Professional Documents
Culture Documents
הקורס
האינטגרטיבי
אנדוקרינולוגיה
המטואונקולוגיה
מחלות זיהומיות
אשך וערמונית
גניקולוגיה
שד
1
2
תוכן עניינים
.1אנדוקרינולוגיה
עמוד מרצה נושא
7 פרופ' איש-שלום גישה אבחנתית וטיפולית לחולה האנדוקריני
9 ד"ר מוניצור היפופיזה קדמית – פתולוגיה
12 פרופ' איש-שלום מחלות ההיפופיזה הקדמית
19 פרופ' איש-שלום מחלות בלוטת התריס
28 ד"ר קרן ציטולוגיה של בלוטת התריס
31 פרופ' איש-שלום מחלות משק הסידן
40 ד"ר ארד בלוטת ותריס והפרהתירואיד – פתולוגיה
44 ד"ר מוניצור אדרנל – פתולוגיה
46 ד"ר גלוברמן מחלות קליפת האדרנל
50 ד"ר גלוברמן יתר לחץ דם אנדוקריני
52 ד"ר סגל סכרת – אבחון וטיפול
54 ד"ר סגל סכרת סוג 2
58 פרופ' שחאדה סכרת סוג 1
62 ד"ר בכר סכרת – פתולוגיה
.2המטואונקולוגיה
עמוד מרצה נושא
קלסיפיקציה של מחלות נא ופלסטיות
65 ד"ר צוקרמן המטולוגיות
69 ד"ר סהר היבטים מולקולריים בהמטואונקולוגיה
כמותרפיה במחלות סרטניות – פרמקולוגיה
71 פרופ' חיים ועקרונות טיפול
75 ד"ר גז מבוא לרדיותרפיה
77 ד"ר עכריה טיפול תומך בחולים אונקולוגיים
79 ד"ר הופמן Chronic lymphocytic leukemia
82 ד"ר רוזנבאום תסמונת מיאלודיספלסטית
85 ד"ר רוזנבאום מחלות מיאלופרוליפרטיביות
89 ד"ר טרובוגוף נאופלסיות מיאלואידיות – פתולוגיה
92 ד"ר צוקרמן Multiple myeloma
96 ד"ר אביבי Acute myeloid leukemia
99 ד"ר אייזנברג הטיפול בכאב בחולי סרטן
102 ד"ר בנימיני Chronic myeloid leukemia
105 ד"ר אלחסיד Acute lymphoblastic leukemia
107 פרופ' ראו השתלת מח עצם
109 ד"ר טרובוגוף לימפומות מסוג הודג'קינס -פתולוגיה
111 ד"ר דן לימפומה מסוג הודג'קינס
113 ד"ר טרובוגוף קלסיפיקציה של לימפומות
ד"ר בר-שלום ,ד"ר
118 הדמיה של לימפומות
בק
120 ד"ר דלי הגישה לברור ממאירות המטולוגית
122 ד"ר אפלבוים לימפומה שאינה הודג'קינס
.3מחלות זיהומיות
עמוד מרצה נושא
125 ד"ר אפרת דלקת קרום המח
128 ד"ר וובר Infective endocarditis
130 פרופ' פוטסמן רפואת מטיילים
131 פרופ' רז Quinolones
133 ד"ר רז זיהומי דרכי השתן
137 ד"ר קסיס Tetracyclines
139 ד"ר אורן זיהומים בחולים מדוכאי חיסון
141 ד"ר אורן Anti-fungal drugs
144 ד"ר פז Sexually transmitted diseases
146 ד"ר סרוגו הגישה המעבדתית לחולה במחלה זיהומית
147 ד"ר מירון זיהומי רקמות רכות
150 ד"ר קסיס עקרונות של בקרת זיהומים
151 ד"ר וובר Betalactam drugs
154 פרופ' פינקלשטיין זיהומי עצמות ומפרקים
156 ד"ר בראון שלשול מסיבה זיהומית
159 ד"ר סרוגו Macrolides & Clindamycin
161 ד"ר אפרת טיפול בזיהומים פרזיטריים
164 ד"ר חסין Sepsis
166 פרופ' פינקלשטיין Linezolid, Daptomycin, Tegecycline
168 פרופ' פוטסמן Anti-viral drugs
171 ד"ר מירון Trimethoprim/sulfa & metronidazole
172 - טבלת סיכום אנטיביוטיקות
.4אשך וערמונית
עמוד מרצה נושא
אנטומיה ,פיזיולוגיה ותפקוד אנדוקריני של
180 פרופ' נתיב האשך
אנטומיה ופיזיולוגיה של דרכי השתן
185 ד"ר ורדי התחתונות
187 ד"ר מרטיק הגדלת ערמונית שפירה
192 ד"ר שטיין סרטן הערמונית
195 ד"ר גז גידולי אשך
197 ד"ר ולדובסקי פתולוגיה
.5גניקולוגיה
עמוד מרצה נושא
201 פרופ' אברמוביץ אנטומיה יישומית של אברי המין של האישה
האנמנזה והבדיקה הפיזיקאלית של החולה
203 פרופ' אברמוביץ הגניקולוגית
הפיזיולוגיה של מחזור הוסת ודימומים
209 פרופ' דירנפלד פתולוגיים
215 פרופ' בורנשטיין אבחון באמצעות סימפטומים וסימנים
217 פרופ' דגני על-קול במיילדות וגניקולוגיה
218 פרופ' אהל ניטור אלקטרוני של העובר
221 ד"ר בן-דוד שרירנים
223 ד"ר ליסק הקליניקה והטיפול בזיהומים באגן
227 ד"ר שגיא מבוא לגניקואונקולוגיה
229 ד"ר שגיא ממאירות צוואר הרחם
231 ד"ר לביא קליניקה של ממאירויות גניקולוגיות
233 ד"ר אלון-שלו ייעוץ גנטי בהריון
מהלך הלידה הפיזיולוגית ואבחון מהלך לידה
236 פרופ' גונן לא תקין
239 ד"ר רומנו אבחון אנדוסקופי בגניקולוגיה
241 פרופ' איצקוביץ תאי גזע עובריים
243 ד"ר בלוססקי דימומים בטרימסטר I
246 ד"ר סלים דימומים בטרימסטר IIוIII-
פגישה רב תחומית לטיפול בדימום חריף
249 - בהריון
252 ד"ר לייטמן הגישה האבחנתית לבירור אי-פוריות
255 ד"ר ברקי הורמונים ותרופות הורמונליות בגניקולוגיה
259 ד"ר וינר אמצעים למניעת הריון
263 פרופ' קרנר פתולוגיה
273 - גישה רב תחומית לטיפול בסרטן השחלה
.5שד
עמוד מרצה נושא
276 פרופ' קרנר פתולוגיה
279 ד"ר פריד הטיפול הניתוחי בסרטן השד
283 ד"ר גלמידי הדמיית שד
285 פרופ' קראוס הגישה הטיפולית לסרטן השד
אנדוקרינולוגיה
6
גישה אבחנתית וטיפולית לחולה האנדוקריני -פרופ' איש-שלום
מחלות אנדוקריניות נגרמות ע"י הפרעה בפעילות הורמונלית .הורמונים אלו מולקולות המופרשות ע"י תאים
ספציפיים למחזור הדם והם משפיעים על תאי מטרה מרוחקים .אם ההשפעה היא קרובה למקום הייצור )בלי
נשיאה בדם( זהו אפקט פאראקריני )משפיע על תא שכן או אותו תא שמפריש( .יש גם השפעה בתוך התא שבו
המול' נוצרה – פעילות אינטראקרינית )לדוגמא המטבולית הפעיל של ויטמין .(Dבפעילות אינטראקרינית יש
ריכוז הרבה יותר גבוה של החומר מאשר במנגנונים האחרים.
יש הורמונים שפועלים על רקמת מטרה אחת )למשל TSH ,פועל רק על תאי בלוטת התריס( ואחרים פועלים על
סוגי תאים רבים ) T4/T3וגלוקוקורטיקואידים ,למשל ,פועלים על חלק נכבד מרקמות הגוף( .בד"כ להורמונים
שמווסתים הורמונים אחרים יש מעט אברי מטרה.
הפעילות ההורמונלית מווסתת בד"כ ע"י מערך בקרה שמשמש גם למטרות דיאגנוסטיות .לפעמים הדרך הכי
רגישה לבדוק פעילות הורמונלית היא לא ע"י מדידה ישירה של ההורמון ,אלא ע"י תגובת מע' הבקרה .למשל ,אם
יש חוסר של ,T3הדרך הרגישה ביותר לאבחן את זה היא ע"י מדידת רמת .TSHגם כאשר רמת T3ו T4-תרד
במעט )עדיין בגבולות הנורמה במעבדה( ,רמות TSHיעלו מאוד )ולהיפך ,בעודף .(T3/T4העלייה תופיע לפני
שיופיע מצב החסר ההורמונלי של ההורמון עצמו.
סוגי תחלואות:
מצבי עודף –
מצבי חסר –
מצבי עמידות להורמון ,לדוגמא סכרת type II –
פעמים רבות התלונות היחידות יהיו התלונות הבלתי ספציפיות ולכן חשוב לבדוק גם כאשר התלונה היחידה היא
עייפות וירידה בתפקוד.
בקשישים נפוץ מאוד היפותיירואידיזם והיפופאראתיירואידיזם ,בעיקר על רקע אוטואימוני .מכיוון שבגיל הזה
נפוצה ירידה קוגניטיבית ,מחלות אנדוקריניות רבות לא מאובחנות בזמן .יש גם מקרים רבים של עליה בסידן
בעקבות מחלות אחרות המרתקות את החולה למיטה וגורמות ל turnover-מוגבר בעצם.
בדיקה גופנית:
בלוטת התריס –
היפרפיגמנטציה – צריך לחפש את זה לפי חשד קליני .הפיגמנטציה יכולה להיות בקו המגע בין החניכיים לשן, –
בכף היד או בלחמית העין .הסימפטומים הללו מכוונים למחלת אדיסון – תת פעילות של בלוטת האדרנל.
סימנים של מחלות אוטואימוניות אחרות ,למשל ויטיליגו ) – (vitiligoפגיעה אוטואימונית במלנוציטים )זה –
יבלוט בחולה אדיסוני בגלל שהעור הבריא יהיה בהיפרפיגמנטציה ,והעור הפגוע יהיה לבן(.
דימומים עוריים – בקושינג רואים נטייה מוגברת לדימומים )אפילו מגע קל יגרום לדמם נרחב( .מאפיין נוסף של –
קושינג הוא striaבצבע ארגמן בבית השחי .במחלה זו יש פגיעה בייצור חלבונים ,שתגרום לקרעים בעור ולקריעה
של כלי דם.
בדיקות מעבדה ספציפיות ומבחנים דינמיים )מבחני גירוי ודיכוי(:
– RIA - Radioimmunoassayבלימה תחרותית של קשירת הורמון מסומן לנוגדן ע"י הורמון בלתי מסומן
בתוך דגימת הדם של הנבדק .כמות ההורמון המסומן ידועה ,כמות ההורמון הלא מסומן לא ידועה ולפי כמות
הקישור של ההורמון המסומן )ובידיעת קבועי הדיסוציאציה( אפשר לדעת כמה הורמון לא-מסומן יש בדגימה .על
מנת לדעת כמה הורמון יש משתמשים בעקומות כיול – .standard curves
כאשר יש מולקולה גדולה שיכולה להתפרק בדם למספר פרגמנטים גדולים )למשל ,(PTH ,משתמשים בשני
נוגדנים ,אחד לכל חלק של ההורמון וכך אפשר לדעת שאנחנו מודדים את ההורמון השלם .פעם הסימון היה עם
יוד ראדיואקטיבי .כיום עוברים לחומרים אחרים ,בעיקר חומרים כימיים שמפיקים אור –
.immunochemoluminoassay
יתרונות RIAהן הפשטות ,היעילות ומהירות הבדיקה .החיסרון העיקרי הוא שהבדיקה לא בודקת פעילות
ביולוגית ,אלא רק immunological reactivityלנוגדן .לפעמים יש מצבים שמספר הורמון שונים נקשרים לאותו
נוגדן )למשל GH ,ו ,hPL-כנ"ל גסטרין ו (CCK-וזה יכול להטות את הבדיקה אם לא מודעים לזה.
7
פשטות שיטות אלו מאפשרות לעשות בדיקות סקר ,למשל בדיקת פעילות בלוטת התריס שנעשית לכל הילודים.
הורמוני בלוטות התריס חיוניים להתפתחות המח ,ולכן חשוב לאבחן פגמים בפעילות הבלוטה כמה שיותר מוקדם
וכמה שיותר מהר ,עוד לפני הופעת הסימפטומים ,שיגרמו לנזק בלתי הפיך.
מבחן גירוי/דיכוי – למשל מתן גלוקוז ובדיקת הפרשת GHבחולה שחשוד ל .acromegaly-גלוקוז אמור להוריד
את הפרשת ) GHבגלל שאינסולין מוריד את רמתו( .בחולה עם אקרומגלי ,רמת GHתעלה )תגובה פרדוקסלית(
או לא תשתנה .כאשר יש חשד לפעילות יתר ,יש לעשות מבחן דיכוי ,כאשר יש חשד לחסר ,עושים מבחן גירוי.
הורמון הגדילה מופרש בצורה פולסטילית ולכן בדיקה של רמת הבסיס לא תסייע לאבחנה ,לכן עושים מבחן
גירוי.
- RRA– Radioreceptor assayבודקים קשירה של חומר לקולטן ,למשל באיתור נוגדנים לרצפטור לTSH-
שמפעילים אותו בצורה לא מבוקרת )מחלת .(grave'sלוקחים תאי בלוטת התריס ,שופכים עליהם סרום מהחולה
)שרוצים לראות אם יש שם נוגדנים( ומוסיפים TSHמסומן .ככל שיש יותר נוגדנים ) ,(TSIיהיה פחות קישור של
) TSHבגלל שיש עיכוב תחרותי(.
טיפול:
במצבי חסר נותנים טיפול הורמונלי חליפי .יש מצבים שבהם הטיפול פשוט )כמו בחסר הורמון בלוטת התריס(.
כאשר ההורמון מופרש בתגובה לגירויים פיזיולוגים הטיפול יותר מסובך )למשל ,הפרשת אינסולין בסכרת(.
במצבי עודף מטפלים ע"י בלימת סינתזת הורמון מוכן )למשל ,חומרים שפוגעים בסינתזת הורמוני בלוטת
התריס( ,או ע"י הריסת חלק הבלוטה שמייצר בעודף )כירורגית או ע"י קרינה( ,לדוגמא הרס חלק מבלוטת התריס
ע"י .I131
8
היפופיזה קדמית -פתולוגיה -ד"ר מוניצור
להיפופיזה שני חלקים – אדנוהיפופיזה )קדמי( ונוירוהיפופיזה )אחורי( והיא יושבת בתוך ה) sella turcica-האוכף
הטורקי( שבעצם הספינואידלית .לידה עוברים עצבים קרניאליים 3,4,5,6וה) internal carotid artery-הם
עוברים בתוך ה.(cavernous sinus-
האדנוהיפופיזה נובעת היסטולוגית משלוחה שמחלל הפה העוברי )שנקראת .(rathke's pouchהחלק העליון של
השלוחה נשאר בתור האדנוהיפופיזה והגבעול מתנוון .האונה האחורית נובעת משלוחה שמגיעה מרצפת החדר
השלישי .הקשר נשאר ומהווה הגבעול ) (stalkשל ההיפופיזה שעובר דרך הפתח בדיפארגמה שמעל ההיפופיזה
) .(diaphragma sellaיש גם אונה אמצעית ) (intermediate lobeשבה רואים היסטולוגית ציסטות קטנות
המכילות חומר אאוזינופילי קולואידי ,זהו שייר מ.rathke's pouch-
אדנוהיפופיזה
← Intermediate
נוירוהיפופיזה
אספקת הדם היא מהעורק הקרוטידי הפנימי .ישנה מע' דם פורטלית ורידית שמעבירה את ההורמונים
שמשוחררים מההיפותלמוס להיפופיזה.
הנוירוהיפופיזה מורכבת מתאים הדומים לתאי גליה שנקראים .pituicytesהאדנוהיפופיזה מהווה 80%
מההיפופיזה ומורכבת מתאים קטנים מפרישים מסוגים שונים -אצידופילים ,בזופילים וכרומופובים )תאים שלא
נצבעים(.
בגלל שההיפופיזה היא בלוטה אנדוקרינית ,יש בתוכה סינוסואידים .זיהוי החומר המופרש מכל תא נעשה
בשיטות אימונוהיסטוכימיות.
התאים הכרומופובים מהווים 20%מתאי האדנוהיפופיזה ובתוכם יש גרגור נוירואנדוקריני מועט או לא קיים
בכלל ולכן הם לא יצבעו בצביעה אימונוהיסטוכימיות.
סוגי תאים באדנוהיפופיזה:
corticotroph –
thyrotroph –
gonadotroph –
lactotroph –
somatotroph –
:hyperpituitarism
יש הפרשה מוגברת של הורמון ,לרוב בגלל אדנומה באדנוהיפופיזה .נדיר שזה בגלל קרצינומה או בגלל בעיה
היפותלמית .האדנומות הינן לרוב מונוקלונליות ולכן מופרש הורמון אחד ,אבל יש מקרים נדירים שבהם יש שני
סוגי תאים או תא אחד שמפריש שני סוגי הורמונים .האדנומות המפרישות הינן בגודל משתנה – מאקרואדנומות
)מעל 5ס"מ( או מיקרואדנומות )מתחת לס"מ(.
9
האדנומה יכולה לגדול ולצאת מה sella turcica-ואז יש פגיעה במבנים שכנים )למשל ,לחץ על הכיאזמה האופטית
או שהאדנומה מגיעה לסינוס הקאברנוזי( – .invasive adenomaהגידול יוגדר כקרצינומה רק כאשר שולח
גרורות .מאקרוסקופית האדנומה היא גוש רך בצבע אדום .כאשר היא גדולה יכול להיות דימום מאסיבי ספונטני
– .Pituitary apoplexyמיקרוסקופית האדנומה מורכבת מתאים מונומורפים עם גרגור ,המסתדרים בקבוצות או
.cordsלפעמים יש יצירת בלוטות ולתאים יש הרבה ציטופלסמה עם גרגור של גרנולות נוירוסקרטוריות .לרוב
הגרעין הוא מרכזי.
יש מקרים שבהם יש אטיפיות של התאים והגרעינים ומיטוזות ,אבל זו לא קרצינומה .לשם אבחון קרצינומה
צריך נוכחות של גרורות.
– Prolactinomaאדנומות גדולות או קטנות שב EM-אפשר לראות מעט גרנולות – סימן להפרשה של ההורמון
החוצה .חוזק הצביעה האימונוהיסטוכימית )שקשורה לכמות הגרגור( הינה ביחס הפוך לפעילות ההפרשתית של
הגידול )מעט הפרשה← הרבה גרגור ולהפך( .זוהי האדנומה השכיחה ביותר.
– GH-adenomaהאדנומה השנייה בשכיחותה .בדובר באדנומות גדולות עם כמות גרגור משתנה לפי הפעילות.
אם יש הרבה גרגור התאים יהיו אצידופיליים )יצבעו אדום( והם יצבעו חזק בצביעה אימונוהיסטוכימית ל.GH-
– Corticotropic adenomaלרוב הן מיקרואדנומות והתאים הם בזופיליים )בניגוד לאדנומות הקודמות( .גם
פה הצביעה משתנה לפי כמות הגרגור .התאים הבזופיליים של ההיפופיזה שסמוכה לגידול עוברים שינוי – יש
בהם הצטברות של קרטין ) intermediate filamentשל קרטין( והציטופלסמה מאבדת את הגרגור שלה ונעשית
היאלינית – .crooke's changeאדנומה זו מפרישה .ACTH
:hypopituitarism
דרוש הרס של 75%מהתאים שבונים את האדנוהיפופיזה כדי שנרגיש בחסר הורמונלי .גורמים:
.1תהליך בתוך הבלוטה שהורס תאים מפרישים.
.2תהליך בקרבת הגבעול של ההיפופיזה הגורם לחסימת העברת הפקטורים שמופרשים מההיפותלמוס
.3תהליך בהיפותלמוס – גורם להפרעה בהפרשת הגורמים הרגולטוריים של האדנוהיפופיזה .זהו תהליך נדיר.
10
– null-cell adenomaתאים בלי גרגור )או מעט( עם דיפרנציאציה נמוכה. –
– oncocytoma/oncocytic adenomaתאים אצידופיליים עם כמות גדולה של מיטוכונדריות. –
– SPPPNבזמן ההריון ההיפופיזה גדלה פי 2מהנורמה ויש הצרות של כלי הדם .בלידה יכול להיות דימום
מאסיבי ,אשר יכול לגרום לשוק המוראגי .תהיה איסכמיה ונמק בהיפופיזה )בעיקר באדנוהיפופיזה,
הנוירוהיפופיזה יחסית שמורה( .ההיפופיזה רכה והיא עוברת פיברוזיס )נראה קשרית פיברוטית מאוד קטנה(.
לפעמים נשארים תאים שלא נהרסו והם מספיקים לשמור על תפקוד הבלוטה ,אבל בסוף הם נשארים כלואים
בתוך הפיברוזיס .פעם חשבו שזה קורה רק לאחר לידה ,אבל עכשיו יודעים שזה יכול לקרות גם בגברים ,בגלל
DICווסקוליטיס.
– ESSקורה בכל מצב שבו יש הרס של ההיפופיזה – ה sella turcica-היא גדולה ,ריקה ואין כמעט בתוכה
פרנכימה של היפופיזה .זהו תהליך מאוד נדיר ,סיבות:
• SPPPN
• צלקת בתוך אדנומה
• הרניאציה של הארכנואיד – יש כניסה של CSFבכמות גדולה ולכן יש לחץ על ההיפופיזה .לרוב נשארת
מספיק פרנכימה כדי שלא יהיו סימנים של היפופיטואיטריזם ,אבל יש מקרים שנהרסים תאים רבים ויש
היפופיטואיטריזם.
– Posterior pituitary syndromeמצב נדיר ,שיכול להיגרם בגלל גידול ,גרורה ,סרקוידוזיס ,מנינגיטיסTB ,
או אידיופתי; הדבר יכול לגרום לחסר ) ADHשזה גורם ל (neurogenic diabetes insipidus-או שיכול להיות
– SIADHהפרשה היא לא ע"י ההיפותלמוס ,אלא ע"י גידול לא נוירואנדוקריני )הכי נפוץ – small cellבריאה(.
גידולים:
– Craniopharyngioma – CPגידול שמתחיל ב .rathke's pouch-לרוב הגידול נמצא מעל ה ,sella-אבל
לפעמים הוא מופיע מתוכו .הגידול מופיע בילדים ,עם פיק נוסף במבוגרים ולרוב הוא שפיר .זהו גידול בגודל 3
ס"מ עם קפסולה ,בעל חלק מוצק וחלק ציסטי )יכול להיות .(Multilocularהגידול מאופיין בהסתיידויות שאפשר
לראות ברנטגן .יש משטחים של אפיתל רב שכבתי שטוח ,שבסביבת הציסטות הוא נעשה עמודי בצורת גדר
) .(pallisadingאפשר לראות פניני קרן .לפעמים רואים מחטי כולסטרול )כמו שיש בטרשת( וסביבם תאי ענק
ומאקרופאג'ים .יש סוג שבו הגידול הוא פפילרי.
11
מחלות ההיפופיזה הקדמית -פרופ' איש-שלום
ההיפופיזה היא מרכז בקרה להרבה בלוטות אנדוקריניות .יש לה שני חלקים – אדנוהיפופיזה – מייצרת הורמוני
בקרה של בלוטות אנדוקריניות פריפריות; ונוירוהיפופיזה – משמשת כמחסן אגירת הורמונים שמיוצרים
בהיפותלמוס ) ADHואוקסיטוצין( .רוב ההורמונים שמופרשים מהאדנוהיפויזה הם תחת בקרה סטימולטורית
מההיפותלמוס .יוצאי דופן :פרולקטין המעוכב ע"י דופאמין מההיפותלמוס ,שחרור GHעולה בעקבות GHRH
ומעוכב ע"י סומטוסטטין )שניהם מופרשים מההיפותלמוס(.
ההיפופיזה יושבת בתוך ה) sella turcica-האוכף הטורקי( ומחוברת בגבעול להיפותלמוס .מתחת לאוכף נמצא
הסינוס הספנואידלי .אם תהיה פריצה של האוכף לסינוס נראה יציאה של CSFמהאף ) (CSF-rhinorrheaשמאוד
דומה לנזלת ,אך בניגוד לנזלת ב CSF-יש גלוקוז )כ 2/3 -מהריכוז בדם( .ליד האוכף נמצא הסינוס הקברנוזי
שמכיל את עצבים הקרניאליים 3,4וקצת יותר רחוק העצב ב .6-בנוסף הוא מכיל את הכיפוף ) (syphonשל
העורק הקרוטידי הפנימי .גידול שפורץ לטראלית יגרום להפרעה בתנועות גלגל העיניים וגם לצניחת עפעף .מעל
ההיפופיזה יש דיאפרגמה המורכבת מקרומי המח ,הגבעול שמחבר היפופיזה להיפותלמוס ומעל יש את הכיאזמה
האופטית )גידול שלוחץ כלפי מעלה יכול לגרום לעיוורון בי-טמפורלי ועד עיוורון מלא(.
גידולי ההיפופיזה:
שכיחות – 0.2-2.8ל .100,000 -לרוב מדובר בגידולים שפירים שיכולים להיות מפרישים או לא מפרישים
)הכוונה היא להפרשת חומרים שאפשר לאתר בדם; יש הוכחות לכך שגם גידולים שנחשבים לא מפרישים ,בכל
זאת מפרישים חומרים כל שהם( .הגידולים מחולקים לפי גודל – מתחת ל 10 -מ"מ – מיקרואדנומה ,מעל 10
מ"מ – מאקרואדנומה 30% .מהגידולים מתגלים כמאקרואדנומות.
גידול מוגדר כתהליך שהתגלה בעקבות השפעה קלינית )בגלל השפעות הפרשה או הפרעות של תהליך תופס
מקום( .בבדיקות ) PMניתוח לאחר מוות( .ב 25% -מהאנשים גילו מצבור תאים שהיה יכול להיקרא גידול ,אך
הוא לא נתן שום ביטוי קליני ).(incidentaloma
הגידולים השכיחים ביותר הם פרולקטינומה ) 35%מהמקרים( ו 35%) non-functioning adenoma-מהמקרים.
זהו גידול שאינו מפריש אך לוחץ על הגבעול( .לדופאמין יש משוב שלילי על הפרשת פרולקטין ,לכן תהיה בעיה
באבחנה בין פרולקטינומה ל ,non functioning adenoma-משום שבשני הגידולים תהיה עליה בפרולקטין .בנוסף
קיימים גידולים שמפרישים ,15% – ACTHגידולים שמפרישים ,13% – GHגידולים שמפרישים .1% – TSH
גידולים מפרישים יתגלו לרוב בגלל התסמונות האנדוקריניות )ירידה באונות ועייפות ,מחזור לא סדיר ,הפרשת
חלב מהפטמה ,יל"ד ,סכרת ,קושינג( .גידולים לא מפרישים יתגלו בעקבות תסמינים של תהליך תופס מקום.
סימפטומים של תהליך תופס מקום:
כאב ראש פרונטלי או אורביטלי – זהו כאב ראש שיכול להעיר משינה או מופיע מיד אחרי התעוררות )לעומת –
tension headacheשמוגבר במהלך היום(.
אם הוא מתפשט למעלה יהיו הפרעות ראייה ) – bitemporal hemiamnopsiaמתחיל כרבעים וממשיך לחצאי- –
שדות ראייה(.
התהליך הגידולי יכול להרוס את הבלוטה ,דבר שיגרום לhypopituitarism - –
אם הוא גדול ומגיע להיפותלמוס יכולות להיות הפרעות אכילה ,הפרעות בויסות חום ומצב בלבולי –
התפשטות לטראלית – פגיעה בעצב ,3ורק אח"כ 4ו6 - –
התפשטות למטה – CSF-rhinorrhea –
הבדיקה הכי טובה לגילוי הגידולים היא .MRI
– Pituitary apoplexyדימום לתוך גידול היפופיזארי .יכול לקרות גם בגידול מפריש וגם בגידול לא מפריש,
בעיקר במאקרואדנומות .זהו מצב הקורה ב 5% -מהחולים .הסימפטומים העיקריים הם כאב ראש ועד איבוד
הכרה ועיוורון בגלל לחץ על הכיאזמה ושיתוק עצבים אוקולומוטורים )פזילה והרחבת אישונים( .אם מטפלים
מהר אין נזק קבוע לעצבים הנ"ל .זהו מצב חרום רפואי מסכן חיים.
אבחון :לפי תסמונות אנדוקריניות בגידולים מפרישים CT ,עם חומר ניגוד ו.MRI-
בגלל שהגוף בסטרס ,חייבים לתת מנת סטרס של הידרוקורטיזול ) 300מ"ג ליממה( ואז לנתח ולנקז את
ההיפופיזה כדי להוריד מהלחץ .בהעדר תגובת סטרס הגוף יכנס למצב של שוק .שאר הטיפולים ההורמונליים
התחליפיים הם פחות דחופים )אבל צריך לתת אותם בטיפול הכרוני(.
– Empty sella syndrome – ESSיש קרע בדיאפרגמה שמעל האוכף ולכן יש חדירה של חלל תת-עכבישי עם
CSFודחיקה של ההיפופיזה .התהליך גורם לאורך זמן להגדלת נפח האוכף .מוצאים את זה ב 5-25% -מה.PM-
לא ברור למה התהליך נוצר ,ייתכן שזה פגם מולד או שזה בעקבות גידול קטן שעבר apoplexyאסימפטומטי או
יטרוגני לאחר ניתוח באזור .בגלל שיש לחץ על הגבעול ,יוסר הטונוס המעכב של דופאמין על שחרור
פרולקטין←היפרפרולקטינמיה .יתר הורמוני ההיפופיזה יופרשו ללא הפרעה.
– Crangiopharyngioma – CPמהווה 2.5-4%מכלל גידולי המוח .חצי מהמקרים מתרחשים בילדים ,בהם
12
CPמהווה חצי מהגידולים ה .suprasellar-הגידול שכיח בגילאי 5-15ובעשור החמישי לחיים.
הגידול נוצר מתאים שמצויים בחלק הקדמי של האוכף הטורקי .הגידול הוא שפיר ,אבל אם לא מוציאים את
הגידול בשלמותו ,הוא יחזור באותו מקום .מקור התאים הוא שיירים עובריים של .rathke's pouch
סימנים קליניים:
ב 80% -מהמקרים יש הפרעות היפותלמיות-היפופיזריות שמופיעות שנים לפני ההפרעות של תהליך תופס מקום.
החסר הכי בולט הוא חסר – GHעצירת גדילה ,אח"כ חסר גונדוטרופינים – עצירת התבגרות מינית ,וdiabetes -
) insipidusחסר ADHשמופיע ב 15% -מהמקרים(.
אבחון CPהוא בד"כ בעקבות סימנים של תהליך תופס מקום ← ICPמוגבר ← כאבי ראש והקאות )ב42% -
מהמקרים( .ב 35% -מהמקרים האבחון הוא בעקבות תלונות על הפרעות בשדות ראייה וחדות ראייה.
את הגידול אפשר לראות ב ,CT-וגודלו נע בין מספר מ"מ למעל 5ס"מ 90% .הם בעלי מבנה ציסטי וב90% -
מהמקרים יש הסתיידויות )ולכן הם מתגלים לפעמים בצילום רנטגן רגיל בתור ממצא מקרי( .ההגדרה הכי טובה
של מימדי הגידול היא ע"י .MRI
הטיפול הוא כירורגי והוא צריך להיות מקיף כדי למנוע חזרה של הגידול .אם יש נזקים קבועים להיפופיזה צריך
לתת טיפול הורמונלי חליפי לצירים הפגועים.
:Hyperprolactinemia
ההתייצגות הקלינית בנשים היא אובדן מחזור ) ,(amenorrheaהפרשת חלב ספונטנית ) (galactorrheaוחוסר
פוריות .בגברים יש אובדן ליבידו ,ירידה בפוריות ואימפוטנציה.
הפרשת פרולקטין מבוקרת ע"י דופמין מההיפותלמוס )בקרה שלילית( .יש גם פקטורים שמעודדים הפרשת
פרולקטין – (thyrotropin-releasing hormone) TRH :אינו בעל חשיבות במצב פיזיולוגי ,אבל
בהיפותיירואידיזם רמתו גבוהה ולכן יש הפרשת פרולקטין גבוהה )לכן צריך לבדוק את תפקודי בלוטת התריס
כאשר יש תלונות על חוסר פוריות/אל-וסת( .גם אסטרוגן גורם להפרשת פרולקטין )ולכן לפעמים יש
היפרפרולקטינמיה בנשים שלוקחות גלולות ובמחלות שחלה פוליציסטיות(.
פרולקטין גורם לייצור חלב בשד שנחשף לאסטרוגן )ולכן לא נראה הפרשת חלב בגברים עם היפרפרולקטינומה(.
בנשים עם גידול מאוד גדול ,יהיה הרס של ההיפופיזה ← לא תהיה הפרשת גונדוטרופינים ← אין אסטרוגן ←
אין הפרשת חלב )ולכן ככל שהגידול יותר גבוה ,תהיה פחות הפרשת חלב(.
רמות פרולקטין משתנות במהלך היום ,והשיא הוא בשינה/לילה .הסטנדרט למדידה הוא שעתיים לאחר
ההתעוררות )בעירות הרמה שלו יחסית קבועה( .לכן הבדיקה לפרולקטין צריכה להתבצע במהלך היום ולא בבוקר
או שהנבדק צריך לקום מספר שעות לפני הבדיקה.
גורמי היפרפרולקטינמיה:
.1מצבים פיזיולוגים:
• הריון
• הנקה
• "סטרס"
• שינה
• גירוי הפיטמה – יש רפלקס נוירונלי שגורם להפרשת פרולקטין – ולכן לא לוקחים מדידה לאחר יחסי מין
או לאחר בדיקת שד .גורם נוסף שיכול לגרום לגירוי הפטמה הוא חיכוך עם החולצה בהליכה ללא חזייה.
.2תרופות:
• אנטגוניסטים לרצפטור לדופאמין – ,Thioxanthenes ,Butyrophenones , Phenothiazines
Metoclopramide
• תרופות שמורידות רמת דופאמין )למשל ,מתיל DOPA-ו.(reserpine-
• אסטרוגן
• אופיאטים
.3מצבי מחלה:
• גידולי ההיפופיזה:
oפרולקטינומה
oאדנומה המפרישה GHופרולקטין
oאדנומה המפרישה ACTHופרולקטין.
אדונומות המפרישות פרולקטין גורמות לערכים של פי 3ויותר מהנורמה ,לעומת כל המצבים האחרים
שבהם העלייה יותר מתונה.
oאדנומה לא מפרישה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה )בגלל הסרת העיכוב הדופאמינרגי(
פגיעה בגבעול ההיפופיזה ומחלות ההיפותלמוס – יגרמו לירידה ברמת שאר ההורמונים ההיפופיזארים: •
13
oמחלות גרנולומטוטיות – סרקוידוזיס ועוד
Crangiopharyngioma oוגידולים אחרים
oקרינה לאזור הראש
Empty sella syndrome o
oבעיות וסקולריות כולל אנוריזמות
lymphocytic hypophysitis o
primary hypothyroidism •
שחמת ו – CRF-בגלל בעיה בפירוק ופינוי פרולקטין •
טראומה או התערבות בבית חזה וחלל בית החזה – למשל ,צנתור ,הרפס זוסטר – כנראה במנגנון עצבי. •
פרכוסים •
לעיתים רמות הפרולקטין יכולות לכוון לאתיולוגיה .בפרולקטינומה שי עליה של פי 4ויותר מהנורמה .במצבים
האחרים הרמות מתונות יותר )פי .(2-3האבחנה חשובה לצורך הטיפול.
טיפול:
ברוב המצבים המשניים הטיפול הוא ברור – הפסקת תרופה ,טיפול בהיפותיירואידיזם וכו'.
כאשר יש פרולקטינומה מטפלים ע"י בלימת ייצור הפרולקטין – מתן חומרים דופאמינרגיים בעיקר,
) bromocriptineלשימוש יומי; (parlodel, parilacאו ) cabergolineפעם-פעמיים בשבוע; (dostinexאלו
אגוניסטים של דופאמין שמפסיקים ייצור פרולקטין וגורמים להקטנת הגידול ולכן לרוב אין צורך בהתערבות
כירורגית .יש חולים שבהם הגידולים הם ברמת התמיינות נמוכה יותר ולכן הם לא מגיבים לאגוניסטים
הדופאמינרגים וחייבים לנתח.
תופעות לוואי:
• הקאות
• בחילות
• כאב ראש ,בלבול ,סחרחורות
• הפרעות תחושתיות )בעיקר ,נמלול(
• ורטיגו
• עייפות
• התקפי חום
• דיכאון
• עצבנות
• תת-ל"ד תנוחתי
התופעות לרוב מתמתנות במשך הזמן .ממליצים לקחת את התרופות בערב או לפני ארוחות על מנת להפחית את
תופעות הלוואי.
:Hypopituitarism
הגורם הכי שכיח הוא גידול שגורם להרס ההיפופיזה .מנגנונים:
.1הרס ישיר בגלל פגיעה ברקמת ההיפופיזה עצמה.
.2הרס ההיפותלמוס ← העדר הורמונים מעוררים ← חסר בהורמוני ההיפופיזה )למעט פרולקטין(.
.3גידולים חיצוניים שלוחצים מבחוץ )לדוגמא אנאוריזמה(
הפגיעה יכולה להיות מבודדת )הורמון אחד( או במספר הורמונים .סדר הופעת החסרים:
GH –
ACTH –
גונדוטרופינים –
– GnRHלדוגמא - kallman's syndromeמחלה דומיננטית בתאחיזה ב X-עם חדירות חלקית .בתסמונת יש –
אובדן חלקי/מלא של חוש הריח ) (hyposmia/anosmiaו.hypogonadotrophic hypogonadism-
TSH –
14
:Acromegaly
) GHהורמון הגדילה( מופרש מההיפופיזה הקדמית בתגובה ל GHRH-מההיפותלמוס .הפרשת GHRHמוגברת
בעקבות סטרס ,מאמץ גופני ,שינה ,וח.א .מסוימות; גלוקוז גורם להפרשת סומטוסטטין מההיפותלמוס ולעיכוב
הפרשת .GHפעילות GHהינה במספר מנגנונים:
GHגורמם להפרשת IGF-1מהכבד ,אשר משפיע באיברי מטרה רבים – השפעה אנדוקרינית –
באיברי המטרה יש הפרשה מקומית של IGF-1בתגובה ל –GH-השפעה פאראקרינית ואוטוקרינית. –
השפעה ישירה של GHעל איברי המטרה –
הפרשת GHהיא פולסטילית .תדירות ואמפליטודת הפולסים גדלה בשינה ,ולאחר כל פולס הרמה יורדת לכמעט
אפס .במצבים פתולוגים )כמו אקרומגלי( יש עדיין פולסטיליות ,אבל הפולסים לא מסודרים ,אין הבדל בין יום
ולילה ,האמפליטודה של הפולסים היא נמוכה ,אבל הרמה המינימלית היא לא אפס ,אלא הרבה יותר .עדיין ,יש
בעיה באבחון ,כי מדידה מדגמית בודדת לא יכולה להגיד אם אנחנו בשיא של הפרשה פיזיולוגית ,או מינימום
) (nadirשל הפרשה פתולוגית.
עודף GHמתבטא בצורה שונה באנשים לפני סגירת האפיפיזות ) – gigantismענקות( ובאנשים לאחר סגירת
האפיפיזות )אקרומגלי – תהיה גדילה של אזורים מסויימים ,אבל לא תהיה גדילה נוספת לגובה( .המחלה
מתקדמת באיטיות )יש לה (insidious onsetולרוב לא שמים לב ,אלא אם רואים תמונה ישנה ומשווים.
אפידמיולוגיה:
שכיחות המחלה – 40-50למיליון ,היארעות 3-4למיליון לשנה .הגיל הממוצע להופעת המחלה הוא ,32והגיל
הממוצע לאבחון הוא .42התמותה של החולים היא פי 2מהאוכלוסייה הכללית ,בעיקר ממחלות
קרדיווסקולריות ,ייתכן וגם העלאת סיכוי ל) CRC-אבל לא בטוח שזה נכון(.
אתיולוגיה:
גידולים בהיפופיזה שמשחררים - GHזוהי האתיולוגיה העיקרית. –
ב 1% -מהמקרים יש גידולים באזורים שכנים )בסינוס ספנואידלי/פרינגיאלי( –
יש מקרים נדירים של גידולים באזורים מרוחקים שמייצרים – GHתסמונת פרהנאופלסטית .לדגומא סרטן –
ברונכיאלי ,קרצינואיד במעי islet cell tumor ,בלבלב small cell ,בריאה ופאוכרומוציטומה .הגידולים האלו
לפעמים יוצרים ACTHולכן יש קושינג )לא בנוסף ל ,GH-אלא במקרים אחרים(.
סימפטומים:
%מהחולים סימפטום
100 הגדלת תווי פנים – בעיקר
עצמות המצח ,אף ולסת
83 הזעת יתר
68 Acroparaesthesia
53 עייפות ולטרגיות
53 כאבי ראש
37 כאבי פרקים
35 Goiter
32 בעיות אף ,אוזן ,גרון,
שיניים
25 CHFואריתמיות ,בעקבות
קרדיומיופתיה
23 יל"ד
17 אובדן ראיה או פגיעה
בשדות הראייה ,בעקבות
לחץ על הכיאזמה
15
בעיות אנדוקריניות •
oהיפוגונדיזם – בעקבות הרס של ההיפופיזה וירידה בהפרש LHוFSH-
oתנגודת לאינסולין GH -הוא קונטרא-רגולטורי לאינסולין ולכן נראה תנגודת מסויימת לאינסולין )כמו
שרואים בקושינג ,מאותה סיבה( ,ב 10% -מהחולים תהיה סכרת סוג .II
oתת-פעילות בלוטת התריס )בגלל הצטברות רקמה רכה ונוזל בבלוטות(
הצרות דרכי האוויר בעקבות גדילה של הרקמות הרכות ,דבר שיגרום לsleep apnea- •
מע העיכול -אבנים בדרכי המרה ,פוליפים במעי הגס •
ממאירות -שכיחות מוגברת לממאירות של השד והמעי הגס )בגלל שהם תלויים ברמות גבוהות של (IGF1 •
מחלות ראומטולוגיות -אוסטאוארתרוזיס ו.dorsal kyphosis- •
הסימפטומים יכולים להיות בגלל יצירת ) IGF1תהליכי גדילה( או בגלל תהליך תופס המקום עצמו.
אבחנה:
המבחן המקובל הוא מבחן דיכוי -תגובת GHלהעמסה POשל 75גר' סוכר .רמות GHצריכות לרדת למתחת ל-
1mU/Lאו .0.5µg/Lבמצב פתולוגי נראה חוסר תגובה או תגובה פרדוקסלית )עלייה חדה( של .GHפרמטר נוסף
לאבחון הוא עליית רמת – IGF1יש לו זמן מחצית חיים ארוך ולכן אפשר למדוד אותו ,אבל יש לו שינויים רבים
לפי גיל ומין ולכן קשה לקבוע לו סטנדרט לאבחון .לאחר הוכחת הפרעה תפקודית ,משתמשים ב CT-ו MRI-כדי
למקם את הבעיה .בדיקת הבחירה היא .MRIהגידולים נחלקים למיקרואדנומות )מתחת ל 10-מ"מ( או
למאקרואדנומות )מעל 10מ"מ( .רוב הגידולים הם מאקרואדנומות.
טיפול:
המטרה של הטיפול היא לשפר את הסימפטומים ,להפחית את הפגיעה ברקמות רכות ,למנוע המשך נזק רב-
מערכתי )בעקבות הרס ההיפופיזה והפרעות אנדוקריניות נוספות( ולהביא את רמות GHו IGF1-לערכים
נורמאליים .השאיפה היא גם להביא את תפקודי ההיפופיזה לנורמה .הדבר אפשרי רק אם הגידול גרם ללחץ ,אבל
לא להרס של ההיפופיזה .אם היה הרס צריך לתת טיפול תרופתי לחסרים בצירים השונים .השינויים הגרמיים
הם בלתי הפיכים )לדוגמא גדילת הלסת(.
אם הגידול הוא קטן )מיקרואדנומה( או כאשר יש גידול גדול שלוחץ על הכיאזמה נרצה להוציא אותו ניתוחית
) .(transsphenoidal surgeryאם יש גידול גדול הסיכוי להרחקה כירורגית מלאה הוא מאוד נמוך ,בגלל קשר
לרקמות בסביבה .בד"כ כאשר הגידול הוא גדול ואי אפשר לכרות אותו בצורה מלאה מורידים חלק ממנו ניתוחית
) (debulkingועיקר הטיפול יהיה טיפול תרופתי ובלית ברירה קרינתי .אחרי התערבות כירורגית יש לעשות מעקב
ארוך טווח .הגישה הטיפולית הזו נכונה לכל האדנומות בהיפופיזה )למעט פרולקטינומה(.
– transsphenoidal surgeryפרוצדורה שיעילה לכל הגידולים שנמצאים מתחת לכיאזמה .חודרים דרך האף
או החיך ,דרך הסינוס הספנואידלי ודרך תחתית האוכף וכך מגיעים ישר להיפופיזה ומוציאים את הגידול.
התמותה היא נמוכה מאוד .סיבוכים :מנינגיטיס ,דימום ,סגירה לא מלאה שתגרום ל – CSF-rhinorrhea-דליפת
CSFדרך האף .האבחנה נעשית ע"י כמות גלוקוז גבוהה בנוזל .זהו מצב מסוכן המאפשר כניסת זיהומים לחלל
ההיפופיזה .סיכוי הסיבוכים הוא מאוד נמוך ,והתמותה היא פחות מ .1%-לאחר הניתוח 1-3%מהחולים סובלים
מ ,diabetes insipidus-לרוב זמני .יש אחוז מסויים עם כשל היפופיזרי ) (5-27%וחלק מהחולים יסבלו מ-
hypopituitarismקבוע )(20-25%
הטיפול התרופתי – מטרתו להגיע לרמת GHבמבחן דיכוי של מתחת ל 2ug/L -ולרמות IGF1נורמליות .הטיפול
יכול להיות עם אגוניסטים דופאמינרגיים )אבל הם לא מאוד יעילים( או בעזרת אנלוגים לסומטוסטטין –
octreotide-LARו) lanreotide P.R-תרופות ארוכות טווח( .לאחרונה נכנסו לשימוש גם אנטגוניסטים ל.GH-
• אגוניסטים לדופאמין הם זולים ונוחים לשימוש )אין צורך בהזרקה( ,אבל הם יעילים רק ב10-15% -
מהמקרים .הם יעילים בעיקר בגידולים מעורבים ) GHופרולקטין( .תופעות הלוואי )עפ"י שכיחות( –
עצירות ,וזוספאזם ,בחילות ,יובש בפה ,היפרקינזיה ,חוסר סבילות לאלכוהול ,התכווצויות בשרירי
הרגליים .באופן פיזיולוגי ,דופאמין מדכא הפרשת .GHבגידולים שבאקרומגלי הקולטנים לדופאמין
עוברים שינוי והם מגיבים באופן פרודקסאלי לדופאמין.
אנלוגים לסומטוסטטין הם שימושיים למצבים רפואיים רבים ,גם בבעיות בלבלב ובאיברים אחרים במע'
העיכול )למשל ,דימומים במע' העיכול( .סומטוסטטין התגלה ב 1973 -כאשר חיפשו גורמים שיגבירו את
הפרשת .GHלאחר מכן מצאו אותו גם בלבלב ,שם הוא משפיע באופן אנדוקריני ואקסוקריני.
סומטוסטטין שייך למשפחת .brain-gut peptideסומטוסטטין הוא נוירופפטיד בהיפופיזה-היפותלמוס,
הוא בעל פעילות פאראקרינית ברירית המעי והוא טרנסמיטור ב .CNS-בנוסף הוא מדכא הפרשת
16
ACTHו FSH-מההיפופיזה .סומטוסטטין נוצר בגוף כפרה-פרו-הורמון ועובר שלבי ביקוע פרוטאוליטי
עד שהוא מגיע לפפטיד של 14ח.א ,SS-14) .יש שלב לפני של 28ח.א . (SS-28 - .במח הוא משפיע על
הפעילות החשמלית וגורם לשחרור .AChבלבלב הוא גורם לשחרור אנזימים רבים ,אינסולין ,גלוקגון,
ביקרבונט ועוד .הוא משפיע על זרימת דם ותנועתיות מע' העיכול ועל ספיגת סוכרים ב .GI-יש 5
רצפטורים ממברנלים שונים לסומטוסטטין .הקולטנים השונים מפוזרים ברקמות וגידולים שונים.
הקולטנים החשובים מבחינת גידולים בהיפופיזה הם 2ו .5-באינסולינומות בהן יש לימפוציטים
משופעלים ותאי βיש רמות נמוכות של רצפטורים מסוג .2החלק הקריטי לקישור סומטוסטטין
לרצפטור הוא חלק של 4ח.א .באמצע המולקולה .במול' הסומטוסטטין יש קשר S-Sאחד מאוד ארוך
שגורם למול' להיות מאוד לא יציבה ולכן זמן מחצית החיים בדם הוא מאוד קצר )בערך 2דק'( ולכן אי
אפשר להשתמש באותה מולקולה לטיפול כרוני .לאנלוג אוקטראוטיד יש רק 8ח.א ,.הקטע הקריטי
נשאר והקטע S-Sהוא יותר קצר ,ולכן זמן מחצית החיים יותר ארוך ומשך הפעילות הביולוגית הוא כ6 -
שעות .החולה נדרש להזריק את החומר כל 6-8שעות Lanreotide .הוא קצת שונה ,אבל עם תכונות די
דומות .קיים גם חומר בשם ,octreoscanשהוא בעצם אוקטראוטיד מסומן שיכול לעזור במיפוי
מקומות עם קולטנים לסומטוסטטין – גידולים קטנים מאוד )בלבלב ,למשל( ,קרצינואיד ועוד .אם ניצור
את החומר הזה עם קרינה רבה ,זה יוכל לשמש בטיפול להריסת הגידול )עדיין בניסויים ,לא כ"כ מצליח(.
המול' הטבעיות ) (SS-14/SS-28נקשרות לכל הרצפטורים ,לעומתם ,אוקטראוטיד ולנראוטיד נקשרים
רק לרצפטורים 2ו 5 -שנמצאים על הגידולים )למעט 50%מהאינסולינומות( Lanreotide .נקשר
באפיניות גבוהה יותר לרצפטור .5בחולה עם אינסולינומה עם מיעוט רצפטורים מסוג 2מתן התרופה
תגרום להחמרה בהיפוגליקמיה בעקבות בלימת הורמונים רגולטוריים .יש כיום תרכובות שבהם יש את
האנלוגים בתוך מיקרוספרות שמתכלות בהדרגה ,ולכן אפשר לתת את התרופות כל 28יום
)אוקטראוטיד – (sandostatin-LARאו 14יום )לנראוטיד – ;somatuline-PRאבל כיום יש גם שיטה
עם ג'ל שמוזרק לתת עור ומחזיק זמן רב יותר – .(lanreotide autogelבמתן אוקטראוטיד הרמה עולה
בהדרגה במשך שבוע עד לרמה טיפולית ,ונשארת ברמה גבוהה למשך כמעט חודש לפני שהיא יורדת.
טיפול בניתוח וטיפול תרופתי מביא לנורמאליזציה של IGF-1ב 60%-מהמטופלים .ככל שהערכים
הראשוניים היו נמוכים יותר הצלחת הטיפול רבה יותר ,לכן יש הצדקה להוציא חלקים מהגידולים
הגדולים .גם אם אין נרמול מוחלט עדיין יש שיפור בסימפטומים – הפחתה של כאבי ראש ,ארטרלגיות,
פרסטזיות וכו' .מגבלות:
oבשבועיים ראשונים אין השפעה ,זה לא משנה במקרים לא דחופים ,אבל באינסולינומות זה יותר
חשוב.
oלפעמים לוקח 4חודשים עד שמגיעים לרמה קבועה ).(plateau
בגלל שלסומטוסטטין יש השפעה נרחבת ,יש לתרופות אלו תופעות לוואי רבות:
oכאב במקום ההזרקה
oכאבי בטן
oהתכווצויות
oשלשולים וsteatorrhea-
oאי-סבילות לסוכרים )בגלל דיכוי אינסולין( ,אך לא עד רמה של סכרת
oאבנים בכיס מרה )בגלל עיכוב כיווץ כיס המרה(
כדי להפחית את תופעות הלוואי אפשר להדריך את המטופל להימנע מאכילת שומנים בשבועיים
הראשונים של הטיפול ,לחמם את החומר לפני הזרקה לטמפ' החדר ,להזריק את התרופה לאט ,בחומרים
קצרי הטווח צריך להזריק שעה לאחר האוכל.
• אנטגוניסטים לרצפטור ל – GH-התרופה היא .pegvisomantזוהי מולקולת GHששונתה בהנדסה
גנטית כך שהיא נקשרת לרצפטור ולא מפעילה אותו ,ומונעת קישור של GHלרצפטור )אנטגוניסט
תחרותי( .אם נותנים את התרופה הזאת לבד ,הגידול ימשיך לגדול ולשחרר GHלדם ,ולכן הטיפול הכי
יעיל הוא לתת אנטגוניסטים ל GH-ביחד עם אגוניסטים לסומטוסטטין.
• טיפול קרינתי ממוקד להיפופיזה – טיפול זה ניתן כמוצא אחרון .החיסרון העיקרי הוא שהאפקט הוא לא
מיידי; לוקח מספר שנים עד שרואים אפקט )לפחות שנתיים( וחלק נכבד מהחולים מפתח
panhypopituitarismתוך 10שנים .יכולה להיות פגיעה בראייה ,זיכרון ורקמת המח ויש עלייה בסיכוי
לממאירות משנית )ארובות העיניים ,סינוסים(.
סדר הטיפול:
.1טיפול כירורגי להסרת כל הגידול
.2טיפול כירורגי להסרת חלקי גידול
.3טיפול באגוניסטים לדופאמין
.4אנלוגים של סומטוסטטין
הוספה של אנטגוניסטים לGH-
.6טיפול קרינתי
17
Treatment
Treatment of
of Acromegaly
Acromegaly
Diagnosis of Pituitary GH-Secreting Adenoma
Debulking
Trans phenoidal Surgery
Recurrence
Annual
Radiation Therapy
Follow-up
חסר GHבמבוגרים:
חסר GHמעלה את הסיכון לתמותה קרדיווסקולריות ולתחלואה רבה יותר )בעיקר חולשה ועייפות – poor
.(quality of lifeאפשר לראות את זה בעיקר אצל חולי אקרומגלי שטופלו ביתר או אנשים אחרים שהיו להם
גידולים בהיפופיזה .באנשים אלו דואגים לטיפול בצירים ההורמונליים האחרים ואם אחרי כל אלו יש עדיין
תלונות על עייפות ,חולשה וירידה בתפקוד ויש הוכחה מעבדתית לחסר ,GHאז נותנים טיפול ניסיוני ב GH-לחצי
שנה .אם יש שיפור בסימפטומים ,אז ממשיכים את הטיפול .לא ידוע עדיין עד כמה ההורמון הזה חשוב במבוגר.
דוגמא:
בת ,65מתלוננת על כאב ראש שמעיר אותה בבוקר CT .הדגים גידול בגודל 12מ"מ תוך אוכפי ומתבלט לכיוון
רצפת האוכף .באישה צעירה מבררים על בעיות/אי-סדירויות במחזור )כמעט בכל הפרעה אנדוקרינית נראה
הפרעה במחזור( .חשוב לברר האם הגידול מפריש הורמונים .בשביל הטיפול חשוב לברר האם הגידול מפריש
פרולקטין .אם מדובר בפרולקטינומה ,הטיפול הוא תרופתי בלבד .אם הגידול לא מפריש פרולקטין ,אז יש טעם
לשקול ניתוח ,בגלל שיש תלונות שמפריעות לתפקוד )כאבי ראש וכו'( .אם האישה לא מסכימה לניתוח ,צריך רק
צריך לבצע מעקב ארוך טווח.
18
מחלות בלוטת התריס -פרופ' איש-שלום
בלוטת התריס ממוקמת בתחתית קדמת הצוואר .היא בנויה משתי אונות וחלק שמחבר אותן – .Isthmusרוחב
כל אונה כ 2 -ס"מ ועובייה 2ס"מ ,אורכן כ 4-ס"מ .הבלוטה נמצאת מאחורי שרירי הצוואר .כאשר גודלה תקין
היא לא נראית ולא נמושה .כאשר הבלוטה נראית או נמושה יש חריגה בגודלה הפיזיולוגי.
הבלוטה מייצרת את ההורמון T4שנוצר מח.א .טירוזין שעוברת חיבור ל 4 -אטומי יוד .כאשר יש יוניזציה ל3 -
יונים של יוד ) 2בטבעת הקרובה 1 ,בטבעת הרחוקה( נוצר ,T3שהוא יותר פעיל מ T4 -שמיוצר בכמות יותר
גדולה .רוב ה T3 -נוצר בפריפריה ע"י דה-יודינזציה .קיים גם (reverse T3) rT3שבו יש שני יוני יוד בטבעת
הדיסטאלית ויון אחד בטבעת הקרובה )כלומר T4שעבר דה-יוניזציה בטבעת הקרובה( מסלול זה משמש לפינוי
עודפי .T4זה קורה למשל במצבי הרעבה ,כאשר הגוף לא יכול להרשות לעצמו מטבוליזם מוגבר ולכן מסלול
יצירת T3נסגר ונוצר הרבה ) rT3בפריפריה(.
ההיפותלמוס יוצר TRHשגורם להיפופיזה לייצר .TSHה TSH-מתחבר לרצפטור ממברנלי בתאי בלוטת התריס,
אשר גורם לייצור T4ולפרוליפרציה של תאי בלוטת התריס .הגורם החשוב לשם משוב שלילי הוא רמת T4/3
חופשי )לא ההורמון שקשור לחלבון נושא( .רמות גבוהות של הורמון חופשי גורמות לדיכוי שחרור TSH/TRH
מההיפופיזה/היפותלמוס.
הורמוני בלוטת התריס פועלים בעזרת רצפטורים תוך תאיים והם גורמים לעלייה ברמת mRNAולסינתזת
חלבונים .השפעותיהם:
עלייה בפעילות ;NaKATPaseעלייה בצריכת חמצן ע"י רקמות – אפקט קלרויגני ← נוצר חום. –
אפקט של גדילת רקמות – לכן בהיפופיטואיטריזם יש לתת גם GHוגם טירוקסין לצורך גדילה. –
משפיע על התפתחות המח .אישה שסובלת מתת-פעילות של בלוטת התריס חייבת להיות מאוזנת ,במיוחד בשליש –
ראשון של ההריון )כאשר לעובר אין עדיין בלוטת תריס משלו( ,כדי לא לפגוע בעובר .הורמוני בלוטת התריס
עוברים דרך השליה .האיזון קשה בגלל שגם אם היא מאוזנת לפני ההריון ,בהריון רמות אסטרוגן עולות ← רמות
החלבון הנושא של ) T4/3נקרא (TBG – thyroid binding globulinעולות ואז רמות ההורמון החופשי יורדות –
באישה בריאה יש משוב חוזר שמעלה את רמות ההורמון החופשי ,אבל באישה עם היפותיירואידיזם אין את
המשוב הפיזיולוגי ולכן חשוב שהרופא יווסת את רמות T3/4בהתאם )ע"י מדידת רמות .(TSH
הערכה של פעילות בלוטת התריס:
כאשר יש חשד קליני ,יש לעשות מבחני סקר לפעילות בלוטת התריס .הבדיקה הכי טובה היא רמת TSHבדם
)רמה תקינה היא עד .(4.5זהו המדד הרגיש ביותר להפרעה תפקודית – הוא הראשון שיעלה במצבי תת-פעילות
ראשונית של בלוטת התריס )כאשר הבעיה היא שניונית ,רמתו לא תעלה( .את האבחנה מאשרים ע"י בדיקת רמת
– T4גם אם הרמה בגבול הנמוך של התקין ,זה יכול לאשר את האבחנה עם TSHגבוה .לפעמים אפשר לגבות את
האבחנה ע"י בדיקת רמות ) T3פעם בדקו את הרמה הכוללת ,כיום עוברים לבדיקה של הרמה החופשית(.
במקרים מיוחדים אפשר לבדוק את רמות .rT3רק 0.02%מההורמון T4נמצא בצורה חופשית בדם ,ב T3-רק
0.2%נמצא חופשי .רק לרמות החופשיות יש פעילות ביולוגית .כאשר הבדיקה של TSHאינה תקינה תעשה גם
בדיקה של free T4/T3בפריפריה .חלק מהמעבדות בארץ עדיין בודקות את ה ,total-דבר שבעייתי בשינויים
ברמות ה.TBG-
גורמים שמעלים את רמת ) TBGולכן בבריאים יכולים להשפיע על בדיקה של רמות T3/4כוללת(:
הריון –
גלולות למניעת הריון –
גורמים אחרים לרמות אסטרוגן גבוהות –
– tamoxifen/SERMs – selective estrogen receptor modulatorsטמוקסיפן הוא חסם של הרצפטור –
לאסטרוגן ,אבל ברמה של ביטוי חלבונים הוא אגוניסט )כלומר ,פועל כמו אסטרוגן ← מעלה רמות ,(TBGכנ"ל
לכל שאר ה) SERM-משמשות בנשים לאחר גיל הבלות למנוע אוסטאופורוזיס(.
19
גנטיקה – אנשים שמלידה יש להם רמות TBGגבוהות. –
– perphenazineתרופת הרגעה –
ילודים –
הפטיטיס פעיל כרוני – יש עלייה ברמות כל הגלובולינים ,כולל .TBG –
biliary cirrhosis –
acute intermittent porphyria –
20
אבחנה:
לבדיקות מעבדה אין ערך באבחנה בין קשרית ממאירה לשפירה .עם זאת מומלץ לבדוק את תפקודי בלוטת
התריס .היפרתיירואידיזם יכול להצביע על ) autonomous toxic adenomaשהיא לרוב שפירה(.
בדיקת הבחירה היא .FNAC – fine needle aspiration cytologyזוהי בדיקה רגישה ) (95-98%וספציפית
) .(99-100%היא מאוד בטוחה ומדוייקת באבחנה בין קשרית ממאירה לשפירה .אפשר לקבל תשובה של קשרית
ממאירה ,שפירה או חשודה .התוצאה של הבדיקה יותר מדוייקת מאשר חתך-קפוא ) (frozen sectionשנלקח
בזמן ניתוח .מצב חשוד הוא לרוב בגידול פוליקולרי )שפיר או ממאיר( בגלל שבגידול מסוג זה הקריטריון
לממאירות הוא חדירה לקופסית ולכלי דם ,דבר שאי אפשר לדעת בציטולוגיה )זהו חסרון הבדיקה( .לרוב חולים
במצב חשוד ילכו לניתוח 11-20% .מאלו שעוברים FNACמקבלים תוצאה של חשוד ,כאשר רק ל 20% -מתוכם
יש ממאירות FNAC .משמש גם לטיפול בציסטות ע"י ניקוזן .אינדיקציות לניתוח לשם הוצאת הציסטה )בחשד
לממאירות( :ציסטה שחוזרת ומתמלאת לאחר 3פעולות של ,FNACציסטות מעל 4ס"מ וציסטות מורכבות
)חלק נוזל וחלק מוצק( .ציסטות הן לרוב שפירות ,אך בדופן יכולים להיות לעיתים תאים ממאירים.
מיפוי טכנציום – כיום מיפוי הוא לא כלי דיאגנוסטי .למיפוי יש ערך רק בזיהוי .autonomous toxic adenoma
עיקר השימוש במיפוי הוא במקרים של קשרית פוליקולרית .תוצאות מיפוי – 80-85%הן קרות ,ו10-25% -
מתוכן הן ממאירות .מתוך ה) warm-כ 10% -מסה"כ הקשריות( 10% ,הן ממאירות 5% .הן hotומתוכן 1-5%
הן ממאירות .לסיכום ,עדיף לבצע ,FNACורק בגידול פוליקולרי יש צורך במיפוי טכנציום .קשרית קרה – אין
קליטה של טנציום; קשרית פושרת ) – (warmיש קליטה כמו הסביבה; קשרית חמה – יש קליטה חזקה והסביבה
לא קולטת.
– USמבחין בין קשרית ציסטית וסולידית .אפשר לדגום את הקשרית תוך הכוונה של USו US-גם מאפשר
מעקב אחרי קשרית שלא הוצאה .הבדיקה מגלה קשריות שאינן משישות )יכול לגלות מקוטר של 3מ"מ( US .לא
יכול לאבחן בין קשרית שפירה לממאירה.
סכמת בדיקה קשרית:
אנמנזה ובדיקה גופנית
בדיקת רמות .TSHאם הרמה נמוכה מבצעים מיפוי ואם יש קשרית אוטונומית אפשר לטפל בעזרת יוד
רדיואקטיבי )הרס של הקשרית( .אם רמות TSHתקינות עושים .FNAC
גוש סולידי :ממאיר – ניתוח; פוליקולרי )“חשוד"( – לרוב מנתחים; שפיר ) – (colloidמעקב.
גוש ציסטי ללא סימני ממאירות – טיפול בעזרת ניקור עם ;FNACאם חוזר – שוב FNACאו מוציאים.
כל הבירורים הם כדי לגלות גידולים ממאירים.
סוגי גידולים:
– Papillaryמהווה 50%מגידולי בלוטות התריס הממאירים .לרוב הגידול שולח גרורות לבלוטות לימפה
אזוריות בלבד .לרוב הטיפול הוא ניתוחי .לפעמים הגידול הוא בעל אלמנטים פוליקולרים ואז הוא שולח גרורות
מרוחקות .אם יש גרורות אפשר להוסיף טיפול בעזרת יוד רדיואקטיבי.
– Follicularמהווה 25%מהגידולים הממאירים .הגידול שולח גרורות גם לאיברים מרוחקים )בלוטות לימפה,
ריאה ,עתם כבד( .לרוב הגרורות יכולות לקלוט יוד ולכן אפשר לטפל בעזרת יוד רדיואקטיבי לאחר קריטת כל
התיירואיד )אשר יקלוט את רוב היוד דבר שיגרום לחוסר הצלחה בטיפול בגרורות ולפגיעה ברקמות סמוכות
לבלוטה( .בדיקת FNAלא תוכל לסייע באבחנה בין גידול שפיר/ממאיר.
– Medullary carcinomaמהווה 10%מהגידולים הממאירים .מקור הגידול הוא תאים נוירואנדוקריניים
שמשחררים קלציטונין ) .(C/parafollicular cellsקלציטונין משמש למעקב אחרי מצב הגידול )אם הגידול נכרת
ויש עדיין קלציטונין גבוה ,סימן שיש עדיין גרורות או שאריות גידול( .הגידול שולח גרורות בשלב מוקדם ,אך גם
עם גרורות הפרוגנוזה טובה ואפשר לחיות שנים רבות .הטיפול הוא בכריתה של הבלוטה .הגידול יכול להיות
ספוראדי או גנטי .בסוג הגנטי יש מוטציה בגן RETשמהווה סימן לקשר משפחתי )ואז יש לנתח גם את קרובי
המשפחה של המטופל( .הבדל בין גידול משפחתי לספוראדי:
משפחתי )גנטי( – מולטיפוקאלי דו-צדדי ,יותר אגרסיבי ,מופיע בעשור 2-3חיים ויותר מוקדם בנשים.
ספוראדי – חד מוקדי ,יותר שפיר ,מופיע בעשור 6-7בלי הבדל בין גברים לנשים.
הגידול המשפחתי יכול להיות חלק מתסמונת multiple endocrine neoplasm – MENמסוג MEN2Aו-
.MEN2Bבשני סוגי התסמונות יש ,medullary ca.ו .Pheochromocytoma-ב MEN2A-החולים סובלים
בנוסף מהיפרפלזיה של הפאראתיירואיד ,ואילו ב MEN2B-החולים סובלים בנוסף מmucosal -
) ganglioneuromatosisגידולים קטנים בריריות( והחולים הם גם במבנה גוף ארוך ודק ) .(marfanoidלפני ניתוח
חשוב לאתר את הפאוכרומוציטומה ,משום שללא הכנה מתאימה וכריתת הפאוכרומוציטומה יכולים להיות
סיבוכים
גידול – anaplasticגידול ברמת התמיינות נמוכה מאוד .הגידול מהווה 10%מהגידולים הממאירים ובעל
תמותה של 75%תוך שנה אחת .הגידול גדל בקצב מאוד מהיר והפרוגנוזה מאוד גרועה.
21
שינוי בתפקוד הבלוטה:
פעילות-יתר -היפרתיירואידיזם
.1פעילות יתר של הבלוטה:
• בעיה בסטימולציה של הבלוטה:
grave's disease – GD o
oגידול שמשחרר חומר טרופובלסטי – התיירואיד משופעל ע"י כמויות גבוהות של HCG
• פעילות אוטונומית של הבלוטה )חלק מהבלוטה או כולה(
hyper functioning adenoma o
– toxic multinodular goiter oאדנומות רבות שחברו יחד
• גידולים שמייצרים - TSHנדיר
.2ללא קשר לפעילות יתר של הבלוטה:
• שחרור מוגבר של ההורמון )שאגור במצב רגיל בפוליקולים( .אם יש גירוי חיצוני ישפכו כל הרזרבות לדם
)אם זה יהיה ארוך נראה אח"כ מצב של היפו(:
subacute thyroiditis o
chronic thyroiditis w/ transient thyrotoxicosis o
• מקור חוץ-תיירואידלי להורמוני בלוטת התריס:
– thyrotoxicosis factiscia oבעקבות הפרעות נפשיות יש חולים שנוטלים כמות יתר של הורמוני
בלוטת התריס מבחוץ )בכדורים( .במקרה כזה רמות התירוגלובולין בדם יהיו נמוכות כי הבלוטה לא
פעילה )טירוגלובולין מופרש לדם בפעילות יתר של הבלוטה(
רקמת תיירואיד אקטופית:
– struma ovariiגידול שחלתי שיכול להכיל רכיבים עובריים ,כולל בלוטת התריס.
– functional follicular carcinomaגרורות של גידול פוליקולרי שיכול ליצור הורמון פעיל ולכן גם
נראה היפרתיירואידיזם.
בלוטה פעילה משחררת עוד חומרים לדם חוץ מההורמונים ,למשל תירוגלובולין .במצבים שבהם אנשים לוקחים
הורמונים מבחוץ ,הבלוטה לא תהיה פעילה )לא נראה קליטת יוד במיפוי( ,אבל גם לא תהיה יציאה של
תירוגלובולין לדם ,לעומת תירואידיטיס תת-חריף שבו נראה רמות גבוהות של תירוגלובולין.
סימפטומים של היפרתיירואידיזם
הסימפטומים קשורים להיפראקטיביות של מערכות רבות:
עור – חם ,לח; הזעה מרובה; שערות דקות ועדינות; ) pretibial dermopathyבמחלת גרייבס( –
עיניים/פנים – משיכה של עפעף עליון ) ,(wide stareבצקת פריאורביטלית; ;exophthalmosדיפלופיה )בגרייבס( –
– CNSחוסר שקט ,היפרקינזיה. –
מע' קרדיווסקולרית – ירידה בתנגודת היקפית ,עלייה ב ,CO, SV-קצב הלב PP ,וכיווציות וכן אפשר להכנס ל- –
.high-output cardiac failureיכולות גם להיות הפרעות קצב )בעיקר (AFואנגינה.
מע' נשימה – קוצר נשימה; ירידה בvital capacity- –
מע' המטופואטית – אנמיה בגלל פירוק מוגבר )(rapid turnover –
מע' פוריות – פגיעה במחזור; האצת מטבוליזם של סטרואידים גונדלים וירידה בפוריות –
מטבוליזם – עלייה בקצב מטבוליזם בסיסי; היפרגליקמיה; פירוק מזורז של ליפידים )רמות נמוכות של –
כולסטרול ו ;(TG-פירוק מוגבר של חלבונים וויטמינים מסיסי שומן; פינוי מוגבר של תרופות.
– GIעלייה בתאבון; עלייה בתדירות היציאות )בקשישים יש פחות עלייה בתאבון; בצעירים העלייה בתאבון –
יכולה להיות כ"כ גדולה שלמרות העלייה במטבוליזם הם לא ירדו במשקל(.
מע' שרירית-גרמית – חולשה; מיופתיות ,עייפות; היפרקלצמיה בגלל הגברת שחלוף עצם <-אוסטאופורוזיס; –
רפלקסים מוגברים.
כליות – עלייה בזרימת דם כליתית; עלייה ב ;GFR-פוליאוריה קלה. –
בקשישים הסימפטומים הם בעיקר סימפטומים קרדיווסולריים ,ויתר הסימפטומים דווקא מכוונים לתת פעילות
של התיירואיד.
בצעירים המחלה יכולה להיות אסימפטומטית ,או עם סימפטומים קלים של דופק מואץ.
22
היפרתיירואידיזם –
זפק מפושט –
– ophthalmopathyעיבוי השרירים מסביב לעין .נגרם בגלל דלקת אוטואימונית של תכולת ארובת העין .לכן יש –
לחץ ובליטה של העין )אפשר לראות את הלובן של גלגל עין מעל הקשתית( – יכול לגרום גם ל diplopia-ולבעיות
במיקוד הראיה .לאורך זמן יכול להיות התנוונות של שרירי העין ואז הנזק יהיה קבוע .הסיכוי של חולה גרייבס
לפתח אורביתופתיה עולה פי 5בעישון .איזון תפקוד בלוטת התריס לאו דווקא יפתור את הבעיה העינית וכן זה
יכול להופיע שנים לאחר ההסתמנות בבלוטת התריס .הפעלת המע' האוטונומית גורמת למשיכת העפעף כלפי
מעלה – .lid retractionבדיקה .lid lag :הטיפול הוא בגלוקוקורטיקואידים.
דרמופתיה – יותר נדיר; יש ,pretibial myxedemaגם נגרם מסיבה אוטואימונית .אלו נגעים מורמים מגרדים –
שיכולים לעבור זיהום משני.
טיפול ביוד רדיואקטיבי – נותנים יוד רדיואקטיבי במינון גבוה .בלוטת התריס קולטת את היוד מהר מאוד ואז
קרינת ה) β-שמגיעה למרחק של מספר מ"מ בלבד( הורסת את הפרנכימה של הבלוטה תוך מס' שבועות ) 6שבועות
עד שנה( 80% .מהחולים מגיעים לתת-פעילות של בלוטת התריס לאורך זמן )עד 10שנים( .הטיפול גורם להרס
התאים ,הרס של הפוליקולים ,הסננה לויקוציטארית ולבסוף בצקת ונמק אשר הופך את התיירואיד לרקמה
פיברוטית .לפני הטיפול נרצה לאזן את החולה ע"י טיפול תרופתי בגלל שבטיפול יש יציאה מאסיבית של הורמוני
בלוטת התריס לדם ויכול להיות .thyrotoxicosis crisis
הטיפול מאוד אפקטיבי ,קל לתת אותו ,הוא זול וללא כאבים .התוויות הנגד היחידות זה נשים הרות או מניקות
בגלל שהיוד עובר את השליה ומופרש בחלב האם .אין בעיה לתת לאנשים שאלרגיים ליוד בגלל שהכמות
האבסולוטית שניתנת היא לא גבוהה כ"כ.
כריתה – הכריתה נדרשת בבלוטה מאוד גדולה המהווה הפרעה מכאנית ,שלא תפתר כאשר הבלוטה תהפוך להיות
פיברוטית לאחר הטיפול ביוד .בנוסף כריתה תבוצע כאשר נדרש פתרון מיידי כאשר התדרדרות מאוד מהירה.
23
– Subacute thyroiditisמחלה שחולפת מעצמה )לאחר מספר שבועות-חודשים( ללא נזק קבוע .יש חולים
שאצלם זה קורה מספר פעמים .כל הבלוטה נגועה ,במיפוי נראה קליטה אפסית של יוד והבלוטה מאוד רגישה
בבדיקה גופנית .הכאב האופייני הוא בבסיס הצוואר ומקרין לאוזניים והחולים מתקשים בבליעה .נראה סימנים
של מחלה דלקתית :חום ,שקיעת דם מואצת ולפעמים עלייה ב .WBC-המחלה פורצת כנראה בעקבות מחלה
ויראלית אחרת ברקע )לדוגמא שפעת( .המחלה מאוד סוערת וגורמת לכאבים מאוד משמעותיים ,נוקשות של
הבלוטה ולחולשה נכרת .התהליך הדלקתי החריף גורם לפריצה של המבנים הפוליקולריים ,הרס הבלוטה ושחרור
של כמויות גדולות של ההורמון לדם.
בתחילת המחלה יש תקופה של כחודש של תאירוטוקסיקוזיס ,אח"כ יש מצב של היפו וחזרה לנורמה .ב10% -
מהחולים יש נזק קבוע ותת-פעילות של בלוטת התריס .הטיפול הוא סימפטומטי ע"י אספירין או NSAIDS
ופרופנולול .אין טעם לתת תיואמידים משום שבלוטה הרוסה ולא יהיה לתרופה על מה לפעול.
ב 10%-מהמקרים יש הרס מוחלט של הבלוטה.
– Thyroid stormמצב של החמרה פתאומית בסימפטומים של תירוטוקסיקוזיס .לרוב מופיע בחולים שטופלו
חלקית ,בחולים שנותחו ללא הכנה מתאימה ,או בחולים לאחר הפסקת טיפול .זהו מצב חירום רפואי.
סימפטומים:
חוסר שקט קיצוני –
חום גבוה מאוד – עד 41מעלות –
טכיקרדיה –
הפרעות קצב על-חדריות -יכולות להתדרדר להפרעות קצב חדריות –
תת ל"ד –
הקאות –
שלשולים –
דלריום –
קומה ועד מוות –
אחוז הצלחה בטיפול הוא .50%
טיפול – נוזלים ,גלוקוקורטיקואידים )בעיקר דקסמתזון; מונעים היפוך T4ל ;T3-ייתכן גם שבמשבר יש שחיקה
של רזרבות באדרנל ולכן צריך לתת סטרואידים כדי שהגוף יוכל להתמודד עם הסטרס( ,תיואמידים ,חסמי β
ולפעמים גם דיגיטליס ,יוד )לא יוד רדיואקטיבי ,בולט שחרור הורמון מוכן מהבלוטה(.
/Iodideיודיד – מול' יוד במצב יוני – Iodine .מול' יוד במצב אורגני )מחוברת למול' אורגנית אחרת(.
- Cretinismקרטיזים – תת-פעילות של בלוטת התריס בעקבות חסר ביוד שגרם לבעיה מוחית ותפקודית
מפושטת .הסף לקרטיניזם הוא 10מק"ג יוד ליום .מ 1960 -הכניסו יוד למוצרי מזון )כמו לחם( ולכן מגיעים ל-
100-150מק"ג ליום )כיום אפשר גם להגיע ל 500 -מק"ג ליום( .יש תרופות עם הרבה יוד וגם בחומרי ניגוד
שניתנים במכשירי הדמייה מסויימים יש הרבה יוד )1-3גר'( .
רמות גבוהות של יוד יכולות למנוע אורגנפיקציה של היוד וכן לעכב שחרור של ההורמון המוכן מהבלוטה כנראה
ע"י עיכוב ההפטאוליזה שמשחרר את ההורמון מהתירוגלובולין )ולכן בטיפול במשבר תירוטוקסיקוזי ניתן אותו
לאחר מתן תרופות תיואמינים( .יש לו אפקט של הקטנת גודל בלוטה והורדת וסקולריות ,אבל לא ניתן אותו לפני
ניתוח להסרת קרצינומה ,כי אז לא נוכל לתת יוד רדיואקטיבי לאחר הניתוח )לטיפול בשאריות של הגידול
ובגרורות( בגלל שאתרי הקישור יהיו רווים ע"י היוד שניתן לפני הניתוח .יוד יכול גם לגרום להיפרתירואידיזם
וגם להחמיר מצבי היפו.
אם אדם לוקח תרופה המכילה יוד )למשל אמיאודורון (procor/הוא יכול לפתח או היפותירואידיזם ואז נטפל
בטיפול משלים )ניתן תירוקסין מבחוץ( או תירוטוקסיקוזיס – ואז נפסיק את השימוש בפרוקור .לא ניתן לחזות
איזו תגובה תהיה לחולה.
יוד חודר את השליה והוא יכול לגרום לזפק אצל העובר.
24
טיפול בליתיום – גורם להיפותיירואידיזם diabetes insipidus ,והיפרפאראתיירואידיזם שתגרום –
להיפרקלצמיה.
מחלות מטבוליות שפוגעות בסינתזה של הורמוני בלוטת התריס. –
משני – בעיה בהיפופיזה – פגם בהיפופיזה ,אדנומה או קרינה.
שלשוני – בעיה בהיפותלמוס
עמידות פריפרית להורמוני בלוטת התריס – זוהי תופעה מאוד נדירה.
סימפטומים:
הסיבה הכי שכיחה לתת-פעילות אצל ילודים היא בגלל חוסר היווצרות תקינה של הבלוטה ,אבל בדיקות הסקר
מגלות את זה ומונעות את רוב הנזקים .אם מגלים את זה מאוחר )לאחר מספר שבועות( ,יש סיכון מוגבר לפגיעה
מוחית והתפתחותית .במצב כזה נראה לשון נפוחה ,בקע טבורי.
בילדים עם היפותיירואידיזם נראה פגיעה ביכולת למידה ,ריכוז .הילדים מאוד עייפים ונראה גם עצירת גדילה
לגובה )בילד עם היפרתיירואידיזם נראה האצה של הגדילה לגובה בגלל פעילות סינרגיסטית ל .(GH-את עצירת
הגדילה רואים טוב ע"י שינוי באחוזון שבו הילד נמצא מבחינת עקומת גדילה .יהיו גם תלונות של היפומטבוליזם
– אי-סבילות לקור ,עייפות ,ישנוניות ,צבירת נוזלים )בגפיים – .(non-pitting edema
באוכלוסיה הבוגרת המחלה פוגעת ב 8% -מהנשים מעל גיל 50וב 2% -מהגברים .הסיבות השכיחות בארץ
להיפותיירואידיזם:
מחלות אוטואימוניות –
טיפול ביוד – thyroid ablation therapy –
מצבים לאחר כריתה כירורגית –
סימפטומים :גוון העור הופך לצהבהב ,ברדיקרדיה ,יל"ד ,עליה בכולסטרול ,אנמיה )אנמיה של מחלה כרונית,
הגברת דימומים בוסת←אנמיה מחוסר ברזל ,הפרעות בספיגת B12בעקבות המחלה האוטואימונית(.
היפותירואידיזם באוכלוסיה בוגרת מתפתח באופן הדרגתי ולכן לפעמים אנשים לא ישימו לב לשינוי במצבם
)מבוגרים יחשבו שהעייפות זה חלק מהזקנה( .סימפטומים:
בזקנים זה יגרום להחמרת דמנציה )כנראה שזה לא יגרום לדמנציה באופן ראשוני ,אבל יכול להחמיר בעיה –
קיימת(
שינוי במצב-רוח –
בנשים בגיל הפוריות תהיה הפרעה בפוריות ,תהיה גם עלייה בפרולקטין שתחמיר את הבעיה –
תהיה גם עלייה בתכיפות וכמות הדימום במחזור –
אנמיה – אנמיה מחסר ברזל )בגלל הדימומים בנשים(; אנמיה ממחלה כרונית )בגלל פגיעה ביצירת כד"א – –
נורמוציטית-נורמוכרומטית(; בקשישים יותר עם היפותירואידיזם על רקע אוטואימוני נראה גם תחלואה
אוטואימונית נלוות pernicious anemia <-בגלל חסר ) B12יצירת נוגדנים נגד ;(intrinsic factorיכול להיות
שינוי בממברנה של כד"א ואז יהיה מאקרוציטוזיס שיפריע באבחון )בגלל טשטוש תמונה המטולוגית של האנמיה
הספציפית של החולה – למשל ,החולה יהיה מאקרוציטי במקום נורמוציטי(.
נראה גם פגיעה בכל מע' בגוף בעקבות האטה במטבוליזם וירידה בתפקוד :לב – ברדיקרדיה ,החמרת יל"ד ,נוזל –
פריקרדיאלי )בגלל צבירת נוזלים(; ריאה – היפרקפניה ,פגיעה בחמצון; ועוד...
אבחנה:
האבחנה נעשית ע"י רמה גבוהה של .TSHבנוסף ניתן לבדוק נוכחות של נוגדנים ,anti-Tg, anti-TPOאך לרוב
אין בכך צורך לביצוע האבחנה .בחולים עם קרצינומה של בלוטת התריס שעברו כריתה שלמה של הבלוטהTg ,
ישמש למעקב .לפי הפתולוגיה ניתן למדוד גם רמות של .free T3/T4
טיפול:
הטיפול הכללי הוא מתן הורמון סינתטי – ,levothroxineהזהה לחלוטין להורמון שמיוצר בגוף .ההורמון מגיע
בצורה של מלח עם נתרן ,נספג במע' העיכול וניתן במנה יומית אחת בצום .אם לוקחים את זה עם מזון זה יגרום
לשינויים בספיגה של עד .50%יש שאומרים שיש להתחיל לטפל כבר כש TSH-חורג מהנורמה )עד 4.5זה תקין(
ואחרים אומרים שיש לטפל רק כאשר יש סימפטומים ועד אז יש לעקוב אחר החולה .איזון מחודש ושינוי במינון
יעשה עם עליה של החולה במשקל ושינויים ברמות ) TBGלדומא התחלת או הפסקת גלולות( .בחולה שמעוניינת
להיכנס להריון חייבים לאזן את רמות ה TSH-לפני תחילת ההריון – ואז מנסים להגיע לרמות TSHשל כ.1 -
רמת האסטרוגן עולה באופן קיצוני ,דבר שיעלה את רמות ה ,TBG-המצריך מינון גבוה יותר של התרופה.
– Myxedema crisisמצב חרום רפואי שיכול להתדרדר לקומה .זה ביטוי קליני חמור של תת-פעילות של בלוטת
התריס .לרוב קורה בחורף ,יותר באוכלוסיה קשישה )בעיקר נשים( ,בעיקר אצל אנשים עם היפותיירואידיזם
שמפסיקים לקחת את הטיפול )משפיע רק לאחר מספר שבועות בגלל זמן מחצית חיים ארוך( או שקיבלו טיפול
25
לא מספיק .לרוב יש גורם דחק שמכניס את החולים למשבר מיקסאדמי:
זיהום –
קור –
מחלה סיסטמית –
דימום –
טראומה –
אירוע מוחי –
טיפול תרופתי – hypnotics, anesthetics, analgestics, sedatives –
אי-ספיקת לב –
סימפטומים:
היפותרמיה – לפעמים יש צורך להשתמש במד-חום מיוחד שיכול למדוד מתחת לטמפ' של .32 –
גם כאשר יש זיהום אין חום –
pulse pressureנמוך -ל"ד סיסטולי תקין ,אך הדיאסטולי עולה. –
דופק וקצב נשימה איטיים –
גודש ריאתי ,סימני קונסולידציה –
בלוטה – תלוי באתיולוגיה :יכולה להיות מוגדלת ,לא נמושה או שיכולה להיות צלקת מניתוח להוצאת הבלוטה –
בטן נפוחה )משני לחסימת מעיים או מיימת( –
ניע מופחת או חסר –
שיער גס ,פנים נפוחות ,אכימוזות ,פורפורות –
גפיים קרות עם בצקת non-pitting –
מצב בלבולי ,stupor ,קומה ,דיבור איטי ,פרכוסים ,רפלקים שמשתחררים לאט –
חשוב לברר את התרופות שהחולה לוקח .תרופות שגורמות להחמרה במצב החולה:
trnquilizers –
sedatives –
anesthtics –
analgestics –
– amiodaroneבגלל חסימה של שחרור ההורמון מהבלוטה –
narcotics –
lithium –
phenytoin –
במעבדה נראה סימנים של היפותיירואידיזם ראשוני .אם זה משני נראה גם TSHנמוך ואז יכול להיות קושי
באבחון כי ב DD-יכול להיות גם – euthyroid sick syndrome -ESSתסמונת של בלוטת תריס תקינה אצל
אנשים חולים ,יש שינוי במדדים מעבדתיים של תפקוד בלוטת התריס בלי שום בעיה בציר בלוטת התריס;
השינויים האלו הם ביטוי למחלה סיסטמית קשה .יש גם תרופות שפוגעות בשחרור ) TSHדופאמין
וגלוקוקורטיקואידים( ובעקבותם גם T4ו T3-ירדו.
במעבדה אפשר לראות גם היפונתרמיה עם ירידה באוסמולריות הסרום .קריאטינין עולה בגלל ירידה בפרפוזיה
של הכליות .יש היפוגליקמיה ולפעמים זה נראה כמו אי-ספיקה אדרנלית .רמות CPKעולות כאשר בדיקת תת-
סוג מראה שזה מגיע משריר משורטט ,לא מהלב )למעט אם MIגרם להתקף המיקסאדמי( .ההמטוקריט לרוב
מתחת ל .30% -לחולים יש היפרקפניה והיפוקסמיה .ב ECG-נראה ברדיקרדיה ,קומפלקס QRSנמוך )בעקבות
טמפונדה( ,מרווח QTגדול וגלי Tשטוחים או הפוכים.
טיפול:
גם עם טיפול יעיל יש 50%שרידות.
חשוב לחמם את החולה תוך בקרת הטמפ'; יש לטפל בגורם הדחק שהכניס להתקף – ולכן חשוב לזהות את הגורם
הראשוני כמה שיותר מהר )לקחת תרביות ולעשות צילומי חזה למקרה של אתיולוגיה זיהומית וכו'( .במקביל יש
לטפל בכל הסימנים של ההתקף .החולים מקבלים לבותירוקסין ב ,IV-במנת העמסה של 200-500מק"ג ואח"כ
עוברים למנות רגילות ) IVבמינון 50-100מק"ג ליום וכשאפשר POבמינון של 50-200מק”ג ליום( .תוך כדי
נותנים גם הידרוקורטיזון לפי הצורך ) 100מ"ג( .יש לבצע אינטובציה על מנת לטפל בהיפרקפניה והיפוקסמיה,
לנטר את מצב הלב ,לתת מנות דם אם ההמטוקריט מתחת ל .30% -יש לתת לחולים נוזלים :סליין רגיל ו/או
גלוקוז ,אבל לא יותר מדי בגלל שהם לפעמים במצב של עודף נוזלים .אם יש היפונתרמיה יש לתת סליין היפרטוני
ופוסיד.
26
– Euthyroid sick syndromeבחולים שיצאו מהמצב הקשה הראשוני ,תפקודי בלוטת התריס חזרו לנורמה;
לעומת בהתקף מיקסאדמי שיש בעיה בציר בלוטת התריס שנשארת גם לאחר תום המשבר .ב ESS-לא מטפלים
במתן תירוקסין ולכן חשוב לאבחן את זה )לעומת התקף מיקסאדמי שבו חייבים לתת תירוקסין( .יכולים להיות
שילובים שונים של מדדי המעבדה של הורמוני בלוטת התריס )לאו דווקא ירידה ברמות הורמוני בלוטת התריס –
יש מצבים של ESSבהם יש T4גבוה( .הסינדרום מתרחש בחולים קשה )לאחר ניתוח ,הרעבה( ולרוב חולף לאחר
החלמה ,אך מהווים מדד פרוגנוסטי גרוע .יש ירידה בסינתזה של הורמוני התריס או ירידה באספקה שלהם לדם
או פגיעה במע' הבקרה של ההיפותלמוס .חשוב לדעת להבדיל את הסינדרום ממחלה אורגנית של בלוטת התריס.
עדיין לא ידוע אם מצב זה הוא מצב הסתגלות מגן או מצב הגורם נזק .טיפול בהורמוני התריס בחולים עם רמות
T3ו T4-נמוכות אינו משפר את המצב.
27
ציטולוגיה של בלוטת התריס -ד"ר קרן
התחיל מציטולוגיה אקספוליאטיבית -בדיקות של חומר שנשר .זה התפתח לציטולוגיה
אספירטיבית -בדיקת רקמות שלא משירות את התאים באופן עצמאי.
בבדיקה של אוכ' רגיל ל 3-7%יש נגע נמוש בתירואיד .אם עושים לכולם USאו ב PMנמצא
של 50%יש נגע בתירואיד .רוב הנגעים המתגלים באקראי אין להם משמעות קלינית .אבל ,עלינו
לסנן ולזהות את הנגעים בעלי המשמעות.
בדיקת :US
• עוזר לדעת אם הנגע ציסטי ,או סולידי?
• נגע אחד או מספר נגעים?
• חד או דו צדדי?
מיפוי:
• נותן אינדיקציה האם הקשרית חמה? קרה?
• בהתאם לכך לדעת איך להתייחס .יש לבדיקה רגישות אך לא ספציפיות.
:FNA
• נותן את התשובה החד משמעית ביותר.
• רוב הקשריות בתירואיד שפירות 5-7% .ממאירות.
• מחפשים דרך אבחנתית כדי לדעת איזה נגעים דורשים התערבות כירורגית ואיזה לא.
הניקור הוא הנותן תשובה חד משמעית בד"כ.
• שילוב של USן FNAשיפר מאוד את הטיפול בב"ת .בעבר היו המון ניתוחים מיותרים,
היום מספר הניתוחים המיותרים ירד.
• ניתוח של התירואיד זה ניתוח בעייתי ממספר סיבות -מיום מרכזי ,אסטטיקה ,מיקום
ליד כ"ד גדולים ,ניתוח לא כ"כ פשוט שיכול לפגוע בעצב הלרינג'יאלי -התחלואה
בניתוחים אלה גבוהה יחסית.
האבחנה הציטולוגית בתירואיד מאוד טובה ,אך בהשוואה למשל לשד היא פחות מדויקת.
בתירואיד יש דברים שהם מאוד ברורים והאבחנה היא למשל ב .98%אך יש גם מקרים בהם
האבחנה בעייתית.
FNAיותר מהימן מ frozen sectionשעושים במהלך ניתוח .בחתך קפוא לפעמים קשה להגיד מה
סוג הגידולFNA ,יותר עוזר בכך.
הגידולים של התירואיד ,הפרוגנוזה שלהם בד"כ טובה מאוד .הגידולים לרוב מתפתחים לאט .לכן
אם עושים ניקור ויש ספק ,לא נורא אם מחכים ועושים מעקב.
טכניקת הניקור:
• שימוש במחטים דקות 23 -גייג .התירואיד איבר מאוד וסקולרי ,לפעמים משתמשים
במחטים אפילו יותר דקות .צריך מיומנות גדולה כדי לנקר תירואיד .לפעמים אפשר לנקר
ולקבל רק דם .הרקמה מאוד פרנכימטוטית )מאוד פריכה( ,ולכן צריך בעל נסיון שינקר.
• בזמן הניקור יש מישוש ,מגע במחט -לכן חשוב שהציטולוג הוא גם זה שמנקר .זה נותן
אינדיקציה טובה כשהבודק יודע איך הבלוטה גם נימושה וכו'...
• בשד נכנסים לנגע עם המחט ומנקרים למספר כיוונים .גם בתירואיד עושים מספר
ניקורים ,אך בגלל שהרקמה כ"כ וסקולרית נכנסים רק לכיוון אחד.
• הסיבוך השכיח ביותר -המטומה .גם אם יש המטומה ,זה לא נורא .זה לרוב נספג לבד
ללא סיבוכים.
• יכולים להיות גם זיהומים אך זה כמעט ולא קורה.
• הניקור מתבצע בשכיבה ,בניגוד לבדיקה פיסיקלית של תירואיד .החולה באקסטנציה של
הצוואר .התנוחה הזו בשילוב עם הלחץ -החולה יכול להתעלף .לא קורה שום דבר...
• צביעה )תמיד עושים את 2הראשונות(:
.1פפהניקולאו← דומה ל ,HEמדגים גרעינים ותכונות של הכרומטין .המשטחים
עוברים פיקסציה באלכוהול.
28
גימזה -המשטחים עוברים ייבוש באויר )ללא אלכוהול( .מדגיש תכונות ציטו', .2
ומדגיש את הקולואיד.
לפעמים עושים אימוציטוכימיה -במקרים שיש שאלה של גרורת תירואיד .3
בריאה .משתמשים בצביעת תירוגלובולין.
צביעת … -TTF1- thyroglobulinספציפי לתירואיד .זה גם צובע אפיתל ריאה. .4
צביעה לקלציטונין -במקרה של גידולים מדולרים. .5
במשטחים:
• האפיתל של התירואיד הוא פוליקולרי -קובואידלי או עמודי -תלוי כמה הבלוטה
מפרישה .יש מבנים פוליקולרים עגולים שבמרכזם לפעמים יש קולואיד .הקולואיד יכול
להיות במרכז הפוליקל או חופשי במשטח.
• לפעמים רואים ממש מבנה כדורי.
• לפעמים רואים -Honey combכמו חלת דבש שטוחה על המשטח.
• ברקע המשפטח אפשר לקבל קולואיד.
• יכולים להיות גרעינים ערומים -תאים שהציטו' שלהם הייתה שבירה.
• יכולים לקבל תאים תגובתיים שונים -תאי דלקת או אונקוציטים )תאים עם ציטו' דחוסה
וגרעין מרכזי(.
במולטינודולר גויטר לפעמים לא צריך לנקר .היום הנטיה היא כן לנקר .ע"ס USרואים אם יש
קשרית שקצת שונה מהאחרות ואותה מנקרים.
במקרים של ציסטות משתדלים לשאוב את כל הנוזל .בודקים גם את הנוזל .אחרי הניקוז מנקרים
גם את מיטת הציסטה -שעוטפת את הנגע.
בשונה מציסטות של השד -חשוב לנקז ציסטות מהתירואיד ולשלוח אותן לבדיקה .זה בגלל
שבתירואיד יש ציסטיק פפילרי קרצינומה שאסור לפספס.
גידולים:
פפילרי קרצינומה-
• 75%מהממאירים בתירואיד
• יכול להיות סולידי או ציסטי או שניהם.
• בחלק מהמקרים -ממצא אקראי.
29
• לפעמים הפרזנטציה היא לפי גרורות בבלוטות הלימפה.
• גם במקרים אלה ,הפרוגנוזה מאוד טובה.
תכונות אופיניות בציטולוגיה:
• מבנים פפילרים .לא תמיד רואים זאת במשטח.
• תכונות הגרעין -עוזר לקבוע אבחנה:
.1אינטרה נוקלאר ציטופלסמיק אינקלושן -אינבגינציה של ציטו' לתוך הגרעין.
נראה כמו מין חור בגרעין .זה עוזר לאבחנה אך לא ב 100%כי יש זאת
לפעמים גם במקרים של השימוטו ועוד...
-groove .2כמו סדק בגרעין .זה יכול להופיע גם בגידולים אחרים ,אך מאוד
אופייני לפפילרי קרצינומה.
.3כרומטין מאוד בהיר .powder chromatin -לא היפרכרומטי .זה בשונה
מגידולים ממאירים בד"כ.
• -psamoma bodiesמופיע ב 50%מהמקרים של פפילרי קרצינומה .זה הסתיידות קונצנטרית
במרכז הפוליקל ,לא בגרעין.
פפילרי קרצינומה לא תמיד יראה את כל הסימנים ,צריך לבדוק את כל התכונות ולשקול האם זה
מתאים או לא.
בפפילרי קרצינומה הגישה הכירורגית היא לרוב הוצאת כל הבלוטה .אם זה נגע פוליקולרי אז
לרוב מסתפקים בכריתת האונה בלבד.
מדולרי קרצינומה:
• פחות שכיח.
גידול פוליקולרי:
• הכי קשה לאיבחון כי הוא דומה לתירואיד תקין.
• ניתן לומר שזה גידול פוליקולרי אך קשה לומר אם זה אדנומה או קרצינומה .האבחנה בינהם
היא לפי חדירה לכ"ד וחדירה מעבר לקופסית .אלה תכונות ארכיטקטוניות ולא רואים זאת
בציטולוגיה .בד"כ לא טועים בין קרצינומה לגויטר .לפעמים כן טועים בין גויטר לאדנומה אך
גם זה לרוב לא קורה וניתן לזהות מתי זה גויטר ומתי לא .אי אפשר להחליט בין אדנומה
לקרצינומה ולכן עושים הוצאה של הגידול.
הקושי של הציטולוגיה הוא באיבחון גדולים פוליקולרים ואונקוציטים בהם קשה להבדיל בין
אדנומה וקרצינומה.
30
מחלות משק הסידן -פרופ' איש-שלום
ושינויים אוסטאופורוזיס היא מחלה סיסטמית המאופיינת ע"י ירידה בכמות רקמת העצם
מיקרוסטרוקטורליים .העצם לא מסוגלת לעמוד בעומס ונשברת .זוהי מחלה מאוד שכיחה בגיל המבוגר.
מערכות ההומאוסטזיס בגופנו שומרות על רמת סידן חופשי תקינה בסרום ) .(8.5-10.5mg/dlיש למדוד גם את
רמות האלבומין ולבצע תיקון עפ"י רמות האלבומין ,משום ש 50%מהסידן בדם קשור להמוגלובין.
ההומאוסטזיס נשמר על ידי מערכת עיכול ,כליה והעצם .מרבית הסידן בגופנו אגור בעצם כ 1-1.5 -קילו ,והוא
מהווה "מחסן חרום" של סידן ,אשר אוגר 99%מהסידן בגוף 0.1% .מהסידן נמצא ב ECF-והיתר הוא תוך תאי.
גם כאשר לא תהיה אספקה מספקת דרך מערכת העיכול לא נגיע למצב של היפוקלצמיה ,בתנאי כמובן שהעצם
תוכל להגיב לתהליכים ההורמונליים .בתהליך השחלוף יש ספיגה והפרשה של 300-500מ"ג סידן ליממה מהעצם
ועל ידי שינוי הכמות הנכנסת והיוצאת אפשר לשנות את מאזן הסידן בגוף .הסידן חשוב לתפקוד מערכות רבות
ברמה התוך -וחוץ-תאית .כמעט כל מערכת צריכה סידן :מערכת העצבים ,כליות ,קרישת הדם .הסידן התוך תאי
נחוץ לצורך פעילות אנזימטית תקינה ,שמירה על הממברנה וויסות פעילות ההפרשה של רכיבים אנדוקריניים
ואקזוקריניים וגם לפעילות של מערכת החיסון כגון המשלים ולמטבוליזם העצם.
מעבדה:
חשוב להעריך את רמת הסידן ,אך חשוב לזכור שהרכיב שצריך לקבל עליו מידע הוא הסידן היוני .מחצית
מהכמות קשורה לאלבומין ומחצית זה הסידן היוני .קישור לאלבומין תלוי במצבים של חומציות ובסביבת חמצת
יש ירידה בקשירה ועלייה בסידן היוני )בגלל קישור יוני מימן לאלבומין( ובבססת ההיפך .השינוי ב pH-יכול
ליצור ביטוי קליני :במצבי דחק של היפרוונטילציה )בססת( יש התכווצויות ברגליים כתוצאה מירידה בסידן יוני
שחיוני לתפקוד צומת עצב-שריר .כאשר נותנים לאנשים אלה לנשום במעגל סגור )למשל ,בתוך שקית( הם נושמים
פחמן דו-חמצני וזה פותר את בעיית הבססת הנשימתית.
בבתי חולים מדידת הסידן היא על ידי אלקטרודה ספציפית .הנוסחה לתיקון והערכה של סידן יוני ואלבומין לא
מתאימה למצבים אקוטים של תנודות ב .pH-כל שינוי באלבומין יתבטא בשינוי רמת הסידן הכוללת ולכן על מנת
להעריך את רמת הסידן של המטופל צריך לחשב את ה .albumin-corrected calcium-רמה תקינה של אלבומין
היא .4עבור כל ירידה ב 1 -של אלבומין יש להעלות את הסידן הכולל הנמדד ב) 0.8 -ולהיפך בהיפראלבומינמיה(.
צום של מים בנוסף למזון יכול להשפיע על רמת הסידן ולהעלות את הרמה של הסידן .חשוב להתייחס לרמת סידן
ביחס לרמת אלבומין.
Bone remodeling
בעצם כל הזמן יש תהליך של פירוק ע"י אוסטאוקלסטים ובנייה ע"י אוסטאובלסטים שממלאים חלל בקולגן
שעובר מינרליזציה .תהליך זה הוא שורש הבעיות הקליניות שנראה .שיבושים בתהליך זה יכולים לגרום למצבי
חולי שונים :קצב שחלוף עולה ואז הפירוק מוגבר – יש פגיעה ביצירת עצם והיפרקלצמיה ,ברמה שאינה מפוצה
ע"י הגוף.
הרכיב החלבוני העיקרי הוא קולגן ,type Iשעובר פרוק בעצם ורכיביו משמשים לצורך פעולת העצם .במצבים
מסוימים אפשר להשתמש במדידת רכיבי קולגן שהתפרקו מהעצם למטרות דיאגנוסטיות .מודדים את החיבורים
שמתפרקים בשלמותם או שמופרשים בשתן בתהליך פרוק – אוסטאוקלצין ו bone specific alkalite
.phosphatase
העצם מורכבת מעצם טרבקולרית ועצם קורטיקלית .עצם טרבקולרית עוברת שחלוף בקצב גבוה יותר .בשלד
אקסיאלי יש אחוז יותר גבוה של עצם טרבקולרית ,בעצמות הגפיים זה ההיפך ולכן תהליכים שישפיעו על שחלוף
העצם )כמו אוסטאופורוזיס (OP -ישפיעו יותר על אזורים שיש בהם הרבה עצם טרבקולרית – חוליות עמ"ש.
בילדות העצמות חלשות יותר ,אך הן גמישות יותר ולכן אין שברים .בשנות ה 30-40-יש שיא במסת העצם ,אשר
גבוהה יותר בגברים מבנשים .לאחר מכן יש ש"מ ולאחריו עוברים את ה ,fracture threshold-בעיקר בהגעה לגיל
הבלות בנשים ובגיל מבוגר יותר בגברים )אחרי גיל .(60-65
אחד היעדים העיקריים באבחון מחלות שכיחות באוכלוסיה בעלות שלבים ראשוניים אסימפטומים ,זה לזהות
את המחלה כמה שיותר מוקדם ,לפני הביטוי הקליני הראשון שיכול להיות דרמטי .ב OPיש שלבים ראשונים
שהם אסימפטומטים לחלוטין – הביטוי הקליני הראשון יהיה השברים ולכן חיפשו מדדים שיראו על מחלה
אסימפטומטית .המדד שנמצא הוא צפיפות העצם ) .(bone mineral density – BMDיש קשר בין BMD
לשכיחות השברים במבוגרים )בצעירים יש רכיב של גמישות שאינו ניתן למדידה(.
:Osteomalacia – OM
כאמור OP ,הינה ירידה בכמות רקמת העצם תוך שינוי מבני עם ירידה סמטרית בכמות הסידן והמטריקס
החלבוני .ב) OM-רככת (Rickets-יש הצטברות מטריקס חלבוני ,אבל הוא לא עובר מינרליזציה בצורה תקינה
ולכן בהיסטולוגיה רואים אחוז רב של עצם שלא עברה מינרליזציה .האנטיביוטקה טטרהציקלין נקלטת בעצם
31
שעוברת מינרליזציה .בעצם בריאה רואים קליטה רבה יותר של טטרהציקלין לעומת עצם של חולה .OMהבדיקה
עם טטרהציקלין היא בדיקה טובה אבל היא דורשת לקיחת ביופסית עצם מ ant. ileac crest-בקוטר 10מ"מ
ולכן מנסים להימנע מזה.
שכיחות רככת עלתה מאוד בתחילת המאה 20בבריטניה בגלל ילדים שלא נחשפו לשמש .המחלה התבטאה
בפגיעה רב מערכתית .זה התחיל בבנייה לא טובה של העצם ,פגיעה בגדילה לגובה ,עיוותים בגפיים ,זיהומים ועוד.
מהר מאוד גילו ששמן דגים מונע את המחלה .כף שמן דגים מכילה 400יחידות ויטמין Dוזה מה שמנע את
המחלה – למעשה ,כנראה צריך מינון יותר גבוה בשביל אפקט מלא.
הסיבה השכיחה ביותר ל OM-היא חסר ויטמין .Dחסר ויטמין Dגורם לירידה בספיגת סידן ופוספאט מהמעי,
כך שאין מספיק לשם מינרליזציה .האוסטאובלסטים בעצם ממשיכים להניח את המטריקס בעצם ולכן יש
מטריקס דמוי גומי שאינו מסוגל לשאת עומס מכני .המטריקס מסוגל לספוג מים ולכן הוא נמתח מתחת
לפריאוסט ולכן יש לחץ וכאב )בגלל שבפריאוסט יש הרבה עצבים תחושתיים( .הכאב הוא אחד ההבדלים
המשמעותיים בין OMל .OP-ב OP-אין שום סימפטום עד לשבר! ב OM-יש כאב בעת הפעלת עומס על העצם
הפגועה .ב OM-בילדים ההשפעה היא בעיקר באזורי גדילה ,ואילו במבוגרים השפעה היא על אזורי החוליות,
וניתן לראות – pseudofracturesשברים שמאונכים לציר האורכי של העצם המופיעים בירך ,שוק וגורמים
לכאבים.
ברנטגן רואים עצם מטושטשת בגלל המינרליזציה החלקית )שגורמת לחדירות דיפוזית לקרני הרנטגן( .בתוך
העצם אפשר לראות שברי דחיסה ויכולים להיות גם מיקרו-שברים ) – (loser zonesשברים קטנים שנמצאים
במאונך לציר האורכי של העצם.
גם היום חסר ויטמין Dהינו גורם עיקרי ל .OM-ויטמין D3נוצר מכלוסטרול בהשפעת קרני השמש בריאקציה
פוטותרמית .ויטמין Dנוצר כאשר נחשפים לקרני UVBבאורך גל של .280-315nmאורך גל זה מופיע בשעות
.11:00-14:00באזורים עם הרבה זיהום אוויר פחות קרניים בתדר הנכון יחדרו .בשעות הבוקר והערב השמש
מגיעה באלכסון .זווית זו גורמת לאובדן הקרנים בתדר המתאים .צריך חשיפה לשמש בשעות מתאימות – צהרים,
אבל מספיק זמן קצר יחסית .יעילות ריאקציה הזו פוחתת עם הגיל ומעל גיל 70היעילות שלה היא עשירית מזו
של צעיר.
ויטמין Dמהתזונה יש בשמן דגים ויש גם מהצומח .ויטמין Dשנוצר או נספג בתזונה נאגר ברקמת שומן והוא
יכול להאגר שם לשלושה חודשים .בכבד ויטמין Dעובר הידרוקסילציה בעמדה 25והוא בעל פעילות של 1/100
מזו של ויטמין Dפעיל ) .(1,25ל 25-D -יש זמן מחצית חיים ארוך בדם )כ 3-שבועות( ולכן הוא הסמן הקליני
הטוב ביותר להערכת מצב ויטמין Dבדם 25-D .מגיע לכליה ושם הוא הופך ל) 1,25-D -ויטמין Dפעיל(.
ויטמין Dפעיל מגביר את הספיגה של סידן במעי .סידן נספג באופן מווסת ,דרך התא ע"י חלבון נשא
) (calbindingומופרש לדם בתהליך דורש אנרגיה – הוויסות הוא ע"י ויטמין Dשמווסת ע"י .PTHיש גם ספיגה
פרהצלולרית ע"י נשא שמעביר 30מ"ג על כל 100מ"ג שבלענו ,כאשר הוא מושפע ע"י גורמים שונים )כמו דברים
אחרים שאכלנו ועוד( .יש גם עדויות לייצור מקומי של ויטמין Dפעיל ) (1,25-Dבתוך תאי המעי שם הוא משפיע
אינטראקרינית.
בחסר ויטמין Dיש ספיגה של פחות מ 10-15% -מהסידן שאכלנו ופחות מ 60% -מהפוספט .כאשר רמת ויטמין
Dתקינה ,יש ספיגה של 30-80%מהסידן מהתזונה ו 70-80% -מהפוספט.
ישנן רקמות רבות נוספות שיכולות לייצר 1,25-Dמ) 25-D -פרוסטטה ,שליה ,שד ,מעי ,אוסטאובלסטים,
קרטינוציטים ותאי מע' החיסון( .בכל הרקמות הנ"ל ישנה השפעה אינטראקרינית .היתרון של תהליך זה הינו
שזה מאפשר ריכוז מקומי מאוד גבוה לצורך ויסות הגדילה של תאים .אם הכליה הייתה מייצרת כמות ויטמין D
שתאפשר אפקט זה ,הינו מגיעים להיפרקלצמיה.
ויטמין Dמשפיע על מע' החיסון )כנראה מונע תהליכים אוטואימוניים – יש שכיחות יותר נמוכה של MSוDM -
type Iבקרב ילדים שאכלו מספיק ויטמין .(Dויטמין Dגם מווסת פרוליפרציה של תאים – באוכלוסיות עם
כמויות מספקות של ויטמין Dיש שכיחות נמוכה של סרטן המעי הגס.
אבחנה:
הערכת רמות ויטמין Dהיא לפי רמות :25-D
– Deficiencyפחות מ) 10ng/ml -יש מקומות שעובדים ב – nmol-יש להכפיל ב – (2.4 -רוב האנשים יפתחו
.OM
– Insufficiencyבין – 10-15תהיה האצה של פירוק עצם ושכיחות גבוהה של .OP
- Inadequacyבין – 15-30עלייה בתחלואות נלוות שנראו קשורות לויטמין .D
– Adequateמעל .30
32
כמות מומלצת ליום ) (DRIשל ויטמין :D
עד גיל – 50עד 200יחידות ליום )(IU/day
מעל – 51בין 400-600
בהעדר שמש – .600-1000
מתן 100יחידות ליום ,מעלה את רמות 25-Dב .1ng/ml -לעומת זאת ,חשיפה לשמש שגורמת לאדמומיות קלה
) (minimal erythemal doseשווה ללקיחת 20,000יחידות ויטמין Dבתזונה .משך הזמן שזה ייקח תלוי באדם,
וצבע העור שלו .חשיפת גפיים בלבד ל 25% -ממשך הזמן שנדרש ל) minimal erythema dose-בערך 5-15דקות(
מספיקה לשם אספקת כמות הויטמין Dהנדרשת .קשישים צריכים משך זמן יותר ארוך בגלל יעילות נמוכה של
תהליך יצירת ויטמין Dבעור .שימוש במסנן קרינה חוסמת ב 100%-את קליטת הקרינה.
כאשר בודקים מבוגרים עם שבר צוואר הירך ,רק לאחוז זניח היה כמות ויטמין Dתקין בדם .מתן תוספת ויטמין
Dלקשישים הפחית שברים בגפיים ועצם הירך בצורה משמעותית .במצבי חסר נותנים מנות מאוד גדולות של
ויטמין Dכדי להגיע לרמה תקינה.
סיבות ל:OM-
חסר ויטמין – Dצריכה לא מספקת ,העדר חשיפה לקרינה ,בעיות ספיגה –
פגיעה בייצור – 25-Dמחלת כבד עם פגיעה נרחבת בפרנכימה ,שימוש בנוגדי פרכוסים ) phenytoin, –
– phenobarbitanבגלל אינדוקציה של CYP450ופירוק מוגבר של .(25-D
פגמים שקשורים ביצירת – 1,25-Dפגיעה באנזים שמייצר 1,25-Dאו פגיעה ברצפטור. –
– Familial hypophosphatemic ricketsפגם בכליה שגורם להיפופוספטמיה ולכן מכפלת פוספט וסידן היא –
נמוכה
RTAובעיות כלייתיות אחרות אשר יגרמו לאבדן סידן בכליה. –
:Osteoporosis – OP
OPהוא גורם חשוב לתחלואה ותמותה באוכלוסיה קשישה בגלל שברים וסיבוכיהם .בתקופה הראשונה יש
מהלך אסימפטומטי )בניגוד ל .(OM-אחת מכל 3נשים מעל גיל 50ואחד מ 7 -גברים מעל גיל 60יסבלו מ.OP-
השברים האופייניים הם שברי דחיסה ,בעיקר מתחת ל) T4 -בגלל שככל שיורדים ,העומס על כל חוליה עולה(.
השברים מתרחשים ללא טראומה או לאחר נפילה מעמידה )ולא מגובה( .אם השבר הוא מעל T3יש לשלול קודם
מחלה ממארת .שבר באמה )בראש הרדיוס( הינו גם נפוץ בעקבות נפילה קדימה עם בלימה ע"י היד .השברים
בחוליות יכולים להיות בעקבות חבלה מינימלית או ללא חבלה בכלל )אפילו הרמת משא קצת כבד מהרצפה(.
השבר הכי חמור הוא שבר בצוואר הירך והוא גורם לפגיעה משמעותית בתפקוד .כל השברים האלו מוגדרים כ-
) minimal trauma fractureבעקבות נפילה מגובה עמידה ומטה( .הירך מאוד מוגנת ולכן היא לא נפגעת
בטראומה ,אבל היא נפגעת באופן שכיח ב .OP-בתמונה רנטגנית של החוליות הקריסה של החוליות נראית כמו
פה של דג .רבע מהחולים נפטרים תוך שנה מהפגיעה )בגלל שבץ MI ,הפרעות קרישה ועוד( ¼ .נשארים עם נכות
קשה ורק ¼ חוזרים לתפקוד מלא .הקריסה של החוליות יוצרת קיפוזיס של עמוד השדרה אשר גורמת לכשל
בהרחבת בית החזה ולדלקות ריאה חוזרות .לעיתים רבות יש חיכוך בין הצלעות התחתונות לעצמות האגן.
סיבות:
צפיפות עצם נמוכה גנטית – הגנטיקה קובעת 75%מצפיפות העצם שאנחנו מגיעים אליה ,השאר זה גורמים –
סביבתיים.
אל-וסת –
תרופות – בעיקר גלוקוקורטיקואידים – מעל 7.5מ"ג ליום למעל 6חודשים מעלה את הסיכוי ל .OP-זוהי הסיבה –
השנייה בחשיבותה ל ,OP-בעקבות ירידה בייצור קלבינדין ,עליה ב GFR-והפרשה מוגברת של סידן בשתן ,בלימת
הייצור של הורמוני המין ,פגיעה בייצור העצם ואפופטוזיס של אוסטאובלסטים ,ירידה ב.GH-
מחלות אנדוקריניות – היפר PTH-ראשונית ,מחלת קושינג ,תירוטוקסיקוזיס –
מחלות ראומטולוגיות – בגלל שחרור ציטוקינים שמאיצים את פירוק העצם –
מחלות המטולוגיות – אותה סיבה –
מחלות – GI-בגלל ירידה בספיגת סידן ורכיבים אחרים במעי –
חסר ויטמין D –
–
גורמים שיעלו את הסיכון לשב הם ירידה במסת העצם ,שינוי בגאומטריה של העצם )לדוגמא צוואר ירך ארוך(,
שינוי במיקרוארכיטקטורה של העצם ,פגמים במינרליזציה .יש השפעה גם על גורמים סביבתיים שגורמים
לנפילות – נעליים לא מתאימות ,רהיטים לא מתאימים ,אמבטיה לא מותאמת.
33
השפעת סטרואידים על – OPבד"כ סטרואידים במינון גבוה ניתנות במחלות מסכנות חיים או מחלות שפוגעות
קשה בתפקוד .סטרואידים מורידים את ספיגת הסידן במעי )בגלל השפעה קטבולית על חלבוני הגוף – כולל
,(calbindinמעלים הפרשת סידן בכליה PTH <-עולה <-פירוק עצם עולה .בניית עצם לא עולה בהתאמה בגלל
שסטרואידים גורמים לאפופטוזיס של אוסטאובלסטים ומורידים את רמות גורמי הגדילה השונים .סטרואידים
גם מורידים את רמות הורמוני המין שמגנים מפני .OP
הערכת סיכון חולה לפתח שבר:
ישנם גורמים רבים ,אבל כיום מתייחסים בעיקר לצפיפות העצם שהוא מדד אפידמיולוגי – מתחת לסף מסויים
אומרים שיש סיכון מוגבר לשבר ,אבל כנראה זה לא הכי מדוייק .הגורמים הכי חשובים זה חוזק העצם מול
גורמים חיצוניים ) .(trauma-related factorsחוזק העצם מושפע מצפיפות העצם ,אבל גם מהגאומטריה של
העצם )למשל ,צוואר ירך ארוך מגביר את הסיכון לשבר – מומנט יותר גדול( ומאיכות העצם
)מיקרוארכיטקטורה ,שחלוף העצם ,נזקים קטנים לטרבקולות ובעיות במינרליזציה( .גורמים קשורים לטראומה
חשובים מאוד לקשישים – אנשים שלא רואים טוב או סובלים מהפרעות יציבה )כמו פארקינסון( עלולים ליפול
בתדירות גבוהה .גורם נוסף מאוד חשוב הוא הגיל – גם בצפיפות עצם שווה ,הסיכון גדול יותר עם הגיל; אפילו
אם צפיפות העצם של החולה המבוגר קצת יותר טובה ,הסיכון יותר גבוה.
מדידת צפיפות עצם היא ע"י מכשיר .DEXA – duel-energy X-ray absorptiometryכמות הקרינה היא מאוד
נמוכה .בודקים את אזור L1-L4בגלל שאין הפרעה של מבנים גרמיים של בית החזה ,וכן את אזור צוואר הירך.
התוצאה מראה את מיקום הנבדק ביחס לערכי הנורמה וגם מקבלים את ה – t-score-בכמה סטיות תקן )(SD
התוצאה סוטה מהנורמה )הנורמה מוגדרת כצפיפות עצם נורמלית של אדם בן .(30
קריטריונים להגדרת – OPטובים רק לנשים באל-וסת או גברים מעל גיל 60או אנשים שלוקחים טיפול שעלול
לפגוע בעצם )למשל ,סטרואידים( או אנשים צעירים לאחר שבר:
אסטרטגיה טיפולית צפיפות עצם הגדרה
T-score> -1 SDמניעה נורמלי
-1SD> T-score > -2.5SDמניעה Osteopenia
T-score < -2.5SDטיפול OP
הגדרה קלינית – נוכחות שברים טיפול OPקשה
אוסטאופורוטיים
– SDסטיית תקן
הגדרת שבר אוסטאופורוטי – לגבי שבר בגפיים זה קל ,הבעיה היא בשברי דחיסה בחוליות ,שהרבה פעמים
מתגלים באקראי .הגדרת שבר דחיסה – ירידה בעובי החוליה ב 20% -לפחות בהשוואה למבנים השכנים50% .
מהשברים הם אסיפטומטים ,השאר הם עם סימפטומים ,אבל לא תמיד מאובחנים .רק 1/3מאובחנים קלינית.
מניעה:
פעילות גופנית – העצם מגיבה לעומס ע"י בנייה ולכן פעילות גופנית מגבירה את בניית העצם. –
צריכת נאותה של ויטמין Dוסידן –
הפסקת עישון –
הורדת סיכון לנפילות – בעיקר בגיל המבוגר –
טיפול פרמקולוגי:
מתן סידן וויטמין – Dהיעד של ויטמין Dהוא להגיע לערכי יעד של ) 25-Dמעל .(30ng/mlלרמות ויטמין Dיש –
השפעה גם על תפקוד כללי של קשישים.
טיפול הורמונלי – HT -ניתן רק לטיפול בסימפטומים של גיל המעבר ,לא כטיפול בלעדי ב.OP- –
– SERM – selective estrogen receptor modulatorsהתכשיר שרשום בארץ הוא .Raloxifen/EVISTAהוא –
מקטין את הסיכון לשברים בעמוד השדרה ב.40%-
ביספוספונטים – כגון פוסלן. –
קלציטונין – טיפול חלש שניתן כברירת מחדל למי שלא יכול לסבול את התרופות האחרות או בחולים עם אי –
ספיקה כלייתית )זוהי התרופה היחידה שלא מתפנה דרך הכליה(.
אנלוגים ל – PTH-הטיפול היחיד שהוא אנאבולי ,לעומת האחרים שמונעים את פירוק העצם .המתן הוא –
פולסטילי ולכן תורם לבניה של העצם.
צריכת סידן היא בעיקר מהתזונה .רוב האוכלוסייה צורכת רק 600מ"ג ביום )צריך (1000ולכן צריך לתת
תוספים – בעיקר סידן-קרבונט .יש כדורים שמשלבים 600סידן אלמנטרי )שזה אומר 1500מ"ג סודיום-
ביקרבונט ,כי רק 40%נספג( ביחד עם 200יחידות ויטמין .Dיש גם כדורים למציצה ) 500מ"ג סידן 400 +
יחידות ויטמין .(D
34
למעט אנלוגים של ,PTHכל התרופות מעלות את צפיפות העצם ב ,3-8% -אבל הן מונעות את פירוק העצם
בצורה משמעותית וזה מוריד את הסיכון לשברים ב .30-50% -אסטרוגנים מונעים שברים בצוואר הירך
והחוליות .ביספוספנטים )פוסלאן ואקטונל( מונעים שברים בחוליות ובגפיים ב .50% -פוסלאן הוא עם רמת
הוכחה קצת יותר גבוהה .אוויסטה )רלוקסיפן( מפחית שברים רק בחוליות .כנ"ל לקלציטונין שניתן אינטראנזלית
)מונע רק שברים בחוליות(.
- SERMלאסטרוגן יש שני סוגי רצפטורים – ERαו .ERβ-קבוצת ה SERM-משפיעים בצורה שונה על
הרצפטורים השונים .רלוקסיפן נקשר לרצפטור ומשנה את המבנה שלו – בחלק הוא גורם לפעילות אנטגוניסטית
ובחלק הוא גורם לפעילות אגוניסטית .רלוקסיפן הוא אנטגוניסט במח ולכן הוא מחמיר את גלי החום ,הוא
אנטגוניסט בשד ולכן הוא מפחית הופעת סרטן שד בעל קולטנים לאסטרוגן ) estrogen-dependent breast
.(cancerברחם יש גם השפעה אנטגוניסטית ולכן הוא לא גורם לפרוליפרציה .בעצם הוא פועל כאגוניסט
לאסטרוגן ולכן הוא מונע .OP
ביספוספונטים – חשובים לטיפול ב ,OP-למניעת גרורות בעצם בסוגי סרטן שונים ועוד .הם מאוד דומים ל-
pyrophosphateהאנדוגני .הספיגה האוראלית היא נמוכה )צריך לקחת בבוקר על קיבה ריקה בצום של שעה
לפחות( ולכן בטיפול ראשוני צריך לתת אותו .IVהביספוספונטים לא עוברים מטבוליזם בגוף והם מופרשים
בכליה .הם נספגים בעצם ושם הם נשארים שנים רבות )כ 10 -שנים( .בעצם הם בולמים את פעילות
האוסטאוקלסטים ,מפחיתים את ההתמיינות של האוסטאוקלסטים מהפרקורסורים שלהם והם מגבירים את
האפופטוזיס שלהם .הפוטנטיות של החומרים השונים תלויה בשרשראות הצד שלהם .הכי פוטנטי הוא חומצה
זולנדרונית )בשימוש אונקולוגי כיום; הוא במחקר כרגע לגבי שימוש ב ;OP-ניתן IVפעם בשנה בהזלפה איטית(.
בחולים עם GERDיכולות להיות התכייבויות ואסופגיטיס.
תרופות בשימוש – .Zomeraפועל על מסלול ה) mevalonate-כמו סטטינים(.
התוויות נגד:
מחלה פפטית פעילה ובעיות בושט – ביספוספנט בסביבה חומצית יכול לגרום להרס של רירית הושט. –
היפוקלצמיה –
אי-ספיקה כליתית – אסור לתת בקריאטין מעל 1.6או ב GFR-מתחת ל.30% - –
אינדיקציות לטיפול:
OP –
מחלת paget's –
טיפול בממאירויות –
PTHסינתטי – - teriparatideמגביר את יצירת העצם .התרופות האחרות גורמות לעלייה קטנה בצפיפות העצם
ואח"כ יש מצב קבוע ) (plateauשנמשך לאורך זמן PTH .מעלה את צפיפות העצם באופן קבוע לכל אורך השימוש.
כיום הטיפול מותר למשך שנתיים בלבד )בגלל סיכון מוגבר לסרקומות( .גם איכות העצם משתפרת – יש שיפור
בקישוריות בין הטרבקולות )טרבקולות רוחב(.
מנגנון פעולה – מינון גבוה לאורך זמן גורם לעלייה בפעילות אוסטאוקלסטית .לעומת זאת ,מינון פולסטילי פעם
ביום גורם להגברת האפופטוזיס של האוסטאוקלסטים והגברה של התמיינות האוסטאובלסטים ולכן יש שינוי
במאזן הכמותי של אוסטאובלסים/קלסטים בתוך העצם.
לאורך זמן רואים עלייה בעובי הקורטקס ,עלייה בעובי העצם ,עליות בצפיפות המבנים הטרבקולריים .יש ספיגת
עצם באזור אנדואוסטלי ,אבל יש בנייה מסביב והעצם יותר חזקה.
בחולה בגיל המעבר עם סימפטומים נותנים HTלזמן מוגבל ,אח"כ נותנים ביספוספנטים .למי שלא מסתדר
איתם נותנים רלוקסיפן )אבל הוא לא מונע שברים בצוואר הירך( – אי-אפשר לתת אותם לאנשים עם היסטוריה
של מאורעות תרומבו-אמבוליים .לחלק מהחולים אפשר לתת PTHסינתטי.
35
• טיפול בליתיום
• – familial hypocalciuric hypercalcemia – FHHמוטציה ברצפטור לסידן שגורמת לו להפסיק
הפרשת PTHרק ברמות סידן יותר גבוהות )ה set-point-של הרצפטור הוא גבוה מדי( – הטיפול הוא רק
לשתות כדי למנוע התייבשות ,לא מנתחים .פה נראה גם היפוקלציאוריה ,בניגוד ל– primary hyperPTH
שבה הרמה בשתן תהיה תקינה או גבוהה .הדבר משפיע על הטיפול ב FHH-לא נבצע ניתוח.
.2קשורות לממאירות – רמת PTHנמוכה )בגלל דיכוי במשוב שלילי(:
• גידול סולידי עם גרורה לעצם
• גידול סולידי שמפריש PTHrPאו חומרים אחרים ) ,IL6ויטמין (D
• ממאירויות המטולוגיות
.3סיבות קשורות לויטמין ) Dנראה רמת PTHנמוכה(:
• הרעלת ויטמין D
• עלייה ברמת 1,25-Dבגלל סרקואידוזיס ומחלות גרנולומטוטיות אחרות – תאי הגרנולומה מפרישים את
1α-hydroxylaseשיוצר .1,25-D
• idiopathic hypercalcemia of infancy
.4קשורות לשחלוף עצם מוגבר:
• היפרתירואידיזם
• אימוביליזציה
• תיאזידים
• הרעלת ויטמין A
.5מחלות קשורות לאי-ספיקת כליות:
• severe secondary hyperPTH
• הרעלת אלומיניום
• – milk-alkali-syndromeאנשים שצורכים הרבה תרופות סותרות חומצה )סידן-ביקרבונט( והכליות לא
מסוגלות להפריש את זה )בגלל – RFאי-ספיקה כליתית(.
אבחון:
בדיקת סידן ופוספאט –
חישוב – albumin-corrected calciumאם תקין זה לא היפרקלצמיה –
אם עדיין גבוה – אנמנזה למחלות ,תרופות –
בדיקת רמת PTH –
PTHגבוה/נורמלי – בודקים סידן בשתן )כמות גבוהה או נורמלית – היפר PTHראשוני; אם נמוך – .(FHH
PTHנמוך – בודקים רמת 1,25-Dונוכחות ממאירות )לפעמים היפרקלצמיה זה סימן ראשון לממאירויות( .אם
1,25-Dגבוה זה יכול להיות מחלה גרנולומטוטית או לימפומה.
היפר PTH-ראשוני – שכיחות 42ל ,100,000 -במבוגרים זה .1:200-1000ב 80% -מהמקרים זה בגלל אדנומה
בודדה .ב 20% -מהמקרים יש מעורבות של כל הבלוטות – היפרפלסיה .פחות מ 2% -מהמקרים זה בגלל גידול
ממאיר – קרצינומה .במקרים נדירים מאוד זה חלק מתסמונת .MEN
סימפטומים של היפרקלצמיה:
הסימפטומים תלויים בקצב התפתחות ההיפרקלצמיה .בהיפר PTH-ראשוני הסידן עולה לאט ולכן זה יהיה
36
כמעט אסימפטומטי.
– CNSהפרעות קוגנטיביות עד קומה
– GIאנורקסיה ,בחילות הקאות ,עצירות ,לפעמים פנקריאטיטיס
– CVSיל"ד ,חסימת ) AVחלקית או מלאה( ,הפרעות קצב ,קיצור מרווח ,QTרגישות מוגברת לדיגיטליס
כליות – פגיעה ביכולת ריכוז השתן ,פוליאוריה ,שתיה מרובה ,אבנים בכליות והסתיידות של רקמת הכליה
) .(nephrocalcinosisיש שני מצבים אלקטרוליטרים שגורמים לחוסר יכולת ריכוז שתן – היפרקלצמיה
והיפוקלמיה.
עצם – OPאו – osteitis fibrosa cysticaיש חורים בעצם המוחלפים בחומר פיברוטי; עלייה בבעיות פרקים,
בעיקר ספיגה של סחוס פרקי ושקיעת סידן במפרק ) (pseudogoutוגם יש עלייה בשכיחות שגדון בגלל עלייה
בספיגת חומצה אורית בכליה )בהשפעת .(PTH
בן ,73חלה בשפעת שבעקבותיה היה מרותק למיטה .לאחר מכן לא השתקם לחלוטין ,נעשה סיעודי ודמנטי.
בעקבות אשפוז בבי"ח גריאטרי התגלה סידן 12מ"ג/ד"ל .הוא קיבל עירוי נוזלים להורדת רמת סידן והוא שב
למצבו לפני ההתדרדרות .כל הסימפטומים היו בגלל ההיפרקלצמיה ולא בעקבות השפעת הקשה.
לרוב מגלים היפר PTH-ראשוני בעקבות סידן גבוה .יש מקרים נדירים של היפר PTH-עם סידן תקין – ואז צריך
לשלול צריכת סידן נמוכה ,חסר ויטמין ) Dמתחת ל (20ng/ml -וכשל כליתי )יכול להגרם ע”י ההיפרPTH-
בעקבות אבנים בדרכי השתן או בגלל .(nephrocalcinosisדבר נוסף שיש לבדוק זה פוספט – הוא יהיה תקין או
נמוך PTH .גורם להפחתת הספיגה של פוספט ולכן נקבל פוספט נמוך בסרום וגבוה בשתן .בבדיקת PTHנראה
רמה גבוהה או תקינה )אם תקינה ,אז בגבול העליון של הנורמה – .(inappropriately high
חולים סימפטומטים -חולים עם מעורבות רב-מערכתית )אבנים בדרכי השתן ,פנקריאטיטיס ,פגיעה תפקודית –
פוליאוריה ,שתייה מרובה( בחולים אלו הטיפול הוא ניתוחי .בד"כ הרמה של סידן לא תהיה מאוד גבוהה )עד 12
מ"ג/ד"ל( כי עדיין יש איזשהו setpointלבלוטת ה PTH-שמונע רמות גבוהות מאוד.
בחולים לא סימפטומטים יש קריטריונים לניתוח – מספיק קריטריון אחד בשביל להגדיר את החולה בסיכון גבוה
יותר לסיבוכים:
סידן יותר מ 1 -מ"ג/ד"ל מעל הנורמה –
יותר מ 400 -מ"ג סידן ל 24 -שעות בשתן –
ירידה ב 30% -של ) CCTפינוי קריאטינין( יחסית לנורמה לגיל החולה –
צפיפות עצם – T-scoreפחות מ (-2.5) -סטיות תקן )כלומר ,החולה ב – (OP-בהיפר PTH-מודדים צפיפות עצם –
במקומות הרגילים )עמ"ש מותני וצוואר הירך( ועוד מקום אחד – פרקי האצבעות.
גיל מתחת ל50 - –
אפשר לבצע ניתוח גם בחולים בהם יש הערכה כי מעקב רפואי הוא לא אפשרי או לא רצוי.
בשלב הקדם-ניתוחי אפשר לאתר את האדנומה באמצעות מיפוי ) .(Tc-sestamibiאפשר גם לעשות .USהרגישות
של המיפוי זה בערך ,90%של USזה - 70%מה שיכול להפריע זה בלוטת תריס רב-קשרית .תוך כדי הניתוח
אפשר לעשות בדיקה של רמות PTHבזמן הניתוח – מול' ה PTH-היא בעלת זמן מחצית חיים קצר .כאשר
מוציאים את האדנומה 3 ,הבלוטות האחרות לא יתחילו לעבוד עד שרמת הסידן תרד ולכן רואים ירידה מהירה
ודרסטית ברמות PTHוזה סימן שהוצאנו את כל הקשרית.
אם לא מתקיימים הקריטריונים לניתוח ,בודקים רמות סידן כל שנתיים ובדיקת צפיפות עצם כל שנה .אפשר גם
לבדוק רמות קריאטינין בסרום.
החולים שבמעקב צריכים לשתות טוב )לפחות 2-2.5ליטר ליום( ,לדאוג להיות פעילים פיזית ,אין צורך שהחולים
ישמרו על צריכת סידן נמוכה ,צריך לשמור על רמות ויטמין Dמספיקות .חשוב מאוד שהחולים יפנו לטיפול
רפואי במצבים בהם יש סיכון להחמרת ההיפרקלצמיה )למשל ,בגלל מחלה שיכולה לגרום להתייבשות(.
חשוב לעשות את האבחנה המבדלת בין היפר PTH-ראשוני ו ,FHH-שהיא מחלה גנטית שלא תפתר בניתוח .ב-
FHHיש מוטציה בגן לרצפטור לסידן ובגלל זה החיישן "מכוייל" לרמת סידן גבוהה יותר – פה לא מנתחים .ב-
37
FHHתהיה רמת סידן נמוכה מאוד בשתן )יחס סידן לקריאטינין בשתן הוא מתחת ל .(0.01 -זוהי מחלה .AD
בילודים עם מוטציה הומוזיגוטית יש מצב של ) neonatal severe hyperPTHיש להם היפרקלצמיה מסכנת חיים(
ואז חייבים לנתח לשם הסרת בלוטת ה.PTH-
ההיפרקלצמיה היא מצב חרום רפואי .הטיפול הוא ע"י מתן נוזלים ,פוסיד )שגורם לאיבוד סידן( ומתן
ביספוספונטים )ב ;IV-לרוב משתמשים ב – pamidronate-נותנים 60-90מ”ג ב 24 -שעות( .האפקט של
הביספוספונטים הוא ארוך טווח בגלל שהם נשארים הרבה זמן בעצם )תופעות לוואי – עלייה קלה בחום,
לויקופניה זמנית וירידה קטנה בפוספט בדם( .אפשר לתת גם קלציטונין – יש לו אפקט קצר טווח ויש גם down-
regulationלרצפטורים שלו די מהר ולכן לא משתמשים בו באופן קבוע .אפשר לתת גם גלוקוקורטיקואידים
)סטרואידים טובים בעיקר לחולי לימפומות – מונעים את גדילת הרקמה הלימפתית ,נוגדים את פעילות ויטמין D
במעי – מונעים ספיגת סידן( .במקרים קשים מאוד מבצעים דיאליזה.
הידרציה בלבד יכולה להוריד את רמת הסידן ב 2 -מ"ג/ד"ל אבל אי-אפשר לנרמל היפרקלצמיה ממארת .הנוזל
המועדף זה סליין רגיל ) (NaCl 0.9%ומנסים להגיע להפרשת 300מ"ל שתן לשעה )מצב של הידרציה
מקסימלית( .מתן פוסיד )לאחר ההידרציה ,לא במצב שהחולה עדין לא בהידרציה מלאה( מגן גם מvolume -
.overload
היפוקלצמיה:
ירידה ברמת סידן מתחת ל 8.5 -מ"ג לד"ל.
PTH .A
hereditary hypoPTH .I
acquired hypoPTH .II
.aאוטואימוני
.bלאחר ניתוח
.IIIהיפומגנזמיה – פוגע בסינתזה והפרשה של PTH
PTH overwhelmed .B
.Iהיפרפוספטמיה חריפה – פוספט לוכד את הסידן
tumor lysis .a
ARF .b
rhabdomyolysis .c
– hungry bone syndrome .IIלאחר – parathyroidectomyיש עלייה בשחלוף העצם ,אבל יש יותר בנייה מאשר
פירוק )האוסטאוקלסטים מפסיקים לעבוד בגלל העדר PTHיותר מהר מאשר האוסטאובלסטים(.
PTH .Cלא עובד טוב
CRF .I
.IIחסר ויטמין D
.aחסר בתזונה או בחשיפה לשמש
.bבעיה במטבוליזם של ויטמין D
.iתרופות נוגדות פרכוסים
.iiרככת תלויית ויטמין Dסוג 1
ויטמין Dלא אפקטיבי .III
.aבעיות ספיגה במעי
.bרככת תלויית ויטמין Dסוג 2
- pseudohypoparathyroidismפגיעה ברצפטור לPTH- .IV
סימפטומים:
– CNSהפרעות פסיכיאטריות ופרכוסים –
נוירומוסקולרי – רעד ,בעיות תנועה ,twiching ,סימן trousseauו chvostek-חיוביים,carpopedal spasm , –
38
טטניה ).(tetany
לב – הארכת מקטע ,QTהפרעות קצב ,בעיות הולכה )(heart block –
– carpopedal spasmספזם בכף היד – היד מתכופפת קדימה והאצבעות מתיישרות )“יד מיילד"( ,אפשר לגרום
לזה ע"י העלאת לחץ סביב היד בעזרת מד ל"ד מעל לסיסטולי -סימן .trousseau
סימן – chvostekהקשה על מוצא ) CN VIIלפני האוזן( יגרום לכיווץ שרירי הפנים )(tetany
טיפול בהיפוקלצמיה -מתן מלחי סידן ב IV-באיטיות – אם נותנים מהר אפשר להגיע ל .cardiac standstill-צריך
לנטר את רמות פוספט – רמות גבוהות מדי יגרמו לשקיעת משקעי סידן-פוספט .חולים שמשתמשים בדיגיטליס
צריכים להיות במעקב כי הטיפול יכול להחמיר הרעלת דיגיטליס .במקרים חמורים אפשר לתת סידן-כלוריד ,אבל
הוא יכול לגרום לפלביטיס ולכן נותנים אותו רק בוריד מרכזי.
לאחר טיפול במצב האקוטי יש לבצע בירור לגורם .הטיפול העיקרי הוא בעזרת מתן ויטמין ) Dנותנים – 1α-D3
שיעבור הידרוקסילציה בעמדה 25בכבד – בלי תלות ל .(PTH-לא נותנים PTHכי יש לו זמן מחצית חיים קצר.
הבעיה בטיפול הזה היא שאפשר להגיע להיפרפוספטמיה .אפשר לטפל ע"י דיאטה דלת פוספט ומתן סידן-
ביקרבונט )שסופח פוספט במעי(.
39
בלוטת התריס ובלוטת הפרהתירואיד -פתולוגיה -ד"ר ארד
בלוטת התריס מכילה שתי אונות המחוברות ע"י איסתמוס .לפעמים יש אונה רביעית – .pyramid lobeבעובר יש
התבלטות באזור בסיס הלשון ) (foramen cecumשנמשכת למטה וממנה נוצרת הבלוטה .מהכיס הפרנגיאלי ה4 -
יש גוף – - ultimobranchial bodyשממנו נוצרים תאי ) Cשמייצרים קלציטונין(.
מבחינה מיקרוסקופית בלוטת התריס מורכבת מפוליקולים שבתוכן קולואיד .התאים הפוליקולרים הם שכבה
חד-תאית מסביב לקולואיד ובהם נוצר .T3/4מסביב יש תאי Cשבהם נוצר קלציטונין )פעם נקראו תאים
.(parafollicularאלו תאים נוירואנדוקריניים ,הנצבעים במרקרים לקלציטונין.
אנומליות מולדות:
יש מקרים בהם לא נוצרת בלוטת התריס – .thyroid agenesisלעיתים מום זה מתלווה לחיך שסוע.
– Thyroglossal duct anomaliesמקרים בהם נשארים שאריות מהתעלה שחיברה את בלוטת התריס לבסיס
הלשון – ואז נוצרות ציסטות ,באופן קלאסי באזור עצם ה ,hyoid-אבל יכול להיות בכל מקום .יש מקרים שבהם
הבלוטה לא יורדת עד הסוף ,נתקעת מתחת ללשון וגורמת לקוצר נשימה – זאת הבלוטה היחידה ב70% -
מהמקרים ולכן אם מוציאים אותה יש סיכון להיפותיירואידיזם.
:Thyroiditis
– hashimoto's thyroiditisמופיע בגילאי ,45-65יותר בנשים .יש גם מרכיב גנטי למחלה והאתיולוגיה היא
אוטואימונית .המחלה גורמת להיפותיירואידיזם ,אך בהתחלה בגלל הדלקת יש שפיכה של תוכן הבלוטה ונראה
היפרתיירואידיזם .מאקרוסוקופית יש הגדלה דיפוזית של הבלוטה ,אבל לא תמיד זה דיפוזי )ואז יש גידול ב-
.(DDמיקרוסקופית יש הרבה מאוד דלקת בבלוטה .יש תסנין של דלקת כרונית )לימפוציטים( .חלק גדול
מהפוליקים נעלמים ועוברים אטרופיה .יש הופעה של הרבה תאים גדולים עם הרבה מיטוכונדריות ) hurthle's
.(cellsיש שכיחות רבה של מחלות אוטואימוניות בחולים אלו )כולל – BCLלימפומות של תאי .(Bאין סיכון
מוגבר לקרצינומות .המחלה מופיעה בשכיחות גבוהה יותר בחולי טרנר ודאון.
– Subacute granulomatous thyroiditisגם יותר נפוצה בנשים .לרוב מופיעה לאחר מחלה ויראלית .גם כאן
יש מצב היפר ואח"כ היפו והמחלה חולפת מעצמה .ההגדלה של הבלוטה היא דיפוזית ,אבל לפעמים זה ממוקד.
מיקרוסקופית יש הסננה של נויטרופילים ואח"כ יש הסננת של לימפוציטים ומאקרופאגים ויש יצירת גרנולומות.
האתיולוגיה לא ברורה ,אך כנראה מופיעה לאחר זיהומים .גם מחלה זו היא .self limitedהיא מאופיינת
בכאבים.
– Thyroiditisלרוב דלקתי וחולף לאחר טיפול .יש הסננה של נויטרופילים )כמו כל דלקת חריפה אחרת( .זוהי
מחלה מאוד נדירה המופיעה בעיקר בחולים מאוד צעירים או מבוגרים .הזיהום יכול להיות בקטריואלי או
פטרייתי .יש הסננה של נויטרופילים ונמק.
– Reidel thyroiditsמופיע במבוגרים ,קצת יותר בנשים .הבלוטה גדלה ,עם הרבה פיברוזיס וזה יכול להראות
קצת כמו גידול .מיקרוסקופית יש הרבה פיברוזיס ,במקרים חמורים יש היפו' ודלקת חמורה .החשד הוא ל-
anaplastic carcinomaשמאוד דומה .המחלה לרוב מלווה מחלות פיברוטיות אחרות בגוף .האתיולוגיה לא
ידועה .רואים פיברוזיס ,דלקת כרונית והרס של הבלוטה.
תהליכים היפרפלסטיים:
– Graves' diseaseמחלה אוטואימונית .יש בה היפרתירואידיזם עם זפק ,אופתלמופתיה ודרמטופתיה .יותר
נפוצה בנשים בגילאי .20-40יש נוגדנים שמפעילים את הרצפטור ל TSH-ולכן יש ייצור מוגבר של הורמוני בלוטת
התריס והיפרפלזיה של הבלוטה .יתכנו גם מצבים שיגרמו להיפותיירואידיזם .הבלוטה מוגדלת באופן סימטרי
והיא חלקה .היסטולוגית )במקרים שהמחלה לא טופלה ע"י יוד רדיואקטיבי( :הפוליקליים הם לא סדירים עם
יצירת פפילות )בגלל ייצור יתר של תאים פוליקולרים( .התאים יותר ארוכים והקלואיד יותר בהיר ויש וקואולות
לבנות בין התאים לקולואיד .יש גם מרכיב דלקתי בחתך .אלו מאפיינים של פעילות יתר של הבלוטה.
אופתלמופתיה – יש הגדלת נפח הרקמות הרכות מאחורי העין .יש הסננה מונונוקלארית ובצקת .זה קורה בגלל
שיש רצפטורים ל TSH-ברקמות האלו.
40
– Diffuse and nodular goiterזפק – הגדלה של הבלוטה .כאשר יש חסר בהורמוני בלוטת התריס ,יש רמות
TSHגבוהות ואז הבלוטה גדלה .אם הגדלת הבלוטה משלימה את החסר יהיו רמות הורמוני בלוטת התריס
תקינות )למשל בחסר יוד( .אם יש איזושהי בעיה גנטית שפגעה בייצור ,T3/4אז לא יהיה פיצוי על החסר ויהיה
היפותיירואידיזם .גורמים:
אנדמי – חסר ביוד ,בעיקר בהרים ואזורים שרחוקים מהים .אנדמי זה כאשר מעל 10%מהאוכלוסייה סובלת –
מזה.
אכילה של חומרים שפוגעים בסינתזה של ההורמונים )כרוב ,כרובית( –
ספוראדי -יותר בנשים ,לא ברור כ"כ למה ,אולי בגלל צורך מוגבר פתאומי. –
גנטי –
הבלוטה מוגדלת בצורה דיפוזית .פתולוגית רואים שני שלבים :שלב ראשון/היפרפלסטי ,דומה למחלת גרייבס.
שלב שני ) – (colloid involution phaseבזמנים שבו יורד העומס על הבלוטה יש הרחבה של הקולואידים
והשטחה של התאים הקולואידים.
זפק רב-קשרי –multinodular goiterכמעט כל הזפק הרגיל הדיפוזי הופך לרב-קשרי לאחר זמן רב .זה קורה
בבלוטה מאוד גדולה .מנקרים אותם בגלל חשד לגידול .זה כנראה קורה בגלל שפוליקולים שונים מגיבים שונה
לגירויים ואז חלקם גדלים וחלקם עוברים פיברוזיס .חלק יכולים להפוך לאוטונומים/מונוקלונלים )מייצרים
הורמון באופן עצמוני ,גם בלי גירוי של .(TSHמאקרוסקופית רואים קשריות שונות .לפעמים יש דימומים
ופיברוזיס .היסטולוגית יש פוליקולים עם אפיתל שטוח ,חלקם עם היפרפלזיה ואין דימיון בין הפוליקולים .יש גם
הרבה פיברוזיס בין הקשריות .גם פה יכולות להיות פפילות בעקבות היפרפלזיה )למרות שזה לא קרצינומה
פפילרית; יכולות להיות פפילות בתהליך שפיר!( .יתכנו מצבים של קשרית דומיננטית והרבה קשריות קטנות
יותר.
Dyshomonogenic goiter
הפרעה בפעילות ההורמנאלית היוצרת היפרתיירואידיזם .יש מיטוזות רבות ,גרעינים גדולים ,מיעוט קולואיד
המחלה נפוצה בעיקר בילדים.
תהליכים נאופלסטיים:
תהליכים שפירים:
- follicular adenomaלרוב יש נגע אחד בגודל של כ 3-ס"מ ,עם קפסולה שנוצרה בעקבות לחץ על שאר
הבלוטה .יכולים להיות הסתיידויות ודימומים .ב 20% -יש מוטציות ב RAS-וב 10% -יש .PAX8-PPRγ
מיקרוסקופית יש פוליקולים אחידים .יש מיטוזות באופן נדיר והקפסולה דקה ,שלמה בכל היקף האדנומה .יש
וריאנט של אדנומה אטיפית שבה יש קצת תאים אטיפיים ,אבל הקפסולה אחידה .יכולה להיות גם אדנומה מתאי
.hurthle
ה DD-של האדנומה הוא זפק רב-קשרי שבו לפעמים יש קשרית אחת דומיננטית שיכולה להיות דומה לאדנומה,
אבל בזפק אין קופסית מסביב לקשרית .באדנומה יש גם לחץ על הסביבה ,דבר שלא קיים בזפק .יש גם גידול
פוליקולרי ב.DD-
41
– follicular carcinomaיותר שכיח בנשים ,נותן גרורות לכלי דם .לרוב יש קשרית קרה ,אבל לפעמים במצבי
התמיינות גבוהה זה מפריש .יותר שכיח באזורים אנדמיים לחסר יוד .לרוב חד-קשרי .יש סוג minimal invasive
שיש לו קפסולה )ואז צריך לראות את החדירה לקפסולה כדי לא לחשוב שזה אדנומה( ו) widely invasive-שהוא
חודר באופן נרחב ואז אין בעיה לאבחן( .יש קפסולה עבה ואז האבחנה היא לפי חדירה של הקופסית או פלישה
לכלי דם בקופסית או מעבר לה .יש יותר אזורים פוליקולריים יותר מיטוזות .לפעמים רואים חדירה לקופסית
והיווצרות קופסית נוספת מעבר לה .בסוג ה Minimally invasive-צריך לקחת הרבה חתכים מאזור הקופסית
כדי למצוא פלישה .הסוג היותר פולשני הוא לרוב ברמת התמיינות יותר נמוכה עם יותר מיטוזות .הפרוגנוזה
יחסית טובה ,לסוג הפולשני קצת פחות טובה .ה minimally invasive-מאוד דומה לאדנומה .בציטולוגיה לא
ניתן לאבחן בין גידול פוליקולרי ממאיר לשפיר.
פרוגנוזה גרועה:
– poorly differentiated carcinomaנקרא גם .insular carcinomaמופיע באנשים מבוגרים .יש מבנה של
קינים ) (nested patternעם הרבה מיטוזות ונמק .יש צביעה חיובית לתירוגלובולין )כלומר יש עדיין מידת
התמיינות כלשהי( .זהו גידול אגרסיבי עם גרורות לכלי דם ולקשריות לימפה מרוחקות .הגידול יודע לספוג יוד
ולכן זה מאפשר טיפול עם יוד רדיואקטיבי.
– anaplastic carcinomaגידול לא שכיח )מהווה פחות מ 5%-מהגידולים( ומאוד אגרסיבי .מופיע באנשים
מבוגרים בעיקר באזורים אנדמיים ,ושולח גרורות מאוד מהר .סיבת המוות היא לרוב פלישה לדרכי הנשימה .יש
סוג של תאים כישוריים ) (sarcomatoidושל תאי ענק מאוד היפרכרומטיים .פעם היה גם סוג של תאים קטנים,
היום יודעים )בעזרת צביעות אימונוהיסטוכימיות( ש small cell-זה לא סוג של קרצינומנה אנאפלסטית אלא זה
סוג של קרצינומה מדולרית או לימפומה.
– medullary carcinomaגידול ממקור נוירואנדוקריני של תאי ) Cכמו קרצינואיד( ולא מתאים פוליקולריים.
יש לו גרנולות סקרטוריות והוא נצבע ע"י synaptophysinו chromgranin-ולא נצבע בצביעות לתירוגלובולין.
הגידול מפריש קלציטונין ו .CEA-תאי Cנמצאים בחלק אמצעי ועליון של הבלוטה ולכן משם יצא הגידול.
השרידות ל 5 -שנים היא .70-80%יכולה להופיע באופן ספוראדי או כחלק מתסמונת MENשבה יש מוטציה
מלידה בגן ) RETבספוראדי יש אותה מוטציה ,אבל רק בתאי הגידול( .הסוג המשפחתי מופיע בצעירים ,רב מוקדי
ובשני הצדדים של הבלוטה ולפעמים גם רואים היפרפלזיה של תאי ) Cשזה אינדיקציה במשפחות עם MEN
להוצאת בלוטה(.
הגידול הוא סולידי ,לרוב ללא קופסית ,אפור-צהבהב עם אזורי דימום ונמק .יש תאים פוליגונלים או מאורכים
עם גרעין ) salt-and-pepperאופייני לגידולים נוירואנדוקרינים( .יתכנו גם משקעי עמילואיד )מאוד אופייני(.
התאים נצבעים ל synaptophysin-ו) chromagranin-כמו כל הגידולים הנוירואנדוקרינים( וגם לקלציטונין ו-
) CEAאבל לא לתירוגלובין( .זהו הגידול השני בשכיחותו בילדים .הגידול יכול להיות בצורות שונות – כישורי,
תאים גדולים ,תאים קטנים .הגרעין בד"כ מגורגר – .salt and pepper
– C-cell hyperplasiaרואים מצבור של תאים בין הפוליקולים של תאי .Cאין כמות מדוייקת שנחשבת להרבה
או מעט תאים במצבור בגלל שגם בילדים ובמבוגרים יכולים להיות מצבורים כאלו באופן תקין .זהו נגע מקדים
ל.medullary ca.-
Thyroid nodule
כאשר מגלים קשרית בבלוטת התריס ,חשוב לעשות בירור כאשר :הקשרית בולטת ובודדת ,בצעירים ,בגברים ,יש
היסטוריה של הקרנות ואם הגידול הוא קר )במיפוי עם יוד רדיואקטיבי(.
בלוטת הפרהתיירואיד:
יש 4בלוטות שנמצאות סמוך לחלק עליון ותחתון של בלוטת התריס .הבלוטות העליונות נוצרות מהכיס
הפרנגיאלי ה 4 -והתחתונות נוצרות מהכיס ה) 3 -כמו התימוס( .הבלוטות העליונות די קבועות במיקומן בעוד
שהתחתונות לפעמים נמצאות אפילו בבית החזה )ביחד עם התימוס( או בתוך התיירואיד .יש מקרים נדירים
שבהם יש 2,3בלוטות ואפילו עד 6בלוטות .משקל כל בלוטה הוא 35-45מ"ג.
היסטולוגית התא העיקרי הוא ה .chief cell – CC-תא עם גרעין מרכזי וציטופלסמה בהירה גרנולרית .יש גם
תאים אוקסיפיליים שהם תאי CCשעברו שינוי עם הרבה מיטוכונדריות והם לא מפרישים )יותר ורודים( .הם
יוצרים נודולים ושומן .עד גיל ההתבגרות יש הרבה CCואח"כ יש תוספת שומן והופעת תאי אוקסיפילים .מגיל
25ומעלה רואים כ 30% -שומן וזה חשוב בתהליכים פתולוגים שבהם משווים כמות תאים לשומן .באנשים יותר
שמנים יש יותר שומן.
הורמון PTHמשוחרר בעקבות רמות סידן נמוכות והוא גורם לספיגה מוגברת של סידן במעי ,מוביליזציה של
סידן מהעצם )בעקבות הפעלת אוסטאוקלסטים( ומגביר הפיכת ויטמין Dלצורה פעילה .כמו כן הוא מגביר את
הפרשת הפוספט בכליה ומגביר את ספיגת הסידן.
42
היפרפאראתיירואידיזם
היפר – PTH-יכול להיות ראשוני ,משני או שלישוני.
היפר PTH-ראשוני – לרוב בגלל אדנומה ) ,(75-80%לפעמים זה היפרפלזיה ובאופן נדיר זה קרצינומה .כיום
לרוב מגלים אנשים בעקבות בדיקות סקר ולפני הופעת סימפטומים .לרוב זה ספוראדי ,אבל לפעמים זה חלק מ-
.MEN I/IIaהמחלה נפוצה יותר בנשים.
רוב האדנומות הן מונוקלונאליות .ב 10-20% -יש רהלוקציה של PRAD1ואז יש ביטוי יתר של ציקלין .D1יש
מקרים ספוראדים עם מוטציה ב) RET-כמו ב .(MEN-לרוב האדנומה היא בודדת בגודל 0.5-5גר' .ב75% -
מהמקרים זה בבלוטות התחתונות .באדנומה יש גידול ממוקד בבלוטה אחת שהופכת לאוטונומית ושאר
הבלוטות תקינות .מאקרוסקופית רואים אדנומה מוגבלת היטב עם קפסולה ברורה .מיקרוסקופית רואים רקמה
היפרצלולרית עם מעט שומן .יש הרבה ,CCאבל יש מקרים של אדנומה אוקסיפילית .לרוב יש הסננה דיפוזית,
אבל לפעמים יש nestingאו פוליקולים )ואפשר להבדיל מתיירואיד ע"י צביעה לתירוגלובולין( .יש אטיפיה
מסויימת של התאים .לפעמים אפשר לראות ליד האדנומה קטע קטן של בלוטה תקינה )רואים שזו בלוטה תקינה
בגלל אחוז רקמת שומן יותר גבוה(.
היפרפלזיה – הגדלה שמשפיעה על כל הבלוטות ,אבל לא חייב להיות שווה בכולן .בעיקר של ,CCאבל יכול
להיות של תאים אחרים .יש מקרים של תאים גדולים ובהירים – .watermelonיש בלוטות היפרצלולריות עם
מעט שומן .אין שרידים של בלוטות תקינות.
קרצינומה – זהו מצב מאוד נדיר .מופיע בחולים עם רמות סידן ו PTH-מאוד גבוהות .אפשר למשש את הבלוטה.
ב 90% -יש ביטוי יתר של ציקלין .D1לפעמים מוצאים deletionבכרומוזום 13במיקום של הגן .Rb
מאקרוסקופית לפעמים רואים מסה לא רגולרית שדבוקה לרקמות סמוכות.
מיקרוסקופית קשה להבדיל מאדנומה .סימנים לקרצינומה – מבנה טרבקולרי ,רצועות פיברוטיות עבות
)באדנומה יכולות להיות רצועות פיברוטיות ,אבל הן יותר עדינות( .יהיו מיטוזות אטיפיות ,חדירה לקפסולה
ולכלי דם.
אבחנה חד משמעית היא ע"י חדירה לרקמות שכנות ומציאת גרורות .ב 1/3 -מהמקרים יש חזרה מקומית ,ב1/3 -
יש התפשטות מרוחקת .השרידות ל 5 -שנים היא 85.5%והשרידות ל 10 -שנים היא .49%הבעיה העיקרית של
הגידול זה רמות הסידן הגבוהות.
סימפטומים של היפר:PTH-
שינויים בעצמות – – osteitis fibrosa cysticaפעילות יתר של אוסטאוקלסטים שגורמת להיווצרות ציסטות –
) .(brown tumorהיסטולוגית רואים טרבקולות פגומות עם רקמה פיברוטית ,המוסידרין ותאי ענק.
– Metastatic calcificationרואים הסתיידויות ברקמות שונות ,למשל בריאה ,אבנים בכליות ועוד. –
היפופאראתיירואידיזם
בעקבות ניתוח ,חסר מולד של הבלוטות ) – Digeorge syndromeחסר גם בתימוס ומומי לב( ,פגיעה ברצפטורים
ל.PTH-
43
פתולוגיה של האדרנל -ד"ר מוניצור
בלוטת האדרנל – כל בלוטה שוקלת 4-5גר' .הקורטקס מפריש סטרואידים ,המדולה מפרישה קטכולאמינים.
קורטקס:
הקורטקס הוא בעל 3שכבות והוא ממקור מזינכימאלי .שכבה חיצונית – – glomerulosaמהווה 10%מעובי
הקורטקס ,יש תאים קטנים עגולים שלא מכילים הרבה שומנים .שכבה שנייה – – fasciculataמהווה כ80% -
מקורטקס האדרנל ומכילה תאים וקואולרים ,בהירים ,הם מכילים כולסטרול שמשמש לסינתזת סטרואידים.
שכבה פנימית – – reticularisמהווה 10%מהקורטקס ,התאים כהים ) ,(dark/compact cellתאים אצידופילים
וזה מצביע על סינתזה פעילה והפרשה של סטרואידים.
הקורטקס מפריש מינרלו' ,גלוקו' והורמוני המין .המינרלו' הכי חשוב הוא אלדוסטרון והוא מופרש
מהגלומרולוזה )בעקבות ציר רנין-אנגיוטנסין( .הגלוקו' הכי חשוב הוא קורטיזול והוא מופרש מהפסיקולטה.
טסטוסטרון מופרש מהרטיקולריס שמפריש גם אסטרוגן.
היפואדרנליזם:
– primary chronic adrenocortical insufficiencyמחלת אדיסון .מחלה נדירה שנגרמת ע"י תהליך שהורס
את תאי הקורטקס .צריך הרס של לפחות 90%מהתאים הקורטיקלים כדי שנראה סימפטומים של היפו .זו
מחלה שקטה שמתפתחת בצורה איטית ומופיעה בכל גיל ,אבל בעיקר בגיל .20-50כ 70% -מהמקרים הם בעלי
אתיולוגיה אוטואימונית .מאקרוסקופית נראה בלוטה קטנה .מיקרוסקופית נראה חסר בתאים קורטיקלים
ופיברוזיס ,ולפעמים גם הסננה לימפוציטרית ,המדולה שמורה .לפעמים האתיולוגיה היא שחפת או
עמילואידוזיס ,גרורות ,המוכרומטוזיס אבל זה פחות שכיח.
.3בעקבות דימום מסיבי של הבלוטה – ,adrenal apoplexiaאפשר לראות את זה בכל גיל .בילודים זה קורה אחרי
לידה טראומטית .באדרנל של תינוקות יש סינוסים דקים ועדינים ומעט שומן מסביב לבלוטה ולכן יש דימום.
– Waterhouse friederichsenסינדרום שקורה בעיקר בילדים שנגרם מחיידק ,לרוב מנינגיטיס שגורם
לדימומים באיברים פנימיים )כולל האדרנל( והעור – .DICבלי טיפול מתים תוך 24שעות מבקטרמיה,
טוקסמיה ,אי-ספיקת של האדרנל ושוק .מיקרוסקופית נראה דימום שמתחיל במדולה ובשכבת הרטיקולריס
ומשם זה מתפשט לשכבות היותר חיצוניות .יש מעט תאים או איי תאים בתוך הדימום .רק טיפול מהיר
באנטיביוטיקה וסטרואידים מאפשר שרידות.
בכל הסוגים יש שינויים בהיפופיזה ובאדרנל .בהיפופיזה יהיה שינוי בתאים הבאזופילים – יש הצטברות של
קרטין בתוך התאים ,הציטופלסמה נראית כמו זכוכית ,אחידה ללא גרגור ) .(crooke's changeבאדרנל נראה 3
סוגי שינויים:
א( היפרפלזיה של הקורטקס ,דו-צדדית -היפרפלזיה דיפוזית או נודולרית ,הקורטקס עבה ונראה בעיקר את
השכבה הפסיקולרית ובתוכה תאים קטנים של שכבת הרטיקולריס ) . (compact cellsבהיפרפלזיה יש שמירה על
הסדר של השכבות.
ב( אדנומה או קרצינומה – בד"כ בצד אחד ,יש קפסולה .אי אפשר להבדיל בין אדנומה מפרישה ולא-מפרישה .יש
44
גם תאים של פסיקולטה וגם תאים של רטיקולריס מעורבבים )יש אובדן של הסדר של השכבות( .אדנומה היא
לרוב עד 30גר' וקוטרה של עד 10ס"מ .קרצינומה תהיה יותר גדולה )מעל 100גר' ומעל 20-30ס"מ( עם נמק,
מיטוזות אטיפיות ודיספלזיות.
ג( אטרופיה של הקורטקס – הבלוטה קטנה ,פחות על חשבון שכבת הגלומרולוזה )בגלל שהיא לא תלוייה ב-
,(ACTHיותר על חשבון השכבות האחרות.
– Adrenal virilismנפוץ יותר אצל ילדות ,לרוב בגלל קרצינומה .יש קרצינומה שמפרישה אנדרוגן.
– congenital adrenal hyperplasiaהפרעה מטבולית שקשורה לפגם אנזימטי בסינתזת סטרואידים .יש
ירידה בקורטיזול ו ACTH-ואנדרוגנים עולים .יש היפרפלזיה של קורטס האדרנל ,דבר שגורם לבלוטות גדולות.
ההיפרפלזיה היא בשתי הבלוטות.
יש גידולים בקורטקס האדרנל שלא מפרישים – .non-functioning adrenal adenoma – incidentolomaלא
ניתן להבחין בינם לבין אדנומה מפרישה בהיסטולוגיה .במקרים אלו הקורטקס של שתי הבלוטות תקינות.
מדולת האדרנל:
מקור המדולה הוא מתאי ה.neural crest-
– Pheochromocytomaגידול נדיר שמפריש קטכולאמינים .גורם ליל"ד ,ושכיח בעיקר בגיל .40-60רק 10%
מגידולי הפאוכרומוציטומה הם ממאירים והגידולים האלו יכולים להיות קטנים )100גר'( עד גדולים מאוד )מס'
ק"ג( עם דימומים ,נמק וציסטות .מיקרוסקופית הגידול מורכב מקבוצות או טרבקולות של תאים עם הרבה
ציטופלסמה בזופילית ויש להם גרעין פלאומורפי .יכולים לראות תאי ענק ,תאים ביזאריים ,מיטוזות ,חדירה של
תאי הגידול לחללים וסוקלרים .הקריטריון לממאירות הוא נוכחות גרורה מרוחקת.
– Neuroblastomaגידול שכיח ,מאוד ממאיר של ילדים ותינוקות .רוב המקרים הם מתחת לגיל .5הגידול יכול
להתרחש בכל התאים ממקור נוירואקטודרמלי :מדיאסטינום אחורי ,אזור פרה-וורטברלי ,אגן ,צוואר ומוחון,
אבל הרוב זה במדולה של האדרנל .זהו גידול אפור-אדום ,רך ,עם הרבה נמק .יש גם דימומים ,ציסטות
והסתיידויות )רואים ברנטגן( .מיקרוסקופית הגידול בנוי מתאים קטנים עם גרעין היפרכרומטי ) blue round
,(malignant small-cell tumorדומה ללימפומה .נוירובלסטומה מאופיינת ברוזטות – homer-wright
– pseudorossettesהתאים מסתדרים סביב שלוחות פיברילריות של אותם תאים .ב EM-רואים גרנולות
נוירוסקרטוריות .ב neuroblastoma-יש גרורות בשלב מוקדם לבלוטות למפה ,עצמות ,כבד ,ריאה ,עור ,גולגולת.
נוירובלסטומה יכולה לעבור גם התמיינות לתאי גנגליון ואז הגידול נקרא .ganglioneuromaיש בו נוכחות של
תאי גנגליון ותאי שוואן בתוך סטרומה פיברוטית .באמצע )בין שתי סוגי הגידולים האלו( יש גידול שנקרא
.ganglioneuroblastomaהדיפרנציאציה של הגידולים הללו יותר טובה ,ולכן הם פחות ממאירים מ-
.neuroblastoma
45
מחלות קליפת האדרנל -ד"ר גלוברמן
היפותלמוס מפריש CRHשגורם להיפופיזה להפריש ACTHשגורם להפרשת קורטיזול .קורטקס האדרנל
מורכב מ 3 -שכבות )גלומרולוזיה ,פסיקולטה ,רטיקולריס( .כולסטרול עובר שינויים ב 3 -מסלולים – מסלול
למינרלוקורטיקואידים )אלדוסטרון( ,מסלול לגלוקוקורטיקואידים )קורטיזול( ומסלול להורמוני המין )בעיקר
טסטוסטרון( .ההורמונים המופרשים עושים משוב חוזר שלילי על CRHו.ACTH-
אי-ספיקה ראשונית כרונית – הסימפטומים הכי נפוצים הם חולשה ,עייפות ותשישות .יש גם אנורקסיה ,ירידה
במשקל ,הפרעות ) GIבחילות ,הקאות ,עצירות ,כאבי בטן ועוד – נגרמות בגלל חסר מינרלוקורטיקואידים ולכן
זה לא יקרה באי-ספיקה שניונית ושלישונית .מנגנון ההשפעה לא ברור( לפעמים יש רעב למלח וסחרחורת בשינוי
תנוחה.
בכל המקרים יש אובדן משקל .סימנים נוספים שנראה הם היפרפיגמנטציה )בגלל חיתוך POMCל ACTH-ו-
,MSHהאחרון גורם לייצור מלנין – לא נראה את זה באי-ספיקה משנית .ההיפרפיגמנטציה נפוצה באזורי לחץ –
חגורה ,חזיה ,מוקוזות ,חניכיים ,קפלי עור( ,תת-ל"ד )סיסטולי מתחת ל ,(110 -ויטיליגו )רמז לאתיולוגיה
אוטואימונית ,שהיא האתיולוגיה המרכזית למחלה ראשונית( ,כאבי שרירים ופרקים.
במעבדה נראה היפונתרמיה )חסר אלדוסטרון ← אובדן מים ומלח ← ADHעולה ← ספיגת מים ←
היפונתרמיה( ,היפרקלמיה )בעקבות חסר אלדוסטרון( ולפעמים היפרקלצמיה .פעמים רבות תהיה אזותמיה )בגלל
התייבשות( ,אנמיה )אנמיה של מחלה כרונית( ואאוזינופיליה )מסיבה לא ידועה( .יכולה להיות היפוגליקמיה,
בעיקר בילדים )אך היא יותר נפוצה במחלה שניונית או שלישונית(.
אי-ספיקה שניונית ושלישונית – סימנים יהיו דומים למעט סימפטומים שקשורים לאתיולוגיה הראשונית
)ויטיליגו ,היפרפיגמנטציה ,בעיות אלקטרוליטריות וכו'( .התולונות העיקריות יהיו עייפות ,ירידה ב,well being-
כאב פרקים ,כאבי שרירים .יכולה להיות היפוגליקמיה ,בעיקר בילדים.
מחלה אקוטית:
• - sheehan's diseaseדימומים שקורים לאחר הלידה שגורמים לאיסכמיה בהיפופיזה ולפגיעה בהפרשת
הורמונים שונים ,ביניהם .ACTHשכיח לראות היפוגליקמיה ותת ל"ד.
• הפסקה פתאומית של סטרואידים – פחות מ 3 -שבועות של שימוש אין בעיה להפסיק בבת אחת .רק אם
משתמשים מעל 3שבועות במינון סופרא-פיזיולוגי )מינון פיזיולוגי – 12.5מ"ג למ' 2ב IV-או 20מ"ג
למ' .(PO 2לפני הפסקת סטרואידים צריך לעשות – taperingהורדת מינון הדרגתית .לפני שמפסיקים
סופית ,עושים מבחן ACTHכדי לראות שהאדרנל מגיב כמו שצריך .זה עדיין לא אומר שהחולה יגיב טוב
לסטרס )בשביל זה אפשר לעשות היפוגליקמיה ע"י אינסולין ולבדוק הפרשת קורטיזול – לא עושים
בד"כ( ולכן יש להדריך את החולה להיות מוכן למצבי סטרס עם הידרוקורטיזון נגיש .קורטיזול גורם
לוזוקונסטריקציה ולכן הפסקה מהירה מידי תגרום לתת לחץ דם שיכול במקרים נדירים להתדרדר
לשוק.
אתיולוגיות:
האתיולוגיה הכי נפוצה בארצות מערביות לאי-ספיקה ראשונית היא אוטואימונית .האיתיולוגיה הכי שכיחה בכל
העולם היא זיהומית ) .(TBאם מגיע חולה עם אי-ספיקה של האדרנל צריך לבדוק .TB
האתיולוגיה האוטואימונית היא – polyglandular autoimmune syndrome – PASפגיעה אוטואימונית
במספר בלוטות .יש מספר סוגים ,כאשר סוג IIמערב את האדרנל ,לבלב ) (DM-Iובלוטת התריס )השימוטו( .אם
לחולה יש אי-ספיקה של האדרנל יש סיכוי גדול שיהיו לו המחלות האחרות )ההיפך זה לרוב לא נכון כי DM-I
והשימוטו יותר נפוצות( .בסוג Iיש תופעות אוטואימוניות באדרנל ,פאראתיירואיד ,וזיהומי קנדידה .יש גם
שכיחות של מחלות אוטואימוניות נוספות – ויטיליגו pernicious anemia ,ועוד.
46
אתיולוגיות נוספות:
גרורות )צריך כמות גדולה בגלל שרק אובדן של 90%מהאדרנל יגרום להסתמנות קלינית( –
איידס – בגלל זיהומים ב ;CMV-טיפול בריפמיצין )לשחפת( שגורם ל turnover-מוגבר של קורטיזול; טיפול –
בפטריות ע"י ketoconazoleשמדכא אנזימים מסויימים.
– Adrenal leukodystrophyמחלה x-linkedשגורמת להצטברות של very-long chain fatty-acidבמח –
ובאדרנל ולכן יש הרס של הבלוטה.
זיהומים בהיסטופלסמוזיס –
אבחון
אי-אפשר לאבחן ע"י מדידה נקודתית של קורטיזול בגלל שההפרשה היא פולסטילית ומשתנה במשך היום וכן
היא בעלת מחזור צירקדיאני )יותר בבוקר( .גם אם התוצאה תקינה ,זה לא מבטיח שבסטרס הרמות יכולות
לעלות )נגיד ,אם יש חסר חלקי( ולכן עושים מבחן גירוי – נותנים ACTHובודקים רמות קורטיזול בזמן 0ולאחר
60דקות .גם אם בזמן 0הרמה מאוד נמוכה עדיין עושים את המבחן )למרות שזה כבר מאוד מחשיד( .ההפרש
אינו חשוב ,אלא חשובה עליה מעל לסף מסוים.
אי-ספיקה משנית – גם כאן אי-אפשר למדוד ACTHנקודתית בגלל שגם הוא פולסטילי .כמו כן ACTH ,מתפרק
מאוד מהר )ולכן יש לאסוף את הדם במבחנה מקוררת בקרח ומהר להעביר למעבדה( .אפשר גם פה לתת ACTH
– לא נראה שיחרור קורטיזול בגלל שהאדרנל עבר אטרופיה .לאחר מתן ACTHלאורך זמן ) IVברצף כמה שעות
או מספר זריקות (IMדבר "שיעורר" את האדרנל הרדום ונראה עלייה בקורטיזול .באי-ספיקה ראשונית לא
תהייה עלייה בקורטיזול .אם ראינו עלייה זה יכול להיות שניוני או שלישוני )אפשר להפריד ע"י מבחן גירוי עם
.(CRH
טיפול
מתן גלוקוקורטיקואידים )דקסומתזון או פרדניזון( ומינרלוקורטיקואידים ) .(Flurocortisoneחשוב להדריך את
החולה שהוא תמיד חייב לקחת את הטיפול ואסור לו להפסיק את הטיפול .אם המטופל חולה במחלה קלה
)למשל ,שפעת( הוא צריך להגדיל את מינון הגלוקוקורטיקואידים פי ,2-3במחלה חריפה ,תאונה או ניתוח החולה
צריך להגיע מייד לחדר מיון או להזריק לעצמם זריקה של הידרוקורטיזון/דקסומתזון .הוא גם יכול להסתובב עם
צמיד או מכתב שמסביר את מצבו ובמקרה חרום יתנו לו ישר זריקת הידרוקורטיזון/דקסמתזון )החולים בד"כ
מסתובבים עם מזרק של דקסמתזון בתיק(.
לפני מצב חריף מתוכנן )ניתוח לדוגמא( צריך לתת הידרוקורטיזון לפי חומרת המצב ואח"כ מורידים את המינון
חזרה.
אי-ספיקה אקוטית – מתן קורטיזול IVלאחר לקיחת בדיקת דם )לשם אבחון האי-ספיקה – פה האדם כבר
בסטרס ואם אין קורטיזול גבוה זה אבחנתי( ,מתן נוזלים ומלח )במקום מינרלוקורטיקואידים(.
תסמונת קושינג:
תסמונת קושינג נגרמת בגלל הפרשת יתר של ACTHמההיפופיזה )או ממקור אקטופי(.
אתיולוגיות:
• מחלת קושינג – מיקרואדנומה שפירה בהיפופיזה שמפרישה .ACTH
• יטרוגני – הסיבה השכיחה ביותר ,בעקבות מתן מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים.
• גידול באדרנל – אשר מפריש עודף קורטיזול .הגידולים הנפוצים יותר הן אדנומות.
• מקור אקטופי – קרצינואיד או גידול ריאה ) (SCCשמפרישים ) ACTHרק ב 1%-מחולי .(SCC
סימפטומים:
השמנה מרכזית ) – (centripetal obesityשומן בטני ,buffalo hump, moon face ,לרוב הגפיים יהיו מדולדלות. –
בילדים תהיה השמנה יותר כללית – לרוב עם הפרעה בגדילה .בילדים ההשמנה היא כללי ולא רק מרכזית ,ובדרך
כלל מלווה בקומה גבוהה.
– facial plethoraאדמומיות בפנים )כתוצאה מכלי דם שבורים ועור דק יותר בעקבות ירידה בקולגן( –
אי-סבילות לגלוקוז ב 15%-מהמקרים תופיע סכרת( –
חולשה ,מיופתיה פרוקסימלית –
יל"ד – גם בגלל הגלוקוקורטיקואידים וגם כי בחלק מהמקרים יש גם הפרשת מינרלוקורטיקואידים מוגברת –
–
פציעה בקלות – כל מכה קטנה גורמת לסימן –
- hirsutismשיעור יתר בגלל הפרשה מוגברת של טסטוסטרון )השיער יחסית כהה וקשיח( –
oligomenorrheaאו – amenorrheaבהרבה מחלות כרוניות סדירות הוסת נפגעת .כמו כן ,לפעמים יש השפעה –
בגלל עודף אנדרוגנים או עיכוב הפרשה של LHו FSH-ע"י קורטיזול.
אימפוטנציה – כנ"ל – מחלה כרונית והפרשת אסטרוגנים. –
47
– Virilizationהופעת סימני מין משניים גבריים )באישה( –
– striaלרוב יותר סגולות –
בצקות בקרסוליים – בגלל הצטברות נוזלים –
כאבי גב ,שברי דחיסה של עמ"ש ,שברים – בגלל אוסטאופורוזיס –
פולידיפסיה )שתייה מרובה( ופוליאוריה – בגלל אי-סבילות לגלוקוז ובגלל היפרקלציאוריה –
אבנים בכליות – בעקבות היפרקלציוריה בגלל אוסטאופורוזיס –
יותר נדיר:
היפרפיגמנטציה – במקרים שבהם יש עודף ACTH –
כאבי ראש –
– exophthalmosבגלל הצטברות שומנים מאחורי גלגל העין –
זיהומי – tinea versicolorרק כאשר רמות קורטיזול הן מאוד גבוהות יהיו זיהומים מחיידקים שלרוב הם לא –
פתוגנים .בד"כ יהיו לחולים גם פחות סימני דלקת )בגלל הקורטיזול(.
כאבי בטן
אבחון:
דבר חשוב שקורה בחולה קושינג זה שיש אובדן המחזור הצירקדיאני של הקורטיזול .דבר שני שקורה זה שיש
רמת קורטיזול גבוהה ,אבל גם כאן קשה לאבחן נקודתית בגלל הפולסטיליות )וכן יכול להיות שהחולה בסטרס
ואז לא נדע את הגורם לקורטיזול הגבוה – סטרס או קושינג( .אפשר לבדוק רמות של קורטיזול בשתן )איסוף 24
שעות( – רואים הרבה ,urinary free cortisolמצבי :false positiveדכאון ,השמנה )גם במצבים אלו נראה רמות
גבוהות של קורטיזול(.
דבר שלישי שיש בקושינג זה עמידות לדיכוי בהיזון חוזר :אפשר לעשות – dexamethasone suppression test
.DSTאפשר בשלב ראשון )כבדיקת סקר( לעשות – overnight DSTלוקחים דקסמתזון בלילה ובודקים
קורטיזול בבוקר .אם קורטיזול מדוכא – אין קושינג .אם קורטיזול לא מדוכא – יש חשד ) – false positiveאי
לקיחה של הכדור ,שלשול ,לקיחת תרופות שמגבירות מטבוליזם של דקסמתזון ועוד(.
המבחן שעושה את האבחנה זה - standard low-dose DSTנותנים דקסמתזון במשך יומיים ) 0.5מ"ג כל 6
שעות( ובודקים קורטיזול בדם ובשתן .יום לפני מתן המבחן עושים איסוף שתן וביום השני עושים איסוף נוסף
ומשווים .בדיקת דם – לפני תחילת המבחן ובוקר לאחר סיומו.
לאחר אבחון מחפשים את האתיולוגיה.
לצורך בירור האתיולוגיה עושים – standard high-dose DSTאותו מבחן ,רק במינון של 2מ"ג כל 6שעות .אם
יש דיכוי מסויים )מעל (50%זה עדיין קושינג ,אבל זה אומר שזאת מחלת קושינג – ברמה גבוהה של דקסמתזון,
האדנומה בהיפופיזה מגיבה ועוברת דיכוי .הפרשה אקטופית וגידולים באדרנל לא יעברו דיכוי ,גם במינון הגבוה.
סימנים של אדנומה – הפרעה בשדות ראיה -המיאנופסיה בי-לטרלית )אם זה גידול גדול( ,הפרעות בהורמונים
נוספים.
לפעמים קשה להבדיל בין מחלת קושינג להפרשה אקטופית .יש מבחנים שונים ואם אף אחד לא מאבחן אפשר
לעשות – petrosal sinus ACTH sampling w/ CRHבודקים רמות ACTHבסינוס הפטרוזי ורואים האם יש
שינוי ברמות באזור ההיפופיזה )סימן למחלת קושינג( .בקושינג התוצאות דומות יותר לאדם בריא ,ואילו
בהפרשה אקטופית הלא קרובות לתוצאות שהיינו מצפים לראות באדם בריא.
טיפול:
טיפול באדנומה )מחלת קושינג( – כירורגיה ) transsphenoidalנכנסים דרך האף או החיך ומוציאים את הגידול(,
מרפא ב .80% -אם לא עזר מטפלים בקרינה ) 40%הצלחה 85% ,בילדים( .גם אם זה לא עוזר ,זה מגן בפני
) nelsonפרוליפרציה בלתי נשלטת של התאים שמפרישים /ACTHתאי הגידול( .אם קרינה לא עוזרת מטפלים ב-
,mitotaneחסמי אנזימי האדרנל )למשל ,קטוקונאזול( ואם שום דבר לא עוזר – total bilateral adrenalectomy
)פעם זה היה טיפול הבחירה והרבה חולים היו מפתחים nelsonלאורך זמן(.
טיפול בהפרשה אקטופית – ניתוח להוצאת תאי הגידול .ברוב המקרים הגידול הוא סרטני ממאיר ולכן זה לא
מרפא )ריפוי רק של ,(10%אבל לפחות הניתוח יקל על הסימפטומים.
בגידול באדרנל נראה הרבה פעמים סימפטומים של הפרשת הורמוני המין )ויריליזם בנשים ,גניקטומסיה
בגברים( .הטיפול הוא בניתוח ומכיוון שלרוב זה ממאיר ,הטיפול ימשך עם תרופות )מיטוטן וחסמי אנזימים(.
התמותה מתסמונת קושינג ל 5 -שנים היא .50%הסיבוכים הם יל"ד ,טריגליצרידים וכולסטרול גבוהים ,סכרת.
48
:Congenital adrenal hyperplasia
סדרה של מחלות שנגרמות בעקבות חסר/פגם באחד מאנזימי הייצור של ההורמונים הסטרואידים .הפגם גורם
לבעיה ביצירת קורטיזול ולכן יש היפרפלזיה של האדרנל )בגלל גירוי מ.(ACTH-
הפגם הכי שכיח הוא חסר ב 21 -הידרוקסילז – היארעות .1:12,000השכיחות הגבוהה התגלתה רק כאשר
התחילו לעשות בדיקות סקר לחסר .לא גילו את החסר קודם או בגלל מוות מסיבה לא ידועה בגיל מוקדם או
בגלל שזו היתה מחלה אסימפטומטית .פה יש פגם בגן לחלבון הנ"ל – גן שנמצא קרוב לגנים ל) HLA-יש linkage
בין הגנים( .עובדה זו מאפשרת אבחון טרום לידתי וטיפול.
המחלה מחולקת לקלאסית ולא-קלאסית .מחלה קלאסית מופיעה כבר בלידה ,מחלה לא-קלאסית מופיעה מס'
חודשים לאחר הלידה .במחלה יש פגם בייצור אלדוסטרון וקורטיזול )כי האנזים דרוש לשני המסלולים( והחומר
שמצטבר ) (17-OH-progesterone - 17OHPהולך למסלול יצירת הורמוני המין .בתינוקות בנות יש בעיה בזיהוי
מין התינוק )אבל גונדות ואיברי המין הפנימיים הם תקינים לחלוטין ,(pseudohermaphrodite -דבר המסייע
באבחנה מוקדמת יותר של המחלה מבנים .בנים נראים בסדר בלידה )אולי פין קצת גדול( והם משוחררים הביתה
ונפטרים לאחר מספר ימים בגלל התייבשות והיפוגליקמיה ,ישנוניות ,אנורקסיה ,ל"ד נמוך ,אשלגן גבוה ,יתכנו
אריתמיות.
הטיפול הוא כמו באי-ספיקה ראשונית – מתן גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים במטרה להוריד את
רמות הורמוני המין .הטיפול יוריד את רמות ACTHולכן רמות הורמוני המין ירדו .גם עם טיפול ,עדיין יהיו
בעיות בהתפתחות מינית .בנשים יהיו סימני ויריליזציה ובשני המינים תהיה האצה מוקדמת של הגדילה
הלינארית ,אבל עם קומה סופית נמוכה )בעקבות סגירת אפיפיזות מוקדמת( .כמו כן ,יהיו סימנים לפי החסר
בגלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים )במידה ואין איזון מתאים( .הטיפול למעשה מאזן בין חסר
במינרלוקורטיקואידים וגלוקוקורטיקואידים ,עודף מינרלו' וקורטיקו' )בגלל טיפול יתר( ומצב שבו יש עודף
ACTHואז יש עודף אנדרוגנים .הטיפול הוא טיפול לכל החיים ,ובמיוחד לאורך שנות הפוריות .גם כאן יש
להגדיל את המינון במחלות שונות )כמו באדיסון(.
בגיל יותר מאוחר יהיו בעיות פוריות .בגברים רמות גבוהות של אנדרוגנים מדכאות את ציר ה ,LH/FSH-בנשים
זה יכול לגרום לשחלה פולי-ציסטית ועוד .בנשים יש גם את הבעיה הקוסמטית של איברי המין החיצונים ,אותה
מתקנים בניתוחים פלאסטיים בגיל ההתבגרות.
בצורה הקלאסית יש שני סוגים:
– salt wastersיש בעיה בגלוקוקורטיקואידים ,מינרלוקורטיקואידים ובאנדרוגנים .מרבית החולים שייכים לקב' –
זו.
– simple virilizersאין בעיה במינרלוקורטיקואידים – לשם פעילות מינרלוקורטיקואידית תקינה מספיק 5% –
של אלדוסטרון ,אם יש מוטציה שגורמת לתפקוד חלקי של האנזים – החולה יהיה ,simple virilizerאם יהיה
פגם שיגרום לכך שלא יהיה אנזים בכלל ← לא יהיה ייצור אלדוסטרון ← salt wasters
זו המחלה הגנטית השכיחה ביותר לאחר .CF
צורה לא-קלאסית – חולים בעלי מוטציות קלות מאוד .נפוצה ביהודים אשכנזים )נשאות 1:30← 1:3 -חולים(.
יש בעיקר סימנים של עודף אנדרוגנים )שיעור יתר ,התקרחות ,אקנה ,בעיות בוסת ועוד( ואין סימנים של
מינרלוקורטיקואידים או גלוקוקורטיקואידים .הצורה הלא קלאסית לא בהכרח תמיד מתבטאת .הביטויים
העיקריים מופיעים בגיל ההתבגרות ,אך יכולים להופיע גם בילדות )לדוגמא שיעור יתר בערווה(.
אבחנה – מתן ACTHובודקים רמת 17OHPלאחר 60דקות ומשווים לרמה לפני מתן .ACTHעלייה של בערך
פי 2000מעידה על מחלה לא קלאסית ,עלייה של פי 10,000מעידה על מחלה קלאסית.
אפשר לעשות אבחון טרום לידתי )פעם עשו לפי התאחיזה ל ,HLA-כיום כבר בודקים את הגן ישירות( .הטיפול
)בעיקר לבנות( הוא מתן דקסמתאזון לאם )אם מאבחנים עוד בהריון( .התרופה עוברת לעובר וזה יכול למנוע את
הפגמים באיברי המין .בבנים מטפלים לאחר הלידה.
חסר ב 11 -הידרוקסילז שכיח יחסית ביהודים ממוצא צפון אפריקאי .גם פה תהיה בעיה בייצור קורטיזול
ואלדוסטרון ויהיה ייצור מוגבר של הורמוני המין.
חסר 17הידרוקסילז – אין יצירת אנדרוגנים ,אין יצירת קורטיזול ,יש ייצור אלדוסטרון בעודף.
49
יתר-ל"ד אנדוקריני -ד"ר גלוברמן
הגורמים העיקריים הם:
עודף מינרלוקורטיקואידים )מינרלו'( –
עודף קטכולאמינים )פאוכרומוציטומה במדולת האדרנל( –
כל אחד מהם מהווה 1%ממקרי יל"ד.
גורמים אנדוקרינים אחרים – למשל ,קושינג –
מירלוקורטיקואידים:
הגורם העיקרי זה .primary hyperaldosteronismגורמים אחרים פחות שכיחים:
– Congenital adrenal hyperplasiaיש שני חסרים אנזימתיים שגורמים לעודף מירלו' – 17ו11 -
הידרוקסילאז 17 .נמצא בצומת שבין המסלול למינרלו' למסלול לגלוקו' ולכן יש עודף מינרלו' 11 .נמצא
דיסטאלית להידרוקסיאלדוסטרון )מינרלוקורטיקואיד פוטנטי( ולכן יהיה הרבה ממנו בחסר 11הידרוקסילאז.
– Apparent mineralocorticoid excessיש בעיה בפירוק קורטיזול לקורטיזון ולכן יש הרבה קורטיזול .במינון
גבוה קורטיזול הוא בעל השפעה מינרלו' .גם licariceיכול לגרום לאותה תסמונת בגלל עיכוב האנזים.
Liddle's syndrome
היפראלדוסטרוניזם ראשוני – נקרא גם מחלת connכאשר זה בהקשר של אדנומה שמייצרת אלדוסטרון )(APA
גורם ל 60% -ממקרי היפראלדוסטרוניזם 35% .מהמקרים זה בעקבות היפרפלזיה אידיופתית ).(IHA
סיבות נדירות להיפראלד' ראשוני:
– glucocorticoid-remediable aldosteronismנגרם מאיזשהו חלבון כימרי שנוצר –
קרצינומה אדרנוקורטיקלית –
אבחנה
מבחני סקר:
רמות אשלגן –
רמות אלדסטרון – אבל הוא יכול להיות גבוה גם מסיבה שניונית )איבוד נוזלים ,רנין מוגבר( ,ולכן צריך לבדוק גם –
רמות רנין ) – (PRAבאלדוסטרוניזם ראשוני רנין יהיה נמוך .יש לשים לב שהתרופות שהחולה כבר לקח עד
שהגיע לבירור עלולות להשפיע על רמות חומרים אלו ולהפריע לבירור ,לפעמים לזמן רב )ספרינולקטון משפיע עד
6שבועות(.
הכי טוב זה יחס אלדוסטרון לרנין – מעל ,25חשד לאבחנה; מעל 50זה כמעט אבחנתי.
מבחן אבחנתי:
העמסת מלח – אם זה ייצור אוטונומי ,לא יהיה שינוי ברמות אלדוסטרון; בבריא יהיה דיכוי של רמות –
אלדוסטרון.
אבחנה מבדלת:
DDבין IHAו :APA-הכי פשוט זה בעזרת הדמיה ,אבל 2-10%מהאנשים הם עם ,incidentalomaגושים
באדרנל חסרי משמעות קלינית .כלומר ,נחפש ,APAנמצא incidentalomaונחשוב שזה הגורם ליל"ד .לשם
הבירור נעזר בזה שאדנומה היא יותר אוטונומית מאשר – IHAנעשה מבחן תנוחתי :בודקים רמות רנין
ואלדוסטרון לאחר שהחולה שכב הרבה זמן )למשל לאחר לילה( ואז לוקחים שוב את רמות רנין ואלדוסטרון
לאחר מספר שעות של עמידה .ב IHA-רואים עלייה מסויימת של אלדוסטרון ורנין ,ב APA-אין עלייה ,ולפעמים
יש אפילו ירידה .רק לאחר מבחן זה עושים בדיקות הדמיה.
אם למרות הבדיקה התנוחתית והדמיה האבחנה לא בטוחה אפשר לעשות מיפוי או – adrenal vein sampling
נדיר.
טיפול:
– APAניתוח,ב 50% -מהמקרים יל"ד משתפר .בשאר המקרים יש שינויים משניים בגלל תקופה ארוכה של יל"ד
שאינם הפיכים.
- IHAניתוח לא עוזר ולכן הטיפול הוא תרופתי והגבלת נתרן .הטיפול התרופתי הוא ספרינולקטון – אבל יש
50
תופעות לוואי של ירידה בליבידו ,גניקומסטיה .לאחרונה משתמשים גם ב ARB-או אמילוריד .אופציה אחרונה
זה חסמי תעלות סידן ).(nifedipine
פאוכרומוציטומה:
מצב נדיר יחסית ) 1%ממקרי יל"ד( ,אבל אסור לפספס את האבחנה כי זה יכול לגרום למוות או לנכות .חשד
לפאוכרומוציטומה:
יל"ד שלא מגיב לטיפולים רגילים –
סמנים שמחשידים לפאוכרומוציטומה –
לפעמים זה חלק מסינדרומים מסויימים – צריך לחשוד אם יש את הסימפטומים של הסינדרומים האלו. –
פאוכרומוציטומה זה גידול של תאי כרומפין באדרנל .תאים אלו נמצאים גם בשרשרת הסימפתטית ,ולכן יכול
להיות גידול גם שם .רוב מקרי פאוכרומוציטומה הם שפירים ,אבל 20%הם ממאירים .רוב המקרים הם באדרנל
אחד ,אבל במקרים שזה חלק מסינדרום משפחתי זה יכול להיות בי-לטראלי.
סימפטומים:
במעל 90%מהמקרים יש יל"ד – כרוני או התקפי –
תת ל"ד אורטוסטטי –
כאב ראש –
הזעת יתר –
פלפיטציות –
חיוורון – תלוי מה מופרש יותר ,אדרנלין או נוראדרנלין – יכול להיות גם אודם בפנים. –
בחילה –
רעד –
חולשה –
עצבנות –
כאב אפיגסטרי –
היפרגליקמיה –
המטוקריט גבוה – יש וזוקונסטריקציה שגורמת לירידה בנפח בתוך כלי הדם –
אבחנה:
קטכולאמינים )אפינפרין ונוראפינפרין( מתפרקים למטהנפרינים שמתפרקים לחומרים אחרים וגם מופרשים
בשתן .לאבחון עושים איסוף שתן ל 24 -שעות לקטכולאמינים ולמטהנפרינים .יש לעשות את איסוף השתן בצורה
נכונה כי כל טעות קטנה יכולה לשבש את התוצאה .האיסוף צריך להיות ב pH-חומצי ולכן מוסיפים חומצה לכלי.
אי-אפשר לעשות בדיקת דם כי יש אנשים שרק מהזריקה נלחצים ומפרישים קטכולאמינים .יש גם בדיקה חדשה
של מטהנפרינים בדם ,עדיין בניסויים .אם לאנשים יש התקפים בשכיחות נמוכה יחסית ,אפשר לעשות את
האיסוף כאשר יש התקף.
– False-positiveתרופות כמו דופאמין ,לבטולול )חסם ,(βמצבי גירוי יתר של קטכולאמינים ICP ,מוגבר ,מאמץ
פיזי ,היפוגליקמיה.
אם יש תוצאה חיובית באיסוף שתן ,עושים CTבטן .אם לא רואים באדרנל ,יש לחפש במקומות אחרים פחות
שכיחים )לאורך שרשרת הגנגליונים( ,ואז הם די קטנים וקשה לראות .אם צריך עושים מיפוי ).(MIBG
טיפול:
מתחילים עם חסמי αואז דבר ראשון נראה טכיקרדיה )בגלל השפעה של אדרנלין( ואז להוסיף חסמי .βאם
נותנים קודם חסמי βזה יחמיר את יל"ד .זאת גם הסיבה שלא שמים את שניהם יחד – לא יודעים מי ישפיע יותר
ומה יקרה לל"ד.
אם עדיין יש חשש אז בזמן הניתוח נותנים משהו שיוריד לחץ דם באופן חריף – .nitroprussideתמותה מהניתוח
– .2-3%בפאוכרומוציטומה שפירה – השרידות היא ,95%בפאוכרומוציטומה ממאירה השרידות ל 5 -שנים היא
.50%
51
סכרת -אבחון וסיווג -ד"ר סגל
סכרת – קבוצת מחלות מטבוליות המתאפיינות ברמות סוכר גבוהות בסרום הנגרמות בגלל:
הפרעה בהפרשת אינסולין –
הפרעה בפעילות אינסולין –
שילוב של השניים –
בארץ יש 160,000-360,000חולי סכרת .ההיפרגליקמיה הממושכת גורמת לנזק ארוך טווח ,פגיעה וכשל של
איברים שונים:
עיניים – רטינופתיה –
כליות – נפרופתיה עד CRF –
פגיעה נוירולוגית – נוירופתיה פריפרית שבגללה יש פגיעה בתחושה )ולכן החולים לא מרגישים פגיעות וכיבים –
באיברים(; פגיעה אוטונומית )בעיות ,GIגניטואורונריות ,קרדיווסקולריות ,פגיעה בתפקוד מיני(.
פגיעה לבבית – טרשת עורקים מתקדמת –
כלי דם – מחלת כלי דם פריפרים וCVA- –
יל"ד –
הפרעות במטבוליזם של ליפופרוטאינים –
אבחנה:
סימפטומים של סכרת )בעיקר ב - DM-I-פוליאוריה ,שתייה מרובה ואובדן משקל בלתי מסבר( casual plasma + –
glucoseשל מעל 200מ"ג לד"ל.
– FPG – fasting plasma glucoseמעל 126מ"ג לד"ל .הצום הוא של 8שעות לפחות. –
מבחן העמסת גלוקוז – רמות גלוקוז של מעל 200מ"ג לד"ל שעתיים לאחר צריכת 75גר' גלוקוז בתמיסה –
מיימית .אם התוצאות הן לא חד-משמעיות יש לבצע בדיקה נוספת ביום אחר.
חלוקה איטיולוגית:
סכרת סוג – DM-I – 1הרס של תאי βובד"כ יש חסר מוחלט ביכולת לייצר אינסולין .הרקע הוא לרוב
אוטואימוני .מהווה 5-10%מכלל מקרי הסכרת .ההרס האוטואימוני הוא ע"י מע' חיסון תאית ויש גם סמנים של
תהליך אימוני )שיכולים להמצא לפעמים לפני הרס הלבלב( – נוגדנים נגד איי-לנגרהנס ) islet cell
,(autoantibodiesנוגדנים לאינסולין ,נוגדנים נגד GAD65ונגד תירוזין פוספטאזות.
יש קשר של DM-Iל HLA-מסוג DQAו DQB-והמחלה מושפעת מ.DRB-
יש תת-סוג של DM-Iשהאיטיולוגיה היא לא ברורה .אין עדות לתהליך אוטואימוני ,יש קטואצידוזיס אפיזודי
והחסר של האינסולין הוא חלקי ובדרגה משתנה.
הטיפול העיקרי הוא ע"י מתן אינסולין – .insulin replacement
סכרת סוג – DM-II – 2מהווה 90-95%מחולי הסכרת .נפוץ באנשים שמנים ,שלא מבצעים פעילות גופנית .יש
כאן עמידות לאינסולין כאשר במשך הזמן מתפתח חסר באינסולין )אבל בשלבים הראשונים יש עודף אינסולין(.
לאורך הזמן יש תהליכי glucose toxicityבלבלב והחסר באינסולין מתגבר .באופן יחסי הפרשת האינסולין לא
מצליחה לפצות על התגובה הלא נאותה לאינסולין של רקמות הגוף.
– Maturity-onset diabetes of the young – MODYמצב מונוגנטי עם פגיעה בתפקוד תאי .βלרוב מופיע
עד גיל .25יש פגיעה בהפרשת אינסולין בלי כמעט פגיעה בתפקודו .זוהי מחלה ADואותרו 6פגמים גנטית
שקשורים למחלה זו.
יש מצבים גנטים שונים שקשורים להפרעה בתפקוד האינסולין .אלו לרוב מצבים שקשורים למוטציות ברצפטור
לאינסולין .מצבים אלו מתבטאים בצורות שונות :היפראינוסולינמיה והיפרגליקמיה קלה ועד סכרת קשה שקשה
לטפל בה בגלל חוסר תגובתיות כמעט מלאה לאינסולין .חלק מהחולים מגיעים עם תמונה עורית שנקראת
– acanthosis nigricansפיגמנטציה בצוואר אחורי ,בית השחי ואזורי קפלים בגוף .נשים יכולות לסבול
מויריליזציה )סימני מין משניים גבריים – בעיקר ,שיעור יתר ואקנה( ושחלות פולי-ציסטיות.
יש גם תסמונות פדיאטריות נדירות שבהן יש עמידות קיצונית לאינסולין בגלל פגמים ברצפטור לאינסולין.
52
– Gestational DM – GDMאי-סבילות לסוכרים המאובחנת לראשונה בזמן הריון .האבחנה לא תלויה
בטיפול העדיף )דיאטה/תרופתי/אינסולין( ולא תלויה בהאם המחלה נמשכת לאחר ההריון ) 10%מהנשים
ממשיכות עם סכרת קבועה( .המחלה מתגלה ב 4% -ממקרי ההריון .ירידה בסבילות לסוכרים היא חלק מתהליך
פיזיולוגי של הריון תקין )בעיקר בטרימסטר השלישי( .הגדרת סכרת היא רק כאשר מתקיים אחד מהקריטריונים
הבאים )כיום עושים בדיקת סריקה בשבוע (24-28במתן 100גר' גלוקוז בתמיסה:
בצום – מעל 95
לאחר שעה – מעל 180
לאחר שעתיים – מעל 155
מעל 3שעות – מעל 140
יש מצבי סכרת משניים לאנדוקרינופתיות ,בד"כ כאשר יש הפרשת יתר של הורמון שהינו אנטגוניסט לפעילות
אינסולין:
תסמונת קושינג –
אקרומגליה –
גלוקגונומה – מאובחן ע"י necrolytic migratory erythema – NGEוגלוסיטיס )דלקת בלשון(. –
פאוכרומוציטומה –
4הנ"ל יגרמו למצב מסויים של עמידות לאינסולין ,ורק באנשים עם פגם סמוי כלשהו זה יהפך לסכרת גלויה.
לאחר הטיפול בגורם הראשוני הסכרת תעלם.
סומטוסטטינומה ואלדוסטרונומה – גורמים להיפוקלצמיה שמפריעה להפרשת אינסולין. –
– Drug/chemical- induced DMהתרופות יכולות להפריעה להפרשת אינסולין והן יכולות להחמיר סכרת
בחולים .חומרים כגון ) vacroרעל עכברים( יכולים לגרום להרס תאי .βחומצה ניקוטינית וגלוקו' יכולים להפריע
לפעילות האינסולין .טיפול באינטרפרון יכול לגרום ליצירת נוגדנים של DM-Iולפעמים זה מתדרדר לחסר
אינסולין חמור.
זיהומים – מצבים בהם הזיהומים יכולים לגרום להרס תאי .βלמשל באדמת מולדת )אבל גם פה יש סמנים
אימונולוגים של DMאוטואימונית( ,וירוס ,coxsackieאדנווירוס ,CMV ,חזרת.
סכרת יכולה להופיע בשכיחות גבוהה יותר בתסמונות מסויימות – דאון ,קליינפלטר ) (XXYוטרנר ) .(XOיש
מצבים שיכולים לפגוע בלבלב ולכן לגרום להרס של איי לנגרהנס )פנקריאטיטיס ,גידול בלבלב ,טראומה ללבלב,
,CFהמוכרומטוזיס ,כריתת לבלב.(fibrocalculous pancreatopathy ,
– impaired fasting glucose – IFGרמות סוכר בצום של מעל ,100אבל מתחת ל.126 -
- Impaired glucose tolerance – IGTבמבחן העמסת סוכר ) (OGTTהם מעל 140ומתחת ל .200 -אנשים
במצב זה יתדרדרו לסכרת מלאה לאורך זמן.
53
סכרת סוג - DM-II - 2ד"ר סגל
כיום יש בעולם מעל 140מיליון חולי סכרת .ההערכות הן שבשנת 2025מספר זה יוכפל .סכרת נפוצה בעיקר
בעולם המערבי ) .(1:5בדרום אמריקה ובאפריקה יש שכיחות נמוכה יותר .כ 50%-ממקרי הסכרת לא מאובחנים.
השכיחות עולה עם הגיל .זוהי מחלה פרוגרסיבית עם סיבוכים קשים .בערך 90%ממקרי הסכרת הם סוג DM- .2
IIהיא גורם עיקרי לעיוורון ,אי-ספיקת כליות ,כריתת גפיים ,שבץ ומחלת לב קורונרית .בארצות מתפתחות
המחלה מגיעה לממדי מגפה .באזורים שבהם המצב התזונתי משתפר )עם חדירה של אוכל לא בריא( שכיחות
המחלה עולה DM-II .מהווה נטל כלכלי גדול מאוד.
התחלואה הכי משמעותית ב DM-II-היא תמותה קרדיווסקולרית – יש לגברים שחולים בסכרת סיכוי פי 2עד 3
יותר גבוה לחלות במחלות לב .ככל שמתערבים יותר מוקדם ומונעים סיבוכים ,עלויות הטיפול יורדות )סיבוכים
מיקרו -ומאקרו-וסקולרים מעלים את עלות הטיפול פי 3ואת עלות האשפוז פי .(5.5
הסכרת מתפתחת בד"כ מעל לגיל ,25אך בשנים האחרונות יש עליה במקרי הסכרת אצל בני נועא .הדבר נובע
מעליה במשקל וסגנון החיים.
סיבוכים מיקרווסקולריים -רטינופתיה ,נפרופתיה ,נוירופתיה )אוטונומית ופריפרית(
סיבוכים מאקרווסקולריים – טרשת עורקים וסיבוכיה
גורמי סיכון:
גיל מעל 45 –
BMIמעל 25 –
היסטוריה של סכרת הריונית או תינוק מעל 4.2ק"ג )סיכון לאם( –
חוסר פעילות גופנית –
היסטוריה משפחתית – אם לשני ההורים יש ,DM-IIלילד יש 80%סיכוי לחלות בDM-II- –
מוצא אתני – בארץ :תימנים ואתיופים –
סנדרום – Xל"ד מעל HDL ,140/90מתחת ל 35 -ו/או טריגליצרידים מעל 250 –
polycystic ovary syndrome –
פתופיזיולוגיה:
הומאוסטאזיס תקין של גלוקוז – גלוקוז נכנס בדיאטה ,אינסולין מופרש והוא מגביר בכבד את קליטת הגלוקוז
וייצור ואחסון גליקוגן .הוא גם משפיע בשריר ושאר רקמות הגוף .גלוקגון הוא אנטגוניסט פיזיולוגי לאינסולין
)מעודד גלוקונאוגנזה ,גליקוגנוליזיס ,ליפוליזיס וכו'(.
השפעות מטבוליות של אינסולין:
החדרה אקטיבית וניצול גלוקוז בשריר ושומן ,בנוסף יש החדרה של אשלגן ,זרחן ,ח.א. –
הפיכת עודפי גלוקוז לשומן בכבד ועידוד אגירת שומן ברקמת שומן. –
מעודד יצור גליקוגן –
הפחתת יצירת גלוקוז ע"י גלוקונאוגנזה ופירוק גליקוגן –
ב DM-II-יש עמידות פריפרית להשפעות האינסולין )בשרירים ,ברקמת השומן ובכבד( בהתחלה יש עלייה
קומפנסטורית בייצור אינסולין בגלל תגובה לא נאותה של הרקמות הפריפריות לאינסולין ).(β cell dysfunction
לאורך זמן יש "התשה" של הלבלב ובסוף יש חסר של באינסולין.
בתגובה למתן גלוקוז יש עלייה ברמת אינסולין )תוך ½ שעה( שאח"כ יורדת תוך 3שעות לנורמה .במצב של
תנגודת לאינסולין יש עלייה הרבה יותר גדולה ברמת אינסולין )ביחד עם עלייה רבה יותר ברמות גלוקוז( שנמשכת
יותר זמן .בחלק מהאנשים יכול להיות מצב של – post-prandial hypoglycemiaבגלל רמות אינסולין גדולות.
הפתרון זה להמליץ לאכול ארוחות סדירות ) 3עיקריות ו 3 -ארוחות ביניים( ולהימנע מסוכרים זמינים )לא לאכול
פחמימות פשוטות ,אלא פחמימות מורכבות(.
העמידות הפריפרית מבטאת בירידה בתגובה לאינסולין – האינסולין עובד ,אבל לא מספיק .יש עלייה בייצור
גלוקוז בכבד ,יש ירידה בקליטת גלוקוז בכבד ,שריר ורקמת שומן ועלייה בפירוק שומן ושחרור FFAלדם .גם
FFAוגם היפרגליקמיה הם טוקסים ללבלב )הטוקסיות של הגלוקוז היא הפיכה עם טיפול ושמירה על רמת סוכר
תקינה( .שורה תחתונה ,בעמידות לאינסולין יש הפרשה מוגברת של אינסולין שמפצה )חלקית( על החסר
בתגובתיות לאינסולין ולאורך זמן מגיעים ל DM-II-שבה רמת אינסולין יכולה להיות כמו בבריא ,אבל עם
עמידות פריפרית להשפעות שלו.
נוסף על ,DM-IIישנן מספר מחלות נוספות שקשורות לעמידות לאינסולין:
דיסליפידמיה והשמנה מרכזית –
DM-IIוהיפראינסולינמיה –
טרשת עורקים ,מחלות קרדיווסקולריות –
קרישיות יתר –
54
דלקת סיסטמית כרונית –
מיקרואלבומינוריה –
יל"ד –
לא בהכרח כל חולה יבטא את כל המחלות הללו.
העמידות לאינסולין היא תהליך מתמשך )אפילו 20שנה לפני הופעת .(DM-IIהנזקים מתחילים לפני הגילוי של
המחלה ו 50% -מהחולים ב DM-II-היו בעלי נזקים בכלי הדם כבר בעת האבחנה.
75%ממקרי המוות של חולי סכרת נובעים ממחלה קרדיווסקולרית .כ 50%-מהחולים בעת האבחון מציגים
תחלואה קרדיווסקולארית בדרגות שונות.
55
יעד נורמה מדד
מתחת ל110 - מתחת ל110 - גלוקוז בצום
פחות מ140 - פחות מ140 - סוכר לאחר ארוחה
110-150 פחות מ120 - סוכר לפני שינה
פחות מ6.5 - פחות מ6 - HbA1c
רמת סוכר לאחר ארוחה היא מדד יותר טוב לתמותה מאשר סוכר בצום .רוב חולי הסוכר הם לא מאוזנים )62%
הם עם HbA1cמעל .(7%
מטפורמין – )גלוקופאג'( מקטין ייצור גלוקוז בכבד .מוריד גלוקוז בצום ולאחר ארוחה .הוא מאוד בטוח והסיבוך
העיקרי הוא חמצת לקטית ולכן אסור להשתמש בזה באנשים עם קריאטינין מעל ) 1.5בנשים – מעל 1.4מ"ג
לד"ל( .גם המחלות כבד מומלץ להימנע ממתן התרופה ,כנ"ל במצבים אצידוטיים כגון .COPDתופעות הלוואי
העיקריות זה תופעות ) GIכאבי בטן ושלשולים ,טעם מתכתי בפה( .מטפורמין גם משפר את התגובתיות
לאינסולין ברקמות המטרה ,אבל לא כ"כ ברור המנגנון .בנוסף הוא גורם לירידה של 10-15%בLDL-
ובטריגליצרידים .המינון המקסימאלי הוא 3כדורים ליום .בחלק מהחולים הטיפול גורם לחסר ב .B12-זוהי
בד"כ התרופה הראשונה לטיפול.
חסמי -αגלוקוסידאז -התרופה לא נספגת באופן סיסטמי ,נקשרת לרצפטורים לאוליגוסכרידים ומונעת את
קליטת הפוליסוכרים במע' העיכול .מינון מקסימלי – 300mgליום .הבעיה העיקרית זה שהחיידקים במעי
מפרקים אותם וזה גורם לגזים ,נפיחות ושלשולים ,ולכן חלק גדול מהחולים לא מסתדרים עם התרופה.
– Miglitinidesגם תרופה זו גורמת ללבלב לייצר יותר אינסולין ,אך במידה הקשורה יותר לאוכל .לכן תרופה זו
פחות גורמת להיפוגליקמיה .התרופה פחות יעילה מ sulfonylurea-בגלל השפעה קצרה.
כל התרופות גורמות לירידה בהמוגלובין ,A1Cבעיקר מטפורמין .טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בתרופה אחת.
הוספה של תרופה נוספת מורידה את רמות הסוכר במידה ניכרת .כנ"ל בהוספת תרופה שלישית.
אינסולין -כאשר הלבלב כבר לא מתפקד ,מטפלים בעזרת אינסולין .זהו טיפול מציל חיים בחלק מהחולים .סוגי
האינסולין הקיימים כיום מאפשרים התאמה של הטיפול לחולה .תופעות לוואי – היפוגליקמיה ,עליה במשקל.
56
– Incretin mimeticsתרופה חדשה שעדיין לא נמצאת בשימוש .התרופה מזרזת הפרשת אינסולין כתלות בכמות
הגלוקוז מהדיאטה .התרופה בולמת הפרשת גלוקגון ובכך מורידה את רמת הגלוקוז בדם .התרופות גורמות
לאנורקסיה ולכן החולה צורך פחות גלוקוז GLP-1 .חשוב לאיזון הסכרת .תרופה זו מסייע באיזון הרמות שלו.
כיום מנסים לפתח תרופה שתעכב את האנזים DPPשמפרק .GLP1
57
סכרת סוג - DM-I - 1פרופ' שחאדה
היום המושגים סכרת תלויית אינסולין ) (IDDMושאינה תלוייה באינסולין ) (NIDDMיצאו משימוש ,משתמשים
רק ב DM-I-ו.DM-II-
בלבלב יש 1-2מיליון איים ע"ש לנגרהנס שמהווים 2%ממסת הלבלב אבל מקבלים 20%מאספקת הדם ללבלב.
60%מתאי האיים הם תאי .βתאי αנמצאים בפריפריה ומפרישים גלוקגון .תאי δמפרישים סומטוסטטין ותאי
PPמפרישים pancreatic peptidesוהם נמצאים גם בחלק האנדוקרינים וגם בחלק האקסוקריני של הלבלב.
בתאי βיש גרנולות שמשוחררות בגירוי מתאים .בכל גרנולה יש 200,000מול' של אינסולין.
DM-Iהיא מחלה אוטואימונית שבה יש הרס סלקטיבי של תאי βע"י מע' החיסון .רק תאי βנהרסים ,התאים
האחרים לא נפגעים .ההרס של תאי βהוא ע"י מע' החיסון התאית ) ,(cell-mediated immunityע"י תאי CD8
ובעיקר ע"י תאי .CD4חלבון מתאי βמוצג ע"י ,APCתאי CD4מפעילים את ה APC-לייצר ציטוקינים אשר
הורסים את תאי , .βתאי CD4לא הורסים את תאי βבאופן ישיר ,ולכן התגובה שלהם פחות סלקטיבית ,אך
תאי βהם התאים הרגישים ביותר .תאי CD8הורסים את תאי βבאופן ישיר .יש נוגדנים בדם ,אבל הם לא
אחראיים להרס של התאים .כנראה האנטיגן העיקרי שנגדו מתפתחת המחלה הוא האינסולין .יש פלישה של
לימפוציטים לאיי לנגרהנס אשר הורסים באופן הדרגתי וסלקטיבי את תאי .β
לחולה יש בהתחלה מסת תאי βתקינה שבשלב מסויים יורדת בתקופה של חודשים עד שנים בהם החולה הוא
אסימפטומטי ,עד שמגיעים למסה קריטית )בערך 10-15%ממסת תאי (βשבה מופיעה המחלה הסימפטומטית
המלווה בעליה ברמת הגלוקוז בדם .עד לשלב זה לא תהיה עליה בגלוקוז .לכן קשה מאוד לגלות מהו הגורם
שהתחיל את הירידה והתקיפה של תאי .βהמחלה מתחילה מאיזשהו גורם לא ברור ) .(precipitating factorיש
גורם גנטי מסויים שקשור להתפתחות המחלה – - DR3ו DR4-הם בסיכוי גבוה לפתח את המחלה DR2 ,הם
בסיכוי נמוך לפתח את המחלה 15% .מחולי DM-Iהם בעלי קרוב מדרגה ראשונה עם המחלה .ההתאמה בין
תאומים זהים היא ) 30-50%ב DM-II-ההתאמה היא בערך .(95%בנוסף לרקע גנטי מתאים יש צורך בגורם
סביבתי .גורמים סביבתיים:
וירוסים – מנגנונים :א( זיהום ויראלי גורם להרס תאים ולכן יש חשיפה של אפיטופים מסויימים בתאי ;βב( –
.molecular mimcryאחד הוירוסים החשובים ביותר כגורם הוא וירוס ה ,coxacki-שהוא בעל חלבונים שדומים
לחלבונים המצויים בתאי .β
בחצי הכדור הצפוני יש גרדיאנט של שכיחות המחלה .ככל שעולים צפונה הסיכון לפתח סכרת עולה .בפינלנד, –
סקנדינביה ,קנדה יש היארעות של 50ל 100,000 -בשנה ,בקו המשווה אין כמעט ,בחיפה היארעות של 10ל-
.100,000הגרדיאנט הזה לא קיים בחצי הכדור דרומי .לא ברור למה זה ,אולי זה קשור לויטמין ) Dחסר
בויטמין Dפוגם בויסות של מע' החיסון( ,או קשר לרמת ההגיינה.
תזונה – הנקה מגינה מפני התפתחות המחלה ,כנראה בגלל שזה דוחה חשיפה לחלבונים זרים שבחלב פרה וגלוטן. –
מומלץ לא לחשוף תינוקות לחלבונים אלו לפני גיל 3חודשים.
מצב סוציו-אקונומי/הגיינה – היארעות DM-Iעולה במשך הזמן .כנראה זה קשור לשיפור במצב סוציו-אקונומי –
והגיינה .מצב סוציו-אקונומי נמוך והגיינה גרועה מגינים מפני סכרת .החשיפה לגירויים אימונולוגיים מונעת את
התפתחות המחלה.
טוקסינים –
השלב השני במחלה הוא השלב שבו יש ירידה של 50%במסת תאי ,βאבל עדיין אין התפרצות של המחלה )רמת
סוכר בדם היא תקינה ואין סימפטומים ,אבל תוך שנה הוא יהיה סכרתי( .ניתן לזהות ילדים שנמצאים בשלב זה
בשתי דרכים:
• ל 90% -מהילדים יש נוגדנים בדם – anti-islet cell Ab (ICA), anti-insulinוanti-GAD(glutamic -
.(acid decarboxylaseמניחים שהגורם העיקרי הוא ה .anti-insulin-מספיק שיופיע אחד מהנוגדנים,
אך ככל ביופיע יותר נוגדנים הסיכון לפתח סכרת עולה.
•
נוכחות שני הקריטריונים האלו אומרת שתוך 5שנים הילד יפתח .DM-Iהחיסרון בבדיקת הסקר הזאת זה שהיא
יקרה וגם אם היא שלילית זה לא אומר מה יהיה בעתיד ,יכול להיות שהתהליך האוטואימוני יתחיל בעוד מספר
שנים .גם אם מגלים ילד בשלב זה ,עדיין אין דרך למנוע את המחלה .כיום יש ניסויים לתת ציקלוספורין לדיכוי
מע' החיסון או לתת חיסון שמונע ממע' החיסון לתקוף את תאי ,βאך אין עדיין תוצאות .כיום בדיקת הסקר
נעשית רק לחולה חדש כדי לדעת בוודאות במדובר ב.type I-
השלב השלישי הוא כאשר מסת תאי βמגיעה למסה הקריטית .בשלב זה כמות תאי ה β-שנשארה אינה יכולה
58
לאזן את רמות הסוכר ולכן רמות הסוכר עולות .ברמות סוכר מעל 180מ"ג/ד"ל יש הפרשת סוכר בשתן ולכן יש
פוליאוריה )בגלל אפקט אוסמוטי( ,אשר גורם לשתייה מרובה )פולידיפסיה( .אחד הסימנים יכול להיות שילד
יתחיל מחדש להרטיב בלילה .אח"כ הילד יפסיק לעלות במשקל ) ,(FTTלמרות תזונה תקינה .הילד יפסיק להיות
אקטיבי והוא יהיה חסר אנרגיה .ב 25-40% -מהמקרים ההתייצגות הראשונים תהיה ע"י קטואצידוזיס )חמצת
קטוטית סכרתית – .(DKA
– Honeymoonמצב שבו ילד שאובחן DM-Iולאחר כחודש מתחילת הטיפול נראה שהוא לא צריך יותר
אינסולין .זהו שלב חולף ואחריו הילד שוב צריך אינסולין .זה נגרם בגלל שיכולה להיות לילד כמות תאי βשהיא
קצת מעל המסה הקריטית אבל בגלל סטרס חיצוני )למשל ,מחלה( DM-Iהתפרצה .אחרי חלוף הסטרס הילד
התאזן שוב )בגלל שיש לו מספיק תאי (βאז נראה שהוא כבר לא צריך אינסולין מבחוץ .לאחר זמן קצר המסה
הזאת תרד לרמה של המסה הקריטית ושוב נראה סכרת.
טיפול:
הטיפול היחיד ב DM-I-הוא אינסולין .התרופות שניתנות ב DM-II-לא עוזרות כי אין אינסולין בכלל בגוף .אפשר
לתת אינסולין רק בזריקות .כיום עוברים לשימוש רק באנלוגים לאינסולין ,כבר לא משתמשים באינסולין רגיל.
פעם היה ויכוח האם הסיבוכים הם חלק מהמחלה או האם הם בגלל איזון מטבולי לא טוב .מחקר הDCCT-
מצא ככל שרמת HbA1cיותר נמוכה כמות הסיבוכים יורדת ) HbA1cהוא המוגלובין שמחובר לגלוקוז .הנורמה
היא בערך 5%מסה"כ ההמוגלובין בדם .ככל שרמת הסוכר הממוצעת ב 3 -החודשים האחרונים יותר גבוהה,
אחוז HbA1cיותר גבוה( .גם אם לחולה מסויים יש סיבוך של סכרת )רטינופתיה ,נפרופתיה ,מיקרואלבומינוריה,
נוירופתיה( האיבר המעורב יתדרדר יותר לאט אם מאזנים את הסוכר בדם )לפי .(HbA1cאיזון מקטין את
הסיכון לפתח סיבוכים ובחולה עם סיבוכים האיזון מקטין את קצב ההתדרדרות של החולה .החסרונות
העיקריים של איזון הם שהוא מגביר את הסיכוי להיפוגליקמיה ומשקל-יתר.
האיזון הכי טוב מתקבל ע"י חיקוי ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין .בכל היום יש הפרשה קבועה של אינסולין
)רמה בזאלית( עם פיקים לאחר ארוחות .יש שתי שיטות לחיקוי הפרשה זוMultiple daily injection – MDI :
)בד"כ 4זריקות ביום( או משאבת אינסולין.
– MDIהזרקת אינסולין קצר טווח לפני כל ארוחה וזריקה אחת ארוכת טווח לשם השגת רמה בזאלית.
– Regular insulinמתחיל להשפיע לאחר 30דק' ,ההשפעה המקסימאלית היא תוך שעתיים והשפעה נגמרת
לאחר 6שעות.
NPHאינסולין – מתחיל תוך שעתיים ,שיא השפעה לאחר 6שעות והשפעה נגמרת לאחר 14שעות.
ב MDI-נותנים זריקת אינסולין רגיל ½ שעה לפני כל ארוחה ונותנים NPHבלילה לפני השינה.
אינסולין רגיל נמצא בקומפלקס של 6מול' .הוא צריך להתפרק בעור ואז הוא נספג וזה מה שגורם להמתנה של
חצי שעה לפני תחילת ההשפעה .האנלוגים לאינסולין פותחו כדי שלא יתגבשו לקומפלקסים ואז הם פועלים מיד.
אחד מהאנלוגים ) (insulin aspartנוצר ע"י החלפת פרולין בחומצה אספרטית בשרשרת .βאת האנלוגים
מזריקים מיד לפני הארוחה ) .(Humalog, Novorapid, Epidraהאנלוגים מאוד נוחים לשימוש בילדים.
הבעיה עם NPHזה שהשיא שלו הוא לאחר 6שעות – המטופל יכול לפתח היפוגליקמיה תוך כדי שינהLantus .
הוא אנלוג שבו יש שינוי בשרשרת αותוספת לשרשרת βשגורמים לשחרור איטי ,דבר שמקנה רמה קבועה של
אינסולין במשך 24שעות )ולא עולה לשיא ויורד כמו .(NPH
אפקט סומוג'י – בחלק מהחולים נצפית רמה גבוהה של גלוקוז בבוקר ,הנוצרת בעקבות גיוס סוכר לדם מהתאים
כאשר לחולה נוצרה היפוגליקמיה במהלך הלילה.
תופעת השחר – הורמוני נוגדי אינסולין שגורמים לרמות נמוכות של אינסולין בבוקר .תופעה זו מהווה בעיה
בטיפול באינסולין בבוקר .לטיפול בתופעה זו משתמשים באינסולין ארוך טווח.
– Levemirאינסולין שנקשר לאלבומין ולכן מופרש באופן מושהה וגורם לאפקט מתמשך וארוך טווח.
כיום השימוש ב regular insulinו NPH-הולך ויורד.
משאבת אינסולין – משאבות שמתוכנתות לתת רמת אינסולין קבועה כל היום .לפני כל ארוחה המטופל מפעיל
אותן על מנת לתת .bolusהחיסרון העיקרי הוא שצריך ללכת איתה כל הזמן .היתרון הוא שההפרשה היא
פיזיולוגית וכן חוסכת זריקות מרובות .בילדים קטנים משתמשים במשאבה ובעזרת שלט האם מפעילה אותה על
מנת לתת .bolus
כיום קיים גם חיישן שיכול לחוש את רמת הסוכר .השאיפה היא לחבר את החיישן למשאבה כדי שנוכל ליצור
למעשה לבלב מלאכותי )הפיתוח מעוכב בגלל שהחיישנים עדיין לא אמינים מספיק(.
חולה סכרתי שמאוזן היטב הוא בעל תוחלת חיים קצת פחות מבריא )בערך 4-5שנים( .איזון בינוני מביא לתוחלת
חיים כמו של מעשן )קופסה ביום(.
59
:Diabetic Keto-Acidosis
זוהי הבעיה האקוטית החמורה ביותר בחולה סכרת.
אינסולין מונע פירוק שומנים מרקמת שומן )מונע ליפוליזה( .בזמן רעב הגוף משתמש בגליקוגן בכבד .בחולה
סכרת ,גם אם יש סוכר גבוה בדם ,הגוף לא יכול לנצל אותו )בגלל חסר באינסולין( ולכן יש פירוק של חומצות
שומן ) (FAמרקמת שומן FFA .הופכים לגופיפי קטו )קטונים( בכבד – -3) β-OH-buteric acidהידרוקסי
בוטיראט( שהופך ל acetoacetic acid-שהופך לאצטון .הקטונים הם חומציים ולכן הילד נכנס לחמצת מטבולית.
האצטון הוא נדיף ולכן מריחים אותו בנשימה.
הגוף מגיב לחמצת ע"י נשימה עמוקה ומהירה – נשימת .kussmaulהגוף גם מנסה להפטר מחומצה ע"י הקאה.
מתן שתן מרובה ביחד עם הקאות גורמת להתייבשות.
ביטוי קליני:
הקאות ,פוליאוריה –
התייבשות ) 5-10%מהחולים( –
נשימת קוסמאול ) (kussmaulוריח אצטון –
כאב בטן ו/או נוקשות –
התדרדרות נוירולוגית עד קומה –
יש מצב שבו למרות ההתייבשות יש פוליאוריה .לכן מתן שתן אינו סימן לכך שהילד לא מיובש.
60
.0הנתרן הנמוך נובע מהסכרת .האשלגן נראה תקין ,אך מקורו באשלגן שיצא מהתאים בעקבות האצידוזיס.
.1לאחר שעה ה PH-ירד קצת בעקבות שיפור הפרפוזיה וכניסה של חומצה לקטית מהפריפריה לסירקולציה.
.2לאחר שעה נוספת האשלגן יכול להיות נמוך אם לא ניתן לחולה אשלגן ,כתוצאה ממתן אינסולין וכניסה של
האשלגן לתאים.
.3לאחר שעה נוספת הגלוקוז יכול להיות נמוך מידי בגלל טיפול מהיר מידי .במקרה זה ניתן יותר סוכר או נפחית
את כמות האינסולין .הטיפול המועדף הוא הוספה של יותר סוכר ולא הפחתה של האינסולין ,כי הפחתה של
האינסולין תמנע כניסה של סוכר לתאים
.4בצקת מוחית – התיקון היה מהיר מידי .במקרה זה הסוכר ירד מהר מידי בין השלבים השונים .טיפול במצב
כזה יהיה במניטול .תיקון תקין יעשה במשך 10שעות.
61
סכרת -פתולוגיה -ד"ר בכר
סכרת -מחלה כרונית הנגרמת מאיטיולוגיות רבות שבעקבותיה יש היפרגליקמיה ויש בה בעיה במטבוליזם של
פחמימות ,שומנים וחלבונים .יש סימנים מיידיים של המחלה ויש סיבוכים לטווח ארוך )לאחר כ 20 -שנה(.
אינסולין מופרש מתאי βבלבלב .יש 3סוגי סכרת עיקריים:
– DM-Iכ 10% -מהחולים
– DM-IIכ 85% -מהחולים
DMמסוג מונוגני – מחלות גנטיות די נדירות שפוגעות בהפרשת האינסולין ו/או פעולת תאי .β
יש גם מקרים של סכרת משניים לניתוחים ,פנקריאטיטיס ,אנדוקרינופתיות ,תרופות )בעיקר סטרואידים(
ואחרים.
:DM-I
זוהי מחלה ראשונית בתאי .βיש פגיעה בתאים עצמם ולכן אין יצירת אינסולין .זוהי מחלה בעלת רכיב גנטי
מובהק .ב 95% -מהחולים יש HLA-DR3או ) DR4אבל לא לכל מי שיש את האללים הנ"ל יש סכרת( .המחלה
לא מופיעה מלידה ,אלא לרוב מופיעה בעשור השני לחיים .למחלה יש מנגנון אוטואימוני – בשלבים הראשונים
של המחלה רואים תאי Tשתוקפים את תאי .βטיפול אימונוסופרסיבי יכול להאט את התקדמות המחלה .לא
ברור מה גורם להופעת המתקפה האוטואימונית – יכול להיות שזה קשור לוירוסים ,אבל מצד שני DM-Iיותר
שכיח במדינות מפותחות ,איפה שיש פחות זיהומים .ייתכן וזיהומים מגנים מפני התפתחות המחלה.
מיקרוסקופית רואים שלבלב האקסוקריני הוא שמור לחלוטין ויש דלקת מונונוקלארית שפוגעת רק באזור
האנדוקרינית ) (insulitisוזה פתוגנומוני ל.DM-I-
:DM-II
במחלה זו יש עמידות לאינסולין וזה מה שגורם להיפרגליקמיה .בשלבים הראשונים של המחלה )שיכולים להיות
הרבה שנים( אין בעיה בהפרשת האינסולין ,הגוף פשוט לא מגיב לאינסולין )אפשר אפילו למצוא יתר-אינסולין
בדם( .לאורך זמן יש הפרעות ביצירת והפרשת אינסולין בגלל "התעייפות" של תאי .βבשלב המוקדם אין ביטוי
מורפולוגי למחלה – שינויים מורפולוגים נראים רק בשלבים המתקדמים ,יש אטרופיה של תאי βבלבלב.
גם ל DM-II-יש מרכיב גנטי מובהק – ההתאמה בין תאומים זהים היא גבוהה מאוד ) ,(80-90%יותר אפילו מ-
.DM-Iיש קשר רב בין המחלה להשמנת יתר – 80%מחולי DM-IIהם שמנים )השמנה מרכזית( .פעמים רבות
הרזייה הופכת את המחלה ללטנטית.
בלבלב של חולי DM-IIלאחר שנים רבות רואים עמילואידוזיס ).(amylin
אחרי 20-25שנה של סכרת רואים נגעים טרשתיים רבים בכלי הדם הגדולים .חולים סכרתיים מפתחים מחלות
לב בשכיחות מוגברת יותר ,בגיל יותר מוקדם ועם תמותה יותר גבוהה .בכלי דם בינוניים רואים מיקרוסקופית
תמונה של טרשת עורקים )כמו אצל כל אדם עם מחלת לב קורונרית( – Arteriolosclerosis .מחלה שרואים
בעיקר בחולים סכרתיים )אבל זה לא ספציפי ,יכול להופיע גם בחולים עם יל”ד ואצל קשישים( .יש פיברוזיס
קונצנטרי של דופן העורקיק והחלל נעשה קטן יותר – .onion-skin pattern
כלי דם קטנים – microangiopathyהיא ממצא פתוגנומני לסכרת .יש עיבוי של דופן קפילרות שנצבעים חיובי ל-
,PASעם חלל תקין .אין בעיה בזרימת דם ,אבל זה מפריע למעבר של גזים ומומסים מהקפילרה.
– Diabetic nephropathyהפגיעה היא בעיקר בגלל פגיעה בקפילרות של הגלומרולי .יש גם טרשת של עורק
הכליה ופגיעה היאלינית בעורקיקים .הפגיעה הפתוגנומונית היא – nodular glomerulosclerosisסקלרוזיס
במזנגיום עם לולאות מסביב .ב EM-של הקפילרות רואים עיבוי של הדופן שלהן – העיבוי לא מכיל קומפלקסים
אימוניים ,אלא הוא נוצר בגלל שקיעת חלבונים.
לחולה הסכרתי יש גלומרולונפריטיס עם pyelonephritisוזה יכול לגרום ל ,papillary necrosis-סימן לGN-
חמור ביותר.
62
עין – המיקרואנגיופתיה יכולה לגרום לשני סוגי רטינופתיה – proliferativeו .non-proliferative-נוסף לפגיעה
ברשתית יכול להיות קטרקט וגלאוקומה .ברטינופתיה עם פרוליפרציה רואים הופעת כלי דם חדשים
) (collateralsבגלל הפגיעה בכלי דם הישנים .הכלים החדשים הם לא טובים ויש בריחת חלבונים ,בצקת
ודימומים מקומיים .ברטינופתיה בלי-פרוליפרציה אין כלי דם חדשים ,אבל יש פגיעה מיקרוסקופית בכלי הדם,
בצקת ודימומים ברשתית.
הגלאוקומה יכולה לגרום לכיבים ברשתית.
נוירופתיה פריפרית סימטרית בעיקר בגפיים התחתונות .הפגיעה היא גם מוטורית וגם
סנסורית ,אבל בעיקר סנסורית .יכולה להיות גם נוירופתיה אוטונומית או נוירופתיה אסימטרית מוקדית .הפגיעה
בעצבים היא משולבת – המיקרואנגיופתיה גורמת לאיסכמיה לעצב הפרפרי וכן יש פגיעה ישירה בתאי שוואן ולכן
יש הרס של המיאלין.
מנגנונים לסיבוכים הנ"ל:
יש 3מנגנונים עיקריים שידועים וכנראה יש עוד כמה שלא מוכרים עדיין:
.1פגיעה אוסמוטית בתאים שלא תלויים באינסולין – לא כל התאים צריכים אינסולין בשביל להכניס גלוקוז ולכן
כאשר גלוקוז עולה יש כניסה מוגברת של סוכר לתאים .התאים שנפגעים הם בעיקר אנדותל ותאים נוירונלים.
לשם פירוק גלוקוז צריך NADPHשגם דרוש לשם יצירת ) GSHגלותתיון( .כאשר יש הרבה גלוקוז ,יש מעט
<- NADPHמעט <- GSHפגיעה חימצונית תאים.
.2גלוקוז ברמה גבוהה בתוך התא מפעיל את protein kinase C – PKCשגורם לתהליכים רבים בתוך התא –
נאווסקוליזציה ,וזוקונסטריקציה ,שקיעת ,ECMירידה בפיברינוליזיס ,דלקת ועוד.
– Non-enzymatic glycosylation .3רמת גלוקוז גבוהה גורמת ליצירת הרבה irreversible advanced
,glycosylation end-products – AGEsתוצרי פירוק גלוקוז שנקשרים לחלבונים בצורה בלתי הפיכהAGEs .
נקשרים לקולגן ) Iוזה גורם לפגיעה בגמישות עורקים גדולים( ,קולגן ) IVמרכיב של ממברנה בזאלית – יש פגיעה
בממברנה ויש מעבר לא מבוקר של חומרים ,למשל <- LDHטרשת(.
שמירה על רמה נמוכה של גלוקוז בדם מונעת את המנגנונים הנ"ל ולכן מעכבת את הופעת הסיבוכים ,אבל זה לא
מונע את הסיבוכים )רק מעכב את הופעתם( ולכן כנראה יש מנגנונים נוספים שגורמים לפגיעה חוץ ממנגנונים
אלו.
63
המטואונקולוגיה
64
קלסיפיקציה של מחלות נאופלסטיות המטולוגיות -ד"ר צוקרמן
מטרת הקלסיפיקציה היא לזהות את המחלה הספציפית אצל החולה ולפי זה לדעת את הפרוגנוזה ,המהלך
והטיפול במחלה .המע' ההמטופואטית מחולקת לשתי שורות עיקריות :שורה לימפטית ושורה מיאלואידית .תא
האב המשותף הוא תא אב פלוריפוטנטי – זהו תא בעל יכולת של self renewalויכולת התמיינות לשורות התאים
השונות .הוא נמצא במח העצם ,תא גדול עם גרעין אחד ומעט ציטופלסמה .יש לו סמן ספציפי על פני הממברנה –
.CD34תא האב הפלוריפוטנטי יכול להתמיין לתא לימפואידי ולתא מיילואידי .תא האב של השורה
המיאלואידית נקרא colony forming unit – granulocyte, erythrocyte, monocyte, - CFUGEMM
.megakaryocyteכאשר הבעיה היא בתא האב ,נראה מחלה שתתבטא בפגיעה בכל שורות התאים .אם יש רק
תאים מילואידים ,הבעיה היא בתא האב המילואידי.
בלויקמיה הבעיה היא בתאים "שנתקעו" בתא מוקדם בהתפתחות ולכן הבעיה היא במח העצם .הלויקמיה יכולה
לנבוע מכל אחד מהמרכיבים של השורה המילואידית )של ,RBCטסיות ,מונוציטים וכו'(.
בלימפומה יש בעיה בתא מאוחר בהתפתחות של השורה הלימפטית ) T, Bאו (NKולכן ההתרבות תהיה מחוץ
למח העצם – בקשריות הלימפה.
ההתמיינות של התאים מכוונת ע"י ציטוקינים שונים שמופרשים בעיקר ע"י תאי ,Tאבל גם ע"י תאי סטרומה
ותאים נוספים ) .(NKהתמיינות ל RBC-מושפעת מאריתרופואטין ) ,(EPOהתמיינות נויטרופילים ומוניציטים
מושפעת מ CSF-שונים G-CSF .משמש לטיפול בנויטרופניה וגורם להתמיינות לנויטרופילים .EPO .כל
הציטוקינים השונים מופרשים מתאים של מע' הדם ,למעט ) EPOמהכליה( ותרומבופואטין )מהכבד( .בין
הציטוקינים השונים יש אפקט סינרגיסטי.
המחלות ההמטואונקולוגיות מחולקת למיילואידיות ,לימפואידיות ,היסטוציטריות )מהיסטיוציטים( ושל תאי
) mastהשתיים האחרונות הן נדירות( .שלבי הקלסיפיקציה:
oמורפולוגיה -בכל קבוצה מתחילים את הקלסיפיקציה לפי מראה התאים החולים -גודל התא ,מראה
הגרעין ,מראה הציטופלסמה ,המצאות גרנולות וכו' .הבעיה היא שיש חוסר-התאמה רב בין רופאים
שונים ולכן מורפולוגיה לבדה לא מספיקה לאבחון המחלה.
oאימונוהיסטוכימיה -למשל ,בהרבה מקרים של לויקמיה מילואידית תהיה צביעה חיובית ל-
.myeloperoxidaseבלויקמיה לימפובלסטית הצביעה לאנזים הזה תהיה שלילית ,אך תהיה צביעה
חיובית ל) TdT-שנמצא בשלבים ראשונים של ההתמיינות(.
oאפיון תאים .immunophenotype -בשיטה זו בודקים את האנטיגנים שעל פני התאים ) cluster
.(designationבלויקמיה מיאלואידית יהיו CD13ו .33 -בלויקמיה של תאי Bיהיו ,CD20, 10, 19, 23
בתאי Tיהיו CD5, 3,7ועוד CD34 ,מאפיין את תא הגזע הפלוריפוטנטי.
oבדיקה גנטית – עוזרת בהבנת מנגנון המחלה ,דבר המאפשר לקבוע האם יש טיפול ספציפי .השינויים
65
הגנטיים הם שינויים שנרכשו במשך השנים ,כאשר לרוב מדובר במספר שינויים .את הבדיקה הגנטית
אפשר לעשות ע"י ציטוגנטיקה ובניית קריוטיפ או בעזרת CML .PCR/FISHמאופיין ע"י טרנסלוקציה
של כרומוזום 9ו) 22 -כרומוזום פילדלפיה( שגורמת ליצירת חלבון אבנורמלי ) (bcr-ablאשר בעל פעילות
קונסטיטוטיבית של ,tyrosin kinaseדבר הגורם לפרוליפרציה מוגברת .את הטרנסלוקציה אפשר לגלות
בעזרת PCRו .FISH-כיום יש טיפול ספציפי בעזרת gleevecשחוסם ספציפית את החלבון .חייבים
לעשות בדיקות גנטיות מתאים מלשד העצם )כי רק שם יש תאים מתחלקים( .ניתן לעשות PCRרק
כאשר יש חשד לפגם ספציפי ,אי אפשר לעשות PCRלכל הפגמים האפשריים.
oהתסמונת קלינית – אם יש הגדלה של בלוטות לימפה וטחול ,זאת לא תהיה מחלה מיאלואידית אלא
לימפואידית.
MPDו MDS-הן מחלות ברמת תאי האב ,מונוקלונאליות )בניגוד לדלקת שהיא פוליקלונאלית( ,ולשתיהן יש
פוטנציאל לויקומוגני )יכולת מעבר ללויקמיה חריפה – CML .(AMLשייך לקבוצת ה ,MPD-והוא יוצא דופן
משום שיכול לעבור גם ל AML-ו ,ALL-דבר המצביע על כך שהתאים יותר מוקדמים בהיררכיה.
– MPDמחלה ברמת תאי האב המאופיינת ע"י המטופואזיס אפקטיבי )ואפילו מוגבר( ,דבר הגורם לעלייה
בספירת הדם הפריפרי של אחת או יותר מהשורות .למחלה ישנה נטייה לעבור ללויקמיה חריפה .המחלות
השייכות לקבוצה זו:
– Polycythemia veraיש עלייה בעיקר ברמות ← RBCהמטוקריט והמוגלובין מגובים .יש 10%סיכוי לAML- –
– Essential thrombocytosisיש עליה בעיקר בטרומבוציטים .מחלה זו לא עוברת ללויקמיה. –
– Myelofibrosisיש ריבוי או גירוי מוגבר של פיברובלסטים בלשד העצם שיוצרים עודף קולגן וצלקות בלשד .לא –
ברור האם הפיברובלסטים הם פגומים או שיש ייצור יתר של פיברובלסטים תקינים .יש סיכוי של 10%להפוך ל-
.AMLמשום שיש בעיה בייצור של תאי מע' הדם ,הטחול מתחיל בהמטופואיזה ולכן נראה טחול מאוד גדול.
Polycythemia veraו Essential thrombocytosis-יכולים להפוך ל. Myelofibrosis-
– CMLיש שגשוג של השורה הנויטרופילית 100% .מהחולים מפתחים לויקמיה חריפה תוך 4-5שנים ללא –
טיפול.
– MDSזוהי מחלה קלונלית של תאי אב .ההמטופואיזה אינה תקינה )התאים נהרסים עוד במח העצם( ולכן בדם
הפריפרי תהיה ירידה בספירת הדם )כל או חלק מהשורות( .כמו כן התאים נראים דיספלסטיים .לעיתים קרובות
יש שינויים גנטיים בתאים עם נטייה גבוהה לעבור ל .AML-יש 3קבוצות מחלות עיקריות:
Refractory anemicעם/בלי – ringed sideroblastsהקבוצה עם הסיכוי הכי נמוך להפוך ל.AML- –
refractory anemia w/ multilineage dysplasia –
– Refractory anemia w/ excess blastsיש 20-30%בלסטים .מעשית מחלה זו כבר נחשבת .AML –
המחלות יכולות להיות המשכיות או שהחולה יעבור משלב אחד ישירות ללויקמיה.
– AMLמוגדרת כנוכחות של מעל 20%בלסטים במח העצם .בלסט הוא תא ביניים של תהליך התמיינות שורה
מסויימת שלא מסיים את ההתמיינות שלו ולכן מצטבר .הגרעין מאוד גדול ויש מעט ציטופלסמה .תהיה עלייה
בספירה של השורה הפגועה ושאר השורות יהיו מופחתות בגלל שלשד העצם יהיה תפוס ע"י התאים הממאירים.
סוגי :AML
טרנסלוקציה ספציפית – לחולים אלו יש פרוגנוזה טובה יחסית והם לרוב לא זקוקים להשתלת מח עצם. –
טרנסלוקציות נפוצות -טרנסלוקציה ) ,(21;8טרנסלוקציה ) inversion (17;15של .16
AMLשהתחילה כ .MDS-לרוב מחלה זו דורשת טיפול יותר אגרסיבי. –
AMLשהופיעה לאחר טיפול כמותרפי קודם .אלו הלויקמיות הקשות ביותר ולכן הטיפול חייב להיות מאוד –
אגרסיבי.
–
66
– M6שורה אדומה – M7 ,מגאקריובלסטים – M0-M2 ,תאים מיאלואידיים -M4-M5 ,מונוציטרים.
,acute promyelocytic leukemia - M3מאופיינת ע"י טרנסלוקציה ) (17;15שמערבת גנים שקשורים לרצפטור
גרעיני לחומצה רטינואית )ויטמין .(Aכיום נותנים ויטמין Aכחלק מהטיפול .לרוב הקבוצות יש סמנים מוגדרים.
הנטייה היא להבין כמה שיותר את המנגנון הגנטי ולפיו למצוא טיפולים ספציפיים.
שורה לימפואידית:
יש גידולים של תאי ,Bתאי T/NKומחלת הודג'קינס ) .(HDבתאי Bו T-יש גידולים של תאים צעירים או בוגרים
)לימפומה ומיאלומה– תאים בוגרים ,לויקמיה – תאים צעירים(.
קשרית מורכבת מקורטקס )בעיקר תאי (Bומדולה )בעיקר תאי .(Tהזקיקים בתוך הקשרית מורכבים ממרכז
) ,(germinal centerאזור צווארון ) (mantleואזור ביניים ) .(marginal zoneלימפומות יכולות לנבוע מכל אחד
מהאזורים הללו.
קלסיפיקציה של לימפומה מסוג לא-הודג'קינס ):(NHL
∗ Cell type: B/T
∗ Cell size: small/large
∗ Cell morphology: cleaved/noncleaved
∗ Cell origin: follicullar/marginal/mantle
∗ Lymph Node architecture: follicular/diffuse
67
משך השרידות של האם אפשר להבריא האם יש צורך לטפל
חולים ללא טיפול
לרוב אי אפשר לטפל ממתינים עם טיפול שנים מחלה איטית – Non-hodgkin's
עד שיש סימפטומים Indolent
יש לטפל בחלק מהחולים חודשים אגרסיבי
יש לטפל בחלק מהחולים שבועות מאוד אגרסיבי
יש לטפל משתנה – חודשים עד לרוב אפשר לרפא כל הסוגים Hodgkin's
שנים
יש קשר רב בין המורפולוגיה לקליניקה ,לפרוגנוזה ולאופן הטיפול בכל מחלה.
68
היבטים מולקולרים בהמטו-אונקולוגיה -ד"ר סהר
סרטן היא מחלה גנטית ואפיגנטית .היא גנטית בגלל שיש שינויים בגנים אבל היא גם אפיגנטית בגלל שיש גם
שינויים שלא משנים את רצף ה DNA-אבל משפיעים על ביטוי הגנים.
הגנים שקשורים לסרטן מחולקים לשתי קבוצות עיקריות) protooncogenes :גנים שכאשר הם משתנים הם
פועלים ביתר ולכן יש עידוד פרוליפרציה( ו) tumor-suppressor genes - TSG-גנים שכאשר הם משתנים מוסר
העיכוב על ההתקדמות לסרטן – הגנים האלו מעכבים חלוקת תאים או מעודדים אפופטוזיס( .לפרוטואונקוגנים
יש אופי דומיננטי ול TSG-יש אופי רצסיבי .השינויים יכולים להיות מסוג מוטציות נקודתיות ,אמפליפיקציה
וטרנסלוקציות/אינברסיות )פרוטואונקוגנים( או חסרים ומוטציות ) .(TSGיש גם אפשרות למתילציות שיגרמו
להפסקת פעילות ) TSGשינוי אפיגנטי( .שפעול פרוטואונקוגנים יותר נפוץ במחלות המטולוגיות ,ואילו
אינאקטיבציה של TSGיותר נפוצה בגידולים סולידיים.
tumor suppressor genes פרוטו – אונקוגנים
פעם המודל היה שמוטציות מצטברות עד שיש גידול ממאיר שגדל ללא אבחנה ופולש לרקמות שונות .כיום יש
מודל שאומר שיש שינויים אפיגנטים שגורמים ליצירת מאגר תאים בעלי פוטנציאל סרטני ובאחד מהתאים יש
שינוי גנטי שיוצר גידול שפיר ושינויים נוספים יוצרים גידול ממאיר .כלומר ההבדל בין המודלים זה שהשינוי
הראשון הוא אפיגנטי.
מרבית ה AML-מתפתחים ממוטציות המצטברות בתאי גזע המטופואטים Cancer stem cells – CSCומתוכם
נוצרים הבלסטים שרואים במחלה .כיום סוברים שהטיפול צריך להיות מכוון ל CSC-כדי למנוע את הישנות
המחלה.
מתילציה נמצאת בתבנית מסודרת על רצפי ) CGאזורים עם צפיפות גבוהה של רצפי CGללא מתילציה נקראים
CpG islandsוהם נמצאים בפרומוטורים של גנים שלא מושתקים( .בגידולים יש שינוי במבנה המתילציה ,למשל
היפר-מתילציה של פרומוטור של TSGוזה גורם להשתקתו ואז מושתקים מסלולים של תיקון ,DNAאפופטוזיס
ומניעת התרבות התא .ב AML-ו CLL-נמצאו גנים רבים עם היפרמתילציה.
לכל תא בגוף יש פוטנציאל הכפלה מוגבל בגלל התקצרות הטלומר בכל מחזור שכפול )בערך 50-250בסיסים(.
בתאי זרע וביצה יש טלומרז שמאריך את הטלומר מחדש .בתא סומטי האנזים מושתק ולכן כאשר הטלומר
מתקצר מספיק התא לא יכול להשתכפל יותר .תאים ממאירים מפעילים מחדש את הטלומרז – במעל 70%מה-
AMLנמצא טלומרז מופעל.
69
:p53
זהו חלבון שכאשר יש פגיעה ב DNA-רמתו עולה והוא עוצר את התחלקות התא .אם הנזק לא נרחב מדי התא
הולך לתיקון ולאחר שהנזק תוקן התא ממשיך בחלוקה .אם הנזק הוא נרחב אז התא עובר אפופטוזיס .כאשר יש
מוטציה ב p53-הוא לא יגיב לנזקים ל DNA-ולכן המוטציות יישארו והפוטנציאל הסרטני יוגבר .בהרבה גידולים
המטולוגים לא מצאו P53מוטנטי ,אבל מצאו פגמים במסלול הפעולה שלו.
טרנסלוקציות:
הראשונה שהתגלתה היא טרנסלוקציה )) (22;9כרומוזום פילדלפיה( שאופיינית ל ,CML-הגורמת ליצירת חלבון
כימרי חדש .bcr-ablה abl-הוא תירוזין-קינאז שפועל בציטופלסמה ובגרעין .הוא מפעיל מסלול ביוכימיים רבים
-מוביל לשפעול מסלולי הסיגנל של STAT , RASו PI-3K -דבר המעכב אפופטוזיס ,מעורר פרוליפרציה ויוצר
חוסר תלות בפקטורי גדילה.
כנראה שרמת הביטוי משפיעה על הפעלת מעגלים שונים )ולכן על שלב המחלה( .על מנת ש CML-יהפוך
לממאירות מלאה ) (blast crisisיש צורך במוטציות נוספות :למשל ,אינאקטיבציה של Rb, p53ועוד .אפשר
למצוא גם טרנסלוקציה נוספת )עוד כרומוזום פילדלפיה( ,טריזומיה של כרומוזום 8או איזוכרומוזום 17q
והפעלת טלומרז.
כיום קיימת תרופה ,gleevec ,שנקשרת ספציפית לחלבון ההיברידי ומונעת את פעילותו.
– APL – acute promyelocytic leukemiaמאופיינת ע"י טרנסלוקציה של ) (17;15ולכן נוצר שילוב של RAR
)רצפטור לחומצה רטינואית (RA -ו .PML-במצב נורמלי ,ללא קישור לליגנד ,ההטרודימר של RARוRXR-
גורם לדיכוי השעתוק )בגלל קישור לקומפלס שמדכא שעתוק( .נוכחות של RAבריכוז נמוך גורמת לשעתוק )בגלל
שחרור הקומפלקס( .ב APL-יש RAR-PMLשלא קושר RAבריכוז נמוך ולכן השעתוק לא מופעל .מתן all-
trans-RAבריכוז גבוה גורם לקישור ל RAR-ולכן השעתוק מופעל מחדש.
בתאי Bנורמלים יש גנים שמקודדים לנוגדנים שהם לא גנים רציפים אלא יש תהליך rearrangementשל ה-
DNAשיוצר את הנוגדן הסופי .הבעיה היא שהתהליך הזה כרוך בחיתוך וחיבור מחדש של ה .DNA-טעויות
בתהליך זה יכולות לגרום לטרנסלוקציות שגורמות ללימפומות:
טרנסלוקציה ) – (14;18לימפומה פוליקולרית – החלבון ב 18 -הוא BCL-2 –
טרנסלוקציה ) – mantle cell lymphoma – (14;11החלבון ב 11 -הוא BCL-1 –
טרנסלוקציה ) (8;2) ,(14;8או ) (22;8שגורמת ל .burkitt's lymphoma-החלבון הוא .MYC –
בכרומוזום 14יש את הגן ל Ig heavy chain-ויש לו פרומוטור מאוד חזק )בגלל שנוגדנים מבוטאים בצורה
חזקה( .ב 18 -יש גן שמעכב אפופטוזיס ) (BCL-2והטרנסלוקציה מחברת את הפרומוטור מ 14 -לגן מ) 18 -בלי
לפגוע בצורת הגן( .בתא יש ש"מ בין BCLשמעכב אפופטוזיס ל BAX-שמעודד אפופטוזיס .כאשר יש ייצור
מוגבר של BCLהתא מתחמק מאפופטוזיס.
נזק ל DNA-או סיגנל אחר גורם ליציאת ציטוכרום Cמהמיטוכונדריה הפעלת ה caspase-השונים והפעלת
תהליך האפופוטוזיס BAX .מגביר את חדירות המטוכונדירה לציטוכרום ,Cו BCL-מוריד את חדירות
הממברנה וכך הם משפיעים על אפופטוזיס.
על כרומוזום 2ו 22 -יש גנים לשרשרת קלה של .Igב 8 -יש את הגן ל myc-שמפעיל את ה cell cycle-וכך
הטרנסלוקציה מגבירה את כמותו )שוב ,בגלל פרומוטור חזק ב 2 -ו (22 -וזה מגביר את הפוטנציאל הסרטני –
אבל עדיין צריך מוטציות נוספות.
טרנסלוקציות יכולות לגרום לביטוי מוגבר של פרוטואונקוגן או שהן גורמות ליצירת גן כימרי ) chimeric
(oncogeneשפועל בצורה לא תקינה.
70
כמותרפיה במחלות סרטניות -פרמקולוגיה ועקרונות טיפול -פרופ' חיים
במחלות ממאירות יש מספר סוגי טיפול:
טיפול ניתוחי –
טיפול קרינתי –
טיפול תרופתי: –
oתרופות ציטוטוקסיות
oטיפול הורמונלי
oציטוקינים – אינטרפרונים ,אינטרלויקינים
oנוגדנים מונוקלונאלים וטיפולים מכוונים אחרים ) – (targeted therapyתרופות שפוגעים ספציפית בתאי
סרטן.
הטיפול הניתוחי והקרינתי מתמקדים באיזור ספציפי ,ואינם טיפולים מערכתיים.
נוסף לכל אלו יש תרופות שמקלות על תופעות הלוואי של הטיפול הכמותרפי ומגנות על התאים הבריאים.
חשוב להגדיר את מטרות הטיפול:
טיפול פליאטיבי – מטרתו להאריך את החיים או לשפר את איכות החיים .לדוגמא סרטן מעי עם גרורות ,סרטן –
שד ,סרטן הפרוסטטה.
טיפול החלמתי ) – (curativeכאשר הכוונה היא שהסרטן יעלם ותוחלת החיים לא תושפע מהמחלה הסרטנית –
טיפול משלים ) – (adjuvantטיפול משלים לניתוח .למשל ,לעיתים בניתוח מוצאים סימני התפשטות הגידול –
לקשריות לימפה גם בלי קליניקה של גרורות .אם נמתין להופעת קליניקה ,המחלה כבר תהיה בלתי ניתנת לטיפול
ולכן מטפלים לאחר הניתוח נגד גרורות פוטנציאליות .זה מועיל בסרטן השד ו ,(Dukes C2) CRC-אבל יש סוגי
סרטן שלא ברור עד כמה הטיפול המשלים הינו יעיל.
– neoadjuvant/induction chemotherapyמצב שנותנים טיפול כמותרפי לפני הניתוח .למשל ,יש גוש גדול –
שקשה לנתח .נותנים טיפול שמטרתו להקטין את הגידול ,אח"כ עושים ניתוח ובסוף יש טיפול משלים .למשל ב-
,osteogenic sarcomaהטיפול המקדים מגביר את שיעור הריפוי ומונע ניתוח לכריתת גפה.
מחלות שניתן לרפא בעזרת כמותרפיה:
לימפומות ) ,(HD, NHLלוקמיות –
גידולי אשכים גידולי germ-cellsנוספים –
Ewing sarcomaוגידולי ילדות נוספים –
) small cell lung cancerבכ 10-15% -מחולים עם מחלה מוגבלת( –
תרופות ציטוטוקסיות:
החיסרון הוא שהתרופות אינן ספציפיות לתאים סרטניים ,ולכן פוגעות גם בתאים בריאים ,בעיקר בתאים
מתחלקים.
– Alkylating agentsתרופות שהן כולן pro-drugשעוברות מטבוליזם או הפעלה ספונטנית בתא/רקמת
המטרה .ההפעלה הופכת אותן לתרופה פעילה עם מטען חיובי וקבוצה אלקילית ,אשר נקשרת בקשר קוולנטי
למאקרומולקולות שונות וגורמת לאלקילציה .הקישור החשוב ביותר הוא ל ,DNA-לעמדה N-7של גואנין,
הגורם לשינויים ביולוגים שונים .בחלק מהתרופות נוצר גם גשר בין שני סיבי הinterstrand DNA ) DNA-
.(crosslinkהשינויים האלו גורמים למוות של התא .תרופות מקבוצהה זו:
ציקלופוספמיד cytoxan - –
ifosfamid –
chlorambucil – leukeran –
– Platinum drugsתרופות מכילות פלטינום ,אשר עוברות אקטיבציה ספונטנית במים ויש להן מטען חיובי .הן
נקשרות ל DNA-ויוצרות קשר בין גדילי ה .DNA-תרופות מקבוצה זו cisplatin, carboplatin :ו .oxaplatin-אלו
התרופות לטיפול בגידולים באשך.
– Antimetabolitesתרופות בעלות מבנה דומה לחומרים שנמצאים בגוף אשר בעלי תפקיד בתהליך מטבולי.
התרופות האלו מעכבות באופן תחרותי אנזימי מפתח ביצירת פורינים או פירימידינים או שהתרופות מתחברות
ל DNA-בגלל יצירת נוקלאוטיד מזוייף ) (misincorporationולכן הסינתזה של ה DNA-נעצרת .תרופות מקבוצה
זו:
מתוטרקסט – דומה לחומצה פולית
– 5-FUדומה לבסיס אורציל
– cystosine arabinosideדומה ל) deoxycytosine-נוקלואוזיד( ,משמש לטיפול בלוקמיות
– gemcitabineדומה ל ,deoxycytosine-משמש לטיפול בגידולים מוצקים
71
– 6-mercaptopurineדומה לhypoxantine-
– 6-thioguanineדומה לguanine-
מתוטרקסט מעכב תחרותית את פעילות האנזים dihydrofolate reductaseובכך מונע את חיזור של פולאט )מ-
FH2ל .(FH4-האפיניות של מתוטרקסט גדולה משל פולאט ולכן יש ירידה בריכוז פולאט מחוזר .פולאט מחוזר
הוא co-factorביצירת תימידין )שנוצר מהפיכת dUMPל dTMP-ע"י – (thymidylate synthaseחסר תימידין
← בעיה בייצור .DNAמתן פולאט מחוזר יוכל למנוע את הרעילות .יש טכניקה שבה נותנים מינון גבוה של
מתוטרקסט ואח"כ מינון גבוה של פולאט מחוזר ) ,(leukovorinבהנחה שההגנה ע"י פולאט מחוזר היא יותר
טובה ברקמות בריאות מאשר ברקמות הגידול.
התרופות האלקיליות והפלטיניום אינן ספציפיות לשלב במחזור התא בו התאים נמצאים ,הן משפיעות גם על
תאים ב .G0-לעומתן ,התרופות האנטימטבוליות משפיעות רק על תאים שמייצרים ,DNAתאים שנמצאים
בשלב .S
חסמי irinotecan – topoisomerase Iו ,topotecan-שתיהן משמשות לטיפול בעיקר בגידולים סולידיים.
במהלך שכפול ה DNA-יש צורך לשחרר את הליפוף שלו ) .(super-coilingהטופואיזומראז גורם לשבר באחד
הסיבים וזה מאפשר את שחרור הלחץ מהליפוף ואח"כ הוא מחבר את ה DNA-מחדש .התרופות הנ"ל נקשרות
לאנזים ומונעות את השלב של חיבור השבר מחדש )הן לא מונעות את יצירת השבר בהתחלה(.
קיימים גם חסמי טופואיזומרז – IIאנזים זה מאפשר יצירת שברים בשני סיבי ה doxorubicin .DNA-ו-
daunomycinמאוד חשובות בלימפומות ולוקמיות .לקבוצה זו שייך גם ) etoposideמקבוצת
.(epipidophylotoxin
אנלוגים של תרופות:
תרופות אנלוגיות הן תרופות בעלות אותו מנגנון פעולה ,אבל בעלות ספקטרום פעילות או רעילות )תופעות לוואי(
שונה .דוגמאות:
cisplatinהאנלוגים carboplatin-וoxaliplatin- –
5FUאנלוגים – ) capecitabineאנלוג שניתן לתת ,POלעומת 5FUשאפשר לתת רק (IV –
cytarabineוgemcitabine- –
vincristine, vinblastineוvinorelbine- –
ציספלטין וקרבופלטין – שתיהן בעלות אותו מנגנון פעולה .ציספלטין גורמת יותר לתופעות בחילה והקאות ,היא
נפרוטוקסית ,אוטוטוקסית )גורמת להפרעות שמיעה בעיקר בטונים גבוהים( ,נוירוטוקסית .קרבופלטין לא גורמת
לאף אחת מהתופעות האלו ,אבל היא יותר מיאלוטוקסית )גורמת בעיקר לתרומבוציטופניה( .יש מספר מחלות
בהן ציספלטין יותר יעילה ,אך לרוב ההבדל ביניהן זניח.
טיפול משולב:
רוב הטיפולים הניתנים במחלות ממאירות הן ע"י שילוב של תרופות .שילוב מאוד נפוץ זה :CHOP
– cyclophosphamideבמינון של 750מ"ג למ' IV 2במשך יום אחד –
אדריאמיצין ) – (hydroxydaunomycinמינון של 50מ"ג למ' IV 2במשך יום אחד –
72
וינקריסטין ) (oncovinמינון 1.4מ"ג למ' IV 2במשך יום אחד –
– prednisoneמינון של 100מ"ג POבמשך 1-5ימים –
זאת סדרה אחת שחוזרים עליה כל 3שבועות ,לרוב נותנים 6סדרות.
הסיבה לשימוש במספר תרופות היא שתרופה אחת בד"כ לא נותנת תוצאות טובות .כמו כן ,בגלל ההטרוגניות של
הרקמה הסרטנית ,ייתכן ויש תאים שיש להן עמידות לתרופה אחת ,ותאים אחרים שעמידים לתרופה אחרת וכך
השילוב משפיע על כולם .נוסף על זה ,יש יצירה של קלונים עמידים בפני תרופות לאורך זמן ,הטיפול המשולב
מקטין את הסיכוי של יצירת קלון עמיד )בגלל שכדי לשרוד הוא צריך לפתח עמידות לכל התרופות(.
תופעות לוואי:
מנגנוני הפעולה של התרופות הציטוטוקסיות אינם ספציפיים לתאים סרטניים ,הם פוגעים גם בתאים אחרים –
חלק בכל התאים וחלק בתאים מתחלקים .אינדקס טיפול ) – (therapeutic index - TIהיחס בין הריכוז שגורם
לתופעות לוואי לריכוז שגורם לתגובה טיפולית .כל התרופות הציטוטוקסיות הן בעלות TIצר .רובן פועלות על
רקמות מתחלקות ולכן התאים שיפגעו הכי הרבה הם תאים שמתחלקים הרבה .יש להתאים את המינון לגודל
החולה ,דבר הנעשה ע"י התאמה לשטח הגוף.
תופעות לוואי שכיחות:
בחילות והקאות – האפקט הוא גם מרכזי וגם על רצפטורים במע' העיכול –
נשירת שיער – – alopeciaהנשירה היא הפיכה –
– myelosuppressionזה בד"כ הגורם שמגביל את הטיפול ).(dose-limiting toxicity –
שלשול –
מוקוזיטיס –
רגישות-יתר –
– extravasationחלק מהתרופות גורמות לנמק קשה אם הן דולפות מכלי הדם –
חלק מהתגובות הן יותר ספציפיות לתרופות מסויימות ופחות ברור המנגנון שלהן:
פגיעה בשריר הלב – למשל ,בגלל אדריאמיצין –
נזק ריאתי – התרופה הכי שכיחה היא leumycin –
נוירוטוקסיות )(oncovil –
נזק כבדי –
נזק כליית –
חלק מהתרופות גורמות לממאירות משנית ,בד"כ לויקמיה )לדוגמה ,תשלובת בשם MOPלטיפול בHD- –
]שמכילה תרופות מקבוצת ה [alkylating agents-גרמה ל(ANLL – acute non-lymphocytic leukemia-
פגיעה בגונדות – בגברים זה גורם לעקרות; בנשים תהיה הפסקת מחזור וסימני מנופאוזה )גלי חום ,שינויים –
בצפיפות עצם ועוד( .הפגיעה יכולה להיות זמנית )עם התאוששות מהירה או איטית – עד לשנים( או קבועה.
התרופות יכולות לגרום לנזקים שיכולים לעבור לצאצאים .כיום העדויות מצביעות לכך שאין פגיעה בצאצאים.
גברים יותר רגישים לפגיעות מאשר נשים .בגברים אין כ"כ קשר לגיל ,אבל בנשים יש רגישות עולה עם הגיל.
התרופות העיקריות שפוגעות בגונדות הן ,alkylating agentsבעוד לציקלוספורין אין ד"כ השפעה על הגונדות.
ההשפעה היא תלויית מינון.
לפני הטיפול חשוב להדריך את המטופל .בגברים אפשר לעשות שימור זרע ,בנשים אפשר לעשות הפריה חוץ גופית
והקפאת עוברים.
73
תרופות שמגינות מפני תופעות הלוואי:
תרופות שמונעות בחילות והקאות – בחילות והקאות לא הורגות ,אבל הן יכולות לגרום לחולים לסרב לטיפול.
התרופות משפיעות על מרכזי הקאה במוח ובמע' העיכול .הכמותרפיה גורמת לשחרור דופאמין וסרטונין
שמפעילים רצפטורים במע' העיכול וב .chemotherapy trigger zone – CTZ-יש בחילות והקאות אקוטיות )תוך
24שעות מהטיפול( ויש בחילות והקאות מעוכבות ) – (delayed emesisלאחר יותר מ 24 -שעות .יש גם בחילות
והקאות על רקע פסיכולוגי ,שקורות רק כאשר החולה מגיע שוב למחלקה ).(anticipatory emesis
Metoclopramideהוא אנטגוניסט לדופאמין )פראמין( .זו תרופה מאוד ותיקה ,אבל לא כ"כ יעילה .יש כיום גם
אנטגוניסטים לסרטונין ) .(ondanceton/zofran, granisetron/setron/kytrilגם סטרואידים מונעים הקאות ,לא
ברור המנגנון ולכן בכל טיפול נותנים גם דקסמתזון .תופעות הלוואי הן כאבי ראש ועצירות.
אנטגוניסטים של – aprepitant (emend) – NK1תרופות החוסמות את הרצפטורים ל .substance P-הן ניתנות
ב 3-הימים הראשונים לטיפול.
יש תרופות מסויימות המוגדרות כמאוד אמטוגניות בינהין ציספלטין .הן מחייבות טיפול אנטי אמטי הכולל
מעקב סרוטונין ,מעקב של substance-Pודקסומטזון .יש כמעט 100%הצלחה במניעת תופעת הלוואי.
– G-CSFאחת מתופעות הלוואי המשמעותיות ביותר היא נויטרופניה ,שיכולה לגרום לזיהומים חוזרים וחום.
שיא הנוטרופניה הוא בד"כ 10-14יום לאחר והספירות עולות חזרה עד לסדרת הטיפול הבאה .הסיכון של
נוטרופניה הוא זיהומים וכמו כן אם רמת הנויטרופילים לא תעלה ,לא יהיה ניתן לטפל במינון הרצוי בסדרה
הבאה ולא יהיה ניתן לרפא את החולה G-CSF .מעודדים יצירת נויטרופילים .נותנים אותו בזריקות SCוהוא
מגבירים את רמות הנויטרופילים )גם ע"י עידוד יצירה ,גם ע"י עידוד שחרור ממח העצם וגם מחזק את הפעילות
שלהם – כמוטקסיס ופאגוציטזיס( .לא נותנים אותו לכל החולים בגלל תופעות לוואי ובגלל עלות גבוהה .התרופה
השכיחה בארץ היא .(Neupogen) filgrastinקיימת תרופה חדשה ) pegfilgrastinהתרופה מחוברת ל- (PEG-
במקום 10זריקות כל יום אפשר לתת פעם ב 3-שבועות בגלל קישור לסובסטרט המאריך את זמן מחצית החיים.
לעיתים הנויטרופניה מצריכה הפחתה של מנת הטיפול הבאה או עיכוב הטיפול ,ולכן השימוש ב G-CSF-מפחית
את הצורך בכך G-CSF .משמש גם לאיסוף תאי גזע להשתלת מח עצם.
טיפולים הורמונליים:
אלו טיפולים שמאוד חשובים בסרטן השד וסרטן הערמונית .אסטרוגן הוא גורם גרוע בסרטן השד .במרבית
החולות יש רצפטורים לאסטרוגן על תאי הגידול tamoxifen .נתקשר לרצפטור כאנטגוניסט ולכן הוא מאוד יעיל
בטיפול – הן כטיפול משלים והן כטיפול בגרורות.
בחולות לאחר מנופאוזה יש ייצור אסטרוגן ע"י הפיכת אנדרוגן שנוצר באדרנל לאסטרוגן בפריפריה ע"י ארומטאז
)בעיקר בשריר ושומן( .חסמי ארומטאז מונעים את יצירת האסטרוגן – ) letrozole (femaraאו anastrazole
) .(arimidexיש לתרופות יעילות גבוהה בלי כמעט תופעות לוואי.
טסטוסטרון הוא גורם גרוע בסרטן הערמונית .יש מצבים שבהם עושים כריתת אשכים ) ,(ochyectomyאבל כיום
מעדיפים להתחיל עם מעכבי רצפטור לאנדרוגן Flutamide (Eulexin) -או )Bicalutamide (Casodex
אנלוגים ל Goserelin (Zoladex) – LHRH-או Leuprolide acetateלמעשה עושים סירוס כימי הפיך ,יעילים
בסרטן הערמונית והשד .בהתחלה יש עליה ברמות ,LHאבל אח"כ יש ירידה בגלל המתן הקבוע של האנלוגים
ומקבלים רמות נמוכות של הורמוני המין.
74
מבוא לרדיותרפיה -ד"ר גז
רדיותרפיה – תחום באונקולוגיה המשתמש בקרינה מייננת לטיפול במחלות סרטניות )בעיקר( .אפשר להשתמש
בקרינה גם במצבים שפירים ,למשל לטפל בהסתיידויות המופיעות לאחר ניתוחים )כגון ניתוח בפרק הירך(.
סוג הקרינה – פוטונים ,אלקטרונים ,פרוטונים ונויטרונים – ברוב המקומות משתמשים בפוטונים ואלקטרונים.
העיקרון הבסיסי הוא ריכוז קרינה באיבר מטרה במידה מספקת כדי להשמיד את כל תאי הגידול ,מבלי לפגוע
ברקמות שמסביב.
75
שלבים בטיפול קרינתי בחולה
.1אנמנזה – הסתמנות המחלה ,שלב המחלה ,הטיפולים שניתנו עד כה ,תופעות הלוואי המיידיות והמאוחרות של
הטיפולים ,מחלות רקע – קרדיווסקולריות GI ,ומחלות כליה.
.2בדיקת החולה – קביעת דרגת תפקודו של החולה ויכולתו לעמוד בטיפול
.3תכנון הטיפול הקרינתי – יש להגדיר את מטרת הטיפול ,האם זה טיפול שירפא )בעיקר סרטן צוואר הרחם,
גרון ,אשך( או שזה טיפול פליאטיבי )להקל כאבים גרמיים בעצמות ,הפסקת דמם( וטיפול במצבים דחופים:
תסמונת SVCולחץ על חוט השדרה.
בשביל הגדרת אזור ההקרנה יש לפענח נכון את בדיקות ההדמיה – .CT, MRI, PETלאחר ההערכות הנ"ל יש
לחזות את תגובת הגידול לטיפול .צריך להגדיר גם איזה טיפול זה יהיה )קרינה פנימית או חיצונית( ,האם זה
יהיה לפני ,בזמן או לאחר ניתוח והאם זה ביחד עם כמותרפיה.
לאחר כל השלבים הנ"ל יש להגדיר את אזורי הטיפול – .GTV, CTV, PTVבעת הטיפול יש לקבע את אזור
ההקרנה כדי שהחולה לא יזוז .ניתן לעשות זאת בעזרת מסכה מקבעת ,מזרן היוצר צורה בהתאם לגוף החולה.
76
טיפול תומך בחולים אונקולוגים -ד"ר עכריה
יש מספר אספקטים לטיפול תומך ,אנחנו נדבר על טיפול בבחילות והקאות בעקבות הכמותרפיה ) ,(CINVטיפול
בכאב ,וטפול באנמיה ונויטרופניה .לא נדון בטיפול בכאב ואספקטים פסיכו-סוציאליים.
בחילות והקאות
במח יש שני מרכזים שאחראים על הקאות במדולה .גירוי של אזורים אלו גורם להקאה .הם מקבלים סיגנלים מ-
3מקורות עיקריים:
oה .chemorecpetor trigger zone – CTZ-ה CTZ-הוא זוג מרכזים בילטרלי המצויים בגזע המוח מתחת
לרצפת החדר הרביעי .גירוי ישיר )ע"י אלקטרודות( של CTZלא גורם להקאה ,אבל תרופות שמפעילות
את האזור גורמות להקאה ,רק אם מרכזי ההקאה לא פגועים .ה CTZ-מעביר את האות למרכזי ההקאה
ע"י דופאמין וסרטונין ACh .והיסטמין קשורים לאות שמועבר ממרכזים וסטיבולריים .תרופות רבות
וכן שינויים כימיים בגוף )אורמיה ,היפוקסיה ו (diabetic ketoacidosis-פועלים על ה.CTZ-
oאזורים אקסטראמדולרים אחרים במוח .זה מה שגורם להקאה בעקבות תחושות לא נעימות ,ריח רע,
סחרחורת ומחלת ים ,מראה מגעיל ,חבלת ראש וכו'.
oאזורים ויסצרליים )רירית ה ,GI-לב ,כליה ,כיס מרה ועוד; ולכן לפעמים מקיאים ב MI-ועוד(.
אנמיה:
האנמיה מאוד שכיחה בחולי סרטן .יש רמות שונות )עד לרמה של מתחת ל 6.5 -שהיא מסכנת חיים( .ל70% -
מהחולים תהיה אנמיה בשלב מסויים במהלך טיפול .גורמי אנמיה:
השפעת הגידול עצמו –
כמותרפיה ורדיותרפיה יכולות לגרום לדיכוי מח העצם –
תרופות שגורמות להמוליזה –
פגיעה במטבוליזם של ברזל והתאים לא מצליחים להשתמש בו –
חסרים תזונתיים )ברזל ,חומצה פולית(B12 , –
אי-ספיקה כלייתית שגורמת לירידה בEPO- –
דימומים –
הסננה של מח העצם –
האנמיה פוגעת באיכות החיים של החולים וגורמת לעייפות ,חולשה ,ירידה בזיכרון ,כאבי ראש ,מצב רוח דכאוני.
בנוסף יש פגיעה קרדיווסקולרית )טכיקרדיה ,(CHF ,קוצר נשימה ,קור ,פגיעה במחזור ,אימפוטנציה ,ירידה
בפרפוזיה הכלייתית וצבירת נוזלים ,אנמיה פוגעת בפרוגנוזה של המחלה.
הטיפול יכול להיות ע"י עירוי דם או ע"י מתן EPOרקומביננטי.
עירוי דם ניתן במקרים חמורים ,כאשר ההמוגלובין הוא מתחת ל .8-9 -האפקטים הם מיידיים אבל לא ארוכי
טווח .במתן של עירויי דם רבים יש סיכון להמוכרומטוזיס משני וכן ה RBC-בעירוי הם לא בעלי אורך חיים מלא
)לא 120יום( .לאחר הרבה עירויים יש התפתחות נוגדנים נגד העירוי ולכן לאורך זמן יהיה קשה להתאים לחולה
מנות דם .בעירוי לא ננסה להגיע לרמת המוגלובין תקינה ,אלא רק להוציא את החולה מהמצב האנמי חריף.
EPOניתן כבר באנמיה יחסית קלה )מתחת ל 10-11 -גר'/ד"ל( והוא גורם לעלייה איטית וקבועה ברמות
ההמוגלובין .הטיפול הוא קל )פעם בשבוע – (SCואפשר תוך 3-4שבועות לראות שיפור באיכות החיים .המטרה
היא להגיע להמוגלובין תקין )מעל .(12
נויטרופניה:
ספירת נויטרופילים מוחלטת ) (Absolute Neutrophil Countשל מעל 1000מעידה שהחולה בסיכון נמוך,רמה
של 500-1000מעידה על סיכון בינוני ומתחת ל 500 -הסיכון גבוה לזיהומים .כאשר מופיע בנוסף גם חום יש
לאשפז את החולה G-CSF .מתחבר לרצפטור על נויטרופילים צעירים ומעודד את ההתמיינות והדיפרנציאציה
שלהם לנויטרופילים ולא למונוציטים CD-64 .הוא סמן לגרנולוציט בוגר.
77
G-CSFמגביר את שגשוג והתמיינות של נויטרופילים ,מפחית את האפופטוזיס ,מעודד יציאה ממח העצם ומגביר
את היכולת שלהם להלחם בזיהומים )מעודד בשלות של הנויטרופילים – מגביר פגוציטוזה ,ייצור super oxide
ועוד( G-CSF .מגביר את הפרוליפרציה של נויטרופילים פי 10והוא גם גורם לחלוקות נוספות לאחר ההבשלה
)דבר שלא קורה ללא מתן .(G-CSFכמו כן G-CSF ,מאיץ את היציאה ממח העצם )תוך 1-2ימים לעומת 4ימים
ברגיל( .אין שינוי בזמן מחצית חיים של הנויטרופילים ) 7-8שעות(.
78
- CLL -Chronic Lymphocytic Leukemiaד"ר הופמן
זוהי מחלה ממארת של הליפוציטים .המע' הלימפטית מורכבת מרקמה לימפטית מרכזית – לשד העצם והתימוס,
ומע' לימפטית פריפרית – דם פריפרי ,טחול ,קשריות הלימפה וקשריות לימפה ברירית מע' העיכול והריאות.
הלימפוציטים מתפתחים מתא אב משותף במח העצם .לאחר הבשלה ) (maturationהם עוברים לדם הפריפרי.
לימפוציט מסוג Bמתחיל את התפתחותו במח העצם.
oהשלב הראשון הוא pro-Bשמבטא CD34ואנטיגנים נוספים שייחודיים לתא .(CD10, 19, 20,23) B
בתא זה יש תהליך rearrangmentשל השרשרת הכבדה של הנוגדן.
oלאחר מכן נוצר תא pre-Bשבו הסידור של השרשרת הכבדה הושלמה .בתא זה נמצא שרשרת כבדה
מסוג .μ
oהשלב הבא הוא תא Bלא בשל – immature B cellשבו יש כבר שרשרת קלה שעברה סידור ולכן על פני
הממברנה יש נוגדן שלם מסוג ) IgMעם שתי שרשראות כבדות ושתיים קלות(.
oתא ה B-עובר לבלוטת הלימפה ועובר הבשלה .התא שנוצר הוא תא Bנאיבי )שלא פגש אנטיגן( .תא זה
מכיל על-פניו IgMו.IgG-
oלאחר מפגש עם אנטיגן התא עובר פרוליפרציה והופך לתא פלסמה או לתא זיכרון.
בכל שלב יכולה להתרחש התמרה סרטנית .אם זה קורה בשלב של תא האב המחלה תהיה .ALLאם ההתמרה
מתרחשת בשלב תאי הפלסמה תהיה מיאלומה .התמרה של CLLמתרחשת בתאים שנמצאים בין הimmature -
B cellלתא הבשל בלימפה.
CLLהיא מחלה כרונית שמאופיינת בהתפתחות איטית והדרגתית ,בשגשוג של לימפוציטים יחסית בשלים אשר
מצטברים בדם ,במח העצם ובכל הרקמות הלימפתיות .המחלה נקראת לויקמיה משום שיש מעורבות של תאים
ממאירים )מונוקלונאליים( בדם CLL .היא הלויקמיה הכי שכיחה ) 30%מכלל הלויקמיות במבוגרים( .השכיחות
היא 3ל .100,000 -בד"כ היא מופיעה מעל גיל ,50יותר בגברים )פי .(2האתיולוגיה לא ברורה – אין גורמי סיכון
ידועים .לפעמים המחלה נפוצה במשפחות 95% .מהמקרים מערבים את תאי .Bהמחלה שמערבת את תאי Tהיא
עם פרוגנוזה יותר גרועה.
ב 50% -מהמקרים יש מוטציות כרומוזמליות :טריזומיה ,12מחיקה ב) 13q -הפתולוגיה הכי שכיחה ,עם
הפרוגנוזה הכי טובה( ,מחיקה ב ,11q -מחיקה ב) 17p -שני האחרונים הם עם הפרוגנוזה הכי גרועה(.
אבחנה:
האבחון נעשה בעזרת immunophenotypingע"י .FACSצריך להוכיח:
oשגשוג מונוקלונאלי של לימפוציטים Bשמבטאים IgMעם/בלי IgDבעלי סוג שרשרת קלה אחת )רק κ
או רק .(λ
oסמנים ספציפיים לתאי .(CD19,20,23) Bיש גם אנטיגן של Tשמופיע על תאי CLLאך לא על תאי B
תקינים – סמן .CD5
oלימפוציטוזיס – מעל 5,000לימפוציטים.
במשטח מח עצם רואים מעל 30%תאים לימפוצטירים כשהערך התקין הוא .10%
במשטח דם רואים הרבה לימפוציטים שנראים תקינים )שלא כמו ALLבה יש לימפוציטים לא תקינים –
בלסטים( .תא שמאפיין CLLהוא תא בומפרכט.
79
סימפטומים:
החולה הוא לרוב מבוגר .הרבה פעמים הוא אסימפטומטי לגמרי ומתגלה בעקבות בדיקה שגרתית .לעיתים
מופיעים הסימפטומים הבאים:
oלימפאדנופתיה סימטרית :בלוטות לימפה מוגדלות בכל התחנות )לעומת לימפומות שבהן לא כל התחנות
מוגדלות( ,וכן יש טחול וכבד מוגדלים.
– B-symptoms oחום ,חולשה ,הזעות לילה וירידה במשקל
oאנמיה – חולשה ,קוצר נשימה .האנמיה היא בגלל תפיסת מח העצם ע"י תאי הגידול ,בגלל
) hypersplenismואז יש הרס כד"א( וכן בגלל נוגדנים עצמיים כנגד השורה האדומה ) autoimmune
hemolytic anemiaשתהיה coombsחיובית( .ב 30%-מהחולים מבחן coombsחיובי וב 15%-מהחולים
יש .autoimmune hemolytic anemia
oתרומבוציטופניה – נגרמת בעקבות תפיסת מח העצם ,הטחול מוגדל ו .ITP-הדבר גורם לדימומים .בד"כ
ITPהיא מחלה של נשים צעירות .במבוגרים היא צריכה להחשיד ל.CLL-
oנויטרופניה – זיהומים.
בדיקות מעבדה:
oלימפוציטוזיס
LDH oגבוה
oח .אורית גבוהה -שני אלו מופיעים בהרבה מחלות ממאירות
oתבחין קומבס חיובי
כ 5% -מחולי CLLעוברים התמרה ללימפומה מדרגת ממאירות גבוהה – .Richter syndromeצריך לחשוד בזה
כאשר החולה לא מגיב לטיפול .עושים ביופסיה ורואים תמונה של לימפומה )לימפוציטים גדולים ואטיפיים(.
במקרה זה הפרוגנוזה היא חצי שנה בלבד.
לחולי CLLיש נטייה גם לממאירות משנית – ריאה ,מעי גס ,עור )למשל ,מלנומה(.
:Staging
שיטה ע"פ :Rai
– 0לימפוציטוזיס מעל 15,000ללא סימפטומים .חולה זה מתגלה בבדיקות אקראיות.
– Iלימפוציטוזיס ולימפאדנופתיה
– IIלימפוציטוזיס עם הגדלת טחול ו/או כבד
– IIIלימפוציטוזיס עם אנמיה
– IVלימפוציטוזיס עם תרומבוציטופניה
השרידות והפרוגנוזה הם בקורלציה לשלב .חולים בשלב 0נקראים ,low risk patientsובשלבים 3-4נקראים
.high riskבשלבים מוקדמים השרידות היא 5-10שנים .בשלבים מתקדמים היא כשלוש שנים .רוב החולים
מגיעים בשלב II-III
גורמים פרוגנוסטיים גרועים:
oשלב מתקדם באבחנה
oזמן הכפלת הלימפוציטים – הזמן שלוקח לספירת הלימפוציטים בדם להכפיל את עצמה .פחות מ12 -
חודשים מדובר בפרוגנוזה גרועה
oצורת ההסננה במח העצם – הסננה דיפוזית – פרוגנוזה גרועה ,לעומת הסננה נודולרית.
oשינויים בקריוטיפ )חסר ב 11 -ו 17 -הם עם פרוגנוזה גרועה(
oרמה גבוהה של β2 microglobulinבשתן .זהו חלבון שמיוצר ע"י התא הממאיר
oגיל ומין – גברים מבוגרים
oמחלה יותר מפושטת – – bulkyמעורבות של יותר בלוטות וכו'
oרמות גבוהות של CD23ע"פ הלימפוציטים בפלסמה
– ZAP70 oחלבון ציטופלסמטי .נוכחות שלו בלימפוציטים זה סימן פרוגנוסטי גרוע
oמעורבות של תאים נאיביים היא פחות טובה מאשר מעורבות של תאים שכבר פגשו אנטיגן
כל חולה צריך לעבור CTבשביל לראות את כל הבלוטות.
80
טיפול:
לא בכל מקרה של CLLמטפלים .טיפול בחולה אסימפטומטי לא משנה את תוחלת החיים ולכן רק מבצעים
מעקב .חולים בשלב 0יכולים להישאר בשלב זה הרבה זמן .הטיפול הוא בחולה סימפטומטי:
B-symptoms o
oמעבר לשלב מתקדם ) IIIאו (IV
oתופעות אוטואימוניות
oחולה עם לימפאדנופתיה מאסיבית )(bulky disease
oטחול גדול – יכול לגרום ללחץ על השופכן ,שלפוחית השתן ,קיבה או שהוא יגרום לכאבים )בגלל בעיה
באספקת דם ואיסכמיה(.
oזיהומים חוזרים
oזמן הכפלה מהיר
טעות נפוצה של רופאי משפחה היא להיבהל מלויקוציטים גבוהים בספירה ולתת טיפול מאסיבי .אין בכך צורך
אלא אם כן יש זמן הכפלה מהיר.
CLLהיא מחלה שאינה ניתנת לטיפול ולכן הטיפול הוא פליאטיבי בלבד .הטיפול מנסה להאט את קצב
התקדמות המחלה ,להאריך את השרידות ולשפר את איכות החיים.
81
תסמונת מיאלודיספלסטית - MDS -ד"ר רוזנבאום
קבוצת מחלות בעלות פגם איכותי ביצירת תאים של המע' ההמטופואטית – יש בעיה בהבשלה של התאים ..פעם
החולים הוגדרו כפרה-לויקמיה subacute leukemia ,ו – dysmyelopoietic syndrome-כולם שמות ל.MDS-
MDSזו מחלה נאופלסטית וקלונלית של מח העצם .יש המטופואזיס לא אפקטיבי ,אשר גורמת לציטופניה
פרוגרסיבית שהיא רפרקטורית לטיפול )אנמיה לא מגיבה ל ,EPO-ברזל וכו'( .יכולה להיות דיספלזיה של אחת או
יותר מהשורות .במחלות יש מידה מסויימת של תאים צעירים )בלסטים( – בלשד העצם ו/או בדם פריפרי על
חשבון תאים בשלים תקינים .הרטיקולוציטים נמוכים ,דבר המעיד שלשד העצם לא מגיב כראוי .הקריוטיפ יכול
להיות תקין או לא תקין ,ולכן תמיד חייבים לעשות ציטוגנטיקה של לשד העצם המהווה פקטור פרוגנוסטי חשוב.
החולים יכולים להתקדם גם ל AML-ולמוות
לסיכום :זוהי קבוצת מחלות מאירות ,קלונליות של לשד העצם .יש אוסף הפרעות בתאי הגזע ההמטופואטיים –
ההמתופואזה אינה אפקטיבית ונוצרת פאנציטופניה .ההפרעה יכולה להיות בכל 3השורות ,או רק בחלקן.
הגיל הממוצע להופעת MDSהוא ) 70אבל יש מקרים המתגלים גם בילדות( .בארה"ב יש 15,000מקרים בשנה
והשכיחות היא .35,000-55,000רוב החולים מתייצגים עם אנמיה בינונית עד קשה .לרוב יש גם כבד וטחול
מוגדלים.
MDSראשוני – רוב המקרים הם אידיופתיים .יש מקרים שבהם יש סיפור משפחתי או פגם גנטי ידוע או שהייתה
מחלה המטולוגית קודמת .בד"כ המחלה היא כרונית עם התקדמות איטית ) (indolentאבל לפעמים יש למחלה
מהלך אגרסיבי עם התקדמות מהירה .במקרים אלו יש 40%שכיחות של הפרעה ציטוגנטית.
MDSמשני – השכיחות של המקרים המשניים גבוהה יותר ,המהלך יותר קשה ומהיר עם פרוגנוזה יותר גרועה.
חולה MDSשעובר ל AML-הוא עם פרוגנוזה פחות טובה מאשר חולה עם AMLראשוני או AMLלאחר .MPD
בתסמונות משניות יש שכיחות גבוהה של הפרעה ציטוגנטית ).(80%
בדם הפריפרי של חולה MDSמיעוט התאים הם עם סגמנטציה תקינה .לרוב מוצאים היפוסגמנטציה או תאים
עם גרעין בלי סגמנטציה בכלל ) ,(pelgeroidבעוד שהציטופלסמה בשלה )יש גרגור( – כלומר יש חוסר התאמה בין
הבשלת הציטוזול והבשלת הגרעין .אפשר לראות במשטח הדם גם תאים צעירים מאוד )גדולים ,גרעין גדול,
ציטוזול בזופילי וגרעינון בולט( .תא בצורת בייגלה הוא אבחנתי ל .MDS-אם כל התאים הם בלסטים אז המחלה
תוגדר כלויקמיה ,אבל בגלל שחלקם עם סגמנטציה וחלקם בלי אז המחלה תוגדר כ.MDS-
סימפטומים:
oפאנציטופניה
oזיהומים-בגלל כמות נויטרופילים אבסולוטית ) (ANCנמוכה .בפחות מ 1000 -יש סיכוי מוגבר לזיהומים.
oנטייה לדימומים
oאנמיה רפרקטורית.
אבחון:
לאבחון MDSיש לשלול:
oחסר ויטמין B12וחומצה פולית
oחשיפה למתכות כבדות
oטיפול ציטוטוקסי לאחרונה
oדלקת – כולל ,HIVמחלת כבד כרונית ושימוש באלכוהול
הבדיקה הציטוגנטית תראה פגמים כרומוזומליים ב 40-60% -מה MDS-הראשוני ו 80% -מ MDS-משני.
פגמים אלו הם גורם פרוגנוסטי גרוע והם מגבירים את הסיכוי לעבור ל .AML-הפגמים הכרומוזומליים גורמים
לבעיה בפרוליפרציה ,בדיפרנציאציה ובתגובה ל.GF-
82
פתוגנזה – יש כנראה פגיעה בתגובה לגורמי גדילה ,אינהיביציה של ההמטופואזה בגלל ציטוקינים וכן יש
אפופטוזיס מוגבר .אונקוגנים שקשורים p53 :ו .RAS-במח העצם רואים פרוליפרציה מוגברת ,אבל בגלל שיש
אפופוטוזיס מוגבר רואים ציטופניה בדם הפריפרי .ציטוקינים שקשורים לתהליך.TGF-β ,INF ,TNF, IL-1 :
– IIאנמיה רפרקטורית עם – ring sideroblastsבצביעה יש משקעים גדולים של ברזל בגלל חוסר יכולת
להשתמש בברזל .הברזל מסתדר סביב הגרעין של נורמובלסטים .בחולים אלו אין תאים צעירים במח העצם או
בדם הפריפרי .גם פה החולים בסיכון נמוך ל ,AML-אבל לפעמים הם צריכים טיפולים תומכים ,עירויי דם
ולפעמים EPOרקומביננטי.
- IIIאנמיה רפרקטורית עם הרבה בלסטים ) ,RAEBבלסטים בין .(5-20%פה רואים בלסטים בלשד העצם.
הפרוגנוזה גרועה ולרוב יש מעבר ל AML-דרך דרגה .IV
83
סיכון גבוה סיכון בינוני סיכון נמוך
הפרעה בכרומוזום 7או נורמלית ציטוגנטיקה
הפרעה מורכבת הפרעה בודדת
0.8 2.4 3.8שנים השרדות ממוצעת
0.9 1.6 5.6שנים זמן מעבר של 25%
מהחולים לAML-
טיפול:
לרוב מטפלים בחולים לפי רמת הסיכון שנקבעה בבדיקה הציטולוגית .גם מעט בלסטים עם רמת סיכון
ציטוגנטית גבוהה דורש טיפול דחוף.
בחולים בסיכון נמוך נותנים טיפול תומך ,טיפול עם EPOוגורמי גדילה אחרים ) .(G-CSFיש אפקט סינרגיסטי
בין EPOל .G-CSF-לפעמים אפשר לתת מודולטורים אימוניים )בעיקר נגד לימפוציטים מסוג Tשכנראה
שגורמים לעיכוב של האריתרופואזיס( – ציקלוספורין ואחרים .חשוב לתת chelatorלברזל בגלל העירויים
הרבים .אם החולים הם צעירים והם נזקקים להרבה עירויים יש לשקול השתלת מח עצם.
בחולים עם סיכון גבוה יש לתת טיפול כמותרפי אינטנסיבי ובסוף גם לבצע השתלת לשד עצם .הטיפול הכמותרפי
יכול לגרום להפוגה ולמנוע את המעבר ל .AML-אם הם עוברים ל AML-קשה מאוד להשיג הפוגה .בחולים
מבוגרים ניתן בעיקר טיפולים תומכים.
84
מחלות מיאלופרוליפרטיביות - MPD -ד"ר רוזנבאום
גם MPDוגם ) MDSתסמונות מיאלודיספלסטיות( מקורן בהפרעה בתא האב של המערכת המיאלואידית .תא
האב הוא פלוירופוטנטי ויכול להתמיין לכל תאי המע' ההמטולוגית – השורה האדומה ,השורה הלבנה
)הגרנולוציטית( והשורה המגהקריוציטארית .תא האב נמצא גם בדם הפריפרי ,אבל בעיקר בלשד העצם .יכולה
להיות הפרעה כמותית בהמטופואזיס )שתגרום ל (MPD-ויכולה להיות הפרעה איכותית בהמטופואזיס )שתגרום
ל.(MDS-
בלשד העצם יש רקמות נוספות – רקמת שומן ,תאים שמהווים סביבה לתפקוד וגדילת תאי לשד העצם ורקמת
חיבור .יש מצבים שבהם יש שגשוג של תאי רקמת החיבור ולכן יש פיברוזיס של לשד העצם.
גם ב MPD-וגם ב MDS-החולים יכולים להתקדם ללויקמיה חריפה.
בביופסיה של מח העצם:
פיברובלסטים מגהקריוציטים WBC RBC
+ + +++ + CML
+ + + +++ PV
+ +++ -+ -+ ET
+++ +עד +++ +אבל לחולים יכול - AMM/MF
להיות לויקופניה
אם חולה PVהופך להיות אנמי ,זה סימן שהוא עבר ל) MF-אבחנה בעזרת צביעה לרטיקולין( .גם הופעת
תרומבוציטוזיס יכול לסמן מעבר ל .MF-יש עבודות שמראות שכנראה המגהקריוציטים משחררים חומרים
שגורמים לשגשוג של הפיברובלסטים.
אבחנה:
אבחון של המחלות הנ"ל נעשה ע"י ביופסית לשד העצם – מחדירים מחט לעצם האגן )דרך הposterior -
(superior iliac spineוכשמוציאים אותה מקבלים גליל של לשד העצם .בחתך רואים טרבקולות של עצם
)קוריות עצם( .לפעמים בחולה MFיש קוריות מעובות )ולפעמים ברנטגן רואים עצמות מעובות( .בין הקוריות
רואים את לשד העצם ותאי שומן .בילדים קטנים אין כמעט שומן בלשד העצם )ולכן אם רואים רקמת שומן –
אצל ילד זהו לשד היפוצלולרי ,אצל מבוגר זה יכול להיות נורמוצלולרי( .עם מחט אחרת אפשר לעשות אספירציה
של לשד העצם – מוציאים טיפה ועושים ממנה משטח .לשד תקין נראה רב-גווני )כי יש תאים שונים( .אם הוא
חד-גווני זה סימן לפרוליפרציה של שורה מסוימת.
– megaloblastתא האב של השורה האדומה .הוא מאוד בזופילי עם גרעין גדול .ככל שהתאים מבשילים הגרעין
קטן והציטופלסמה נעשית אצידופילית )בגלל יצירת המוגלובין( .ב PV-נראה שינוי ביחס בין השורה האדומה
ללבנה )יחס תקין הוא 4:1לטובת הלבנה(.
– Promyelocyteתא אב של השורה הלבנה .ככל שהתא מבשיל הוא נעשה קטן יותר והגרעין קטן .בתא בשל יש
סגמנטציה של הגרעין .תאים גדולים בשלב מוקדם נקראים בלסטים ,ולפעמים קשה לדעת לאיזה שורה הם
שייכים רק לפי מורפולוגיה.
בדם פריפרי אפשר למצוא רטיקולוציטים שהם תאים כמעט בשלים .אפשר לראות בהם גרגור – שארית .RNA
אפשר לראות קצת טסיות )ב ET-נראה הרבה מאוד ,אפילו בערמות(.
כאשר יש חולה שחשוד ב MPD-חשוב לעשות בדיקה ציטוגנטית .ב 10-20% -מהחולים תהיה הפרעה בקריוטיפ
85
)פקטור פרוגנוסטי גרוע( .הפרעות שכיחות – חסר ב ,20q -טריסומיה ,8טריסומיה 9וחסר ב) 13q -קיים גם ב-
.(multiple myeloma – MM
Polycythemia vera
זוהי מחלה ששכיחה יותר בעשור השישי לחיים ,אבל יש גם חולים שמאובחנים בגיל צעיר יותר PV .יכולה להיות
משנית ,בגלל ייצור קומפנסטורי של .RBC
גורמים אפשריים ל PV-משני:
שהייה באזורים גבוהים –
מחלות קרדיווסקולריות ,במיוחד בחולים עם מומי לב מולדים עם כחלון –
מחלות ריאתיות ותת-איוורור אלבאולרי )לכן לחולי COPDיש המטוקריט גבוה( –
אפיניות מוגברת של המוגלובין ).(familial polycythemia –
עישון כבד –
) Methemoglobinלעיתים נדירות( –
מחלות כליות שונות )למשל ,הידרונפרוזיס ,בעיה וסקולרית ,ציסטות ,קרצינומה( –
Massive uterine fibromyoma –
HCC –
cerebellar hemangioblastoma –
שלושת הגידולים הנ"ל יכולים לפעמים להפריש .EPO
סימפטומים:
oכאבי ראש ,גרד) dysarthria ,הפרעה בדיבור( ,סחרחורות
– plethora oחולה שנראה גדוש ואדמומי בפנים עם נטייה לכיחלון בקצוות הגפיים והריריות
oנטייה לדימומים )בגלל תפקוד לקוי של הטסיות( ,כיבים פפטיים )לא ברור למה(
oהגדלת טחול ,איסכמיה בטחול )וזה גורם לכאבי בטן קשים(
oיל"ד
oשגדון – בגלל הפרשה מוגברת של ח .אורית בגלל תחלופה גבוהה של תאים
86
בשלב השגשוגי יכולים להיות סיבוכים תרומבוטיים – ,CVA, MIחסימת עורקים פריפריים,PE , DVT ,
תרומבוזיס ורידי .מניעת התופעות האלו היא ע"י טיפול שמוריד את ההמוגלובין וההמטוקריט כמה שיותר מהר.
דבר ראשון עושים הקזת דם – זוהי הדרך המהירה ביותר להוריד את ההמוגלובין )בדם שהוצאנו אסור
להשתמש; למעט לחולה עצמו ,למשל אם הוא אמור לעבור ניתוח( .השאיפה היא לא לטפל רק ע"י הקזות דם
בגלל שנוצר חסר ברזל ← כד"א קטנות ← נטייה מוגברת ליצירת קרישים.
לחולים מתחת לגיל 60נותנים טיפול ציטוטוקסי ) (anti-DNA agentכדי למנוע את האריתרופואזה .התרופה
שמשתמשים היא ,hydroxyureaאשר מורידה את ספירות הדם במהירות .הבעיה היא שצריך לנטר את ספירות
הדם כל מספר שבועות כדי שלא נגיע לתרומבוציטופניה ונויטרופניה .ייתכן והשימוש בתרופה מאריך את השלב
השגשוגי ומונע את המעבר ל ,MF-וכן מוריד את שכיחות המעבר ללויקמיה.
בחולים יותר מבוגרים יש אפשרות לעשות myelosuppresionע"י מתן זריקה של פוספט רדיואקטיבי .הדבר
גורם לדיכוי השגשוג מאוד מהר ,אך מעלה סיכוי למעבר ללויקמיה ולכן משתמשים בזה פחות כיום.
אפשרות נוספת היא טיפול באינטרפרון .ל INF-יש השפעה של דיכוי שגשוג תאי המע' ההמטופואטית ,אבל יש
תופעות לוואי רבות והתרופה מאוד יקרה Bisulfane .הוא תכשיר מקבוצת ה ,alkalating agents-אבל גם
בתרופה זו יש סיכוי מוגבר למעבר ללויקמיה.
לחולים שצריך לעשות הקזות דם נותנים גם תכשיר נוגד אגרגציה – אספירין.
אבחנה:
oנוכחות תאים לבנים צעירים ,תאים אדומים עם גרעין ) - Normocytesבד"כ לא נמצאים במשטח תקין( ו-
.tear-drop RBC
oפיברוזיס במח העצם – ניתן לראות את הפיברוזיס בעזרת צביעה לרטיקולין
oהגדלת טחול ולפעמים גם כבד – בגלל .extramedullary hematopoiesisההמטופואזיס הזה הוא לא
אפקטיבי וזה תורם לתמונת הדם הלא תקינה .הטחול המוגדל גורם ל hypersplenism-וזה גם גורם
לפאנציטופניה.
הטחול המוגדל אוגר ומעכל הרבה כד"א ולכן החולים צריכים לקבל הרבה עירויי דם – עד 2מנות ביום .כמו כן
הטחול גורם למצב קטבולי והוא מפריע לעיכול )בגלל לחץ על איברי מע' העיכול( .לחולים יש הרבה פעמים
תרומבוציטופניה ביחד עם הפרעה בתפקוד שלהם ולכן יש להם דימומים בעור )אכימוזות( ובמע' העיכול.
הרבה פעמים יהיה יל"ד פורטלי בגלל הטחול המוגדל ביחד עם כל הסיבוכים שקשורים לזה.
במעבדה נראה LDH, ALPוח .אורית גבוהים.
טיפול:
הטחול והכבד המוגדלים גורמים לחלק גדול מהבעיות במחלה ולכן המטרה העיקרית היא להקטין אותם .נותנים
לחולים הידרוקסיאוראה -היא גורמת לירידה בגודל של הטחול ולכן יש עלייה בהמוגלובין .אפשר גם לתת ,EPO
אבל אם הפיברוזיס בלשד העצם הוא מתקדם מדי )ואין פרקורסורים של השורה האדומה( מתן EPOלא יעזור.
במקרים קשים אפשר לעשות כריתת טחול ,דבר המשפר מאוד את איכות החיים .יש פחות צורך בעירויים ,פחות
זיהומים ופחות נטייה לדימומים .הניתוח הוא קשה בגלל שהטחול מאוד גדול והוא הרבה פעמים דבוק לאיברים
שכנים .אם לפני הניתוח יש תרומבוציטוזיס ,אז בזמן הניתוח עלולה להיות עלייה גבוהה בתרומבוציטים שעלולה
לגרום להיווצרות קרישים ולכן חשוב לתת הידרוקסיאוראה לפני הניתוח.
כיום אפשר לטפל גם בתלידומיד שהוא בעל אפקט שמונע התפתחות כלי דם לגידולים .הוא יעיל גם ב MM-וב-
.MFבחולים צעירים )עד (40-50אפשר לשקול השתלת מח עצם.
87
Essential thrombocytosis/thrombocythemia
מחלה שבה יש יצירה עודפת של מגהקריוציטים ובדם פריפרי יש עלייה בספירת טסיות.
גורמים משניים ל:ET-
oאיבוד דם חריף או כרוני )בגלל חסר ברזל(
oדלקת או זיהום חריפים
oממאירות
oכריתת טחול או מצבים asplenic
oריבאונד -לאחר טיפול ב ,ITP-הפסקת תרופות מסוימות
אבחנה:
oספירת טסיות מעל 600,000
oשלילת מצבים משניים
oבלשד העצם רואים שגשוג של מגהקריוציטים
oיש פיברוזיס קל או חוסר פיברוזיס בלשד העצם .לא יהיה פיברוזיס משמעותי כמו ב.MF-
טיפול:
בחולים בסיכון נמוך לא תמיד מטפלים ,במיוחד אם אין שום תלונות וסימפטומים .הטיפול הראשוני הוא
אספירין .באנשים יותר מבוגרים ,עם מחלות רקע ,נותנים טיפול שמפחית את הפרוליפרציה של הטסיות –
.anagrelideבמינון גבוה יש לו אפקט אנטי-אגרגטי ,אבל במינון נמוך )שזה מה שנותנים( הוא מוריד את ספירת
הטסיות .אפשר גם להשתמש ב .INF-בחולים סימפטומטיים בהם אי אפשר להשתמש באנגרליד נותנים
הידרוקסיאוראה .היעד לטיפול הוא מתחת ל 400,000 -טסיות.
88
נאופלסיות מיאלואידיות -פתולוגיה -ד"ר טרובוגוף
מילואיד היא הרקמה ההמטופואטית )למרות שלפעמים מתייחסים בזה רק לתאים לבנים( .הצלולריות של מח
העצם היא היחס רקמה המטופואטית לסטרומה השומנית .בלידה בערך 100%ממח העצם זה רקמה מילואידית
ומעל גיל 50זה רק .30%רקמה המטופואטית מורכבת ממגהקריוציטים ,פרקורסורים גרנולוציטיטארים –
,65%פרוקורסורים אריתרואידים ) (25%והלימפוציטים ומונוציטים )עם הפרקורסורים( מהווים בערך 10%
מהתאים .היחס בין תאים ממקור מילואידי לתאים מהשורה האדומה היא בערך 2-4ל) 1 -לטובת השורה
המילואידית(.
שורה אדומה – גרעין כהה ,עגול .מגהקריוציט – תא גדול עם הרבה גרעינים .שורה לבנה – בשלב מוקדם קשה
להבדיל בין תא שיהיה מונוציט לתא שיהיה גרנולוציט .יותר קל להבחין בין הסוגים השונים ולספור את הכמות
מכל סוג באספירציה של מח עצם ולא בחתך פתולוגי.
לשד העצם מחולק לאזור קרוב לקוריות ואזור שרחוק מהקורית )שזה מרכז הלשד( .תאים צעירים נמצאים ליד
הקוריות וכל שהם מבשילים הם מתקדמים למרכז הלשד שם יש כלי דם עם סינוסואידים )אנדותל בלי קרום
בסיס מתחת; יש גם בטחול ובכבד(.
נאופלסמות מיאלואידיות מקורן מתא האב הפלוריפוטנטי .זהו תא קטן הנראה כמו לימפוציט .יש 3סוגי
מחלות:
– AMLיש הפסקה של התמיינות התאים ,יש רק התרבות .במחלה זו נמצא מעל 20%בלסטים בלשד העצם. –
– CMPDיש שגשוג יתר ,עם התמיינות מלאה .המחלה יכולה לערב שורה אחת או את כל 3השורות. –
– MDSיש בעיה בתפקוד התאים הבוגרים – המטופואזה לא-אפקטיבית .המחלה יכולה לערב שורה אחת או את –
כל 3השורות.
יש גם קבוצה נוספת – MD/MPDמחלות שמשלבות את מאפייני MPDו ,MDS-למשל .CMMLבשלב האבחון
יש מאפיינים של שתי הקבוצות ,אבל בהמשך זה בד"כ מתקדם לאחת מהקבוצות הנ"ל.
:AML
לרוב האבחנה היא ע"י המטולוג )במשטח ישיר או אספרציה( ואין צורך בביופסיה .יש 4סוגים:
AMLעם הפרעות גנטיות חוזרות – בד"כ בצעירים ומגיב טוב לטיפול –
AML with multilineage dysplasia –
AMLקשור לטיפול – לאחר טיפול ציטוטוקסי בממאירות אחרת שגרם להפרעות גנטיות ולכן מופיע AML –
AML – Not otherwise categorized –
אבחנה מורפולוגית של AMLע"י משטח ישיר ,אספירציה או בספירה ב .FACS-ביופסיה עושים רק כאשר
הבדיקות הנ"ל לא טובות או שעשו ביופסיה בגלל שלא חשדו ב) AML-כי לא היו עדיין בלסטים בדם היקפי(.
לפעמים יש מסה )מחוץ למח העצם( של מילובלסטים שלאחר זמן-מה )שבועות עד שנים( זה מתקדם לAML-
)ואז המסה היא .(granulocyte sarcoma
:MPD
יש 4קבוצות עיקריות של מחלות:
polycythemia vera – PV –
essential thrombocythemia – ET –
CML –
chronic idiopathic myelofibrosis – MF –
89
– CMLזוהי הלויקמיה הכי שכיחה ) 15-20%מכלל הלויקמיות( והיא מתאפיינת בbcr-abl fusion gene-
)כרומוזום פילדלפיה( .גן זה מופיע במעל 90%מהמקרים .יש מקרים יחסית נדירים שיש CMLבלי
הטרנסלוקציה הנ"ל ] .[22;9לרוב זה במבוגרים ) (50-60אבל יכול להיות גם בצעירים .יש אנמיה ,טחול מוגדל,
הזעות לילה )תסמיני .(Bכ 40% -מהחולים מאובחנים בגלל בדיקה מקרית שנמצאה בה לימפוציטוזיס ואין להם
סיפמטומים .יש בדם היקפי תאים לא בוגרים אבל אין הרבה בלסטים .לפעמים יש הרבה טסיות .יש 2-3שלבים
של מהלך המחלה :שלב ראשון הוא כרוני/אינדולנטי .בשלב מסויים המחלה עוברת התפרצות לשלב מואץ )שלב
שעוד מעט תהיה לויקמיה חריפה( לפעמים החולים מגיעים ישירות לשלב הבלסטים )שזה לויקמיה חריפה(.
השרדות ממוצעת היא 5-7שנים .עם השתלת מח עצם ) (BMTאפשר להגיע ל 75% -ריפוי.
בביופסיה של מח העצם ) (BMBרואים היפרצלולריות עם עלייה של שורה לבנה ולפעמים יש אאוזינופילים .בשלב
הכרוני יש פחות מ 5% -בלסטים .כאשר יש יותר מ 10% -בלסטים זה סימן של שלב האצה 20% ,זה כבר
לויקמיה חריפה .בחצי מהמקרים יש עלייה בכמות מגהקריוציטים והם קטנים יותר ולגרעינים יש פחות אוניות.
לפעמים עושים ביופסיה כדי לדעת את שלב המחלה כי אספירציה תיתן אחוז בלסטים יותר נמוך )כי הבלסטים
יותר קרובים לקוריות והשאיבה לוקחת תאים בעיקר ממרכז הלשד( .יש ירידה קלה של השורה האדומה )לפחות
יחסית לשורה הלבנה המרובה ,לא בטוח שאבסולוטית( .ב 40% -מהמקרים יש מיאלופיברוזיס ,לרוב יש קשר
לעלייה בכמות מגהקריוציטים .אין maturation arrestב ,CML-ולכן אין הרבה בלסטים )לעומת .(AMLככל
שתא יותר בוגר הגרעין יותר קטן )יחס ציטופלסמה לגרעין יותר גדול(.
כדי לזהות כמות בלסטים חייבים לצבוע ל.CD34-
– PVמחלה שבה יש עלייה בכמות כד"א .בדם היקפי רואים עלייה במסת תאי דם אדומים .לפעמים יש עלייה
ניכרת בהמוגלובין אבל גם בטסיות .תמונת דם היקפי לא מאפשרת אבחנה ,צריך גם לבדוק רמות ,EPOגדילה
עצמאית של BFUבמעבדה ולעשות ביופסיה .גיל ממוצע לאבחון הוא .60הסימפטומים קשורים לעלייה בכמות
כד"א ובהמטוקריט ¼ .מהאנשים מגיעים עם יל"ד ,ארועים תרומבוטים MI, CVA ,וסימנים לא-המטולוגים
אחרים .ריכוז המוגלובין יכול להיות 14-28והמטוקריט מעל .60%ספירה לבנה יכולה להיות בין 12,000ל-
50,000וטסיות יהיו מעל .500,000
השרדות ממוצעת היא 10שנים .הטיפול הוא בהקזת דם ותרופות ציטוטוקסיות )הידרוקסיאוראה( .ללא טיפול
המוות הוא תוך מספר חודשים מקרישים או דימומים .שלב ההתשה של מח העצם ) (spent phaseנגרם בגלל
פיברוזיס של מח העצם .אם מגלים את החולה בשלב זה אי-אפשר לדעת מה המקור של המחלה )האם ה MF-הוא
ראשוני/אידיופאתי או משני ל .(PV-בשלב זה תהיה ירידה בהמטוקריט והמוגלובין 20% .מהחולים בPV-
עוברים לדיספלסיה או ממאירות.
ביופסיה:
שלב הפוליציטמיה – הצלולריות נעה מתקינה ל ,100% -לרוב גדולה יחסית לגיל החולה .יש צלולריות מוגברת
של 3השורות ,אבל בעיקר בולטים השורה האדומה והמגהקריוציטים .המגהקריוציטים קרובים לקוריות העצם
)סימן ל ,(MPD-הם מרוכזים בקבוצות ) (clustersוהם פלאומורפים .בצביעה לברזל לא נראה ברזל )לעומת PV
תגובתית/משנית שבה יש ברזל במח העצם(.
– Spent phaseיש פיברוזיס קשה .יש הרבה רטיקולין )קולגן ,IIIנצבע שחור בצביעת כסף( וגם קולגן ) Iאבחנתי
ל .(MF-התא האחרון שנשאר הוא המגהקריוציט .בשלב זה יש הרבה המטופואזיס אקסטראמדולרי.
– Chronic idiopathic MFהתא העיקרי במחלה הוא המגהקריוציט .זוהי מחלה של גיל מבוגר )מעל .(70
השרדות לרוב 3-5שנים .ב 30% -מהמקרים החולים הם אסימפטומטים באבחנה .טחול לרוב מוגדל מאוד .בדם
היקפי יש אנמיה נורמוציטית נורמוכרומטית .ספירת טסיות ושורה הלבנה תהיה תקינה )שורה לבנה יכולה להיות
קצת נמוכה( .אבחנה היא בביופסיה:
שלב – 1שלב פרה-פיברוטי – 20-30%מהחולים – זהו שלב היפרצלולרי ,יש הרבה גרנולוציטים עם סטייה
שמאלית .האריתרופואזה קצת מופחתת .יש הרבה מגהקריוציטים עם התקבצות ופלאומורפיזם ויש קצת
פיברוזיס .הרבה פעמים מתבלבלים עם .ETבצביעת factor VIIIרואים את המגהקריוציטים )אפשר לצבוע גם ל-
.(CD31אפשר לראות הרבה סיבי רטיקולין בצביעה מתאימה.
שלב – 2שלב פיברוטי – יש ירידה בכמות רקמה המטופואטית ,יש הרבה פיברוזיס ובתוך הפיברוזיס יש קבוצות
של מגהקריוציטים ויש גם התעבות של קוריות העצם .לפעמים יש העלמות של חללים המטופואטים .בשלבים
מתקדמים יש הרבה קולגן ,Iשהוא יותר עבה ונצבע חום )ואז זה .(collagenous myelofibrosisהשינויים האלו
גורמים להמטופואזיס חוץ-לשדי .תמונה זו היא גם ב MF-כרוני אידיופאתי ,אבל גם בשלב ההתשה של PVו-
.CMVכדי להוכיח שמה שרואים זה פיברוזיס צריך לצבוע לרטיקולין )סיבים דקים ושחורים – רטיקולין;
סיבים עבים וחומים – קולגן .(Iב 5-30% -מהמקרים יש מעבר ל ,AML-לפעמים באתרים אקסטראמדולרים.
90
– ETמחלה של מגהקריוציטים .יש הרבה טסיות ,אבל לפעמים יש גם עלייה בשורה לבנה ואדומה .רוב החולים
הם בגילאי ,50-60אבל יש גם פיק בשורה ) 30פרוגנוזה פחות טובה( .ספירת הטסיות היא מעל 1/3 .600,000
מהחולים מאובחנים בעקבות בדיקה שגרתית .הטחול לרוב קצת מוגדל .השרדות ממוצעת היא 15שנה ולרוב
המחלה מתקדמת בצורה איטית/אינדולנטית .אם שולטים בסיבוכים של בעיות קרישה וקרישיות -יתר אפשר
להגיע לתוחלת חיים תקינה .בפחות מ 5% -מהמקרים מגיעים ל ,AML-בעיקר לאחר טיפולים ציטוטוקסים.
נדיר מאוד שמגיעים לשלב התשה ואם רואים פיברוזיס מוקדם זה כנראה סימן לאבחנה לא נכונה.
בביופסיה רואים מח עצם תקין או עם היפרצלולריות קטנה .יש עלייה בכמות מגהקריוציטים ,לרוב מאוד גדולים
והגרעין הוא עם אוניוּת-יתר .אין כמעט שינויים בשורה לבנה ואדומה וברשת הרטיקולין .אין פגמים ציטוגנטים
במחלה זו ולכן האבחנה היא בשלילה:
CMLשוללים בכך שאין פילדלפיה. –
PVשוללים ע"י זה שאין מסת RBCמוגברת. –
MFשולים בכך שאין פיברוזיס. –
MDSשוללים בכך שאין דיסמורפיה ואין פגמים ציטוגנטים. –
שוללים גורמים ראשונים שגרמו לתרומבוציטופניה ריאקטיבית –
:MDS
מחלה עם אבחנה קלינית בד"כ .הדיספלסיה לפעמים מלווה בכמות מוגברת של בלסטים .זאת מחלה בעיקר של
מבוגרים ,למעט בילדים עם פגמים גנטים מולדים 10-15% .מהמקרים קשורים לטיפול ציטוטוקסי ולכן המחלה
מחולקת לראשונית ומשנית לטיפול טוקסי .אחד הסימנים שמובילים לאבחנה זה פאנציטופניה עם מח עצם
היפרצלולרי .נדיר שיש הגדלת כבד וטחול.
מח העצם הוא מאוד צלולרי ,יש הפרעות בצורה של כל השורות .יש גרעינים לא סדירים ואי-התאמה בין
ההבשלה של הגרעין לבין ההבשלה של הציטוזול.
91
- MM-Multiple Myelomaד"ר צוקרמן
מיאלומה היא מחלה פרוליפרטיבית של קלון ) (cloneבודד של תא פלסמה .תא פלסמה מייצר נוגדנים ולכן גם
הקלון הזה מייצר נוגדנים .הנוגד המיוצר הוא מונוקלונלי ולפעמים הוא נקרא paraproteinאו .M spikeמחלת
MMהיא חלק מקבוצת .plasma cell proliferative disorders
פתוגנזה:
המקור למחלה הוא התא האחרון בהתפתחות תא ה .B-זה יכול להיות תא זיכרון )תא שכבר פגש אנטיגן( או תא
פלסמה צעיר ).(Plasmablast
סדר התפתחות תא :B
stem cellאו –pro-B cellיוצר לויקמיה
תא Bלא בוגר ) (immatureאו בוגר – לימפומה
תא פלסמה – .MMכאמור זה יכול להתפתח מתא שרק פגש עכשיו אנטיגן )פלסמהבלסט( או תא שפגש בעבר
אנטיגן ועכשיו הוא תא זיכרון.
לא ברור הגורם שיוצר את המחלה אבל יש תפקיד ברור ל) IL6-שמופרש מתאי הסטרומה ומתאי הפלסמה עצמם(
שאחראי על פרוליפרציה והתמיינות של תאי פלסמה .ב MM-יש שגשוג מוגבר אבל יש חסימה בדיפרנציאציה.
תאי המיאלומה נצמדים לתאי הסטרומה וזה גורם להם להפריש ציטוקינים שונים .גם הסטרומה וגם העצם
מפרישים חומרים שגורמים לפרוליפרציה IL-6 . IL-1, IL-6,TNF-β-מופרש גם מתאי הפלסמה עצמם .למרות
שאלו תאים בוגרים ,המחלה מתבטאת בעיקר בלשד העצם )התאים מתבגרים בפריפריה ומתרבים בלשד העצם(.
זאת הממאירות ההמטולוגית השנייה הכי נפוצה .היא שכיחה פי 2בשחורים בארה"ב והשכיחות נמוכה בקרב
אסיאתים ,כלומר יש גורמים גנטיים .יש גם הארעות משפחתית קצת מוגברת .יש גם גורמים סביבתיים:
קרינה )לדוגמא באוכלוסיית הירושימה( –
חשיפה למתכות כבדות –
חשיפה לחומרי הדברה –
אנשים שעובדים בעיבוד עורות –
יש אולי קשר ויראלי ) ,HHV-8קשור גם ל ,(kaposhi's sarcoma-אבל זה לא הוכח עדיין. –
התייצגות קלינית:
החולים בד"כ מבוגרים )באזור .(65הקליניקה קשורה להצטברות תאי פלסמה במח העצם ,להפרשת הנוגדנים
לדן ולשתן ולפגיעה בעצם.
ההתייצגות הכי שכיחה היא אנמיה של מחלה כרונית )נורמוציטית-נורמוכרומית – MCVיהיה תקין( .באנמיה
של מחלה כרונית אין בעיה בכמות הברזל ,אלא יש בעיה בניצולו כנראה בגלל הפרשת ציטוקינים )בעיקר (IL-6או
בגלל אי ספיקה כלייתית כורנית )שגורם לבעיה בהפרשת .(EPOיש גם מצב של ) spurious anemiaאנמיה לא-
אמיתית( – יש מכשירים שמחשבים המוגלובין מתוך ההמטוקריט .פה יש המטוקריט נמוך )בגלל עודף החלבון
בפלסמה( ולכן נקבל המוגלובין נמוך.
ההתייצגות השנייה בשכיחותה היא פגיעה בעצם .ב 80%-מהחולים יש פגיעה גרמית בשלב כלשהו של המחלה.
שחרור TNF, IL6ו) IL1-ע"י תאי סטרומה ותאי המיאלומה( גורם לשפעול האוסטאוקלסטים .הנזק הגרמי הכי
שכיח הוא אוסטאופורוזיס דיפוזי )אסימפטומטי אלא אם עושים מיפוי עצם( ,אבל OPגם ככה שכיח באוכלוסיה
זו ,אז זה לא תמיד עוזר לאבחנה .התהליך השני בעצם ,שהוא כמעט פתוגנומוני ל MM-הוא נגעים ליטיים –
הופעת חורים בעצם .בעיקר בעצמות שלד אקסיאלי )עמ"ש ,אגן ,גולגולת( ,אבל יכול להיות גם בגפיים .יש מצבים
שבגלל מעורבות של הקורטקס יהיו שברים פתולוגים – שברים בגלל עומס או טראומה קטנה .לפעמים יש אובדן
גובה בגלל התמוטטות החוליות .לבסוף ,אפשר פעמים רבות לראות היפרקלצמיה ,משנית לספיגה מוגברת של
העצם.
סיבוך נפוץ נוסף הוא - CRFאי ספיקה כלייתית .יש סיבות רבות לכשל הכליתי .הכי שכיחה זה myeloma
– kidneyיש הפרשת חלבון מוגברת .השרשרת הכבדה לא יכולה לעבור סינון אבל השרשרת הקלה כן .הן שוקעות
בטובולי הדיסטאלי וגורמות להרס של תאי האפיתל ,דבר הגורם לכשל בספיגה החוזרת ולהפרשת castsבשתן.
בנוסף הן גורמות להפרשת ,NF-kBשחרור ציטוקינים ,הפעלת מאקרופאג'ים ,הפעלת פיברובלסטים וחסימת
הטובולים הפרוסקימאלי – .acquired Fanconi anemiaסה"כ יש בעיה בריכוז והפרשת שתן.
סיבות נוספות ל:CRF-
היפרקלצמיה – דבר הגורם ליצירת אבנים וinterstitial nephritis- –
היפראוריצמיה )כתוצר פירוק -(DNAגם כן גורם לאבנים ולinterstitial nephritis- –
92
יטרוגני -גם אם הכליה נראית תקינה היא גבולית מבחינה תפקודית .אם נותנים תרופות נפרוטוקסיות – –
אמינוגליקוסידים או NSAIDSאו חומרי ניגוד ,יש כיווץ של כלי הדם ה ,afferent-דבר הגורם לrenal shut-
.down
סיבות פחות שכיחות:
glomerulosclerosisעם שקיעה של שרשראות קלות –
עמילואידוזיס – סיבוך מאוחר של MM –
הסננה של הכליה ע"י תאי מיאלומה – נדיר –
סימנים נוספים:
היפרקלצמיה – ממצא מייצג ב 15-50% -מהחולים .לחולה יש עצירות ,פוליאוריה ,פולידיפסיה ,מצב בלבולי –
וקומה
נזק נוירולוגי – או הצרות של חוט השדרה או הצרות של עצב פריפרי MM .מערבת את לשד העצם ,אבל המחלה –
יכולה לגרום ליצירת גוש של תאים שיוצא מגוף החוליה פנימה )הצרות של חוט השדרה( או החוצה )לחץ על עצב
– ,(nerve compresionדבר הגורם לכאב או שיתוק .אם חושדים ב MM-צריך להקרין את האזור כד למנוע נזק
קבוע .זהו מצב דחוף שדורש טיפול מיידי.
זיהומים – יש הרבה נוגדנים בדם ,אבל הם מונוקלונלים ,שאר תאי הפלסמה מדוכאים ולכן יש זיהומים חוזרים, –
לרוב גרם ) ,60% (-אבל לפעמים יש חיידקים עם קפסולה – .25%
עמילואידוזיס – מתרחש ב 3%-מהחולים .יש שקיעה של חלבון בעל קונפיגורציה לא תקינה .השקיעה היא בלב, –
בכליה ,בכבד .הצביעה האבחנתית היא .congo redזהו סמן למחלה מתקדמת והפרוגנוזה פחות טובה.
– plasmacytomaמצב שבו המחלה מתייצגת כתהליך גושי שיכול להיות בלשד העצם או בכל רקמה רכה בגוף. –
אם יש גוש בודד הפרוגנוזה יחסית טובה )קרינה או הוצאה יכולה לפתור את הבעיה( .אם התהליך חוזר כמה
פעמים סימן שזה .MM
– Hyperviscosityיותר שכיח ב) IgM-שלרוב הוא פנטמר( ,אח"כ ) IgAשהוא דימר( והכי פחות שכיח .IgG –
הסימפטומים נגרמים בגלל חסימת כלי דם – בעיות ראיה ,הפרעות נשימה ,מצב בלבולי ,הפרעה כלייתית .גם זה
מצב דחוף שדורש טיפול מיידי )ע"י (plasmapheresis
אבחון:
בד"כ לא רואים ממצאים בולטים במשטח דם פריפרי ,אבל לפעמים בגלל צמיגות היתר רואים – rouloueex
כד"א שמחוברות בשרשרת .בבדיקות דם נראה אנמיה ,עלייה ב ,ESR-עלייה בחלבון כולל ,היפרקלצמיה,
היפראוריצמיה וכשל כליתי.
בדיקות ספציפיות:
– Protein electrophoresisהרצת סרום החולה בשדה חשמלי .בד"כ יש פיק של אלבומין ,α1 ,אח"כ ,α2אחריו –
βובסוף ) γשזה כל ה .(Ig-ב MM-הפיק של γהוא צר וגבוה )לעומת במחלות אחרות בהן יש עלייה דיפוזית של .(γ
ב 80% -מהחולים הבדיקה תהיה חיובית ,ב 10% -מהחולים יש היפוגמאגלובולינמיה וב 10% -מהחולים זה
יהיה נורמאלי.
– Immunoelectrophoresisבדיקה כמותית של .IgG, IgM, IgAב 55% -מהמקרים יש הפרשת ,IgGב25% - –
מהמקרים יש הפרשת .IgAב 20% -מהמקרים יש הפרשת שרשראות קלות בלבד )בגלל שהם עוברות פילטרציה
לא בטוח שנראה אותן בדם ולכן צריך לחפש בשתן( 2% .מהחולים הם לא מפרישים ) .(non-secretoryהפרשה
של IgMהיא מאוד נדירה.
– Immunofixationלוקחים בארות שבתוכן סרום החולה ומריצים מולן נוגדנים נגד .IgG, IgA, IgM, Igκ, Igλ –
זהו מדד מאוד רגיש שמשתמשים בו לאבחנה ולבדיקת הצלחת הטיפול .שילוב של בדיקה זו עם
immunoelectrophoresisמאפשר לאבחן 98%מהחולים.
– Free light chainבדיקה חדשה שעדיין לא נמצאת בשימוש רוטיני ,שבודקת נוכחות של שרשראות קלות –
בסרום .זוהי בדיקה יותר רגישה ,שכנראה בעתיד תחליף את הבדיקות הקיימות.
בכל מקרה בודקים שרשראות bence-jonesבשתן )דימרים של שרשרת קלה κ-κאו .(λ-λ –
את ה 2% -שלא מפרישים מגלים בעזרת בדיקת אספירציית לשד העצם .באופן תקין יש 10%תאי פסלמה. –
המינימום לאבחון הוא 10%תאי פלסמה ,מעל 30%זה ודאי .את התאים אפשר לצבוע לשרשרת κו .λ-אם כל
התאים הם מאותו סוג זה אומר שזה מונוקלונלי )בפוליקלונלי יהיו חלק עם κוחלק עם .(λתא פלסמה הוא תא
גדול עם ציטופלסמה ורודה וגרעין אקסצנטרי גדול.
את החולה שולחים לסריקת עצמות – צילום רנטגן של עמ"ש לכל אורכו )גם APוגם לטרלי( ,צילום גולגולת –
וצילום אגן .בהמשך ניתן לבקש צילום של עצמות ארוכות או כל אזור אחר שכואב לחולה .נחפש נגעים ליטיים
וקריסת חוליות.
93
:DD
– polyclonal gammopathyעלייה על בסיס רחב )דיפוזית( באזור ה γ-גלובולינים .זה קורה במחלות –
אוטואימוניות )כמו ,(SLEזיהומים כרונים ולימפומות.
– Monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUSמצב שמופיע ב 3% -מהאוכלוסיה –
מעל גיל 70ובכ 10%-מהאנשים מעל גיל .80יש הפרשה מונוקלונלית של חלבון בלי כל שאר הסימפטומים
)מעורבות של כליות ועצמות( .חלק עוברים ל MM-אבל לא כולם .בחולים אלו לא מטפלים ,רק עוקבים.
עמילואידוזיס ראשוני
פרוגנוזה:
השרידות של החולים היא 15חודשים עד 5שנים .סימנים לפרוגנוזה לא טובה:
עלייה ב β2 -מיקרוגלובולין באבחנה –
עלייה בCRP- –
שינויים כרומוזומלים )מונוזומיה של 11q, 14q ,13והיפודיפלואידיות – אובדן כרומוזומים(. –
טיפול:
טיפול תומך:
טיפול באנמיה – EPOבזריקות –
פגיעה גרמית שכואבת או שכמעט יש שבר – קרינה ,טיפול נגד כאבים וטיפול מניעתי בביספוספונטים )משפעלים –
אוסטאובלסטים ומדכאים אוסטאוקלסטים(
זיהומים – אנטיביוטיקה מניעתית ואם צריך אז מתן נוגדנים IVIG - –
טיפול בהיפרקלצמיה – נוזלים ופוסיד –
טיפול דפיניטיבי:
פעם נתנו בעיקר ) melphalanממשפחת (alkalyting agentsופרדניזון .שיעור התגובה הוא .50%כיום
משתמשים בשילוב של .vincristin, adriamycin, prednisonשיעור התגובה הוא גבוה אבל זהו טיפול באשפוז
)הקודם הוא בכדורים( והחולה צריך להיות במצב טוב יחסית .המטרה של הטיפול היא להוריד את המחלה
למינימום האפשרי לפני ביצוע השתלת מח עצם ):(BMT
לפני BMTלוקחים תאי אב ,נותנים melphalanבמינון גבוה )וזה הורס את מח העצם( ,משתילים את מח העצם
)זוהי השתלה עצמית( .השתלה עצמית לא מרפאת ,המחלה תחזור .זה פשוט מעכב את התקדמותה ומשפר את
השרידות .בחולים צעירים אפשר לעשות השתלה אלוגנאית )מתורם אחר( וזה נותן ריפוי ,אבל יש אחוז סיבוכים
גבוה ,ואחוז גבוה של הישנות.
טיפולים חדשים:
תלידומיד או –Revlimidזוהי תרופה עם אפקט אנטי-אנגיוגנטי ואימונומודולטורי )מעלה INFומוריד TNF,
.(VEGF, IL6התרופה מאוד יעילה ב MM-והיום זה אפילו משמש לפעמים כקו טיפול ראשון .תופעות לוואי:
בעיקר נוירופתיה קשה .אפשר גם לתת בחזרה של המחלה וכ) maintanance-למנוע/לעכב הישנויות(.
94
יש תרופה חדשה שנקראת – revlimidפוטנטית פי 100ובלי אפקטים נוירוטוקסים .מאוד יקרה.
Bortezomidאו –Velcadeתרופה המעכבת את הפרוטאוזום .היא מעכבת את שפעול NF-kBע"י מניעת פירוק
המעכב שלו ) ,(IkBדבר המונע את הפרוליפרציה של תאי המיאלומה .תרופה יעילה שנותנים כיום בשלבים יותר
מוקדמים ,גם בקומבינציה.
המחלה לא ניתנת לריפוי ,אך כיום יש יותר טיפולים חדשניים.
95
- AML-Acute Myeloid Leukemiaד"ר אביבי
– AMLהצטברות של תאים מיאלואידים מוקדמים ) - blast cellsתאי בלסט( במח העצם וכאשר כמותם גדולה
הם יוצאים לדם הפריפרי .הגדרת AMLדורשת נוכחות של לפחות 20%בלסטים במח העצם או בדם הפריפרי.
בבריא לא רואים בלסטים בכלל .לאחר זיהום או גרוי דלקתי אחר נראה קצת ,אבל לא יותר מ .5% -בין 5%ל-
20%יש תסמונות פרה לויקמיות )מיילודיספלזיה( ומחלות מיאלופרוליפסטיביות ,אשר יכולות להפוך עם הזמן ל-
.AML
תא האב מתחלק לתא אב לימפתי ותא אב מיאלואידי AML .נגרמת מתא האב המיאלואידי או בתא שהוא שלב
אחד אח"כ ) .(CFUGEMMיש בתא שינויים כרומוזומלים שגורמים לו להתרבות באופן מהיר ובלתי מבוקר
)התאים עברו טרנספורמציה ממארת( יחסית לתאים האחרים .בתוך זמן קצר )שעות עד ימים( ,מח העצם יתמלא
בתאים האלו )ולכן תהיה פאנציטופניה( .יכולה להיות הצטברות של התאים הממאירים באיברים חיצוניים.
זוהי קבוצה של מחלות ,אשר בכל אחת השיבוש הכרומוזומאלי שונה ,ולכן התוצאה הסופית היא לעיתים שונה.
זוהי מחלה אגרסיבית ומאוד מהירה וללא טיפול היא גורמת למוות תוך ימים עד שבועות .טיפול תומך בלבד
מביא לתוחלת חיים של חודשים .היא יכולה להיות ראשונית ) ,(de novoהמתפרצת באופן פתאומי וחריף ,או
משנית )לאחר טיפול קרינתי ,כמותרפי או לאחר מחלה אחרת לדוגמא מיילודיספלזיה( – .secondary AML
מחלה ראשונית ללא היסטוריה של בעיה בספירות הדם או גורמים ראשונים אחרים היא בד"כ עם פרוגנוזה טובה
יותר .לעומת זאת AML ,משנית )למשל ,לאחר MPDאו MDSשל שנים שעבר ל (AML-היא בעלת פרוגנוזה
פחות טובה.
לשד עצם בריא הוא עם הרבה שומן ויש תאים רבים שונים ) .(polymorphicב AML-אין חללים שומניים ויש
התמלאות של החלל בתאים שנראים אותו דבר ) .(monomorphicבגלל התמלאות לשד העצם יש לחץ שגורם
לכאבי עצמות.
לרוב לא יודעים את הטריגר שגרם למחלה .לפעמים ידוע על היסטוריה של קרינה או טיפול ציטוטוקסי ,אבל
בסוף כמו כל ממאירות יש צורך במספר שינויים ב DNA-כדי שתהיה טרנספורמציה ממאירה .יש מספר שינויים
יחסית אופייניים .בשורה תחתונה יש הפעלת אונקוגן )שמעודד שגשוג או מעכב אפופטוזיס( או השתקת tumor-
.suppressor gene – TSG
אפידימיולוגיה:
רוב החולים הם מבוגרים ,מעל גיל .65השכיחות נמצאת במגמת עליה .בארה"ב ההיארעות היא 12,000לשנה.
הגיל הממוצע הוא .70ההיארעות היא 3.4ל.100,000-
גורמי סיכון:
סביבתי – חשיפה לחומרי הדברה) benzene ,ממיס תעשייתי( ,חשיפה לחומרים כמותרפיים )צעירים שחלו ב- –
,HDטופלו ב ,nitrogen mustard-אבל לאחר 9שנים ל 20% -מהחולים היה (AML
מחלות נרכשות – ,MPDאנמיה אפלסטיתMDS , –
גורמים גנטים – הפרעות גנטיות בתיקון ה ,DNA-חולים במחלת דאון ,ביהודים אשכנזים זה כנראה יותר שכיח, –
באורינטליים זה פחות .יש שכיחות גובהה יותר בחולים מדרגה ראשונה )פי .(3
סימפטומים:
כאבי עצמות – בעקבות ריבוי הבלסטים במח עצם ,בעיקר בשלד אקסיאלי וראש הפמור –
כשל של לשד העצם – פאנציטופניה – סיכון מוגבר לזיהומים )בעיקר זיהום אנדוגני של חיידקים ממע' העיכול –
ופטריות( ,ודימומים )המופטיזיס ,פורפורה ,דימומים מהאף והחניכיים( ,אנמיה )חולשה ,דופק מואץ ,סחרחורות(
– leucostasisחסימה של כלי דם קטנים ע"י הבלסטים – במח ) ,(CVAריאה )קוצר נשימה( ,בעיניים בפין. –
בצילום של הריאות רואים טשטוש דיפוזי.
יכולים להיות גושים אקסטראמדולרים ) – (chloromaלבלסטים יש כנראה מול' הדבקה שמאפשרות להן להצמד –
ולשגשג במקומות אחרים – רואים גושים בעור ,במח ,בכליה ,בחניכיים .תתכן מעורבות של בלוטות לימפה ,כבד
וטחול ,אבל זה לא שכיח כמו ב.ALL-
– DICדימומים ותרומבוזיס .נגרם בגלל הפרשת חומרים פרו-קואגולנטים ע"י תאי הגידול .התופעה נפוצה –
בעיקר ב) APL-מאופיינת בטרנסלוקציה של ] – [17;15לויקמיה עם פרוגנוזה טובה ,אם שורדים את החודש
הראשון שבו 10%מתים מה.(DIC-
הפרעות מטבוליות – היפראוריצמיה )יכולה לגרום לאי ספיקה כלייתית(,tumor lysis syndrome - TLS , –
שינויים באשלגן )היפר או היפו בעקבות הפרשת אנזימים שגורמים לפגיעה בספיגת אשלן בטובולי( ,עלייה
בחומצה לקטית.
96
– TLSהטיפול הכמותרפי יכול לגרום להרס של תאים רבים <-הרבה ח .אורית ואשלגן <- ARF <-היפרקלמיה
והפרעות אלקטרוליטריות אחרות.
יכולה להיות היפוקלמיה בגלל שחרור אנזים ספציפי ע"י הגידול.
אבחון:
בדם פריפרי נראה לויקוציטוזיס בגלל כל הבלסטים ,תרומבוציטופניה ואנמיה .צריך לעשות משטח דם ישיר
ובדיקת מח העצם .אם במח העצם רואים פחות מ 20% -בלסטים זה .MDSככל שיש פחות הפרוגנוזה יותר
טובה.
בלשד בריא יש תאים פולימורפים עם ציטופלסמה רחבה ,גרעין דחוס וגרגור .בלשד חולה יש בד"כ פחות גרגור,,
התאים מונומורפים ,יש פחות ציטופלסמה ,גרעין פחות דחוס ,גרעינון דחוס .יש סוגים שבהם רואים "מקלות"
בתוך התא – – Auer rodsנגרם מאגרגציה של גרנולות Auer rods .הם סימן פרוגנוסטי טוב.
ב ALL-אין גרגור בציטוזול בכלל והתאים יותר כחולים .לפעמים קצת קשה לאבחן בין AMLל ALL-ובמקרי
חרום לפעמים מטפלים בשניהם בו זמנית עד שמאבחנים.
) APLנקרא גם (AML M3מאופיין בגרנולות ורודות זוהרות רבות שמכסות את כל התא .פעם המורפולוגיה
אפשרה לאבחן סוגים שונים ) .(M1-7כיום האבחון הוא בשיטות ביולוגיות .יש קורולציה מסויימת בין שיטות
ביולוגיות למורפולוגיה אבל היא לא מושלמת .האבחון היום הוא רק ע"י שיטות ביולוגיות .הצביעה היחידה
שמשתמשים בה היא מילופראוקסידאז – ,MPOאשר צובעת את הגרנולות .אם מעל 3%מהבלסטים נצבעים זה
AMLובטוח זה לא .ALL
- Immunophenotypingמשתמשים בבדיקת ה CD-של התאים לאבחון הלויקמיות השונות .רוב הAML-
מבטאות .CD33, 13, 14, 15לעומת זאת ALLמבטא .CD3, 5, 7אחת הצביעות היא ל – DR-היא חיובית בכל
תת-הסוגים של ,AMLלמעט ) APLולכן DRשלילי זה כמעט בטוח .(APL
ניתן לבצע בדיקה גנומית ,בה בודקים אילו מהגנים מופעלים ואילו מכובים.
ציטוגנטיקה – בבדיקה הציטוגנטית מפיקים קריוטיפ .זה מאפשר לאבחון תת-סוגים שונים וזה בעל משמעות
פרוגנוסטית .שינויים מסויימים מכתיבים את צורת הטיפול )כלומר ,יש שינויים מסויימים שמטפלים בהם בצורה
ספציפית( .ב 50-60% -מהחולים מוצאים שינויים כרומוזומלים ,והאחוז עולה עם הגיל )וזה גורם פרוגנוסטי לא
טוב( .במבוגרים יש יותר שינויים והם בד"כ שינויים שמוגדרים כפחות טובים .ב 30% -מהמקרים השינויים הם
בלי משמעות פרוגנוסטית ,ב 15% -הם עם פרוגנוזה טובה והשאר הם עם משמעות פרוגנוסטית גרועה )בחולים
מתחת לגיל .(60ניתן לבצע את הבדיקה גם ב PCR-או .FISHכיום סוגי ה AML-השונים נקבעים עפ"י
הציטוגנטיקה.
פרוגנוזה:
גורמים פרוגנוסטיים גרועים:
שינויים ציטוגנטיים –
מוטציה נק' ב – Flt-3-זהו תירוזין קינאז המהווה גורם צמיחה מיילואידי ,ותגובה פחות טובה לטיפול. –
פחות חשובים:
גיל – מעל ,60פרוגנוזה גרועה –
ספירה לבנה –
מורפולוגיה – פחות שימושי –
האם זה AMLראשוני או משני –
דבר נוסף חשוב זה התגובה לסדרת טיפולים ראשונה .מי שבבדיקה אחרי הסדרה הראשונה יש לו פחות מ5% -
בלסטים הפרוגנוזה היא טובה ,מי שמעל 15%זה גרוע.
שינויים ציטוגנטיים:
טובים – שחלוף ) ,(17;15היפוך ב ,16 -שחלוף )(21;8
בינוני – תוספת של ,8קריוטיפ תקין
גרועים – חסרים ב ,5 -חסרים ב ,7 -מעל 5הפרעות כרומוזומאליות
לגבי הפרעות אחרות אין מספיק חולים לשם מובהקות סטטיסטית ולכן הן כנראה גרועות ,אבל זה לא הוכח.
חולה עם שינויים טובים הוא בעל 60-65%שרידות )ובחולי .(80% APLחולה עם שינויים גרועים – 10-15%
שרידות ל 5 -שנים )הרוב מתים תוך שנה( .בקבוצת הביניים השרידות ל 5-שנים היא כ .40%-ככל שהגיל עולה
הפרוגנוזה גרועה יותר ,משום שמבחינה ביולוגית השינויים הכרומוזומאליים הם חמורים יותר.
97
טיפול:
בשנות ה 70 -פחות מ 10% -מהחולים שרדו ,כיום זה כ.50% -
טיפול תומך:
נוזלים +ביקרבונט למנוע שקיעה של ח .אורית והשפעות tumor lysis –
– allopurinolלמנוע היפראוריצמיה –
– leuko/cytopharesisדיאליזה למניעת לויקוסטאזיס. –
מתן מרכיבי דם – לא נותנים מיד בגלל שיש לחולה .leukostasisלכן קודם עושים leukophersisואח"כ נותנים –
דם .נותנים טסיות רק אם זה מתחת ל 10,000 -או אם יש סימפטומים של דימומים )בקרקעית עיניים וריריות(
בדיקות:
אנמנזה לחשיפה בעבר לגורמים שיכולים לגרום לAML- –
בדיקת תפקודי קרישה –
אספירציה וביופסיה של מח העצם –
דגימת מח עצם לציטוגנטיקה FACS ,ו .PCR-בדיקת PCRיכולה תוך 24שעות לאבחן טרנסלוקציות שונות ואת –
המוטציה ב.Flt-3-
טיפול דפיניטיבי:
בחולה עם APLנותנים .all-trans-retinoic acid – ATRA
צריך לעשות טיפול כמותרפי ראשוני ) (inductionכדי להוריד את מסת תאי הגידול בתקווה שהתאים הבריאים
יתאוששו קודם .הטיפול גורם לאפלסיה של 2-3שבועות .ב 60-70% -מהחולים מתחת ל 60 -התאים הבריאים
מתאוששים קודם .מפה אפשר לטפל ב 3 -דרכים:
כמותרפיה אינטנסיבית – כיום נותנים לפחות עוד 3סדרות טיפול. –
השתלת מח עצם ) (BMTאלוגנאית ) – (allogeneicהשתלה מבן משפחה מתאים –
BMTאוטולוגית )עצמית( –
לשם BMTנותנים טיפול כמותרפי במינון גבוה כך שמח העצם נהרס לגמרי ואז משתילים תאי אב מהתורם.
כאשר נותנים מתורם אחר ,תאי האב ישקמו את המע' ההמטולוגית ותאי החיסון של התורם ילחמו בתאי הגידול
).(graft-vs-leukemia
בחולים עם מחלה עם סמנים חיוביים עושים בד"כ טיפול כמותרפי ובחולים עם סמנים גרועים עושים השתלה.
98
הטיפול בכאב בחולי סרטן -ד"ר אייזנברג
לחצי מהחולים האונקולוגים יש כאב בעת האבחנה .ל 2/3 -עם סרטן מתקדם )מחלה מפושטת או גרורתית( יש
כאב בינוני עד חמור .לכמעט כל חולה אונקולוגי יש מידה כלשהי של כאב ,וב 90% -מהחולים אפשר לטפל או
להקל על הכאב .יש מיתוסים ומנהגים רבים שמונעים את השימוש בכל הכלים הקיימים למיגור הכאב:
בחלק מהמקרים אין הערכה נכונה של הכאב האונקולוגי ולכן הטיפול לא מתאים –
ישנם פערים בידע ,בעיקר לגבי השימוש באופיאטים –
פחד מהתמכרות/חשש מדיכוי נשימה –
חשש מסנקציות – בארץ זה לא כ"כ קיים –
יש גם גורמים שקשורים לחולים:
אי-דיווח על כאב – בגלל דגש על הטיפול בגידול ,רצון לרצות את הצוות המטפל .יש גם חשש שעלייה בכאב הינה –
סימן להתקדמות המחלה.
אי לקיחת התרופות – בגלל פחד מהתמכרות/רצון לשמור משהו לכאבים עתידיים –
חוסר הבנה של הוראות שהם קיבלו –
ב 75% -מהמקרים הכאב קשור ישירות למחלה .ב 20% -מהמקרים הכאב קשור לטיפול )יטרוגני( ורק ב5% -
מהמקרים הכאב לא קשור לשני הנ"ל – כאב שקשור לבעיה אחרת ברקע )כאבי גב ,מיגרנות וכו'(.
סוגי כאב:
סומטי – מעור ,עצמות ושרירים –
ויסצרלי – מאיברים פנימיים –
נוירופתי – בעקבות פגיעה בעצבים –
כאב ראש ופנים – כאבים שהם לרוב יותר מורכבים ומשולבים .למשל ,בגלל עלייה ב ICP-או גרורות בקרומי –
המח )קרומי המח עשירים מאוד בעצבוב תחושתי(.
כאב סומטי הוא מאוד נפוץ .ב 1/3 -מחולי הסרטן יש גרורות בשלד .הכי שכיחים :ערמונית ,שד ,ריאות ,פחות
שכיח – תירואיד וכליות .לרוב הגרורות לא גורמות לכאב ,אבל בגלל שיש הרבה מקרים של גרורות ,זה עדיין
הגורם הכי שכיח לכאבים .הכאב הוא קבוע ,הכי כואב בלילה )הכאב מעיר את החולה מתוך שינה( ומחמיר
בתנועה .גוף העצם אינו עשיר בעצבוב ,אלא רק הפריאוסט ולכן רק גרורות שטחיות יכאבו .כמו כן ,כנראה שזה
קשור גם להפרשת פרוסטגלנדינים ע"י הגרורה .הכאב הסומטי יכול להיגרם גם מפריצת הגידול לעור או
לשרירים.
כאב נוירופתי:
פגיעה בעצב או הפעלה לא תקינה שלו יכולה לגרום לכאב נוירופתי .זה קורה בחולי נוירופתיה ,באנשים לאחר
אובדן גפה ) (phantom limbוגם בחולי סרטן .זה יכול לגרום בגלל מעורבות של עצבים פריפרים ,חוט השדרה,
פלקסוסים ,קרומי המח ועוד .לפעמים הכאב יהיה מעורב ,למשל גרורה בחוליה שתגרום לכאב גם בעצם וגם בגלל
לחץ על עצב ספינלי .גידול ריאה יכול לגרום ללחץ על ה brachial plexusלדוגמא .גם הטיפול הרפואי יכול לגרום
לכאב נוירופתי ,כגון הקרנה של עצב ,נוירלגיה לאחר הרפס זוסטר.
הכאב האונקולוגי יכול להיות ספונטני )נמצא כל הזמן( או – breakthrough painכאב קבוע וחלש שמחמיר מדי
פעם בגלל תנועה פתאומית ,הפסקת השפעת תרופות משככות כאבים או בלי סיבה ברורה.
חשוב מאוד לאבחן את הגורם לכאב על מנת לתת טיפול מתאים ואפקטיבי.
99
טיפול:
ישנם טיפולים שמכוונים נגד הגידול עצמו )טיפולים פליאטיביים(:
כמותרפיה –
קרינה –
טיפולים הורמונלים –
ניתוח – למשל ,בעקבות תמט של חוליה ,אפשר לעשות ניתוח לשיקום החוליה –
טיפול באיזוטופים – בעיקר שד ופרוסטטה –
הטיפולים הנ"ל הם בעיקר במחלקה האונקולוגית.
תרופות לא-אופיאטיות:
- paracetamolאקמול –
- dipyroneאופטלגין –
– NSAIDSלא סלקטיביים וסלקטיביים ל.COX-II- –
– tramadolהיא לא בעלת מבנה אופיאטי ,אבל היא נקשרת לרצפטור האופיאטי באפייניות נמוכה. –
המינון המתאים הוא אישי וצריך להתאים את זה לכל חולה .חשוב להתאים את התרופה לכאב לפי משך הפעולה
שלה ולתת גם מספר פעמים מתאים ביום .לרוב התרופות יש זמן מחצית חיים קצר ולכן יש לתת אותם מספיק
פעמים ביום כדי למנוע את הכאב כל הזמן .לא קיים מינון מקסימאלי ,ניתן להעלות את המינון עד לשכיוך הכאב
אם החולה סובל את תופעות הלוואי.
אם יש לחולים ,breakthrough painיש לתת תרופות קבועות כדי לכסות את הכאב הבזאלי ולתת תרופות קצרות
טווח להתקפים של הכאב .ניתן לתת את התרופות במגוון צורות – ,SC ,IV ,POאפידורלי וכו'.
תופעות לוואי:
עצירות –
בחילה –
הרדמה – sedation –
בלבול –
פחות שכיח:
דיכוי נשימה –
גרד –
100
tolerance –
התמכרות –
– toleranceירידת השפעת התרופה – כלומר צורך להשתמש במינון יותר גבוה כדי לקבל את אותו אפקט .תופעה
זו היא די נדירה ולרוב צריך להגביר את המינון בגלל התקדמות המחלה ולא בגלל ירידה בהשפעת התרופה.
התמכרות – לאופיאטים יש השפעה של התמכרות פיזיקלית )כאשר מפסיקים יש אי-שקט ,שלשול ועוד( ולכן
כאשר מפסיקים צריך להפסיק בהדרגה ,אבל אין כמעט התמכרות פסיכולוגית! מקרים שבהם יש התמכרות
פסיכולוגית זה בד"כ אצל אנשים עם הסטוריה של שימוש בסמים או התמכרויות.
חולים שלא מצליחים למגר את הכאב באמצעים הנ"ל צריך להפנות למרפאות כאב שם אפשר:
להרוס את הפלקסוס הנגוע בשיטות שונות –
התקנת קתטר שמזריק חומר משכך כאבים ישירות לאזור המטרה במינונים נמוכים אבל עם אפקטיביות יותר –
גבוהה.
ועוד שיטות –
101
- CML -Chronic Myeloid Leukemiaד"ר בנימיני
CMLהיא מחלה כרונית של תאי האב ההמטופואטים .התא הממאיר הראשוני הוא תא האב ויש שגשוג קלוני
של השורה המילואידית .יש לויקוציטוזיס )עם סטייה שמאלה( ,בזופיליה והגדלת טחול )שבד"כ לא מופיעה
בלויקמיה חריפה( CML .מהווה 15%מהלויקמיות במבוגרים .גיל חציון באבחנה הוא ,55כ 30% -מהחולים הם
מעל גיל .60שכיחות היא 1-2ל .100,000 -כ 85% -מהחולים מאובחנים בשלב הכרוני .חלק גדול מתגלים
כאסימפטומטיים ,בעקבות גילוי מקרי.
זוהי מחלה עם מהלך פאזי .יש פאזה כרונית שנמשכת 3-5שנים ,שלב מואץ ) (acceleratedובסוף שלב בלסטי
) blast phaseשבו יש מעבר ל .(AML-בשלבים מתקדמים אין טיפול ורוב החולים מתים תוך שנה.
CMLהיא הממאירות הראשונה שבה הוכח קשר בין שינוי כרוזומלי להתמרה סרטנית .ברוב חולי CMLיש
שחלוף בין כרומוזום 22ל 9 -והכרומוזום 22הקטן שנוצר נקרא כרומוזום פילדלפיה ) Philadelphia
.(chromosomeלאחר 10שנים גילו שהשינוי הזה יוצר גן איחוי .bcr/ablהשחלוף גורם ליצירת חלבון שהוא
תירוזין קינאז בעל פעילות בלתי מבוקרת .תאים נורמאליים שמכניסים להם את הגן bcr/ablיעברו התמרה
סרטנית .החלבון מפעיל קסקדת חלבונים שבסוף יש הפעלה של אונדוקנים )כמו (rasוהשתקת tumor-
,suppressor genesכמו .p53
שלב מואץ – בדם פריפרי או בלשד העצם יש מעל 10%בלסטים .בדם יש מעל 20%בזופילים ואאוזינופילים .יש
אנמיה ולויקוציטוזיס ,נורמובלסטים בדם ,שינויים פלגאוראידיים בנויטרופילים ,המוגלובין נמוך ,ספירת דם
לבנה גבוהה ,טסיות גבוהות .קלינית נראה טחול גדול ,כאבי עצמות והחולה צריך יותר תרופות כדי לשלוט
בספירת הדם.
שלב בלסטי – זהו AMLעם פרוגנוזה גרועה יותר מ AML-ראשוני .ההגדרה היא מעל 20%בלסטים בדם או
בלשד .זה קורה ב 75-85% -מהחולים .יש כאבי עצמות - B-symptomes ,חום ,הזעות לילה וירידה במשקל.
אפשר לראות – chloromoaסימן למעורבות אקסטראמדולרית ,בנוסף למעורבות בלוטות לימפה ,עור.CNS ,
השלב הבלסטי יכול להיות מילואידי – ) AMLב 50% -מהחולים( .ב ¼ -מהחולים יש תמונה לימפואידית )(ALL
וב ¼ -מהחולים יש תמונה ביפנוטיפית )על פני יש התאים מאפיינים לימפואידים ומילואידים(.
בלסטים – תא גדול ,הגרעין תופס את רוב הציטוזול ,הכרומטין יחסית פתוח ויש גרעינון.
קליניקה:
השלב הכרוני:
טחול מוגדל – אסימפטומטי או כאב ומלאוּת בLUQ- –
אנמיה –
הגדלת כבד –
פורפורה – בגלל ירידה בספירת טסיות –
סימפטומים כלליים – עייפות ,חוסר תאבון ,ירידה במשקל ,הזעות לילה ,חום נמוך –
היפרלויקוציטוזיס – סתימה של כלי דם בגלל צמיגות מוגברת של הדם .בד"כ זה יסתום כלים בריאות,CNS , –
עין .זהו מצב חרום שדורש התערבות מיידית.
פריאפיזם –
ספירת דם:
לויקוציטוזיס עם סטייה שמאלה –
–
טרומבוציטוזיס –
אנמיה –
בלסטים פחות מ10% - –
לשד העצם:
היפרפלזיה מיאלואידית –
בלסטים פחות מ10% - –
הבשלה של התאים היא תקינה ,פשוט יש הרבה –
ריבוי מגהקריוציטים )מאפיין כל מחלה מיילופרוליפרטיבית( –
פיברוזיס קל –
פחות מ 3% -מונוציטים –
102
בדיקה ציטוגנטית – במעל 90%מהחולים נראה כרומוזום פילדלפיה .בבדיקה מול' ) (PCRנראה bcr/ablבמעל
95%מהחולים .ב PCR-אין ,false positiveכלומר תשובה חיובית היא אבחנתית )למעט אם יש זיהום של
הדגימה מבחוץ( .ציטוגנטיקה היא בדיקה פחות רגישה ולכן אם היא שלילית עדיין חייבים לשלוח ל.PCR-
:DD
לויקוציטוזיס תגובתי – ,Leukemoid reactionלאחר זיהום )גם כאן נראה סטייה שמאלה(. –
MPD –
בכל הנ"ל LAPיהיה גבוה .אישור אבחנה ע"י PCRוציטוגנטיקה .עושים ציטוגנטיקה כדי לראות שינויים גנטיים
נוספים )כרומוזום פילדלפיה( וכן כדי לראות את התקדמות התגובה לטיפול – העלמות התגובה הציטוגנטית
תהיה לפני העלמות התאים עם הגן בבדיקת מולקולרית.
טיפול:
השפעת הטיפול נמדדת ב 3-רמות :שיפור המטולוגי )ירידה בלויקוציטוזיס ,שיפור באנמיה( ,שיפור ציטוגנטי
)ירידה באחוז התאים החיוביים לכרומוזום פילדלפיה( ,שיפור מולקולרי )ירידה בהעתקים של .(bcr/abl
עד לפני 5-6שנים היו מטפלים בתרופה הציטוטוקסית busulphanשנותן תגובה המטולוגית ,אך לא משנה את
מהלך המחלה )ללא שיפור ציטוגנטי( .עם הידרוקסיאוראה היו קצת דיווחים על שיפור בשרידות וירידה
בלויקוציטוזיס .טיפולים באינטרפורון α-קצת עזרו )לחלק מהחולים זה גרם להארכה מסויימת בתוחלת חיים(.
רק השתלת מח עצם הייתה טיפול דפינטיבי במחלה .הטיפול וההשתלה היו בשלב הכרוני ,כי כאשר המחלה
מתקדמת סיכויי ההצלחה היו קטנים מאוד.
לפני מספר שנים הוכנס השימוש ב gleevec-שהוא חסם ספציפי לחלבון .Thyrosine kinase inhibitor – bcr/abl
הוא נקשר לאתר קישור ה ATP-על החלבון .בעקבות חסימת bcr/ablהתא עובר אפופטוזיס .התרופה נסבלת טוב
מאוד ,יש מעט תופעות לוואי ואפשר לקחת את התרופה בכדורים .יש תגובה המטולוגית במעל 90%מהחולים
ויש תגובה ציטוגנטית ב 86% -מהחולים ,אבל ברוב החולים יש עדיין סימנים מולקולריים חיוביים )פחות מ5% -
מהחולים נותנים תגובה מולקולרית מלאה ופחות מ 40%-נותנים תגובה מולקולרית משמעותית( .החולים
נשארים בשלב הכרוני לאורך זמן ולכן מתעכב המעבר לשלבים המתקדמים .אצל חלק גדול מהחולים יש תגובה
מול' חלקית ולפי רמת התגובה אפשר לנבא את התקדמות המחלה )יישארו בשלב כרוני ,יתקדמו וכו'(.
כיום הגישה היא להשאיר את החולים בלי תגובה מול' מלאה עם טיפול ב gleevec-לכל החיים.
ישנה בעיה של עמידות .התאים הממאירים מפתחים מוטציות שמונעות את פעילות התרופה – יש מוטציה באתר
הקישור לגליבק או יש אמפליפיקציה של הגן ולכן התרופה פחות/לא משפיעה.
103
גיל מבוגר –
השתלה מעל שנה מהאבחנה –
כריתת טחול –
תורם בן משפחה )לעומת תורם זר( –
T-cell depletion –
טיפול ברמת בוסולפן נמוכה –
מינון קרינה נמוך –
העדר GVHD –
bcr/ablחיובי או נוכחות כרומוזום פילדלפיה לאחר 6חודשים –
במקרה של הישנות ,אם מח העצם של התורם עדיין נמצא )ולא הושמד ע"י הגידול( אפשר לקחת רק לימפוציטים
מסוג Tמהתורם ולתת אותם שוב.
עושים BMTבחולים שמתגלים בשלב מתקדם ,חולים עם שינויים ציטוגנטיים נוספים ובחולים שמפתחים
קטן ויש עלייה בכמות הגן( .רק ל 25-30%-מהחולים נמצא
עמידות לגליבק )רואים בבדיקה מול' שקצב הירידה ֵ
תורם .ההשתלה יכולה לרפא ,אך תופעות הלוואי רבות ,התחלואה והמותה גבוהים ,בעיקר מ .GVHD-רוב
החולים מבוגרים ולא יכולים לעמוד בטיפול זה.
104
- ALL -Acute Lymphoblastic Leukemiaד"ר אלחסיד
הטיפול ב ALL-במבוגרים וילדים הוא די דומה .נדבר בעיקר על המחלה בילדים ALL .היא הממאירות הכי
שכיחה בילדים .המחלה מהווה ¼ ממקרי הסרטן בילדים ) 4ל 100,000 -בשנה( ו 75% -מהלויקמיות בילדים
)במבוגרים יש יותר ,AMLכ 80% -מהמקרים( .בילדים ALLיותר שכיח בבנים ,והבדל זה בולט בעיקר בגיל
ההתבגרות .יש פיק בשכיחות בגיל 2-5שקיים בעיקר בארצות מפותחות )במדינות מתפתחות אין את הפיק הזה(.
פתוגנזה:
תא סרטני יוצא מהבקרה התקינה – הוא עובר שגשוג לא מבוקר ומתחמק ממנגנוני אפופטוזיס.
oגורמים גנטיים בפתוגנזה של – ALLיש התאמה של 25%בין תאומים זהים.
oגורמים סביבתיים )כי צריך לרוב יותר משינוי גנטי אחד( -השינויים יכולים להיגרם מגורמים סביבתיים
כמו קרינה או חשיפה ויראלית ותגובה לא תקינה של הגוף לחשיפה הזו .בגיל 2-5ילדים נחשפים
לזיהומים ויראליים .ילד שיש לו קלון פרה-לויקמי יכול להיחשף לגורמים שיגרמו לשינויים הנוספים
ולהתמרה הסרטנית .לא ידוע עדיין הוירוס שגורם לכך )יש וירוס שגורם ללויקמיה בחתולים( .במדינות
לא מפותחות יש חשיפה כל הזמן בצורה אחידה לזיהומים וכנראה בגלל זה אין שם את הפיק הזה
בהיארעות.
הטרנסלוקציה הכי שכיחה היא ) ,(21;12אבל היא לבד לא מספיקה לשם התפתחות ,ALLצריך עוד שינויים
גנטיים ,המתפתחים בעקבות הגורמים הסביבתיים )כנראה בעיקר זיהום ויראלי( .הטרנסלוקציה מופיעה ב25%-
מהחולים .מתוך 100ילדים שנולדו עם הטרנסלוקציה הזו רק אחד יפתח .ALLהשינויים גורמים לאיבוד יכולת
האפופטוזיס ,הפרעה לדיפרנציאציה ,self-renewal ,שינויים בתגובה ל GH-ו.anti growth signals-
תמונה קלינית:
חום – 61%מהחולים –
דימומים – 48%מהחולים –
כאבי עצמות – מופיע ב ¼ -מהילדים .צליעה הנמשכת זמן רב ,עם ספירת דם לא תקינה צריכה לעורר חשד –
ללויקמיה.
לימפאדנופתיה – 50%מהחולים –
–
הגדלת טחול+כבד – 68%מהחולים –
אלו סימנים בלתי ספציפיים.
ספירת דם:
ב 50% -מהמקרים הלויקוציטים יהיו נמוכים .המוגלובין יהיה תקין במעל 12%וטסיות יהיו תקינות ברבע
מהמקרים .אבל לרוב יהיה לויקוציטוזיס ,אנמיה ותרומבוציטוזיס.
האבחנה נעשית ע"י אספירציה של מח העצם מה .PSIS-מסתכלים על מראה התאים ,עושים צביעות
אימונוהיסטוכימיות ,צביעות ביוכימיות ובדיקות ציטוגנטיות .בסוף משתמשים בטכניקות מולקולריות בשביל
איפיון של סוג הלויקמיה לשם התאמת הטיפול המתאים ביותר.
מחלות כרוניות ) (CML, CLLאפשר לבדוק בדם פריפרי כי יש התאמה בין דם פריפרי ללשד העצם .במחלות
אקוטיות אין התאמה בין לשד העצם לדם הפריפרי )כי זאת מחלה מהירה( ולכן צריך לעשות אספירציה.
פעם חילקו מראה מורפולוגי לפי קלסיפיקציה של ) FABלפי גודל התאים( .באופן כללי לשד העצם יהיה
מונוקלונלי – רואים שכל מח העצם יהיה מלא תאים שנראים אותו דבר .הכי שכיח זה – L1תאים קטנים– L2 ,
תאים גדולים – L3 ,תאי ) burkittזה תא Bבשל שכבר מציג נוגדן על הממברנה(.
כדי להבדיל בין תאי Bאו Tעושים בדיקות לסמנים אימונולוגים 80% .מהלויקמיות הן מתאי ) Bבמבוגרים זה
הפוך( HLA-DR .ו CD19-הם סמנים לתא צעיר ,תא יותר בוגר מבטא גם ,CD24בשלב הבא הוא מבטא גם
) CD-10מופיע ב– 80%מה - ALL-ועם פרוגנוזה הכי טובה; נקרא .(CALLA+ - common ALL antigen
לויקמיה זו נקראת ,pre-B leukemiaומופיעה ב 80%-מהילדים .תא Burkittמבטא גם נוגדן על הממברנה
) – (surface Igמופיע רק ב 1% -מה .ALL-מחלת Burkittהיא מאוד קשה ולכן צריך לטפל בה מאוד מהר,
והטיפול שונה .תאי – Tמבטאים .CD2, 7, 4/8לויקמיה של תאי Tמופיעה ב 20%-מהילדים.
ציטוגנטיקה:
השינויים הציטוגנטיים העיקריים הם במספר הכרומוזומים )פלואידיות( וטרנסלוקציות .בחולים עם מעל 50
כרומוזומים ) 25%מהילדים( יש פרוגנוזה טובה )מופיע רק ב 7% -מהחולים המבוגרים( .הפלואידיות היא בעיקר
בכרומוזומים .4,10,17 ,21לעיתים יש פחות מ 46-כרומוזומים ,דבר המוהה סמן פרוגנוסטי גרוע .הטרנסלוקציות
105
השכיחת היא 25%) 12:21מהילדים ,פרוגנוזה טובה ורק 2%במבוגרים( .שחלוף פילדלפיה ) (22;9הוא שינוי
מאוד חשוב .בילדים זה מופיע ב 3% -מהמקרים ,במבוגרים זה מופיע הרבה יותר) .(25%הוא סימן פרוגנוסטי
גרוע .ההבדלים האלו הם הסיבה לכך ש ALL-מגיב יותר טוב יותר לטיפול בילדים מאשר במבוגרים.
טרנסלוקציה חשובה נוספת בילדים היא ) ,(4:11היא מופיעה בד"כ בילדים שחלו מתחת לגיל שנה והפרוגנוזה
גרועה .טרנסלוקציות עם פרוגנוזה גרועה יחייבו בד"כ השתלת מח עצם.
סימנים פרוגנוסטיים:
כמות WBCבאבחנה – מעל 50,000הפרוגנוזה פחות טובה –
מין – בנים מגיבים פחות טוב –
סוג הממצאים בציטוגנטיקה –
מהירות התגובה לטיפול – rapidity of leukemic cytoreductionוההגעה לminimal residual disease- –
) .(MRDהפרוגנוזה גבוהה יותר בגילאים .1-10השיטה למדידת MRDהיא PCRאו .flow cytometry
במחקרים שונים שביצעו מצאו שבחולים בהם לא היה residual diseaseלאחר 30יום של טיפול )מתוך שנתיים(,
הסיכון להישנות היה נמוך.
טיפול:
כיום השרידות ל 5 -שנים זה ) 80%הבראה מלאה( בילדים .בהתחלה טיפלו בכמותרפיה )לבד ואז שילובים(
והייתה הארכה של תוחלת חיים בכמה שנים אבל בחולים רבים הייתה הישנות ב CNS-בגלל שהתרופות לא חדרו
את ה .BBB-כיום נותנים טיפול כמותרפי IVו PO-וגם נותנים טיפול ספציפי ל CNS-ישירות לנוזל השדרה ) IT -
– intrathecalבמתן (LPהטיפול הנוסף הזה אפשר להציל חלק גדול מהילדים.
הטיפול בלויקמיה הוא שנתיים כדי לוודא שלא נשארים תאים ממאירים בכלל .יש טיפול אינטנסיבי של 9
חודשים ושאר הזמן ניתן טיפול אחזקה ) .(maintainanceהטיפול האינטנסיבי הוא יומיומי )בשאיפה באשפוז
יום( .במהלך הטיפול עושים ביופסיות רבות כדי לראות תגובה .הטיפול האחזקתי הוא POובזמן זה הילד יכול
לחזור לחיים רגילים )הוא יכול ללכת לגן/בי"ס(.
– Induction therapyטיפול של 8שבועות :פרדניזון )שבוע לבד ואז כל השאר(vincristine, daunarubicine, ,
,L-asparginaseמתותרקסט במתן .ITאח"כ יש גם טיפול עם ציקלופוספמיד.purinethol, cytosar ,
לפי התגובה לפרדניזון קובעים את התגובה של המחלה .בהתחלה עושים טיפול של פרדניזון לבד במשך שבוע )IV
ו .(IT-אם רואים פחות מ 1000 -בלסטים בדם ביום 8זה סימן פרוגנוסטי טוב עם רגישות טובה .קריטריון נוסף
להערכה זה בדיקת לשד עצם ביום 15לטיפול ורוצים לראות מתחת ל 25% -בלסטים .בסוף רוצים לראות הפוגה
לאחר יום ) 33פחות מ 5% -בלסטים במח העצם(.
השתלת מח עצם :המחלה במבוגרים היא יותר קשה ויותר קשה לטיפול ולכן BMTזה טיפול הבחירה )לאחר
שהכנסנו את המחלה להפוגה( .בילדים זה שמור למקרים ברמת סיכון גבוהה )עם שחלוף ] ,[22;9ילדים שאין
להם סימני הפוגה לאחר 33יום ,ילדים שיש להם חזרה של המחלה(.
106
השתלת מח עצם -פרופ' ראו
השתלת מח עצם ) (BMTהיא פעולה שבד"כ מובילה לריפוי .היא פעולה מאוד מסוכנת עם אחוזי תמותה גבוהים.
בהשתלה משתילים תאי אב פלוריפוטנטיים ,אבל יש שם גם הרבה תאים אחרים מהתורם .את תאי האב אפשר
לאסוף ממח העצם ,מהדם ההיקפי או מחבל הטבור.
סוגי השתלה:
– syngeneicהשתלה מתאום זהה .כל השתלה אחרת היא למעשה זר )גם אם הוא קרוב משפחה ,מבחינת הגוף
זה זר(.
:Allogeneic
HLAתואם ,קרוב משפחה )(related
HLAתואם ,לא קרוב משפחה –
HLAלא תואם מקורב משפחה לא מתורם שאינו קרוב משפחה –
50% – Genetically haploidenticalהתאמה מקרוב משפחה )לדוגמא הורה לילד( –
– autologousהשתלה עצמית .זוהי למעשה לא משתלה משום שאין תגובה אימונולוגית. –
לא קיימת התאמה מלאה ,משום שההתאמה נעשית עפ"י התאמה ב HLA-ומספר סמנים נוספים .עדיין יש הרבה
סמנים אחרים שאינם מותאמים ) (minor histocompatability Agsשללא טיפול נוסף ,התמותה מההשתלה היא
90%בעקבות .GVHלאחר ההשתלה נותנים טיפול אימונוסופרסיבי שמוריד את התמותה .רק בתאום זהה
)השתלה סינגנאית( יש התאמה באמת מלאה.
המחשבה תמיד הייתה שטיפול אינטנסיבי ישמיד את הלויקמיה ואז BMTבסה"כ יחזיר את תאי מח העצם
לאחר שמחלה הראשונית כבר טופלה .כנראה שזה לא לגמרי נכון.
לאחר השתלה 65% ,מהאנשים ישרדו .ב 10% -מהאנשים תהיה חזרה של המחלה ו 25% -ימותו מסיבוכים של
ההשתלה ) (transplant related mortality – TRMתוך שנתיים מההשתלה .בהשתלה סינגנאית ה TRM-הוא
,5%אך אחוז ההישנות הוא .50-60%
TRMנגרם בגלל – graft-vs-host disease – GvHDהשתל דוחה את החולה )ולא ההיפך – החולה דוחה את
השתל -כמו בהשתלות אחרות( .בהשתלה מאח תאום אין GvHDוהיינו מצפים שאז נראה 90%הצלחה – יהיה
רק 10%של חזרה של המחלה .למעשה ,רואים שב 50-60% -מהמקרים המחלה חזרה! אין הרבה תמותה
מההשתלה ,אבל יש אחוז הישנות גבוה.
GvHDנגרם בגלל תאי Tשדוחים את הגוף – הם נלחמים בתאי הגוף .לכן ניסו לתת השתלה רק עם תאי אב ,בלי
תאי ) Tהשתלה עם , (t-cell depletionואז ראו פחות דחיות )פחות ,(GvHDאבל היו אחוזי חזרה של המחלה
יותר גבוהים )בדיוק כמו בהשתלה מתאום זהה(.
אצל חולים שהיה להם GvHDקשה שעבר ,יש סיכוי גדול שהמחלה הראשונה נפתרה .אם לחולים לא היה
,GvHDיש סיכוי גבוה של הישנות המחלה ).(30-40%
העובדות הנ"ל גרמו להבנה שההשתלה היא חלק מהריפוי של המחלה הראשונית – תאי השתל נלחמים גם נגד
הגוף ) (GvHDאבל גם נגד תאי הגידול ) .(graft-vs-tumor – GvTהשאלה היא האם יש מספר סוגי תאי ,Tחלק
שעושים GvHDוחלק שעושים .GvT
לפני ההשתלה נותנים מינון גבוה של כמותרפיה ו/או קרינה כדי להרוס את הגידול ) ,(myeloablationכדי למנוע
דחייה של השתל )תאי החיסון של החולה עלולים לדחות את השתל( וכדי לפנות מקום לתאים החדשים .מצד שני,
בגלל שאנחנו הורסים את מע' החיסון של החולה ,השתל יכול לעשות תגובה אימונית נגד הגוף .בהשתללה מכל
סוג אחר )כליה ,לב ,כבד( מע' החיסון של המקבל דוחה את השתל ,ואילו בהשתלת מח עצם תאי החיסון של
השתל תוקפים את הגוף – .GVH
בבדיקה רואים שיש סוגי תאי Tשונים וניתן להפריד את התאים שגורמים ל GvHD-והתאים שעושים ,GvT
אבל כרגע זה מצליח רק במעבדה ,זה עדיין לא אפשרי קלינית.
אם הגורם המרפא הוא ה ,GvT-האם צריך באמת לתת טיפול כמותרפי אינטנסיבי לפני ההשתלה .אולי אפשר
לתת טיפול שרק ידכא את מע' החיסון )כדי שלא תדחה את השתל( ,אבל לא יהיה כ"כ אינטנסיבי .היום נותנים
) – reduced intensity conditioning in allogeneic transplantationנקרא גם (mini-transplantזה מוריד את
התמותה והתחלואה שקשורה לטיפול האינטנסיבי )ספסיס ,מחלה ,vaso-occlusiveפגיעה באיברים( ,בעיקר
בחולים מבוגרים .אי אפשר להוריד את הטיפול יותר מדי ,כי יש עדיין אפקט טיפולי לכמותרפיה .למרות זאת,
התמותה מ GvHD-נשארת אותו דבר )בערך (15%ויש יותר מקרים של GvHDכרוני.
107
השתלה עצמית:
משתמשים במחלות כמו לימפומות ,בהן צריך מינון גבוה של קרינה )ואז מח העצם נהרס( ,אבל אין מעורבות של
מח העצם ע"י המחלה ולכן אפשר לעשות BMTעצמי.
יתרונות – יש פחות תמותה שקשורה להשתלה ,אין חיפוש ארוך אחר תורם ואפשר לעשות את זה בגיל יותר
מבוגר ).(65-75
חסרונות – בלויקמיה יש סיכון של זיהום השתל ע"י תאי סרטן וכן אין פה .GvT
כאשר לוקחים מחולים בהפוגה מח עצם ועושים השתלה עצמית )לאחר טיפול כמותרפי אינטנסיבי( יש סיכוי קטן
לחזרה של המחלה )כלומר ,יש סיכון נמוך של זיהום השתל ע”י תאי הגידול( .לא ברור למה המחלה לא חוזרת.
פעם לקחו תאים ל BMT-ישר ממח העצם )באגן( .כאשר לוקחים תאים ל ,BMT-אוספים 2,000,000תאים
לק"ג )משקל של החולה( .מתוכם יש הרבה מאוד תאי אב .מחזירים את תאי האב לדם פריפרי והם נקלטים במח
העצם .ככל שלוקחים יותר תאים ,יש יותר סיכוי שתהיה קליטה של תאי האב .כלומר ,צריך הרבה מאוד תאי אב
כדי שאחד יקלט .אולי יש אותו דבר בתאי הגידול – אצל חולה בהפוגה יש מעט תאי אב של הגידול והסיכוי
שאחד יקלט הוא קלוש .לא בטוח שזה ההסבר ,אבל אולי זה כן.
108
לימפומות מסוג הודג'קינס -פתולוגיה -ד"ר טרוגובוף
התא הממאיר ב HD-הוא תא ) Bרק ב 2% -מהמקרים זה תא (Tוהוא נקרא תא ,reed-sternberg – RSתא בעל
2גרעינים.
HDהיא מחלה בקשריות הלימפה שבה תא RSמהווה רק מיעוט מהתאים בגידול )עד (10%וברקע יש תאים
תגובתיים שהינם חיוניים לאבחנה )תאי פלסמה ,תאי Bאו ,Tהיסטיוציטים – יוצרים לפעמים גרנולומות כמו
-TBאאוזינופילים ,גרנולוציטים( .המעורבות הלימפתית היא הדרגתית )מעבר מקשרית לקשרית סמוכה
בהדרגה( ואין אפשרות להגיע לשלב IVבלי מעורבות של הטחול )קודם הטחול מעורב ומשם זה מתפשט בדם(.
NLPHL
NLPHLהיא מחלה שונה מ .CHD-זוהי לימפומה של תאי Bיחסית שקטה שיכולה לרוב להיות שנים ללא
התקדמות .מקור הגידול הוא מה .germinal center-התא הנאופלסטי הוא תא – L&Hתא גדול עם גרעין פולי-
לובולרי )“פופקורן"( וזיקולרי והרבה גרעינונים .מסביב יש קשריות רבות של תאי Bומסביב לתאי L&Hיש כתר
חד-תאי של תאי Tציטוטוקסים – מסומנים ב CD3 -ו .CD57-הזקיקים של הגידול הם מאוד גדולים )אפשר
לראות את זה בצביעה לרטיקולין(.
לפעמים יש גרנולומות מסביב לזקיקים .הפנוטיפ של תאי L&Hהוא CD20/Bcl6/J-chainב 50% -מהמקרים
גם EMA – epithelial membrane antigenהוא חיובי .התאים הם שליליים ל CD15-ו) CD30-שהם הסמנים
האופיניים ל .(CHD-רק 3-5%מהמקרים הופכים ל .DLBCL-ב NLPHL-בד"כ לא נראה תאי ,RSאלא תאי
.L&Hזהו מעצם ,low grade B cell lymphomaאך מורפולוגית הוא שייך ל.HD-
:CHL
האבחנה היא ע"י נוכחות תא RSעם רקע של תסנין תגובתי דלקתי .מקור הגידול הוא מהpost germinal -
.centerתת הסוגים נבדלים זה מזה עפ"י הצורה המורפולוגית של תאי RSוע"י רקע שונים .התסנין נוצר בגלל
הפרשת ציטוקינים ע"י תאי .RSתאי RSלא מבטאים ,CD20אבל הם בכל זאת תאי ) Bבבדיקה מולקולרית של
הגן לאימונוגלובולינים אפשר לראות ארגון מחדש( .החלוקה לתת-קבוצות היא לפי הרקע התגובתי והצורה של
תאי RSאבל היא לא כ"כ חשובה לטיפול .יש תת-סוגים שקשורים ל.EBV-
תא RSהוא תא גדול עם שני גרעינים וגרעינון בולט )מאוד דומה לגופיף הסגר של .(CMVלפעמים התא עובר
אפופטוזיס ואז התא נעשה בזופילי ונקרא .mummified cellפנוטיפ CD30 :בכמעט כל המקרים CD15 ,ב75- -
85%מהמקרים )אם זה לא נצבע זה בגלל קשיים טכניים( CD 30 .צובע את הממברנה ועוד נקודה בתוך התא
)איבר גולג'י( CD15 ,צובע ציטופלסמה .בכל המקרים ) LCA (leukocyte common antigenהוא שלילי )נקרא
גם – (CD45אם הצביעה חיובית מדובר ב NHL-או .NLPHLהשילוב של CD30/15חיובי ו LAC-שלילי הוא
כמעט אבחנתי .בד"כ CD20/3הם שליליים וכנ"ל לשאר סמני תא . Tב 25-40% -מהמקרים CD20יהיה חיובי.
תאי RSמוקפים בתאי Tריאקטיביים )אם זה לא ,זה יכול להיות .(T-cell rich DBCL
– NSיש הרבה תאים לקונריים – וריאנט של תא RSשבו הציטופלסמה קורסת מסביב לגרעין בקיבוע עם
פורמלין ולכן הציטופלסמה נראית כמו חלל ריק .המחלה גורמת לקשריות ) (nodulesשנוצרות בגלל קולגן Iולכן
נראה הרבה סקלרוזיס .גם קופסית קשרית הלימפה הינה מעובה .יש ריבוי של כלי דם .המחלה מהווה 75%
ממקרי .CHDהשכיחות שווה בגברים ונשים ,לרוב המחלה מופיעה בצעירים .יש בד"כ מעורבות של
המדיאסטנום .הפרוגנוזה טובה.
– MCלקשרית הלימפה יש מבנה דיפוזי של תאים תגובתיים עם תאי RSביניהם ,ללא מבנה של קשריות .אין
סקלרוזיס ,אין עיבוי של הקופסית ואין תאים לקונריים .ב 75%-מהמקרים יש נוכחות של .EBVפעם הייתה
לקבוצה זו פרוגנוזה פחות טובה .היום כבר לא.
109
– LRיוצר מבנה נודולרי בלי פיברוזיס )מאוד דומה ל .(NLPHL-ברקע יש תאי Bקטנים שיוצרים זקיקים,
לפעמים עם מרכז גרעון ) .(germinal centerאין כמעט נויטרופילים ואאוזינופילים .אזורי ה T-ברקע הם
אטרופיים ,וניתן למצוא תאי Tרק מסביב לתאי .RSכדי להבדיל מ NLPHL-יש לעשות בדיקת אימונופנוטיפ.
)הצביעה חיובית ל ,CD15 ,CD30-ושלילית ל .(J-chain ,EMA ,LAC-המחלה מהווה 5%ממקרי .CHD
110
לימפומה מסוג הודג'קינס - HL -ד"ר דן
בניגוד ללימפומות אחרות ,ב HL-התא הפתולוגי )תא דו-גרעיני – תא (reed-sternbergהוא רק כ 1% -מהגידול.
התא מפריש ציטוקינים ומגייס תאים אחרים – פיברובלסטים ,לויקוציטים )בעיקר אאוזינופילים(.
HLמחולק לקלאסי ו .lymphocytic predominant HL-ב 65% -מהמקרים של HLקלאסי יש צורה שהיא
nodular sclerosisשבה יש מסה קשה .ב 35% -מהמקרים יש mixed cellularityויש צורות נדירות
.lymphocytic depleted, LRCHDהצורה השנייה של HLהיא יותר נדירה – אבל הטיפול שונה ולכן חשוב
לאבחן .כאשר מקבלים תשובה של HLדבר ראשון חייבים לוודא את האבחנה בשביל שלא נטפל לא נכון .תאי RS
נצבעים ל.C30/15-
תאי RSמפרישים TNF-αו IL5-שמגייס פיברוסלסטים ,אאוזינופילים ,תאי Th2ועוד.
היארעות HLהיא 2.5-4ל 100,000 -לשנה .יש אחוז גבוה בקרב משפחות ובקרב HLAמסויימים .הגילאים
הנפוצים הם ,15-34ומעל גיל .55מתחת לגיל 15נפוץ ,MCבגילאים 15-34נפוץ NSומעל גיל 55נפוץ .MC
המחלה שכיחה יותר בגברים ) .(1.4:1ב 30%-מהמקרים ניתן למצוא גנום של .EBVיש אחוז ריפוי של .80-90%
הסימפטומים הם הגדלה של בלוטות )ללא כאב או תלונות אחרות( – בד"כ בצוואר ,בית השחי ,בית החזה .בלוטה
מעל ס"מ שלא חולפת לאחר מספר חודשים היא סימן שדורש בירור .סימן חשוב זה סימני ) Bירידה במשקל ,חום
מעל ,38הזעה לילית מסיבית – ברמה שצריך להחליף את הבגדים( – Pel ebstein fever .פיק של שלושה ימים
רצופים של חום וירידה אח"כ במחזוריות של 7-10ימים.
יכולה להיות גם מעורבות מחוץ לקשריות – ריאות ,עצמות ,בית חזה ,כבד .מעורבות של מספר איברים מוגדרת
כדרגה .IVקשריות שכיחות – סופרא-קלביקולריות ,מדיאסטינום ,טחול ,בית השחי ,אבל יכול להיות בכל מקום
אחר ,כולל ) CNSפחות מ 1%-מהמקרים( .מעורבות מתחת לסרעפת פחות שכיחה .הקשריות בבית חזה יכולות
לגרום ל .superior vena cava syndrome-בנוסף האאוזינופיליה גורמת לגרד.
הטיפול הראשון במחלה היה בקרינה .בהתחלה הטיפול רק עשה הפוגות בגלל שעוצמת הקרינה הייתה נמוכה.
אח"כ העלו את רמת הקרינה וזה הביא לריפוי של HLמקומי )לא בדרגה ,(IVאבל לאורך זמן זה גרם לעליה
במחלות לב ,זיהומים ,גידולים משניים )שד ,מלנומה( ,היפותיירואידיזם ועוד .כיום מנסים שהטיפול לא רק ירפא
,אלא גם ימנע את התחלואות ארוכות הטווח.
הטיפולים הכמותרפיים הראשונים )שילוב שנקרא (MOPPהביאו לאחוזי ריפוי של ,50%אבל עד 5%מהחולים
פתחו לויקמיה משנית מהטיפול ) .(AMLכמו כן ,אחת התרופה הביאה לעקרות ב 98% -מהגברים וב40% -
מהנשים .כיום MOPPכמעט ולא בשימוש .פרוטוקול אחר ) (ABVDהביא לתוצאות יותר טובות בלי פגיעה
בפוריות ובלי לויקמיה משנית .תופעות לוואי – אי ספיקה לבבית ,פיברוזיס ריאתי
111
גורמי סיכון למחלה יותר קשה:
מעל גיל 50 –
מעורבות של 4אתרים ומעלה –
מעורבות של אתרים חוץ-קשריים –
ESRמעל ,50אם יש סימני Bאז מעל 30 –
הסטולוגיה של lymphocitic deplated –
מסה בבית חזה של מעל 10ס"מ ע"פ CT –
טיפול:
הטיפול הוא לפי 3תת-קבוצות:
– early-favorableאנשים בלי גורמי סיכון בשלב Iאו – IIמטפלים בשניים-ארבע סדרות של .ABVDאם יש –
רמיסיה נותנים קרינה בעוצמה של עד 3600ראד
– intermediate/early-unfavorableשלב Iאו IIעם גורמי סיכון – מטופל ב 6 -סדרות של ABVDואם צריך אז –
קרינה.
– advancedשלבים IIb balky, III, IV –
במחלה מתקדמת יש מדדים למחלה אגרסיבית שלפיהם אפשר לדעת את הסיכוי להישאר בהפוגה )ללא שום גורם
זה 80%וכל גורם מוריד את הסיכוי ב (8%-לזכור!!!:
גיל מעל 45 –
זכר –
מחלה בדרגה IV –
המוגלובין מתחת ל10.5 - –
אלבומין מתחת ל4 - –
לימפוציטים מתחת ל 600 -או מתחת ל8% - –
ספירת דם מעל 15,000 –
בחולים עם סיכוי נמוך צריך לתת פרוטוקול יותר אגרסיבי ) ,(BEACOPPמצד שני זה מגדיל את הסיכוי
לתופעות טוקסיות ו .AML-הטיפול האגרסיבי מעלה את הסיכוי להבראה למעל BEACOPP .80%יכול להיות
רגיל או ) escalatedשנותן תוצאות יותר טובות – אבל עם יותר תופעות טוקסיות :לויקמיה משנית ,עקרות(.
לפעמים בודקים את מצב החולה לאחר שני סדרות של .BEACOPPאם יש העלמות של המחלה עוברים לסדרה
קלה יותר – ,ABVDואם אין העלמות עוברים לטיפול .escalatedמתחת ל 3-גורמים סיכון החולה יוגדר כlow -
scoreויטופל ב .ABVD-מעל 3גורמי סיכון בחולה יוגדר כ high score-ויטופל ב.escalated BEACOPP-
סיפורי מקרה:
גבר בן 23עם בלטה בצוואר שמאל ,ללא סימפטומים ,גוש מדיאסטינלי ורטרופריטונאלי בגודל 3-4ס"מ ,ספירה
לבנה ,13,00אלבומין . 4.2חולה זה נמצא בדרגה ,IIIAעם גורם סיכון אחד – זכר .הטיפול יהיה ב.ABVD-
בת ,46כאבים בגב תחתון ,הזעה לילית ,בלוטות ברטרופרוטונאום ובאגן בגודל 4ס"מ ,המוגלובין ,8.7ספירה
לבנה ,10,700אלבומין .3.6חול זו תוגדר בדרגה IVעם 4גורמי סיכון .הטיפול יהיה ב.escalated BEACOPP-
112
קלסיפיקציה של לימפומות -ד"ר טרוגובוף
גידול של המע' הלימפתית הוא לימפומה אם הוא מערב איברים סולידים )כבד ,קשריות לימפה וכו'( .אם
הממאירות מערבת את הדם ההיקפי היא תוגדר כלויקמיה .לימפומה יכולה לערב את קשריות הלימפה ) nodular
(lymphomaאו איברים אחרים ).(extra-nodular
עפ"י המורפולוגיה ,אימונופנוטיפ ,מבנה גנטי ומאפיינים קליניים הגידולים נחלקים ל:
oמיילואידיים
oליומפואידיים /תאי פלסמה
oהיסטיוציטים ודנדריטים
בגידולים לימפתיים התא הממאיר הוא תא שנעצר בשלב מסויים בהתפתחות הנורמלית .תאי Bעובר את רוב
תהליך ההתמיינות והתבגרות שלו במח העצם .תאי Tעוברים התבגרות בתימוס.
לימפוציטים מגיעים לקשרית לימפה דרך צינוריות הלימפה הנכנסות ) .(afferentתאי Bנמצאים בזקיקי הלימפה
בפריפריה .בין הזקיקים יש את ה .T zone-במדולה של הקשרית יש היסטיוציטים ,מאקרופאג'ים ותאי .Tכאשר
לימפוציטים צריכים לנדוד הם יוצאים דרך כלי הלימפה היוצאים ) .(efferentבזיהום הכלי היוצא נסגר
והלימפוציטים מתרבים ולכן הקשרית גדלה .בתוך הזקיקים יש תאים נאיביים .כאשר תא Bנחשף לאנטיגן הוא
מתרבה ויוצר ) germinal centerשלרוב הוא בעל 2גוונים ובהיר יותר ומכיל גם מקרופאגים( .מרכז הנבט מוקף
אזור יותר כהה של תאים נאיביים ) .(mantle zoneמסביב לאזור זה נמצא ה ,marginal zone-אשר נראה בעיקר
בטחול ופחות בקשר לימפה .התאים בין הזקיקים הם תאי ,Tומעט תאי .Bבתוך הזקיקים יש גם מעט תאי .T
113
– CD68מאקרופאג'ים ומונוציטים o
– CD15מסמן גרנולוציטים ותאי Tמאוקטבים )לדוגמא בזיהום (CMVוHD- o
– CD30מסמן תאי Tו B-מופעלים )קשור למשפחת חלבוני ,(TNFמסמן כמעט 100%מHD- o
– CD34מסמן בלסטים o
מאז תחילת שנות השבעים יש עליה בהHארעות של לימפומה מסוג לא-הודג'קינס ) (NHLבשיעור של 3-4%
בשנה .מתוך ה NHL-קיימים שני סוגים מהווים יותר מdiffuse large B-cell lymphoma – DLBCL - 50% -
ו .follicular lymphoma - FL-כ 80-85% -מהמקרים הם ממקור של תאי ,Bוהיתר הם ממקור של תאי .T
הפרוגנוזה של המחלה השתפרה מאוד בגלל טיפול כמותרפי אגרסיבי .כיום יש 90%העלמות ו 70% -ריפוי.
סימנים פרוגנוסטים רעים:
גיל מתחת ל2 - –
גיל נעורים ובגרות –
שחלופים גנטים מסויימים(21;12) ,(22;9) : –
מעל 100,000בלסטים בדם היקפי בעת האבחנה –
השתלת מח עצם משפרת את ההשרדות בחולים עם פרוגנוזה גרועה.
לרוב המחלה מופיעה מעל גיל .50-60המחלה אסימפטומטית ומופיעה עם הרבה קשריות לימפה לא כואבות
מוגדלות .לפעמים גם טחול וכבד מוגדלים .בכל מקרי CLLביופסית מח העצם תהיה חיובית .הבדל בין CLLל-
) SLLתאים קטנים( זה מעורבות דם היקפי .יכולות להיות הפרעות ברמות ,Igוגם מחלות אוטואימוניות
המטולוגיות – .AIHA, ITPתוחלת חיים ממוצעת 4-6שנים ,אם יש עומס גידולי נמוך זה יכול להגיע ל10 -
שנים .ב 10% -מהמקרים המחלה עושה טרנספורמציה ל) DLBCL-תסמונת ריכטר( .כ 30% -מהמקרים
114
שעוברים טרנספורמציה הם עוברים ל) PLL – prolymphocytic leukemia-התאים נראים כמו התאים
המשגשגים בקשריות הלימפה(.
בלשד העצם רואים משטח של תאים זהים .כרומטין גס עם גושים בלי גרעינון בולט .גרעין סדיר.
– Follicular Lymphomaלימפומה המופיע בצורת זקיקים בקשריות .לזקיקים אין אזור צווארון ) mantle
.(zoneהתאים הממאירים נמצאים גם בין הזקיקים ,כולל המדולה )בניגוד לזקיקים תגובתיים( .הזקיקים
קרובים אחד לשני ויש מעט אזור של תאי Tביניהם .יכולים להיות אזורים דיפוזיים ,ולפעמים יש מעבר ל-
DLBCLואז הפרוגנוזה פחות טובה .מתן סטרואידים עלול לגרום להתרבות היסטיוציטים ולכן זה עלול להראות
כמו ריבוי תגובתי.
יש שני סוגים:
– centrocytesתאים קטנים עד בינוניים עם מעט ציטופלסמה וגרעין משונץ – small cleaved Follicular –
Center Cells
– centroblastתא גדול עגול או קצת בלתי סדיר עם גרעין וזיקולרי ומספר גרעינונים – large non-cleaved FCC –
יש גם וריאנטים דיפוזיים )מאוד נדיר( ועוריים ) – cutaneousלא ממאיר(.
דירוג:
– Grade 1יש עד centroblasts 5בשדה בהגדלה גדולה ) (hpfאו בזקיק .לכן small cleaved FCCיהיה תמיד
בדרגה .Iמשטח מסוג זה יראה כהה יותר .המחלה לא תוקפנית ,אך המחלה לא מגיבה לטיפול ,ולכן אף פעם לא
יהיה ריפוי מלא.
– Grade 2יש 6-15צנטרובלסטים
– Grade 3מעל 15צנטרובלסטים .משטח מסוג זה ייראה בהיר יותר .זוהי מחלה יותר תוקפנית ,את המחלה
מגיבה לטיפול ויכול להיות ריפוי מלא.
ב 85% -מהחולים יש מעורבות של מח העצם והתסנין יהיה פרהטרבקולרי בהיקף מח העצם )ממצא אבחנתי( .ב-
10%מהמקרים יש מעורבות של דם היקפי במשטח ישיר .ב PCR-אפשר למצוא עדויות למעורבות של הדם
בכמעט כל מקרה בזמן האבחנה .במקרים רבים יש תגובה של תאי Tאשר חודרים לפוליקלרים והואסים אותם,
ומתקבלת תמונה של פרחים – .floral patternבמקרים רבים תאי הגידול יוצאים מהפוליקלים ,ניתן לראות זאת
בצביעה ל.CD10-
פנוטיפ של תאי .CD20/10,Bcl-6,Bcl-2 :germinal centerהסמנים CD5/23/43יהיו שליליים )להבדיל מ-
CLLו .(MCL-סמני Bclהם חלבונים שמונעים אפופטוזיס – הם לא סמנים אבחנתיים ספציפית ל .FC-הם כן
אבחנתיים ללימפומה לעומת מצב תגובתי ) .(follicular hyperplasiaהם מופיעים בעיקר בדרגות הנמוכות.
ב 75-90% -מהמקרים יש שחלוף ) (18;14שמערבת את החלבון Bcl2וגורמת לביטוי יתר המעכב אפופטוזיס )יש
מקרים של ביטוי יתר של החלבון גם בלי שחלוף( .לשחלוף הזה אין ערך פרוגנוסטי.
המחלה לרוב תוקפת מבוגרים ,לרוב מתגלה בשלב מתקדם בעת האבחנה )מפושטת – שלב .(IVהמחלה לרוב
אסימפטומטית עם לימפאדנופתיה מפושטת .תוחלת חיים ממוצעת היא 10שנים.
– Grade1שקט אבל לא מגיב לטיפול )כי אין הרבה חלוקות(
– grade 3הרבה יותר אגרסיבי ,אבל מגיב טוב לטיפול )מטפלים כמו .(DLBCL
יש המרות )טרנספורמציות( של הלימפומה משלב 1ל 3 -ואח"כ ל .DLBCL-לפעמים השלב של המחלה שונה
בקשריות לימפה שונות ולכן צריך לבדוק מספר קשריות .יכול להיות שבקשרית לימפה תאים קטנים ובמח העצם
תאים גדולים או להיפך.
– Mantle cell lymphoma – MCLמה שמאוד אופייני )אבל לא ספציפי( ל MCL-זה ) (14;11שמשפיע על גן
bcl-1שמקודד לציקלין .D1פנוטיפ CD5/20/43/Bcl-1 :סמנים CD10/23הוא שליליים .צביעה ל Bcl-1-תהיה
חיובית CD23 .מבדיל מ.CLL-
התאים הם קטנים ,יותר בלתי-סדירים מ ,CLL-אבל פחות בלתי-סדירים מ .FL-יש מספר וריאנטים )וריאנט
כמו ,CLLוריאנט כמו ,MZLבלסטואיד – אגרסיבי מאוד – תא קצת יותר גדול עם גרעינון( .יש שלוש
מורפולוגיות בקשרית הלימפה:
הכי נדיר – mantle zone -מסביב לאזורי הנבט )(germinal centers –
נודולרי – זקיקים שמחליפים את הזקיקים הרגילים – אבחנה מבדלת – FL –
הכי שכיח – דיפוזי – החלפה של כל רקמת קשרית הלימפה .לפעמים עוד יש שארית של המבנה הנודולרי. –
המורפולוגיות הן בקורולציה לשלב המחלה.
115
המחלה פוגעת בחולים מבוגרים לרוב הם מגיעים עם לימפאדנופתיה ,לרוב עם סימני ) Bחום ,עייפות ,הזעות
לילה( .ב 20-40% -מהמקרים יש מעורבות של דם פריפרי .יש מעורבות של טחול ולשד העצם .ועד 30%
מהמקרים יש מעורבות GIואיברים חוץ קשריים אחרים 70% .מהחולים מאובחנים בשלב .IVבאופן נדיר זה
מאובחן בשלב בלסטואיד – התאים דומים ללימפובלסטים ויש להם Bcl-1חיובי TdT ,שלילי.
המחלה לא מגיבה לטיפול – יש התדרדרות איטית אבל קבועה .רק 10%שורדים מעבר ל 5 -שנים .יש כיום
תרופות של נוגדן מונוקלונלי נגד CD20וכן תרופה נגד ציקלין .D1
– DLBCL
מורפולוגית יש יחסית מעט תאים ממאירים והרבה מאוד תאים תגובתיים – דומה ל .HL-יש סוג אנאפלסטי –
מאוד פלאומורפי – DD .לימפומה של תאי .Tהמחלה מערבת את כל קשרית הלימפה .מהווה 30-40%ממקרי
הלימפומה .מחלה מאוד אגרסיבית שמגיבה טוב לטיפול.
– Burkitt's lymphoma – BLהגידול עם זמן הכפלה הכי קצר .כל התאים נמצאים בשלב של מיטוזה -כאשר
צובעים עם סמן למיטוזה ) (MIB-1רואים צביעה של כמעט כל התאים .זוהי מחלה של ילדים – בעולם מערבי זה
בעיקר ספוראדי ,במדינות מתפתחות יש צורה אנדמית.
BLהיא מחלה עם גושים שגדלים מאוד מהר .בגלל שהיא עם הרבה מיטוזות היא מגיבה טוב לטיפול – 90%
ריפוי .הקשרית רואים צורת ) starry skyמאפיין כל לימפומה עם קצב גדילה מהר שגורם להרבה אפופטוזיס(.
תאים בינוניים עם ציטופלסמה בזופילית וגרעין בינוני וגרעינון .הגרעין הוא בגודל הגרעין של מאקרופאג'ים .יש
צורה אטיפית ) (burkitt-likeעם יותר פלאומורפיזם – ואז DDהוא .DLBCL
יש שחלוף נפוץ ב (2;8) ,( 8;14)-או ) .(22;8יש חשיבות ל EBV-בפתוגנזה של המחלקה )בעיקר הצורה האנדמית(.
פנוטיפ – .CD20/10,Bcl-6סמנים CD5/23/Bcl-2/TdTשליליים.
– Marginal zone lymphoma – MZLלימפומה לא אגרסיבית לרוב לא גורמת לתמותה .לרוב נמצאת ב.GI-
זאת הלימפומה הכי שכיחה בקיבה ) .(MALT lymphomaפנוטיפ – CD20/79aסמנים CD5/10/23הם
שליליים.
בקיבה לרוב MZLנגרם בגלל הדבקה עם הליקובקטר פילורי .כאשר זה לא נגרם בגלל ה .פילורי יש פרוגנוזה
פחות טובה .לפעמים זה נגרם בגלל .borrelia burgdoferiכאשר מטפלים בגורם הזיהומי הראשוני הלימפומה
עוברת DD .עיקרי זה דלקת כרונית.
הממצא האופייני זה קבוצות של תאים אפיתל טובולרי מוקפות בתאי הגידול שהסתננו לשם lympho- -
.epithelial lesions
– Hairy-cell leukemia – HCLלתאים יש ב EM-תמונה של בליטות של הציטופלסמה )ולכן נקרא hairy
.(cellיש חדירה של תאי הגידול למח העצם – מכמות קטנה שקשה לראות ללא צביעות ,עד החלפה מלאה של
הרקמה המח העצם .מסביב לכל תא ממאיר יש פיברוזיס קל )שאפשר לראות בצביעה לרטיקולין( .בטחול
החדירה היא לפולפה האדומה עם אגמי דם שנגרמים בגלל הרס כלי הדם .פנוטיפ .CD20/11c/25/103 :סמנים
CD5/10/23שליליים .התאים נצבעים גם ל.TRAP-
מחלה של מבוגרים ,יותר בגברים .היא מתקדמת לאט ולא מגיבה כ"כ לטיפול ,אבל מתן INFביחד עם אנלוגים
לפורינים יכולים לאפשר הפוגה ארוכת טווח.
– T-cell lymphomaבשביל לדעת סופית שזה לימפומה צריך לעשות PCRכדי לראות שלכל התאים יש את
אותו ה) TCR-לאשר מקור מונוקלונלי( .סמנים של תאי Tבוגרים – ,CD3/4לא נצבעים ל .CD8-לפעמים יש גם
צביעה ל.CD30-
116
– Anaplastic large cell lymphoma – ALCLתאים גדולים שאיבדו חלק מהסמנים של תאי ) Tאבל נצבעים
ל ,(CD30-מאוד פלאומורפים .לתאים יש הרבה ציטופלסמה ,גרעין בצורת פרסה וגרעינון בולט .ברקע יש כמות
משתנה של תאים קטנים .לפעמים יש תאי ) reed-sternbergהתאים של .(HLיש שני סוגים 60-85% :נצבעים ל-
– ALKבחולים יותר צעירים ופרוגנוזה יותר טובה ,השאר לא נצבעים ל – ALK-יותר מבוגרים ופרוגנוזה גרועה.
– Mycoses fungoidesגידול שחודר לעור ועושה קבוצות של תאים CD4+בעלי גרעין מאוד אופייני שנראה כמו
מח ) .(cerebriformתסמונת – sezaryמעורבות דם לויקמית ,אריתמה עורית מפושטת ולימפאדנופתיה .פנוטיפ:
,CD3/4/5סמן CD8יהיה שלילי.
117
הדמיה של לימפומות והודג'קינס -ד"ר בר-שלום ,ד"ר בק
תפקיד ההדמיה זה לאבחן ולקבוע את שלב המחלה ,לבדוק תגובה לטיפול ולגלות חזרה ) (relapseשל המחלה.
גורמים פרוגנוסטיים:
גודל הגידול –
–
שלב המחלה – מעורבות קשריות לימפה ,מעורבות חוץ-קשרית וחדירה למח העצם –
השפעות אחרות של הגידול )לדוגמא הזעות לילה וחום( –
–
בלימפומות מסוג הודג'קינס ) (HLיש מעורבות בעיקר של בית החזה ובלא-הודג'קינס ) (NHLיש בד"כ מעורבות
של הבטן )בלוטות מזנטריאליות( ,ובעיקר הקיבה.
אם לאחר הטיפול רואים גוש שיירי ) (residual massצריך לדעת האם זה גוש פיברוטי )נמק של הגידול( או
שארית של הגידול -אי אפשר להבדיל בעזרת ,CTאבל אפשר לזהות ע"י רפואה גרעינית )איזוטופים( .חזרה של
הגידול בד"כ מתרחשת תוך שנתיים .שינויים שאפשר לראות בעקבות הטיפול:
הסתיידות של בלוטות לימפה – נפוץ בHD- –
היפרפלסיה של התימוס –
פיברוזיס ריאתי –
אובדן הומוגניות של אזורים שומניים –
הרבה פעמים הסמיכות של בלוטות ושל השרירים היא דומה ולכן ההבדלה היא בעזרת הכרת האנטומיה .בלוטה
נחשבת כמוגדלת כאשר הרוחב שלה הוא יותר מס"מ .בצילום חזה לפעמים נראה הרחבה של המדיאסטנום.
בצילום לטראלי לא רואים את האוויר שאמור להיות מאחורי הסטרנום.
ב CT-סימן מחשיד למעורבות בלוטות בהדמיה היא התעגלות שלהן ,ופחות הגודל .הבלוטות הן היפודנסיות
)אפורות( – "Sandwich sign" .בלוטות גידוליות שעוטפות את כלי הדם המזטריאליים.
הבעיה עם הדמיה של לימפומות היא שהן הרבה פעמים דומות לגידולים מוצקים אחרים )גרורות וגידולים
ראשוניים( ולכן חייבים ביופסיות בשביל אבחון מוחלט.
מחלת הלימפומה היא מחלה רב-מוקדית עם שיטות טיפול רבות .יש מעל 50%סיכויי ריפוי ) – HLכ,70-80% -
ו NHL-בערך .(50-60%יש מעורבות של קשריות ושל רקמות אחרות – ריאה ,כבד ,טחול )דיפוזי או נודולרי( ,
קיבה ,עצם .לאחר טיפול נראה הקטנה של הבלוטות.
לימפומה מהווה 8%מכלל הממאירויות ,והיא הממאירות השישית בשכיחותה בארה"ב .זוהי מחלה מולטי
פוקאלית ,עם מגוון אופציות טיפול ומעל 50%ריפוי.
יש שני סוגי הדמיה עיקריים – הדמיה אנטומית ) (CT, MRIוהדמיה פיזיולוגית )רפואה גרעינית( .רפואה גרעינית
מדגימה תהליכים מטבולים בגוף .בתאי סרטן יש מטבוליזם מוגבר של גלוקוז ולכן משתמשים בגלוקוז מסומן
) .(FDGהחומר עובר metabolic trappingבתוך תאי הגידול ואינו ממשיך בשרשרת ניצול הגלוקוז .החומר
מופרש בכליות ,ולכן רואים קליטה בשלפוחית השתן ובנוסף גם במוח ובלב .פעם השתמשו בגליום ,אבל עם
הכניסה של ה ,PET-השימוש בגליום יורד .היום יש כבר מכשירים שמשלבים CTו) PET-מכשירי (PET/CTוזה
נותן הדמיה משולבת – רואים מיקום אנטומי של גוש ביחד עם פעילות מטבולית שלו.
רפואה גרעינית מראה תהליכים פעילים של סרטן .לאחר טיפול הרבה פעמים נשאר גוש שהוא לא פעיל מטבולית
)לא .(viable
FDGהוא גלוקוז מסומן שנכנס לתאים אבל הוא לא יכול להתפרק או לצאת )הוא עובר זרחון ,כמו גלוקוז רגיל
ולכן הוא לא יכול לצאת( ולכן הוא נשאר שם; הכניסה לתא היא פונקציה של הפעילות המטבולית של התאים.
הגלוקוז מסומן בחומר פולט פוזיטרונים .תאי סרטן קולטים גלוקוז פי כמה וכמה מהתאים האחרים ולכן הם
בולטים יותר.
תפקיד FDG-PETבלימפומות:
- stagingהרגישות והספציפיות של CTהם 81%ו) 69% -בהתאמה( לעומת 90%ו 93% -ל .PET-FDG-דירוג –
שלב המחלה חשוב מאוד בהתאמת הטיפול הנכון לחולה .הבדיקה יכולה גם לאשר וגם לשלול מחלה שהתגלתה
ב .CT-ב CT-יש לעיתים בעיה בזיהוי אתרים אקסטראנודליים ,דבר האפשרי ב ,FDG-PET-וניתן לעשות מיפוי
אחד של כל הגוף .מגבלות – ממצאים שמוסתרים ע"י קליטה פיזיולוגית ,ממצאים שמחקים לימפומה )קליטה
פיזיולוגית – מעיים ,אורטרים ,תהליכים שפירים ודלקתיים ,תהליך דלקתי לאחר הקרנות( .יש כ 5%-של
לימפומות )בעיקר ( low grade NHLשאינן קלוטות .FDG
הערכת גוש שיירי לאחר טיפול – FDG-PETשמראה שהגוש השיירי הוא לא פעיל לאחר טיפול הוא סימן –
פרוגנוסטי חיובי .הדיוק של PETהוא 91%לעומת קריטריונים של גודל ב CT-שהם רק .62%
118
הערכת פרוגנוזה לאחר טיפול – היכולת של PETלנבא את הפרוגנוזה לאחר טיפול היא הרבה יותר טובה מאשר –
.CT
הערכת תגובה ופרוגנוזה בזמן טיפול .גידולים שמגיבים מהר יותר לטיפול הם רגישים יותר ,ולכן הפרוגנוזה טובה –
יותר .הדבר מאפשר בשלב מוקדם של הטיפול להעריך האם ניתן לקצר את משך הטיפול ,להחליף את הטיפול
וכו' .ל FDG-PET-יש ערך פרוגנוסטי גם מוקדם בטיפול ,לאחר קורסים בודדים.
אבחנת הישנות בשלב מוקדם – יש בעיה קשה באבחון הישנות בגלל שלחולים רבים יש גוש שיירי שבתוכו יש –
השנות שאי-אפשר לראות ב) CT-כי הגוש כבר קיים קודם( וכן לפעמים מוקד ההישנות הוא קטן ולא נראה
באמצעי הדמיה אנטומיים .השינויים המטבוליים הם רגישים יותר ומתפתחים מוקדם יותר מהשינויים
האנטומיים.
הכוונה לביופסיה – יש בעיה בלקיחת ביופסיות בגלל שלפעמים לא לוקחים מהמקום הנכון .הכוונת הביופסיה –
ע"י PETלמקום הכי פעיל מטבולית מאפשרת להוריד את הטעויות .מסה היפרמטבולית ב PET-אינה הוכחה
לממאירות ,בכל מקרה חייבים לעשות ביופסיה .זה במיוחד בולט בהישנות שיכולה להיות מוקד קטן בתוך גוש
שיירי גדול ולכן PETמכוון למקום ספציפי מדויק.
119
הגישה לבירור ממאירות המטולוגית -ד"ר דלי
פעם אבחון של ממאירות המטולוגית הסתמך בעיקר על תמונה מורפולוגית במשטח דם פריפרי או ממח העצם.
כיום משתמשים גם ב PCR-ובאבחון טרנסלוקציות ואינברסיות )ע"י .(FISHמשטח רגיל יכול לאבחן לויקמיה,
השיטות החדשות מאבחנות את תת-הסוג וזה נותן לנו אפשרות לטיפול ספציפי )לדוגמא טיפול ב APL-בוויטמין
.(A
הפוגות מחולקות ל:
הפוגות המטולוגיות – לא רואים סימני ממאירות בדם –
הפוגות ציטולוגיות – לא רואים סימני ממאירות בציטולוגיה/ביופסיה –
הפוגות מולקולריות – לא רואים סימנים של הגן הפגום ב) PCR-למשל ,הגן שנוצר בטרנסלוקציה של .(APL –
כאשר חולה מגיע עם סיפור שמתאים ללימפומה )קשריות שגדלות לאורך זמן( עושים ביופסיה להוצאת כל
הקשרית )לא עושים .(FNAהביופסיה נותנת לנו מדד לסוג הלימפומה ואולי גם לשלב .אח"כ עושים PET-FDG
שנותן לנו פיזור של הממאירות.
לויקמיה – מחלה ממארת קלונלית של תאים המטופואטים שיכולה להיות כרונית או חריפה ,ולערב שורה
מיולואידית או לימפתית )לימפואידית( .יכולה להיות הסננה של איברים אחרים ,אבל בכל מקרה הבעיה
העיקרית היא בתאי מח העצם .את התאים הממאירים ניתן למצוא במחזור הדם .ככל שהפגם קרוב יותר לתאי
הגזע מבחינת החלוקה המחלה חמורה יותר .במח העצם נמצא מעל 20%בלסטים.
לימפומה – מחלה ממארת קלונלית של המערכת הלימפתית – מחולקת ללימפומה ממקור Tוממקור .Bמחולקת
גם לפי דרגה – ) low-gradeמתקדמת לאט ,אבל קשה לטפל( Intermediate-grade ,ו) high-grade-מחלה
אגרסיבית שדורשת טיפול מיידי ,אבל יש סיכוי גבוה להגיע להפוגה( .ב stage-גבוה המחלה תכלול גם את מח
העצם ,אבל לא תמיד ,אך המחלה תמיד מערבת בלוטות לימפה.
בדיקות עזר
כאשר מגיע חולה דבר ראשון צריך לעשות מספר בדיקות כדי לאשר חשד לממאירות .סיפור של הזעות ,ירידה
במשקל ,קשרית בולטת אינם מספיקים לשם אבחנה .בדיקות אפשריות:
צביעות אימונוהיסטוכימיות – אפשר לצבוע תאים מסוימים ,בשלבים שונים בהתפתחות ,לדוגמא צביעה –
למיילופראוקסידאז ב .AML-הצביעות נעשות בד"כ מבדיקת מח עצם.
אפיון תאים ) immunophenotypingבעזרת .(flow cytometryמשתמשים במרקרים על התאים ) (CDכדי לדעת –
מה אחוז התאים מכל סוג בדגימה.
ציטוגנטיקה – שימוש בבדיקת כרומוזומים כדי להתאים שינויים מסויימים למחלות מסויימות )למשל ,כרומוזום
פילדלפיה ] [22;9ל .(CML-זוהי בדיקת קריוטיפ הדורשת זמן רב )מס' שבועות( ומיומנות גבוהה ויש הרבה inter-
.observer differenceניתן לבצע את הבדיקה רק על תאים בחלוקה .הגנים ablו bcr-ב CML-חוברים יחד,
כרומוזום 22נעשה קצר וזהו כרומוזום פילדלפיה )כרומוזום 9נעשה קצת יותר ארוך ,אבל יותר קשה לראות את
השינוי כי הוא גם ככה גדול( .זוהי בדיקה טובה ואבחנה ולמעקב אחר הטיפול.
שיטות מולקולריות אחרות – – PCRזיהוי גנים ספציפיים ו – FISH-חיפוש שינויים ציטוגנטיים ספציפיים. –
PCRהיא שיטה רגישה יותר מציטוגנטיקה ,משום שניתן לזהות רצפי DNAגם כאשר הביטוי שלהם נמוך .גם
שיטה זו טובה לאבחון ומעקב .בדיקת FISHפחות רגישה מ ,PCR-אך היא מהירה יותר ולא דורשת תאים
בחלוקה.
צביעות מיוחדות – בעזרת צביעות אנזימתיות או נוגדנים מונוקלונלים אפשר לזהות תאים מסוימים במשטחי דם –
פריפרי ,מח עצם או ביופסיות .למשל ,אם יש לויקמיה רוצים דבר ראשון להבדיל לויקמיה מיילואידית )ע"י
צביעת myeloperoxidase - MPOו esterase-אשר ספציפיים לבלסטים מיילואידיים( או לימפואידית )ע"י
צביעת .(TdTאחרי שיודעים איזו שורה זו בודקים תת-סוג עזרת immunophenotypingאו תוצרי גנים של
טרנסלוקציות ,כדי להתאים את הטיפול האופטימאלי ,למשל CD13 ,מאבחן תאים ,myelomonocyticוCD5-
הוא סמן של תאי .T
סיפורי מקרה
oחולה בת ,32בריאה בד"כ ,בביקורת עם ילדתה בטיפת חלב התלוננה על הופעת כתמים כחולים ברגליים
ודימום קל בחניכיים בצחצוח שיניים .בספירת דם לחולה יש pancytopeniaו) DIC-גורם
לטרומבוציטופניה( .במשטח דם יש תאים מגורענים המכילים מקלות – Auer rodsאלו בלסטים כשה-
Auer rodsמצביעים על ) AMLב CML-אין מקלות( – האבחנה היא לפי הסיפור ולפי המשטח .לא
מספיק לנו לדעת זאת ואנו רוצים לדעת גם מהו תת הסוג הספציפי כדי לקבוע את הפרוגנוזה
והממאירות.הצביעה למיאלופרוקסידז חיובית ,וזה מצביע על כך שההשערה של AMLכנראה נכונה
120
ומדובר בממאירות מיאלואידית .באפיון תאים רואים – CD13+, CD33+אך CD34-וגם HLA-DRו-
TdTשליליים .זה מתאים לאפיון של .APLבמח העצם יש מעל 20%בלסטים גדולים ,ציטופלסמה
מועטה עם גרגור אדום בולט ו auer rods-בכמות גדולה ,דבר המחשיד ל .APL-על מנת לבדוק את החשד
ל APL-צריך לבדוק האם קיימת הטרנסלוקציה של .15:17זאת אפשר לעשות בשתי דרכים.1 :
בציטוגנטיקה בודקים את הטרנסלוקציה האופינית .חסרונות :זמן ,דרושה מיומנות של הבודק .2 .ניתן
לבדוק ב – PCR-בדיקה עדיפה כי מדויקת ומהירה .הבדיקה לטרנסלוקציה חיובית ,ולכן האבחנה היא
.APL
oבן ,67חולשה ,ירידה במשקל שהתחילה בחודשיים אחרונים ובנוסף הזעות לילה )אופייני ללימפומה( .זה
לא מתאים ללויקמיה אקוטית כי התפתח במשך חודשיים ולכן מדובר כנראה במחלה כרונית .בבדיקה:
חיוור ,חולה ,בלוטות לימפה לא מוגדלות ,כבד נמוש וטחול נמוש )הפטוספלנומגלי( .רוצים לבדוק אם יש
קשריות לימפה במקום נסתר מהעין .ספירת דם :פאנציטופניה ,שמראה שכנראה גם משהו במח העצם
לא תקין .לא חושבים שזה לויקמיה כי אנמנזה לא מתאימה וגם בגלל שמשטח דם תקין ולא רואים
בלסטים .יש LDHמוגבר .קיים חשד ללימפומה לפי אנמנזה LDH ,מוגבר ,כבד וטחול מוגדלים ,וB -
.symptomsלכן עושים הדמיה ב CT-ורואים קשריות לימפה מוגדלות ברטרופריטונאום עד 2ס"מ,
הפטוספלנומגליה .ממצאים אלו הם לא אבחנתיים .בש"כ האבחנה מעשית ע"י הוצאת קשרית לימפה
מוגדלת פריפרית ,אך בחולה זה לא נמצאה קשרית כזו עם נגישות קלה .לכן כדאי לעשות בדיקת מח עצם
ולהוכיח שמדובר בלימפומה .לא בכל מקרה יש מעורבות של מח עצם .אם מח העצם מעורב ,מדובר
בלימפומה .stage IVב PCR-ניתן להוכיח מונוקלונאליות ע"י בדיקת rearrangementשל קולטן תאי T
או אימונוגלובולינים של תאי .Bחד שבטיות מוכיחה שהלשד מעורב ושמדובר בלימפומה .אחרי שיודעים
אבחנה חשוב לבדוק האם זה תא Bאו ) Tלפי מרקרי CDמתאימים( .נמצא CD20חיובי CD5 ,שלילי
עם אישור האבחנה של לימפומה יש לבצע PET-CTכדי לסייע ב staging-של המחלה.
121
לימפומה שאינה הודג'קינס - NHL -ד"ר אפלבוים
כאשר חולה כבר מאובחן ,מבצעים הערכה שלו לפי:
סוג הליפומה – זוהי אבחנה פתולוגית ,כאשר יש שאיפה לשייך את האבחנה לקבוצה פרוגנוסטית –
מופע קליני – דרגת המחלה ,מידת פיזור ,אתרי המחלה וגורמים פרוגנוסטים של החולה. –
הלימפומות מפוזרות על טווח מלימפומות שקטות ) (indolentועד אגרסיביות ביותר .את החלוקה אפשר לעשות
לפי גודל ופיזור .לימפומות עם תאים קטנים ופיזור יחסית קטן )בתוך הקשרית – פוליקולריות( הן לרוב יותר
שקטות .לימפומות עם תאים גדולים ומבנה דיפוזי בקשרית הן יותר אגרסיביות .כיום יש חלוקה של לימפומות
להרבה תת קבוצות שונות ולכן זה לא נכון לעבוד רק לפי הגדרות מורפולוגיות בלבד.
שכיחות NHLהשונות:
– diffuse large B-cell lymphoma – DLBCLזוהי לימפומה מאוד אגרסיבית ,בערך 30%מהמקרים –
– follicular lymphoma – FLלימפומה יחסית שקטה ,כ 20% -מהמקרים .מחולקת לשלושה שלבים )grade 1- –
(3לפי כמות תאים גדולים יותר )(centroblasts
כל שאר הלימפומות הן כ 7% -ומטה:
MALT lymphoma/marginal zone lymphoma - MZL –
peripheral T-cell –
התמותה מהאגרסיביות של הלימפומות היא שונה מסוג לסוג .הסוג הכי פחות אלים זה MZLשאחרי 15שנה
עדיין יש כ 50% -בחיים .הלימפומה הכי אגרסיבית היא Mantle cell lymphoma – MCLשאחרי פחות מ10 -
שנים יש רק 10%השרדות .בד"כ בלימפומות אגרסיביות יש ירידה חזקה באחוז הנשארים בחיים בזמן קצר
ואח"כ יש – plateauשזה האנשים שהבריאו .בלימפומות השקטות בד"כ יש ירידה איטית אבל יותר קבועה.
• לימפומות עם השרדות של מעל 70%לאחר 5שנים:
anaplastic large cell lymphoma – ALCL -
MZL -סוג MALT
FL -
• לימפומות עם השרדות של 50-69%ב 5 -שנים:
– MZL -סוג נודולרי
lymphoplasmacytoid lymphoma -
small lymphocytic lymphoma -
• לימפומות עם השרדות של 30-49%ב 5 -שנים:
DLBCL -
burkitt -
High-grade B-cell burkitt-like lymphoma -
primary mediastinal large B-cell lymphoma -
• לימפומות של מתחת ל 30% -ב 5 -שנים:
– T-LB – T-lymphoblastic lymphoma
– PTCL – peripheral T-cell
– MCL
מופע קליני:
בלוטות לימפה פריפריות – 80%מהחולים -צוואר ,בית שחי ,מפשעות .הבלוטות הן לא כואבות ויחסית גמישות –
ודיסקרטיות .לעיתים הבלוטות נסוגות ומופיעות מחדש ,בעיקר בלימפומות השקטות.
בית חזה מעורב ב 25% -מהחולים .תהיה הגדלה במיצר ) (mediastinumובשערי הריאה .יכול להיות נוזל –
פלאורלי – תגובתי או ממאיר -ונודולים ריאתיים .המעורבות יכולה להיות סימפטומטית או שקטה.
בטן – הגדלת בלוטות ,טחול ו/או כבד. –
איברים מחוץ לבלוטות – 30-50%מהחולים -עור )הכי שכיח( ,דרכי עיכול )קיבה ,מעיים( ,ראש-צוואר )שקדים, –
סינוסים( ,עצמות ,אשכים ,מח ועוד.
ב HL-נדיר שיש מעורבות חוץ-קשרית ) .(extra-nodularב NHL-יש שכיחות רבה מאוד של מעורבות חוץ-
קשרית .לימפומות בעור בד"כ הן מבודדות ,בלי מעורבות של קשריות ואיברים נוספים ואז הן יחסית קלות .בכל
איבר זה יכול להיות ראשוני או משני )מעורבות של לימפומה שהתחילה במקום אחר ,בקשריות(.
לשד עצם – מעורב במרבית החולים עם לימפומה ,low gradeפחות בחולים עם לימפומה אגרסיבית –
סימפטומים כללים )סימני – (Bחום ,הזעות לילה ,ירידה במשקל – פחות שכיח מאשר בHL- –
תסמונות מקומיות – לחץ על חוט השדרה ,תסמונת SVC –
122
שלבי המחלה:
אתר בלוטות אחד – דרגה I –
מספר אתרים מצד אחד של הסרעפת – דרגה II –
מספר בלוטות משני צידי הסרעפת – דרגה III –
בלוטות +עירוב מפושט של איברים חוץ-קשריים – דרגה IV –
איבר חוץ-קשרי באופן ממוקד – תוספת .Eאם זאת מעורבות דיפוזית זה כבר דרגה IV –
התייצגות עם סימפטומים כלליים – תוספת B –
כאשר מגיע החולה מנסים לקבוע את שלב המחלה לפי אנמזה ,בדיקה גופנית ,בדיקות מעבדה )הבדיקות לא כ"כ
ספציפיות בלימפומות – למשל ESR ,ו LDH-יהיו גבוהים בלימפומות אבל הם לא ספציפיים(.
הדמייה היא מאוד חשובה – לכל חולה עושים צילום חזה ו .CT-בנוסף בד"כ עושים ) PET-FDGואם אי-אפשר
אז מיפוי גליום( .לכל חולה עושים בדיקת לשד עצם – אספירציה ,ביופסיה ו.PCR-
לפי סוג ומיקום הלימפומה עושים בדיקות ספציפיות – CTמכוון למקום המחלה ,MRI ,גסטרוסקופיה ועוד.
גורמים פרוגנוסטים:
– IPIאינדקס של גורמים פרוגנוסטים רעים בלימפומה אגרסיבית:
גיל מעל 60 –
מצב תפקודי 2ומעלה – performance status –
דרגת מחלה IV-III –
מעורבות חוץ-קשרית ב 2 -אתרים ומעלה –
LDHגבוה –
סיכון נמוך – 0-1גורמי סיכון – 73%השרדות ל 5 -שנים
נמוך-בינוני – 2גורמי סיכון – 51%השרדות
גבוה-בינוני – 3גורמי סיכון – 43%השרדות
דוגמאות לטיפולים:
גבוה – 4-5גורמי סיכון – 26%השרדות
• – CHOPפרדניזון ,ציקלופוספמיד
שלוש ווונקריסטין. דוקסירובין טיפול:
תרופות IVביום אחד 5 ,ימים כדורי שיקולים בבחירת טיפול :סוגי טיפול:
פרדניזון ואח"כ שבועיים הפסקה – זה -ניתוח – כיום אין למעשה ניתוח שהוא טיפולי סוג הלימפומה –
מחזור/סדרת טיפול אחת. -כמותרפיה – תרופה בודדת או שילובים דרגת ושלב המחלה –
• /Rituximabמבטרה -נוגדן נגד CD20 -הקרנות גורמים פרוגנוסטים –
שמופיע על תאי Bבשלבי ביניים -נוגדנים מונו-קלונלים
בהבשלה.
לימפומה אינדולנטית:
מחלה מוקדמת ) 10-15%מהמקרים – רוב המקרים של מחלה אינדולנטית יש מעורבות של לשד העצם ולכן זאת
לא תהיה מחלה מוקדמת( – הטיפול יהיה בקרינה בלבד .הוספת כמותרפיה במקרים נדירים .השרדות של 50-
70%לאחר 10-15שנה.
מחלה מתקדמת )דרגה – (III-IVהטיפול יכול להיות מעקב בלבד )בחולה מבוגר ,אסימפטומטי ועם קצב
התקדמות איטית( .מכיוון שהמחלה בד"כ חוזרת ,אז במבוגרים אסימפטומטים הטיפולים לא ישנו את תוחלת
החיים .ברוב החולים מטפלים עם תרופה בודדת ,שילוב ,נוגדנן מונוקלונלי עם/בלי כמותרפיה .חציון ההשרדות
הוא 8-9שנים.
לימפומה אגרסיבית:
מחלה מתקדמת – הטיפול הסטנדרטי הוא 6מחזורי טיפול של .CHOPיש כיום וריאציות )שילובים שונים,
CHOPבמינונים יותר גבוהים CHOP ,כל שבועיים ולא כל 3שבועות( .יש לטיפולים האלו 40-50%ריפוי.
בתוספת מבטרה יש כ 10% -שיפור בתוצאות.
מחלה מוקדמת )דרגה – (I-IIטיפול לרוב כמותרפיה 3-4מחזורים+קרינה לפעמים עם מבטרה .יש כ 80% -ריפוי.
הטיפולים הם מחזוריים כאשר התכנון הוא ל 6 -סדרות .לפני כל מחזור עושים הערכת תגובה ,קביעת מועד
טיפול ומתן טיפול תומך )גורמי צמיחה .(EPO ,אחרי 3-4מחזורים מעריכים תגובה )השאיפה זה שתהיה העלמות
של המחלה – אם אין ,משנים טיפול( ,לאחר 6טיפולים עושים בדיקה נוספת .לאחר מספר שנים עושים בדיקות
למצוא הישנות.
123
מחלות זיהומיות
124
דלקת קרום המח -ד"ר אפרת
דלקת קרום המח יכולה להיגרם מגורמים רבים ,אנחנו נתמקד בדלקת קרום המח חיידקית וויראלית .הקרום
הפנימי של המח ) (Piaחודר לתוך רקמת המח ולכן כל דלקת קרום המח היא למעשה מנינגו-אנצפליטיס בצורה
מסויימת ולכן תמיד יש איזושהי פגיעה בתפקוד הקורטיקאלי .יכולה להיות אנצפליטיס בלי מעורבות של
הקרומים.
ניתן לחלק מנינגיטיס לפי משך – חריף ,תת-חריף וכרוני .מנינגיטיס אספטי הוא כמעט תמיד ויראלי ,אבל יכול
להיות גם בגלל ,TB, borrelia burgdoferiמיקופלסמה ,פטריות ועוד .יכול להיות מנינגיטיס לא זיהומי –
אוטואימוני) ,(SLE, RAממאיר ,בעקבות תרופות.
אתיולוגיה
כמעט כל מחולל זיהומי יכול לגרום לדלקת קרום המח .גורמי סיכון:
גילאים – תינוקות וזקנים –
גוף זר )למשל – (CNS shunt ,לרוב סטפילוקוקים –
פגיעה שגרמה לנזילה של – CNSלרוב פנאומוקוקים –
חסרים אימוניים – פנאומוקוק ,מנינגוקוק ועוד. –
המחלה הכי שכיחה היא מנינגיטיס ויראלית ,כאשר מתוכם הגורם הכי שכיח הוא – enteroviral meningitis
לרוב חולפים ללא כל שייר נוירולוגי .אנצפליטיס לעומת זאת נגרם לרוב ע"י הרפס סימפלקס והוא יכול לגרום
למוות או נזקים ארוכי טווח.
פתוגנזה:
פלישה של הגורם לדם מהלוע ודרכי הנשימה והגעה ל .CNS-אנטיגנים שעל הקפסולה של החיידק גורמים
לתגובה דלקתית שגורמת לבצקת ותהליכים אחרים שפוגעים בכלי הדם הקטנים בקרומי המוח וגורם לפגיעה
באוטורגולציה של כלי הדם במח .הבצקת גורמת לעלייה ב ,ICP-וסקוליטיס ,תרומבוזות ונזק .הגורם לנזק
שאנחנו רואים במנינגיטיס הוא התגובה הדלקתית ,לא החיידק עצמו.
מנינגיטיס יכול להיות כחלק ממצב ספטי כללי או כמחלה מבודדת.
סימפטומים:
פטכיות על העור –
כאב ראש – 90% –
חום – 90% –
רגישות לאור – Photophobia –
עצבנות או ישנוניות – 80% –
הקאות – בגלל לחץ על גזע המח – 35% –
מנינגיסמוס -קישיון עורף – כאשר מכופפים את הראש למטה ,זה מותח את קרומי המח ולכן זה כואב –
)ברודז'ינסקי וקרנינג( – 85%
פרכוסים – 30% –
סימנים מוקדיים ב10-20% – CNS- –
– papilledemaמופיע רק לאחר יותר מ 6 -שעות – עד .5% –
125
בילודים הסימפטומים יותר עדינים:
חום או היפותרמיה –
סימפטומים של – GIהקאות ,שלשולים –
קשיי נשימה –
ירידה ברמה הכרתית ,לטרגיות ,עצבנות ,פרכוסים –
מרפס ) (fontanelleבולט – סימן ל ICP-מוגבר –
קישיון עורף –
סימן ברוזינסקי וקרנינג חיוביים –
אבחנה מבדלת:
זיהומי – חיידקים ,נגיפים ,פרוטוזואה ,פטריות –
לא-זיהומי – דימום ,גידול ,מחלות קולגן וסקולריות ,תגובה פוסט-זיהומית )אוטואימונית( ,תרופות מסויימות, –
סינדרום reye
מכיוון שמנינגיטיס חיידקי יכול להרוג ,חשוב לשלול או לאשר את זה מהר – תוך 30דקות אם אפשר.
אבחון:
אם יש חשד גבוה )קישיון עורף וסימנים אחרים( צריך לעשות .LPאם יש הפרעה מוקדית )מורסה ,גידול ,ציסטה(
יכולה להיות הרניאציה בגלל ירידת לחץ לא שווה .כאשר יש לחץ מפושט )כמו במנינגיטיס חיידקי( אז הניקוז ב-
LPיגרום לירידת לחץ שווה בכל ה CSF-ואין סיכון לבקע .גורמים מחשידים להפרעה מוקדית – סימנים
נוירולוגים מוקדיים papilledema ,או מצב הכרתי גרוע )קומה( .במצב זה נעשה CTאו .MRIמכיוון ש CT-לוקח
זמן ,יש להתחיל מיד באנטיביוטיקה!
מצבים נוספים בהם אי אפשר לעשות בהם :LP
מצב המודינמי לא יציב – יש להתחיל בהחייאה –
זיהום ,כוויה או פגיעה אנטומית באזור ביצוע ה) LP-בין L3ל(L4- –
הפרעות קרישה )פטכיות מפושטות לדוגמא( –
בדיקת :LP
oלחץ – עד 180מ"מ מים
oצבע -צלול
oכד"א – תקין זה 0
– WBC oעד 5תאים ,כאשר אף אחד מהם אינו .PMNבמנינגיטיס יש ,WBCכאשר מעל 85%הם ,PMN
במנינגיטיס ויראלי יהיו הרבה תאים מונונוקלארים
oגלוקוז – מעל 2/3מהרמה בדם )בילדים מעל .(50%לרמת הסוכר ב CSF-לוקח כשעתיים להתאזן בעקבות
שינוי הרמה בדם ולכן אם החולה בסטרס ,יכול להיות שיהיה הרבה בדם ופחות ב .CSF-בנוסף יתכן גם
שימוש מוגבר בגלוקוז ,דבר שיגרום לרמה נמוכה .באתיולוגיה חיידקית רמת הסוכר תהיה גבוהה יותר.
oחלבון – 25-45מ"ג לד"ל .מדד זה גבוה גם באתיולוגיות אחרות .במחלה חיידקית הרמה תהיה יותר גבוהה.
oתרבית ,צביעת גרם – רק ב 50% -רואים חיידקים במשטח ישיר; משתמשים כיום גם בPCR-
oציטולוגיה
טיפול:
לפני טיפול יש לקחת תרבית!
דבר ראשון יש לתת אנטיביוטיקה .כמו כן ,יש לתת תרופה לדכא את התגובה הדלקתית – סטרואידים
) dexamethasoneשהוא מאוד פוטנטי ב .(CNS-האנטיביוטיקה גורמת להרס חיידקים ופיזור של אנטיגנים
שלהם וזה יכול להחמיר את הנזק )בגלל תגובה חיסונית נגדם( ולכן יש לתת את הסטרואידים ביחד )ואפילו קצת
לפני( האנטיביוטיקה.
צריך לתת אנטיביוטיקה שחודרת את ה ,BBB-שהיא בקטריוצידית ובריכוזים גבוהים – נותנים ב .IV-על
האנטיביוטיקה להיות בריכוז פי 10מה MIC-של החיידק ,משום שמע' החיסון במוח אינה מפותחת.
בנוסף אסור לתת פחות מידי או יותר מידי נוזלים .בחולים מפרכסים אסור לתת מזון .יש לבודד את החולה
מהסביבה לפחות ל 24-השעות הראשונות של הטיפול .משך הטיפול הוא 7-24יום ,כתלות באתיולוגיה.
פרוגנוזה:
ללא טיפול 90% ,מהמקרים מסתיימים במוות ,השאר נשארים עם נזקים נוירולוגים קבועים .עם טיפול התמותה
היא ,2-5%בקשישים וילודים זה .10-15%מבין אלו ששורדים ,הנזק הכי נפוץ הוא פגיעה בשמיעה ,שהיא לרוב
לא הפיכה .ככל שמטפלים יותר מהר יש פחות פגיעה .נזקים אחרים :נזק לפרנכימה המוחיתcerebral palsy ,
)הפרעות נוירולוגיות-מוטוריות קבועות( ,בעיות למידה ,פרכוסים ,עיוורון ,הרניאציה של המח ,הידרוצפלוס.
126
מניעה:
חיסון להמופילוס!
אם יש בן משפחה שחולה במנינגיטיס בגלל פנאומוקוק ,אין צורך לתת טיפול מונע לבני המשפחה .לעומת זאת,
אם המחלה נגרמה בגלל מנינגוקוק ,חייבים לתת טיפול מונע )ריפמפין( .בהמופילוס יש לתת טיפול מונע לילדים
קטנים )בהנחה שלא חוסנו( .אם הגורם האתיולוגי לא ברור )אבל זה נראה חיידקי( ,יש לתת טיפול מונע אם יש
תמונה של מחלה מניגוקוקיאלית )פטכיות על העור(.
הצוות הרפואי צריך לשים מסכה כדי לא להדבק מהחולים.
127
- IE -Infective Endocarditisד"ר וובר
ב IE-יש התרבות של מיקרואורגניזם באנדותל של הלב ,בעיקר במסתמים .נוצרות וגיטציות שהן גושים של
טסיות ,פיברין ,אורגניזמים ותאי דלקת .לרוב הזיהום הוא במסתמי הלב ,אך יכול להיות בכל חלק שמכיל
אנדותל בלב ) IE .(infective endarteritisיכולה להיות חריפה או תת-חריפה ,במסתם נטיבי ) (NVEאו פרוסטטי
) .(PVEללא טיפול המחלה תגרום למוות תוך ימים-חודשים.
פתוגנזה:
אנדותל רגיל הינו עמיד להתיישבות חיידקים .כאשר יש פגיעה באנדותל )או מסתם תותב( יש יצירת תרומבוס לא
בקטריאלי ) (NBTEועליו מתיישבים חיידקים .החיידקים מגיעים לדם דרך ריריות ,עור או זיהומים מקומיים.
היווצרות IEתלויה גם בנזק אך גם בחיידק עצמו ,ישנם חיידקים שלא יכולים ליצור ) IEכמו (E. coliויש כאלו
שגורמים ל IE-בשכיחות גבוהה )למשל סטפילוקוקוס אאורוס(.
אתיולוגיה:
– NVEהגורם הכי הרבה הוא סטפילוקוקים )בעיקר אאורוס ,אבל גם קואגולאז-שלילי( ,סטרפטוקוקים )בעיקר
סוגים שונים של וירידנס; בעבר זה היה הגורם העיקרי( ,אנטרוקוקים )ממע' העיכול(– שלושת הנ"ל מהווים 80%
מהמקרים .קבוצת – HACEK – hemophillus, actinobacillus, cardiobacterium, eikenella, kingella
גורמים ל IE-שקשה לגדל בתרבית .קיימים גורמים נוספים פחות שכיחים – פטריות ,ברוסלה Q-fever ,וכו'.
במזריקי סמים נפוצים חיידקים מהעור – בעיקר סטפילוקוקוס אאוראוס ) ,(70%אך גם חיידקים גראם שליליים
או אנאירוביים.
– PVEמחלה המתפתחת חודש-חודשיים לאחר הניתוח ) (earlyנגרמת לרוב ע"י חיידקים שחדרו בניתוח2/3 :
מהמקרים נגרמים מסטפטוקוקים )בעיקר קואגולז-שלילי( – Late .מחלה המתפתחת לאחר יותר מחודשיים
מהניתוח – האתיולוגיה היא כמו של ,NVEאך בעיקר סטפילוקוקים קואגולאז שלילי.
קליניקה:
הסימפטום הכי שכיח הוא חום ,לאו דווקא מאוד גבוה ,אבל מעל הנורמה )ב 2/3-מהמקרים החום הוא עד .(39
סימפטומים נוספים :צמרמורות ,כאבי גב תחתון ,חולשה ,כאבי שרירים/מפרקים .הסימן הכי נפוץ זו אוושה.
אחרים) splinter hemorrhage :מופיע ב 1/3 -מהמקרים() roth spots ,ב 10% -מהמקרים(osler node ,
)אריתמה/פפולות כואבות בכפות הידיים/אצבעות() janeway lesions ,אכימוזות לא כואבות בגלל אמבולי( .ככל
שהחולה מגיע יותר מאוחר ,נראה את הסימנים האלו בשכיחות גבוהה יותר .יכולים להיות גם סימנים
נוירולוגים.
אבחנה:
אבחנה עפ"י הקריטריונים של – dukeקריטריונים שכוללים ממצאים קליניים ,אקוקרדיוגרפיים ומעבדתיים.
בעזרת הקריטריונים אפשר לקבל תוצאה של אבחנה ודאית ,אפשרית או נדחית ).(definite/possible/rejected
קריטריונים ראשיים ):(major criteria
oתמונה מתאימה באקו )וגיטציות ,מורסות ועוד(
oתרביות דם חיוביות ) 2תרביות חיוביות בהפרש של 12שעות או 3בהפרש של לפחות שעה(
oטיטר של סרולוגיה לקוקסיאלה ברונטי )(Q-fever
קריטריונים משניים ):(minor criteria
oגורמי סיכון )מסתם תותב ,משתמש בסמים ועוד(
oסימנים בעור/צפורניים
oחום
oסימנים אימונולוגים )נק' רות או קשריות אוסלר(
oתרביות חיוביות שלא עומדות בקריטריונים הראשיים
oממצא לא וודאי באקו
אבחנה ודאית נעשית ע"י 2קריטריונים ראשיים 1 ,ראשי ו 3 -משניים או 5משניים.
חולה עם 1ראשי ואחד משני או 3משניים נותן אבחנה אפשרית .מכיוון שהסיכונים של IEהם גבוהים ,לרוב
נטפל גם באנשים שהם באבחנה אפשרית.
דוחים את האבחנה כאשר יש גורם אחר שמסביר את הממצאים )למשל ,(SLE ,UTIבמצב שהחולה משתפר תוך
4ימים של טיפול אנטיביוטי )ב IE-נצפה להחלמה איטית יותר( ,במצב בו החולה לא מתאים לאף קריטריון או
שבמסתם שהוצא בניתוח לא רואים אף גורם פתוגני )אם גודל תוך 4ימים מהניתוח(.
128
תרביות דם
תרביות הדם הינן קריטיות לאבחון ולטיפול ב .IE-אם החולה במצב יציב עדיף לחכות לתוצאות התרביות לפני
הטיפול .אם הוא לא יציב המודינמית או מראה סימני אי ספיקת לב מטפלים ,אבל רק לאחר לקיחת תרביות!
לוקחים 3סטים בהפרשי זמן של שעה )שכ"א מורכב מבקבוק אירובי ואנאירובי( .אם החולה לא יציב ניתן
לצמצם את הפרשי הזמן.
:Culture-negative IE
תרבית שלילית יכולה להתקבל בגלל שהחולה קיבל אנטיביוטיקה לפני ההפנייה לבי"ח ,בגלל שה IE-נגרם בגלל
חיידק שקשה לגדל אותו )קבוצת ,HACEKקוקסיאלה (tropheryma whippeli, abiotrophia ,או בגלל שהגורם
הוא פטרייתי .ב 5-10% -מהמקרים הגורם אינו ידוע )אחוז מקרים אלו יורד בגלל שימוש ב.(PCR-
למעט תרביות ,אפשר לעשות גם מבחנים סרולוגיים )לברוסלה ,ברטונלה ] [cat-scratch diseaseאו
קוקסיאלה}) PCR ,({Q-feverלפי (16S RNAאו צביעות מיוחדות בפתולוגיה.
אקו:
ניתן לבצע בדיקת TTEאו .TEEהרגישות של TTEהיא רק 65%לעומת TEEשהרגישות שלה היא .90%לרוב
מתחילים ב ,TTE-אם התוצאה חיובית מתקבלת אבחנה .אם התוצאה שלילית אצל חולה עם סיכוי קליני קטן
ניתן לשלול מחלה ,אבל אם יש סיכוי גבוה ) ,(high clinical suspicionמבצעים .TEEאם התוצאה חיובית
מתקבלת אבחנה ,אם התוצאה שלילית ועדיין יש חשד גבוה )למשל ,תרביות חיוביות( ,ניתן לבצע את הבדיקה
שוב לאחר מספר ימים )יתכן והחולה הגיע מהר ועדיין לא צמחו וגיטציות(.
טיפול:
בגלל שקשה לאנטיביוטיקה לחדור לוגיטציות ,הטיפול צריך להיות ,IVלאורך זמן ובמינון בקטריוצידי .חשוב
מאוד לעשות בדיקות לרגישות של החיידק .הטיפול הוא לרוב לפחות 4שבועות ,כתלות בחיידק .חיידקים רגישים
לפניצילין ,כמו סטרפ' וירידנס ,סטרפ' ) bovisקשור למחלת מעי הגס – פוליפים ו ,(CRC-מטפלים רק עם
פניצילין Gבמשך 4שבועות במינון מקסימלי אפשרי ) 18-24מיליון יחידות ביום ,בדר"כ 6פעמים ביום( או
צפטריאקסון )צפלוספורין דור .(3בסטרפ' וירידנס ניתן לטפל בטיפול משולב עם גנטמיצין במשך שבועיים בלבד.
בחיידקים עמידים חלקית לפניצילין מטפלים עם פניצילין וגנטמיצין במשך שבועיים ועוד שבועיים רק עם
פניצילין .חיידקים עמידים לחלוטין או אנטרוקוקים מטופלים באופן משולב במשך 4-6שבועות .בסטפ' מטפלים
באוקסצילין או פלוקסצילין ) (lacatamse resistant penicillinולפעמים בשבועיים הראשונים עם גנטמיצין.
חיידקים של early-PVEלרוב עמידים למתיצילין ,ולכן נותנים ונקומיצין ,גנטמיצין וריפמיצין )גנטמיצין
בשבועיים הראשונים בלבד(.
אינדיקציות לניתוח:
CHFשאינו ניתן לשליטה גם לאחר טיפול תרופתי בIE- –
מסתם תותב לא יציב –
בקטרמיה שממשיכה למרות טיפול אנטיביוטי –
סטפ' אאורס עם מסתם תותב –
זיהום שמתפשט מעבר למסתם –
וגטציות מעל 10מ"מ –
פרוגנוזה:
אחוזי התמותה:
– NVEעם חיידקים רגישים – 10-15%
משתמשי סמים – 10-15%
NVEעם סטפ' אאורוס – 30-45%
– late-PVEכ10-20% -
40-50%– early-PVE
מניעה:
חולים בסיכון גבוה – חולים עם IEבעבר ואנשים עם מסתם תותב .
חולים בסיכון בינוני – .MVP – mitral valve prolapse
129
רפואת מטיילים -פרופ' פוטסמן
רפואת מטיילים היא חלק מענף המחלות הזיהומיות .המטרה היא למנוע מחלות אצל מטיילים,
לטפל במחלות תוך כדי ואחרי הטיול ,ולטפל במחלות של מהגרים ופליטים שמגיעים לארץ.
האתגר הוא בכך שיש עליה בתעבורה ברחבי העולם ,עליה בביקור במדינות חדשות ,והגעה מהירה
ליעד .מטוסים ומטיילים מעבירים מחלות ,יתושים וכו' .מטיילים חשופים לסכנות רבות ,כולל
התקפי לב ,תאונות דרכים ,התחשמלות ,מחלת גבהים ,בעיות רפואיות בזמן הטיסה וכו'.
100,000מטיילים לארץ טרופית – 50%יהיו חולים 8% ,יראו רופא 5% ,יהיו מרותקים למיטה ו-
1ימות 8% .מהם יגישו תביעה לחברת הביטוח 2% ,יצטרכו טיפול חרום 0.2% ,יאושפזו.
לעיתים תקופת הדגירה ארוכה ולכן המטייל יכול לחזור ולחלות רק בארץ.
רפואה מונעת מתבססת על הוראות קבע ,המלצות לחיסונים )לפי האתר ,היעד ,והעונה( ,הוראות
לאן לפנות תוך כדי הטיול .כתובות קעקע וטיפולי שיניים תוך כדי הטיול יכולים לגרום למחלות.
כדי לתת המלצות למטייל יש לקבל מידע ,הכשרה מתאימה ,עידכונים ,ניסיון .בנוסף חשוב לתעד
את כל המקרים וללמוד מהם.
דוגמאות:
oבת 25חזרה משהות של שנה באמסטרדם .במשך 3חודשים מאז חזרתה סבלה מנגעים
בפה .בבדיקה – פצעים ורבדים לבנים על הלשון והחיך .החולה נמצאה חיובית לסיפיליס
וטופלה בפניצילין עם שיפור ניכר.
oמשפחה בת 3נפשות נסעה להודו לחצי שנה .בהודו קיימת מלריה לאורך כל השנה ,בעיקר
בעונת הקיץ ,אך כיוון שנסעו בחורף לא טופלו בטיפול מונע למלריה .בדרכם חזרה עצרו
בבומביי ונדבקו במלריה מיתושים.
oעובד בנמל חיפה נדבק במלריה ממטען שהגיע מאפריקה.
oבת 24בהריון הגיעה עם כאבי ראש והפרעות ראיה בעין ימין .היא אובחנה כחולה MS
וטופלה בסטרואידים .לאחר שבועיים נראה טפיל בלשכה הקדמית של העין .לפני שנתיים
טיילה בתאילנד וסבלה מנגע מגרד בעכוז עם כאבים וטופלה ב .NSAIDS-הטפיל היה
גנתוסטומה ,ובגלל שהייתה בהריון החליטה להפסיק את ההריון ולטפל באנטיביוטיקה.
קדחת דנגי היא מחלה ויראלית המוראגית ,שנפוצה מאוד במטיילים ישראלים .קיימים 4זנים
ועד כה לא הצליחו לפתח חיסון כנגדם .כאשר חולה נדבק בפעם השנייה המחלה קשה יותר ויכולה
להיות קטלנית.
באופן תקופתי מוציאים guidelinesלמטיילים .אתרים חשובים:
www.istm.org
www.who.int/ith
חיסונים נפוצים – ,HAVקדחת מוח יפנית ,כלבת) yellow fever ,חיסון מחייב במדינות רבות(,
פוליו.
חשוב להדריך לגבי מזון ,שתיית מים ,מניעת עקיצות חרקים ,שחיה במקווי מים ,תרופות
חשובות ,טיפול מונע למלריה ,טיפול בשלשולים ,צלילה.
130
- Quinolonesפרופ' רז
אנטיביוטיקה בבתי חולים מהווה 1/3מהתקציב .כל חולה שלישי מקבל טיפול אנטיביוטי בבית
החולים ,חלקם בעקבות זיהום נוזוקומיאלי.
שימוש מופרז באנטיביוטיקה גורם לעמידויות ,תופעות לוואי ,עלות טיפול גבוהה .חום אינו מעיד
על צורך באנטיביוטיקה.
קווינולונים היא קבוצה חשובה של אנטיביוטיקות בקטריצידיות .הקווינולונים הראשון היה
,(1964) Nalidixic acidאך כיום היא לא בשימוש בעקבות עמידות .ממנה התפתחו קווינולונים
ישנים ,ובשנות ה 70-קווינולונים חדשים – .Fluoroquinolonesהנפוצים בקב' זו הם
ciprofloxacinו .ofloxacin-בשני האחרונות פותחו תרופות חדשות נוספות מקבוצה זו –
Levofloxacinו ,moxifloxacin-אך הם פחות בשימוש בישראל.
מנגנון הפעולה
בניגוד ל -β-לקטמים ,קווינולונים פועלים על האנזים ,gyraseאשר חשוב בבניית ה DNA-לאנזים
זה יש 2תת סוגים – Aו ,B-והקווינולונים מעכבים את האנזים ופוגעים בסינתזת ה .DNA-תוך
15שנים מתחילת השימוש חלק מהחיידקים פיתחו מנגנוני עמידות.
Fluoroquinolonesיעילים כנגד חיידקים גראם שליליים וחלק גדול מחיידקי גראם חיובי .הם
יעילים כנגד פסאודומונס )גראם שלילי( ,וניתנים לשימוש POאו .IV
החיידקים הרגישים מאוד ) (MIC<2ug/mlהם סטפילוקוקים )קואגולאז חיובי ושלילי(,
) N.meningitidesבעיקר לטיפול מונע במשפחה של חולה ,לחולה עצמו נותנים טיפול אחר בגלל
חדירה לא טובה ל) Moraxella catarrhalis ,(BBB-שייך למשפ' ה ,(Neisseria-אנטרובקטריה –
,e.coliקלבסיאלה ,פרוטאוס ,סלמונלה ,שיגלה ,פסאודומונאס.
חיידקים בעלי רגישות בינונית – סטרפטוקוקים ) ,β ,αוגאמא המוליטיים( ,ו,N.gonococci-
מיקופסלמה ,קלמידיה ,ריקציה..
חיידקים עמידים – גראם חיוביים – קלוסטרידיום ,ליסטריה ,ברוסלה ,וTreponema -
) , pallidumסיפיליס( .חיידקים אנאירוביים.
קווינולונים הם בשימוש נרחב גם בקהילה וגם בבית החולים ,משום שניתן לתת אותם גם POוגם
.IV
פיתוח עמידות
מוטציות כרומוזומאליות ששמשפיעות על פעילות ה ,gyrase-ירידה בחדירות האנטיביוטיקה
לתאי החיידק ופלסמידים שעוברים בין החיידקים.
קונטראאינדיקציות יחסיות
oילדים
oנשים בהריון
בניסויים בבעלי חיים נמצאו נזקי גדילה בעקבות פגיעה בסחוס ,אך עד כה הנזק לא תואר בבני
אדם ויש ילדים רבים שקיבלו קווינולונים משום שזו התרופה היחידה שהחיידק בו חלו היה רגיש
לקווינולונים )לדוגמא ,(CFאו נשים שלא ידעו שהן בהריון וטופלו בקווינולונים.
New quinolones
הם תרופות רספירטוריות משום שמכסות כמעט את כל הפתוגנים שיכולים לגרום למחלות
ריאתיות .אלו תרופות יקרות עם עליה בפיתוח עמידויות .לכן תרופות אלו לא מצויות כיום בארץ
בסל הבריאות והן ניתנות רק במקרים מאוד מיוחדים )לדוגמא דלקות ריאות מאוד קשות(.
כיום רואים חולים שקיבלו קווינולונים בחודשים האחרונים ופיתחו עמידויות .לכן ממליצים
לאנשים שקיבלו קווינולונים בחודשים האחרונים להתחיל באנטיביוטיקה אחרת בזיהום הבא עד
שמתקבלת תשובה של רגישויות החיידק.
131
אמינוקליקוזידים וpolymixines-
אמינוגליקוזידים
תכשירים בקטריצידים מאוד ותיקים .כיום בשימוש נרחב נמצאים גנטמיצין ואמיקצין .הספיגה
אינה טובה ולכן התרופות ניתנות IVאו בנרות או חוקנים.
אמינוגליקוזידים הם בעלי פעילות בקטריוצידית תלוית מינון ,בניגוד ל - β-לקטמים שהם תלויי
זמן .הם בעלי פעילות סינרגיסטית עם פניצילינים וצפלוספורינים.
אנטרוקוקוס עמיד לפניצילין ,אך זהו טיפול בקטריוסטטי .בטיפול באנדוקרדיטיס יש לתת טיפול
בקטריוצידי ,ולכן הטיפול הניתן הוא משולב – פניצילין מחורר את הממברנה וגנטמיצין חודר
ומשפיע על המיטוכונדריות .טיפול דומה ניתן גם לסטרפטוקוקים.
השימוש מוגבל בעיקר לבתי חולים בגלל דרך המתן ,ולכן התפתחו פחות עמידויות.
ההשפעה היא העיקר על מתגים גראם שליליים )כולל פסאודומונאס( ,פרזיטים ,שחפת.
יש משחות לטיפול מקומי .החדירה לכליות )דלקות בדרכי השתן( ולאוזן היא טובה מאוד ,אך
החדירה לריאות ,ל CSF-לאזורים אנאירוביים )אבצסים( היא נמוכה.
תופעות טוקסיות – נפרוטוקסיות ,אוטוטוקסיות )כולכאה ומע' וסטיבולרית( .הנזק יכול להיות
הפיך או לא הפיך ולא ניתן לחזות זאת מראש ,דבר המגביל את השימוש.
תופעות לא נפוצות )שנפוצות באנטיביוטיקות אחרות( – אין פלביטיס ,אין אלרגיה ,אין כאב במתן
,IMאין רגישות לשמש .יש לקח בחשבון את גיל החולה משום שהתפקוד הכלייתי ירוד וחולים
מוגרים בד"כ נוטלים תרופות נוספות )שיכולות להחמיר את התפקוד הכלייתי( .גורמים נוספים
שמגבירים נפרוטוקסיות – היפוולמיה ,אצידוזיס ,היפוקלמיה ,היפומגנזמיה ,מתן מנות מרובות
של האנטיביוטיקה לאורך היום .עדיף לתת מנה אחת מרוכזת שהיא יותר יעלה ופחות טוקסית,
משום מינון גבוה הוא יותר יעיל .את ריכוז התרופה בדם בודקים לפני מתן המנה הבאה )ריכוז
שפל( או אחרי מתן המנה הבאה )ריכוז שיא( .ככל שרמת השיא גבוהה יותר הפעילות
הבקטריצידית טובה יותר ,וככל הרמת השפל נמוכה יותר ההשפעה הטוקסית נמוכה .אם החיידק
מקבל מנה חזקה הפעילות התרפויטית ממשיכה למרות שהמנה בדם יורדת ורמת השפל נמוכה,
והתרופה פחות ציטוטוקסית.
התרופות מאוד זולות.
Polymixines
השימוש בתרופות הופסק לפני 50שנה ,אך כיום הוא הוחזר לשימוש בגלל שכיום יש חיידקי
פסאודומונאס ואצינובקטריה ,שרגישים רק לתרופה זו.
כיום משתמשים ב Colistin-ששייך לקב' Bו .E-התרופה נפרוטוקסית ונוירוטוקסית.
132
זיהומי דרכי השתן - UTI -ד"ר רז
UTIמחולק למחלה הנרכשת בקהילה ולמחלה הנרכשת בבי"ח ) – nosocomialארוע שהחל מעל 48שעות לאחר
אשפוז החולה בבי"ח( ,החשיבות היא בכך שמדבור בחיידקים שונים ,פתוגנזה שונה וטיפול שונה .זיהום
נוזוקומיאלי נגרם בד"כ מקטטר שנשאר זמן רב בגוף .בשיעור זה נדבר רק על UTIשנרכש בקהילה.
הזיהום מחולק לזיהום בילדים ,גברים ונשים )צעירות ובתקופת המנפאוזה( .נדון בעיקר ב UTI-בנשים.
אפידמיולוגיה:
בקטריאוריה הרבה יותר שכיחה בנשים ,למעט בילדים מתחת לגיל שנה אז המחלה נפוצה יותר בבנים )בגלל
שכיחות יותר גבוהה של מומים מולדים( .בנשים שכיחות בקטריאוריה היא כ) 3% -בגברים השכיחות היא כמעט
.(0%לאחר הפסקת הוסת השכיחות עולה ל ,30% -ובגברים השכיחות עולה בגלל בעיות בפרוסטטה החל מגיל
.40בזקנים סיעודיים המחלה מאוד נפוצה.
UTIהיא מכלול של מחלות שונות בעלות פתופיזיולוגיה שונה ,בהתאם לאוכלוסיה.
UTIהיא המחלה הבקטריאלית הכי נפוצה אצל נשים 10-20% .מהנשים יסבלו מ UTI-לפחות פעם בחיים ו6% -
יסבלו מזיהומים חוזרים.
פתוגנזה:
יש שלושה מסלולים עיקריים של הגעת חיידקים לדרכי השתן:
– ascending route .1יש קולוניזציה של הרקמה הפריאורטרלית ) ,(periurethralשממשיכה לשלפוחית השתן
ויכולה לעלות משם לכליה ) .(pyelonephritisלרוב הזיהום מתיישב בשלפוחית השתן ואז זו מחלה מעיקה אך לא
מסוכנת ).(cystitis
– Hematogenous route .2החיידק מגיע דרך הדם .התופעה מאוד נפוצה ב ,IE-בה נשלחים קרישים מזוהמים לכל
הגוף .המקרה נפוץ זה בזיהום של קנדידה שפוגע בכליה בשכיחות מאוד גבוהה.
- lymphatic route .3נדיר.
חיידקים:
החיידקים הכי נפוצים הם ) E. coliסוגים .(6 ,4 ,7 ,1חיידקים אלו הם uropathogenicויש להם גורמים
אלימות ) (virulence factorsשמאפשרים לחיידק להיצמד לדרכי השתן לגרום לזיהום שם .על הקפסולה יש LPS
)אנטיגן (Oושערות ) .(fimbriae/piliהשערות מאפשרות לחיידק להיצמד לאפיתל )בעזרת רצפטורים ספציפיים(
ולא להישטף בזרם השתן ובפריסטלטיקה של האורטרה .החיידק מפריש אקסוטוקסינים )למשל (hemolysin
שמגינים עליו .ההצמדות לאפיתל ) (adheranceהיא השלב הראשון בזיהום .גורם הסיכון העיקרי בנשים צעירות
ל UTI-הוא יחסי מין .סוג השערות משפיע על היכולת של החיידק להגיע לכליה )כדי להגיע לכליה צריך Type P
,(piliלכן רוב החיידקים לא מגיעים לכליה .יש גם תלות בסוג הדם ובגורמים גנטיים אחרים .יש רצפטור בשם
) globoseries glycolipid (gal-galשדרכו החיידקים נקשרים לאפיתל .ככל שלאישה יהיו רצפטורים הסיכון
להידבק עולה.
133
אבחנה:
הסימן הספציפי ביותר לציסטיטיס הוא כאב מעל הפוביס ) .(supra-pubis tendernessחלק גדול מהפעמים
הזיהומים יכולים להיות אסימפטומטיים .סימפטומים נוספים :צריבה במתן שתן ,תכיפות במתן שתן.nocturia ,
אם הזיהום מגיע לכליה בד"כ יש חום ,צמרמורות וכאבי מותניים.
סגוליות רגישות
90-100% 30-80% ניטריטים
64-80% 70-94% LE
60-90% 70-100% + LEניטריטים
– Significant bacteruriaבקטראוריה משמעותית )מעל 105חיידקים למ"ל( .ערך זה מפריד בין זיהום של
הדגימה ל .UTI-כיום יודעים שיכול להיות UTIגם בריכוז של פחות מ.105 -
פרוטאוס מירביליס יכול לגרום ל .UTI-הוא מפריש אוראז שמפרק אוראה וגורם להבססה של השתן ,ולכן הוא
יכול לגרום לשקיעת הסידן ולהיווצרות אבנים .לכן כאשר מזהים פרוטאוס חייבים לטפל באבנים .הבעיה עם
אבנים זה שהחיידקים מתיישבים עליהן ואז אי-אפשר להפטר מהם.
– Staph. Saprofiticus
חשוב לקבל את מספר החיידקים )מספר מושבות .(cfu/mlהרגישות של המעבדות היא 1000מושבות למ"ל.
חולה עם קליניקה מתאימה וכמות כזאת של מושבות תאובחן עם ,acute urethral syndrome -כלומר החיידקים
ממוקמים באורטרה ,וכמותם נמוכה יותר .ערכים של 105ומעלה יעידו על זיהום של שלפוחית השתן .בגברים
כמות של 1000מעידה על .UTI
– Mixed infectionצמיחה של יותר מחיידק אחד בדגימה .קורה ב 5% -מהמקרים .לרוב מניחים שזהו זיהום
של הדגימה ,אבל אם צמחו שני חיידקים שהם פתוגנים לדרכי השתן ,צריך לחשוב על זיהום משולב .זיהום של 3
134
חיידקים יעיד בהכרח על זיהום.
ב SPA-כל צמיחה של חיידק היא משמעותית ולכן חייבים להודיע למעבדה על מקור הדגימה .עד 1000קוקים
חיוביים יכול להיות זיהום מהעור.
אם הזיהום ממוקם בשלפוחית ) (cystitisאו באורטרה ) (urethritisהמחלה תוגדר כ lower UTI-והאבחנה
ביניהם תעשה עפ"י כמות המושבות )סימפטומים אלו דומים גם לסימפטומים של וגיניטיס( .אם הזיהום הוא
כלייתי המחלה תוגדר כ .pyelonephritis-מחלה בנשים צעירות ללא סיבוכים או מחלות רקע – ,uncomplicated
מחלה בנשים מבוגרות עם סיבוכים ומחלות רקע – .complicatedהמחלות ה uncomplicated-מאפיינות נשים
צעירות ,לרוב זיהום ב ,E.coli-אין עמידות לאנטיביוטיקה ,ויש תגובה לקורס קצר של טיפול .חולה complicated
כולל גברים ,חולות מבוגרות )לאחר המנפאוזה( ,חולים עם אנומליות של דרכי השתן ,חולים מאושפזים ,לעיתים
נדרש טיפול IVאו טיפול ממושך ,טווח הפתוגנים רחב.
קלמידיה וגונוראה שהן מחלות מין ,יכולות לגרום ל.urethritis-
סימפטומים של lower UTIכוללים גם רגישות באזור הפוביס – זהו מצב שקיים רק ב 10%-מהמקרים ,אך הוא
מאוד ספציפי .הפרשות וגינאליות לרוב שוללות .UTI
אישה צעירה ובריאה ללא גורמי סיכון עם פיוריה ניתן להתחיל טיפול ללא שליחת תרבית.
3 – Recurrent UTIמקרים של UTIבשנה או 2ומעלה בחצי השנה האחרונה .הזיהום יכול להיות relapseשל
אותו חיידק ,ולרוב מדובר ב .upper UTI-אם הזיהום החוזר הוא בחיידק שונה לרוב מדובר ב.lower UTI-
ב complicated-יש לשלוח תרבית לפני התחלת הטיפול .אם מדובר במקרים חוזרים יש לשקול מתן טיפול
פרופילקטי – מתן כמויות קטנות של אנטיביוטיקה או חומר אנטיספטי במשך תקופות ארוכות )לרוב מקרודנטין,
אשר מופרש בדרכי השתן ולא משפיע על הפלורה של המעי או מע' המין ,דבר שמעלה זיהומים בקנדידה .זהו
חומר אנטיספטי שיעיל בעיקר לזיהומי .(E.coliבנשים צעירות מומלץ לקחת כדור אחרי יחסי מין .הטיפול ניתן
לרוב למשך חצי שנה .לאנשים עם חסר ב G6PD-או בזיהומים שאינם E.coliלא נותנים מקורדנטין .תופעות
לוואי מוקדמות – כאבי בטן ,בחילות .תופעות לוואי מאוחרות – הפטיטיס.
אסטרוגן מגן על הנרתיק מפני זיהומים ב E.coli-משום שהפלורה כוללת לקטובצילוז שיותר PHחומצי .לכן ניתן
לטפל באופן מניעתי במשחות Estriolבנשים מבוגרות.
לאחר שליחת שתן לתרבית מתחילים טיפול אנטיביוטי אמפירי בהתאם לאפידמיולוגיה של האזור ולחיידקים
הנפוצים .נעשים סקרים אפידמיולוגיים תקופתיים מהמעבדה כדי לאתר את החיידקים הנפוצים ואת הרגישויות
שלהם 80% .מהחיידקים עמידים לאמפיצילין 50% ,מהחיידקים עמידים לרספרים 40% ,רגישים
לצפרוספורינים 9% ,אוגמנטין .אין טעם לטפל באנטיביוטיקה עם יש מעל 20%עמידות .לכן אסור לתת רספרים
כטיפול אמפירי בגלל עמידות של E.coliשל .30%
במקרים uncomplicatedנטפל במשך 3ימים ,במקרים complicatedנטפל למשך שבוע-שבועיים .חשוב שהפינוי
של התרופה בדרכי השתן יהיה איטי ולכן ניתן לתת רספרים ציפרוקסין או אופלוקסין במשך 3ימים.
למקרודנטין ,צפלקסין ואוגמנטין יש לטפל במשך 5ימים משום שהפינוי שלהן מהיר יותר .כיום התרופה
העיקרית לטיפול היא מקרודנטין ל 5-ימים ,מעדיפים לא לתת קוינולונין כדי לא להפריז בשימוש באנטיביוטיקה
חדשה על מחלה פשוטה יחסית .במחלה complicatedהתרופות הן זהות ,אך משך הטיפול ארוך יותר.
– Fosfomycinאבקה הניתנת באופן חד פמי ,בעלת זמן פינוי מאוד ארוך .האינדיקציה היא בuncomplicated-
או בנשים בהריון .היא לא נמצאת כיום בסל הבריאות.
פיוריה סטרילית )תרבית שלילית( יכולה לנבוע מ ,TB-קלמידיה ,מיקופלסמה ,ureaplasma ,או אבנים.
תרבית חיובית ללא פיוריה – תרבית מזוהמת.
תרבית שלילית ללא פיוריה – אין UTI
בקטריאוריה אסיפטומטית – 2תרביות שתן חיוביות ,עם אותו חיידק ,מעל 103מושבות ,אך ללא סימפטומים.
יתכן ומדובר בזנים פחות אלימים שלא גורמים לתגובה קלינית.
Bacteriuria Pyuria Symptoms
- - + Colonization
- + + Asymptomatic infection
+ + + Symptomatic infection
+ + - Inflammation without
infection
+ - - Symptoms without
infection
אלו מקרים המתגלים בבדיקות אקראיות ,וברוב המקרים אין צורך לטפל.
135
אינדיקציות מוחלטות לטיפול:
oנשים בהריון
oילדים עם רפלוקס
oחולים עם בעיה בדרכי השתן
oלפני פרודצורה חודרנית במע' המין/השתן
o
אינדיקציות יחסיות לטיפול:
oקטטריזציה לפרק זמן קצר )לדוגמא אחרי ניתוח(
136
- Tetracyclinesד"ר קסיס
מאפיינים:
oספקטרום פעולה רחב -חיידקים גראם שליליים ,גראם חיוביים ,פתוגנים
אינטראצלולריים )קלמידיה ,מיקופלסמה ,ריקציה ,פרוטוזואה(.
oבקטריוסטטיים
oתרופות אלה מוכנסות למזון של בעלי חיים כ ,GF-ולכן מתפתחים חיידקים עמידים.
oיש קבוצות חיידקים שכבר פיתחו עמידויות לטטרציקלינים
קבוצות עיקריות:
– Short actingצריך לתת מס' פעמים ביום )טטרציקלין קלאסי( – לא נמצא בשוק
– Intermediate actingדמוציקלין ,הניתן גם POוגם IV
– Long actingדוקסיציקלין ,מינוציקלין .יש חומר נוסף בשם טדציקלין שרק נכנס לשוק ועובד על
קלבסיאלה.
מנגנון הפעולה – מונע יצירת חלבונים בתא ע"י פעולה על הריבוזום
מנגנוני עמידות :מנגנוני העמידות עוברים מחיידק לחיידק .יש משאבה בממברנה אשר תפקידה
להוציא את האנטיביוטיקה מוץ לתא .לעיתים יש שינוי במבנה הריבוזום ,כך שהאנטיביוטיקה לא
יכולה להיקשר אליו.
פרמקולוגיה
oרוב התרופות ניתנות POבגלל שהן נספגות היטב .כאשר החולה לא מסוגל לבלוע את
התרופות הן ניתנות .IV
oהתרופות הנפוצות בשוק – דוקסציקלין )דוקסילין( ,מינוציקלין
Chloramphenicol
תרופה ותיקה מאד ,לא שייכת לקבוצת תרופות מסוימת. o
התרופה בשימוש מצומצם מאד בגלל תופעות לוואי קשות מאד וניתנות רק כאשר אין o
ברירה אחרת .התרופה בשימוש כמשחה מקומית לעיניים ,אזניים וכו' ,אך גם כמשחה
יכולה לגרום לתופעות לוואי.
מנגנון הפעולה :קישור לריבוזומים o
ספקטרום הפעילות מאד רחב ,בעיקר על חיידקים אנאירוביים o
חיידקים שונים פיתחו עמידויות לתרופה ע"י מניעת כניסתה לתא ,מוטציות בריבוזום או o
פיתוח אנזימים לפירוק התרופה.
יש אינטראקציות רבות עם תרופות אחרות o
137
התרופה נספגת מצוין .POזו התרופה היחידה כמעט שניתן להגיע לרמות הרבה יותר o
גבוהות POלעומת IVבגלל הפורמולציה של התרופה .החומר עובר מטבוליזם בכבד
ומופרש בכליה כחומר בלתי פעיל.
התרופות נספגות ומגיעות לריכוזים גבוהים במוח ובאתרים אחרים )פלאורה, o
פריטונאום( וזה מאד בעיתי ,אך עקב כך הייתה בשימוש בעבר למנינגיטיס חיידקי
תופעות לוואי :נזק למח העצם )יכול לגרום ל (aplastic anemia-כאפקט פרמקולוגי ישיר o
) (1:30000אפילו בשימוש בטיפות עיניים – Gray baby syndrome ,תופעת לוואי נדירה
בילדים עקב התרופה
אינדיקציות לשימוש בתרופה o
חיידקי (vancomycin resistant enterococcus) VRE
יעיל נגד אנתרקס וחיידקים בשימוש בלוחמה ביולוגית
טיפות עיניים או כמשחה עורית
טיפול לrocky mountain spotted fever-
Glycopeptides
– Vancomycinהגליקופפטיד הראשון .תרופה מאד ותיקה ,עם הרבה תופעות לוואי אך אין לה
תחליף במקרים מסוימים.
משנות השמונים יש עלייה קבועה בעמידות .התרופה נכנסה לשימוש כנגד חיידק עמיד
לפניצילינים ).Metycilin resistant S. aureus (MRSA
מנגנון פעולה – זוהי תרופה מאוד גדולה .היא משתחלת לממברנת החיידק ועושה עיכוב בשני
אתרים של בניית הדופן של החיידק .תהליך זה מתרחש בחיידקים גרם חיוביים בעלי דופן עבה
שמורכבת מסוכרים וחלבונים .לכן התרופה מאוד פעילה על קוקים גרם חיוביים
עמידות :בשנים האחרונות נוצרים גם vancomycin (intermediate) resistant S.aureus
) (VISA/VRSAבעלי עמידות חלקית או מלאה .זו בעיה מאד קשה אם יתפתחו יותר חיידקים
כאלה .המנגנון העיקרי לפיתוח העמידות הוא שינוי מבנה הדופן.
אינדיקציות לשימוש
oתרופה נוספת לשימוש במנינגיטיס חיידקי בנוסף לβ-lactams-
oפנאומוניה שעמידה לβ-lactams-
oטיפול פרופילקטי לאנדוקרדיטיס
oהסיבה היחידה לתת – oral vancomycinזיהום של קלוסטרידיום דפיציל )נותנים בנוסף
גם פלג'יל-מטרונידאזול( .יש לתת אז ונקומיצין במינון גבוה ויש לחשבו במדויק.
oכטיפול אמפירי לחולה שעבר תהליכים פולשניים רבים מחשש שהתפתח .MRSA
oאוסטאומיאליטיס
138
זיהומים בחולים מדוכאי חיסון -ד"ר אורן
זיהום – תוצאה משיווי משקל שלילי בין הוירולנטיות של המיקרואורגניזם לבין תקינות מע'
החיסון.
פגיעה בחלק מסוים של מע' החיסון מהווה גורם סיכון לזיהומים מסוימים לפי אופי הפגיעה.
שלמות העור והריריות – חיידקי עור ,פה ומעיים
נויטרופילים – חיידקים ופטריות מסוימות
חיסוניות תאית ) – (T-lymphocytesוירוסים ,חיידקים תוך תאיים ,פטריות ופרזיטים
חיסוניות הומורלית ) ,B-lymphocytesנוגדנים( וטחול – פנאומוקוק) H.influenza ,חיידקים
בעלי קפסולה(
מע' המשלים – מנינגוקוק
חולים מדוכאי חיסון כוללים :תסמונות חסר חולדות ,חסר חיסוני נרכש ) ,(AIDSמחלות
ממאירות )בעיקר המטולוגיות( ,מושתלי איברים ולשד עצם.
לאחר השתלה החולים הם נויטרופנים בעקבות הטיפול הכימוטרפי להקלה על קליטת השתל
בתקופה זו יש גם מוקוזיטיס – פגיעה במוקוזות לכל אורך מע' העיכול.
בתקופה זו החולים חשופים לזיהומים רבים – זיהומי מע' העיכול ,הרפס סימפלקס וכו'.
פגיעה במע' החיסון התאית בגלל הטיפול נמשך מס' חודשים עד חצי שנה ובתקופה זו החולה
חשוף לוירוסים ופטריות
המנגנון ההומורלי נשאר פגוע עד כשנתיים מהשתלה ואז יש סכנה לזיהום בחיידקים עם קפסולה.
הגדרות:
נויטרופניה – ,500>PMNאו 1000>PMNובמגמת ירידה ידועה.
נויטרופניה קשה – .100>PMN
חום – אם גבוה מ 38.3 -במדידה חד פעמים או מעל 38בשתי מדידות נפרדות
חולה בסיכון נמוך – נויטרופניה קלה ) ,(PMN>100שאמורה להמשך פחות מ – 10ימים ,חום
נמוך מ ,39 -ללא עדות לפגיעה באיברים נוספים :צילום חזה תקין ,תפקודי כבד וכליות תקינים
ללא סימפטומים נוספים ,מחלה ממארת – בשליטה ומגיבה לטיפול .אם החולה לא עונה
לקריטריון מסוים ,הוא מוגדר בסיכון גבוה.
ונקומיצין:
139
באופן כללי לא נותנים כיום ונקומיצין אלא עם יש אינדיקציה ברורה .האינדיקציה העיקרית לתת
ונקומיצין זה .MRSAהבעיה היא ששימוש מוגבר יגרום לעמידויות )כמו .(VRE
מתי כן נותנים בתור טיפול ראשוני:
זיהום שקלינית ברור שהוא מהקתטר – כי זה בדר"כ סטפ' שיושב על העור
צילום שמראה ) mucositisדלקת בריריות( קשה – יכול להגרם מהתרופות ויכול לאפשר
כניסה של חיידקים ,בעיקר סטרפ' וירידאנס )שגורם לאנדוקרדיטיס בבריאים ,בנויטרופנים
זה יכול לגרום לספסיס קשה( ,שבעקבות הטיפולים הרבים הוא יכול להיות עמיד לפניצילין
מצב קליני קשה ,שוק ספטי
תרביות חיוביות לגרם )(+
קלוניזציה ידועה של MRSA
140
- Anti-fungal drugsד"ר אורן
תרופות אנטי פטרייתיות משמשות לפרופילקסיס ,לטיפול אמפירי )לדוגמא בחולה עם חום
ונויטרופניה( ולטיפול במחלה פטרייתית
Polienes
כוללת את התרופה הקלאסית ,Amphotericin Bשעד שנות השמונים היתה התרופה היחידה
כנגד פטריות.
מנגנון הפעולה – קישור לארגוסטרול )מהווה חלק ממברנת תא הפטריה( גורם לעליית חדירות
הממברנה ,ולכניסת אשלגן שגורם להרס התא.
טווח פעילות:
טווח פעילות אנטי פטרייתית רחב מאד )פעילה כמעט כנגד כל הפטריות הפתוגניות הקיימות(:
פעילה נגד מרבית זני הקנדידה שגורמות למחלות עור וריריות ולמחלות סיסטמיות שונות
שמרים נוספים )קריפטוקוקוס ,היסטופלסמה ,קוקסידיומיקוזיס(
עובשים )אספרגילוס ,מוקור ,פוסריום(
פרמקולוגיה:
דרך המתן מאד מסובכת .התרופה תמיד תינתן IVבתמיסת גלוקוז ) 5%אסור לתת אותה עם
סליין כי זה גורם לקריסטליזציה בכליות( בהזלפה למשך מינימום 4שעות פעם ביום–פעם
ביומיים .ככל שמשך המתן ארוך יותר יורדת שכיחות תופעות הלוואי .טווח המינון די צר בין
אפקטיביות לטוקסיות .מינון התרופה ניתן לפי המשקל -בין 0.3מ"ג לק"ג ועל ל .1.5-מעל מינון
זה הטוקסיות רבה מדי ומתחת לזה המתן לא יעיל.
משך הטיפול תלוי במחלה ובאיבר הפגוע – שבועיים עד מספר חודשים )בעיקר בעובשים(.
התרופה לא חדירה ל ,CSF -להפרשות מוקוזיות או לנוזל העין.
תופעות לוואי:
oנפרוטוקסיות -ככל שהתפקוד הכלייתי ירוד תהיה נפרוטוקסיות רבה יותר .הנפרוטוקסיות
היא תלוית מינון וגורמת לירידה ב .GFR -ניתן לנסות למנוע את התופעה ע"י העמסת נוזלים
)סליין( לפני מתן התרופה .יש לבצע מעקב ע"י רמות קריאטינין ואלקטרוליטים )היפוקלמיה
לדוגמא(.
– Infusion related toxicity oתופעות הנצפות בזמן מתן התרופה :חום גבוה ,צמרמורות,
טכפניאה ,מצוקה נשימתית עד כדי צורך באינטובציה .התופעה מופיעה פחות בילדים ויותר
במבוגרים .השכיחות יורדת עם הזמן וכלל שנותנים את המנה על פני זמן ממושך יותר .זה לא
גורם לנזק בלתי הפיך אבל לא נעים לחולה .ניתן למנוע זאת ע"י פרה מדיקציה -תרופות כמו
אקמול ,סטרואידים או שילוב שלהם.
בשנות השמונים נכנסו לשימוש תרכיבים ליפידיים .האפקטיביות זהה אך הטוקסיות פחותה
והמחיר הרבה יותר גבוה:
.ABLC – abelcet oלא קיים בארץ.
.ABCD – amphotec, amphocil o
Lipsomal amphotericin - ambisome o
Flucytosine
מנגנון הפעולה – הפרעה בסינתזת DNA
oספקטרום פעולה רחב ,ניתן לתת IVאו ) POספיגה טובה(
oעובר BBBואיברים אחרים.
oסינרגיסטית עם amphotericine Bאך הבעיה היא פיתוח עמידות מהיר של הפטריה נגד
התכשיר ולכן היא ניתנת רק כקומבינציה עם תרופות נוספות ולא לבד.
oהרעילות היחידה היא למח העצם .לכן יש לנטר את רמות התרופה בדם
Triazole
קבוצה זו כוללת את התרופות – ,voriconazole ,itraconazole ,fluconazole ,ketoconazole
Posaconazoleועוד.
141
מנגנון הפעולה – הפרעה בבנית לנוסטרול )מרכיב של ארגוסטרול( דרך cytochrome P-450ולכן
יש אינטראקציה עם תרופות אחרות שפועלות במנגנון זה.
Ketoconazole
oתרופה מאוד ותיקה
o
oהפעילות מאוד מוגבלת והטוקסיות מאוד גבוהה ולכן מאז שנכנסו התרופות היותר
חדשות במשפחה היא יצאה משימוש.
)Fluconazole (Diflucan
oהתרופה העיקרית בקבוצה זו.
oטווח פעילותה מצומצם )בניגוד ל ,(Amphotericin B-והיא פעילה רק כנגד שמרים ולא
כנגד עובשים ,ולכן יעילה לטיפול בקנדידה )למעט , (candida glabrata ,candida krusei
קריפטוקוקוס )גורם למנינגיטיס בחולים מדוכאי חיסון( והיסטופלזמוזיס.
oאפשר לתת אותה IVאו POבאפקטיביות די דומה – זו התרופה האנטיפונגלית הראשונה
שניתן לקחת בבית .POהמינון הוא 100-400מ"ג ביום.
oהספיגה היא מעל 80%והתרופה חודרת טוב ל.(70%) CSF -
oללא תופעות לוואי משמעותיות.
oזו תרופת הבחירה לזיהומי קנדידה סיסטמים וגם כטיפול מונע
)Itraconazole (sporanox
oהתרופה יעילה כנגד כל זני הקנדידה ,היסטופלסמה ,בלטומיצטים ,אך היתרון העיקרי
שלה הוא יעילותה כנגד אספרגיליוס )עובש הגורם לזיהומים קשים( לטיפול
ולפרופילקסיס.
oהתרופה יכולה להינתן ב 3-דרכים :כדורים )אך הספיגה לא טובה ,לא צפויה ומושפעת
מגורמים רבים( ,תמיסה ) POהספיגה יותר וטובה וצפויה ,אך הענות החולים נמוכה( או
) IVמחייב אשפוז(
oהתרופה לא חודרת .CSF
oהטיפול באספרגילוס נעשה ב ,Amphotericin B-וכדי לא לאשפז את החולה לתקופה
ממושכת ממשיכים ב.Itraconazole-
)Voriconazole (vfend
oהתרופה יעילה כנגד כל זני הקנדידה ,אספרגיליוס ,והיא היחידה שפעילה נגד פוסריום.
oניתן לתת אותה IVאו ) POספיגה טובה(
oהתרופה חודרת את ה CSF-ועצמות )ולכן זו תרופה טובה לטיפול באוסטאומייליטיס(.
oבחו"ל זו תרופת הבחירה לאספרגילוס אנבסיבי ,אך הארץ בגלל עלות גבוהה מתחילים ב-
.Amphotericin B
oהטוקסיות נמוכה ,אך התרופה יקרה מאד ולכן לא בשימוש ראשוני
oתופעות הלוואי מינימאליות ומאוד נדירות – פגיעה בכבד ובעיניים שלרוב הפיכה.
Posaconazole
oהתרופה החדשה ביותר לטיפול לפטריות ,עדיין לא קיימת בארץ
oניתנת רק PO
oטווח הפעילות מוגבר )יעיל גם נגד מוקור בנוסף לקנדידה ,אספרגיליוס ופוסריום(
oמשמשת לטיפול בפטריות שלא מגיבות לתרופות אחרות.
oניתן כטיפול פרופילקסטי במושתלי מח עצם
Echinocandines
מנגנון הפעולה :מעכבת את ה β-1,3 glucan -בדופן הפטריה.
oהתכשיר היחידי הקיים בארץ – caspofungin
oניתנת רק IV
oללא תופעות טוקסיות
oיעילה נגד כל סוגי הקנדידה ואספרגילוס
oניתנת כטיפול אנטיפונגלי אמפירי )לדוגמא במקרה של נויטרופניה וחום(
142
שילובי תרופות:
כיום יש בסל הרבה תכשירים אנטי פטרייתיים שונים מ 3-המשפחות .היות והזיהומים
הפטרייתיים גורמים לזנק רב ויש הרבה כישלונות טיפוליים נחקרת האפשרות של שילובים -יש
היגיון לחשוב שזה יעבוד בגלל מנגנוני הפעולה השונים ,יתכן וזה יפחית את פיתוח העמידות,
יאפשר הורדה של המינונים וכו' .לדוגמא במנינגיטיס קריפטוקוקלי מטפלים Amphotericin B
ו.Flucytosine-
143
- Sexually transmitted diseasesד"ר פז
יש מחלות רבות שמועברות כ .STD-יש גם סיבוכים שונים בנשים – ,PIDסרטן צוואר הרחם,
הפטיטיס .קבוצת הגיל העיקרית שסובלת מ STD -היא גיל ההתבגרות )ועד גיל .(30
Chlamydia tracomatis
חיידק תוך תאי המהווה את הגורם השכיח ביותר ל non-gonococcal urethritis -בגברים
ובנשים .הביטויים הקליניים הם הפרשה מוקואידית מדרכי המין וצריבה במתן שתן .החיידק
יכול לגרום גם ל ,PID -אי-פוריות ,הפטיטיס ,ארתריטיס אקוטי או כרוני ,וconjunctivitis-
ביילודים.
תקופת הדגירה היא 1-3שבועות מקיום יחסי מין .המחלה יכולה להיות אסימפטומטית בעיקר
בנשים ,ויכולים להופיע רק הסיבוכים PID -עם כאבי בטן תחתונה או אגן .במהלך הזיהום
סיכויי ההדבקה הרבה יותר גבוהים.
הזיהום נפוץ בבדיקות סקר בחולים אסימפטומטיים בקבוצות סיכון ,עובדים בשרותי מין ,ומעט
בחיילים אסימפטומטיים – .3%
אבחון – משום שהחיידק הוא תוך תאי קשה לגדלו בתרבית .כיום משתמשים ב PCR -משתן
ראשון של בוקר .הרגישות מאוד גבוהה ,אך הבדיקה יקרה מאד.
טיפול
oתרופת הבחירה היא ) Azithromycinמאקרולידים( .מדובר בטיפול חד פעמי של 1גר'
הניתן ב 4-כדורים בו זמנית .השיטה מאוד נוחה לטיפול ומאפשרת זמן מחצית חיים
ארוך ) 5ימים(.
) doxycycline oטטרציקלינים( – ניתנת ל 7-ימים ובעלת תופעות לוואי רבות יותר.
oניתן לטפל גם ב) Fluxacin-קווינולונים(
oלהימנע מקיום יחסי מין כשבוע ולטפל בכל הפרטנרים מהחודשיים האחרונים.
oלרוב מטפלים גם בקלמידיה וגם בגונוראה כי יש חולים אסימפטומטים ולעיתים קשה
להבדיל ביניהם קלינית.
– Gonorrheaזיבה
מחולל המחלה הוא דיפלוקוק גרם שליליים –neisseria gonorrhorea
תקופת הדגירה – מס' ימים עד שבועות.
המחלה יכולה לגרום לאותן תופעות לוואי כמו קלמידיה ,ובנוסף גם לפרינגיטיס ולספסיס.
לעיתים ההתייצגות הראשונה היא פרינגיטיס שלא מגיבה לתרופות.
הגברים רובם סימפטומטיים ,ואילו נשים לרוב אסימפטומטיות.
הסימפטומים – הפרשה מוגלתית מאיבר המין ,כאבי בטן וצריבה במתן שתן )אורטריטיס(,
שיכולים לגרום ל PID-ולחוסר פוריות.
יש מקרים מפושטים עם חום ,ארתריטיס )מונוארתריטיס במפרק גדול( ,פריחות עם נגעים בכפות
הידיים והרגליים )פריחה גם בידיים וגם ברגליים יכולה להרמת גם על סיפיליס ,ריקציה,
אבעבועות רוח פריחה אלרגית ,ולכן יש לשקול אותם באבחנה המבדלת(.
אבחנה
האבחנה היא לרוב קלינית .תרבית מההפרשה המוגלתית תהיה חיובית ב 50%-מהמקרים .זמן
האינקובציה הוא ארוך )מס' ימים-שבועות( ולכן אפשר גם לאבחן את המחלה ממשטח ישיר –
קוקים בזוגות שלא נצבעים בצביעת גראם .קיימת בדיקת PCRאך היא יקרה ,וגם אם היא
חיובית זה לא אומר שהחיידק חי ושהוא גורם המחלה.
טיפול
) Ceftriaxoneצפלוספורין דור (3בזריקה אחת .IMלא קיימות כמעט עמידויות לתרופה ,וניתן
לתת את התרופה לנשים הרות .ניתן לטפל גם ב) Ciprofloxacin-קווינולונים( במנה חד פעמית,
אך קיימים חיידקים עמידים בעקבות פסלמיד שמעביר פניצילינאז.
יש לתת טיפול לגונוריאה ולקלמידיה ביחד ולהימנע מיחסי מין לשבוע.
144
Genital Herpes
לרוב נגרם מהרפס מסוג ,2אך יכול להיגרם גם מסוג ) 1אין משמעות טיפולית(
75%מהמקרים הם אסימפטומטים ,אך מפרישים את הוירוס ויכולים להדביק .היום ידוע
שקונדום לא מונע הדבקה מהרפס ,ולכן נהוג לתת Acyclovirלמניעה לתקופות ארוכות .בניגוד
ליתר חלות המין )למעט (HIVההדבקה היא כרונית וגורמת לרהאקטיבציות רבות .הדבקה
פרינטאלית יכולה להיות פטאלית .המחלה הראשונית פחות מדבקת מרהאקטיבציות .המחלה
נפוצה בעובדים בשרותי מין ובחולי .HIV
פרודרום :מופיע לפני הופעת השלפוחיות -רגישות ,חום ,צריבה ,גירוד .לאחר הופעת השלפוחיות
-כיבים שטחיים ,דיסאוריה .הרהאקטיבציה מתרחשת לאחר מס' חודשים ,אך יכולה להיות
אחרי מס' שבועות ,דבר הדורש טיפול אימונוסופרסיבי.
אבחנה
כיום יש בדיקה סרולוגיה ספציפית לשני הסוגים ,אך חלק מהאוכלוסייה תהיה חיובית לסוג ,1
בעקבות הרפס בשפתיים .ניתן לבודד את הוירוס מהשלפוחיות ולגדלן בתרבית .בנוסף ניתן לבצע
,PCRאך בפועל הבדיקה משמשת בעיקר למקרים קשים של הרפס מנינגיטיס.
טיפול
) Acyclovirזובירקס( למשך 7-10ימים .ניתן לתת את הטיפול גם לנשים בהריון.
בנוסף קיימת תרופה חדשה – ,valacyclovirשהיא טובה יותר אך יקרה ולא נפוצה.
ניתן לתת טיפול ארוך טווח למניעה ל 6 -חודשים.
- Syphilisעגבת
נגרמת מהספירוקטה . Treponema pallidumהמחלה מאוד מדבקת ) 30-50%בכל מגע מיני( ,אך
שכיחותה יורדת בשנים האחרונות .רואים נגעים ) (chancreלא כואבים באיבר המין.
מהלך המחלה כולל 3שלבים :מחלה ראשונית ,מחלה שניונית ומחלה שלישונית .הבעיה היא
הסיבוכים של עגבת משנית או שלישונית ללא טיפול .הכיבים נרפאים לבד ,אך החיידקים
מתרבים ומתפזרים בגוף )כולל למוח( ולכן צריך לטפל כבר בשלב הראשוני .הכיבים לא כואבים,
ולכן המחלה הראשונית לעיתים לא מאובחנת .העגבת המשנית מופיעה אחרי שבועיים–שלושה
עם פריחה מפושטת על הידיים והרגליים ,חום ,נגעים מוגלתיים מאד מדבקים ,הרגשה כללי לא
טובה .בכל מחלת חום עם פריחה צריך לשאול על הרגלי מין .גם שלב זה עובר ללא טיפול.
יש מצב לטנטי מוקדם של כ 4 -שנים ואח"כ שלב לטנטי מאוחר שממנו אפשר להגיע לעגבת
שלישונית 50% .מהחולים יעברו לשלב השלישוני ללא טיפול .לעגבת השלישונית יש 3מאפיינים:
.1גרנולומות דמויות שחפת בעור שנקראות Gumasואינן מדבקות
.2נוירוסיפיליס – פגיעה מוחית עם דמנציה ,נוירופתיה פריפרית )סימני צד( ומנינגיטיס.
.3אי ספיקת לב ואאורטיטיס ומוות .זהו סיבוך שיכול להופיע גם 40שנה אחרי ההדבקה.
אבחנה
האבחנה היא בעיקר סרולוגית .האינטרפרטציה של התוצאות היא קשה) .בדיקות non-
VDRL – treponemalבעבר ו RPR -כיום( זה סימן חיובי רק במחלה פעילה .סרולוגיה ספציפית
– נשארת גם לאחר טיפול לתמיד )מסמן הדבקה בעבר או מחלה אקטיבית .טיפול – פניצילין היא
תרופת הבחירה .זמן הטיפול לפי שלב המחלה.
145
הגישה המעבדתית לחולה במחלה זיהומית -ד"ר סרוגו
המעבדה עובדת בשילוב עם הרופא המטפל ,מחלקת בקרת מחלות זיהומיות ,רוקחים והיועצים למחלות
זיהומיות .המעבדה מדווחת באופן דחוף למחלקות על תוצאות תרביות דם ,חיידקים ואורגניזמים עמידים.
הרופא חייב לדעת מה הוא שולח למעבדה .אם מגיע חולה עם דלקת גרון עם חשד לדיפטריה )בגלל שהוא לא חוסן
לדיפטריה( ,יש להודיע למעבדה כדי שתגדל את התרבית בהתאם )דיפטריה לא גדלה על מצע רגיל( .הרופא צריך
לקחת את הדגימה מהמקום הכי מתאים )דיפטריה לא תהיה בדם ,אלא רק בגרון( .כמו כן ,הוא צריך לידע את
המעבדה לגבי זיהומים מיוחדים שדורשים גידול במשך זמן רב יותר )למשל ברוסלה – 5-7יום ,לפעמים יותר;
המעבדה מחזיקה את התרביות עד 5ימים אלא עם מידעים את המעבדה מראש( ,לגבי צורך בבדיקות רגישות
ולגבי זה שהחולה מדוכא מע' חיסון .אם המעבדה לא תדע היא תחשוב שזאת טעות או זיהום של הדגימה(.
לשם אבחנה צריך לקחת את הדגימה הטובה ביותר ולבצע את המבחן הטוב ביותר .בשעלת צריך לקחת דגימה
מחלל האף ,אבל צריך לעשות ,PCRכי בתרבית רגילה לא יגדל דבר.
146
זיהומי רקמות רכות -ד"ר מירון
הפתוגנים העיקריים הם סטפ' אאורוס וסטרפ' פיוג'נס ) ,(Group A β hemolytic strep. - GABHSאך יתכנו גם
זיהומים חיידקיים נוספים ,זיהומים ויראליים וזיהומים פטרייתיים.
:Impetigo
זיהום שטחי של העור .נגרם לרוב עקב S.aureusאו .GABHSהחיידק נמצא על העור או הנחיריים באופן רגיל,
וחודר לעור בעקבות טראומה לעור )אזור גרד ,עקיצה ,שלפוחיות וכו'( .זמן הדגירה הוא 1-2שבועות .קיימת
מחלה לא שלפוחיתית ) (non-bullousשנגרמת ב 50-60%-מהמקרים מ , S.aureus-וב 20-45%מזיהום מעורב של
S.aureusו ,GABHS-ומחלה שלפוחיתית – שנגרמת מ ;S.aureus-בשני המקרים הנגע כואב 70% .ממקרי
האימפטיגו הם ללא שלפוחיות .לרוב הנגעים הם בפנים ובגפיים ונפוצים בילדים .הנגעים הלא שלפוחיתיים
נראים כמכוסים רקמה ) (crustaבצבע דבש.
- Impetiginizationנגע עורי או דלקת עור אטופית לא זיהומית שמזדהמת דרך אזור פגוע באימפטיגו ע"י מגע.
הזיהום הוא מאוד מדבק ויכול לעבור לאזורים אחרים בגוף או לילדים אחרים.
אימפטיגו שלפוחיתי -השלפוחיות רכות בגודל של פחות מ 1 -ס"מ המלאות מוגלה בצבע דבש ,ללא אודם סביבן.
לאחר פיצוץ השלפוחיות נותר עור אדום .החיידק S.aureusגורם להפרשת אנזים בשם exofoliatinשגורם
להפרדת שכבות העור ולהווצרות השלפוחית .הנגע שכיח בילודים וצעירים .ב 50% -מהמקרים מוצאים את אותו
זן של חיידק באף או בגרון .אם הזיהום נרכש בבי"ח הנשא יכול להיות הצוות הרפואי.
- Ecthymaאימפטיגו שלאחר שלא טופל זמן רב חודר לתת-עור .הנגעים שכיחים בעיקר בגפיים התחתונות.
סיבוכי אימפטיגו:
. staphylococcal scalded skin syndrome - SSSS .1סיבוך שנגרם בגלל טוקסינים )(Exfoliative toxins A, B
שמופרשים ע"י סטפ' ,בעיקר בילודים וילדים קטנים ,אבל גם במבוגרים .הסינדרום גורם לחולשה ,פריחה
מקולרית ,אודם ,רגישות שלה עור ובסוף התקלפויות ,דבר הגורם לבריחת אלקטרוליטים ונוזלים וכניסת
מזהמים .אי-אפשר לבודד את החיידק מהנגע או מהדם )לפעמים בילודים הוא מבודד מהגדם של חבל הטבור(.
הטיפול הוא בעיקר תומך וגם טיפול אנטיביוטי כנגד .S.aureusיש לשמור על האזור נקי ועל החולה מבודד כדי
שלא יהיו זיהומים משניים .לרוב המחלה חולפת מעצמה.
.2גלומרולונפריטיס פוסט זיהומי ,לאחר זיהום עם ,GABHSהנגרם בגלל אנטיגן משותף לחיידק ולכליה .זה קורה
ב 2-5% -מהמקרים ,בעיקר בגילאים 2-4ומופיע לרוב כ 10 -ימים לאחר המחלה הראשונית )יכול להופיע עד 5
שבועות אחרי(.
טיפול באימפטיגו:
oלקיחת תרבית מהנגע או מנוזל השלפוחית
oבנגעים מקומיים ניתן להשתמש במשחות מקומיות
oבנגעים מפושטים יש לתת טיפול סיסטמי POאו IVשל צפלוספורינים דור ראשון ופניצילין.
oחבישות רטובות
oרחצה בסבונים אנטיספטיים.
oהטיפול בזיהומי GABHSלא מונע גלומרולונפריטיס
Folliculitis
דלקת של זקיקי השיער .מסווגים את הדלקת לפי עומק החדירה והגורם .הצורה השכיחה זו הצורה השטחית
שנגרמת ע"י .S.aureusיש צורות נוספות שנגרמות ע"י פסאודומונאס שנמצא בצנרת מים או ע"י .P.ovale
הזיהום נפוץ בפנים ,בקרקפת ,בירך ,באקסילה ובאיזור האינגווינאלי ,ויכול להתקדם לפרונקל.
גורמי רקע :חיכוך ,הזעה ,חסימה של זקיקי השיער ,גילוח
Furunculosis
סיבוך של פוליקוליטיס הנגרם מזיהום עמוק של זקיק השיער .כאשר יש כמה פרונקולים מאוחים הנגע נקרא
.carbuncleבנגעים קורים בעיקר בצוואר ,בית השחי ,ישבן וירכיים – אזורים החשופים לחיכוך ,הזעה וחסימה.
הנגעים נגרמים בעיקר ע"י סטפ' .הנגע הוא גדול ,חם ,אדום ,כואב ,מבריק ,עם נק' מוגלתית בולטת במרכזו
ותגובה דלקתית סביבו.
גורמי סיכון :השמנה ,דיכוי חיסוני ,מחלות דם ,בעיות בתפקוד הנויטרופילים ,סכרת
טיפול:
oאם יש מוגלה צריך לנקז אותה.
oאפשר לתת אנטיביוטיקה סיסטמית או מקומית.
oאמבטיות/קומפרסים חמים כדי לעודד את התהליך הדלקתי כדי שהנגע יבשיל ותהיה מוגלה שאפשר
לנקז.
147
Erysipelas/cellulitis
זיהומים מפושטים של העור והתת-עור .לנגע יש קצה שמתקדם מהר ושם ניתן למצוא את הפתוגן.
Cellulitis Erysipelas
GASאו S.aureus GAS
גבול לא חד או ברור גבול חד
נגע אדום ,חם נפוח ורגיש נוגע מורם ,אדום ,מבריק ונוקשה
יתכן ולא יהיה חום סיסטמי נפוץ חום סיסטמי
מחלה קלה מחלה קשה ,יכולה לגרום לשוק ספטי
טיפול לסטפ' וסטרפ' – טיפול :פניצילין וטיפול תומך
לרוב צפלוספורין דור ראשון +טיפול תומך
Fournier’s gangrene
גנגרנה של המפשעה .זהו NFשל האזור הגניטלי הזכרי ,אשר נגרם לרוב בעקבות ,NF type 1או זיהום של
S.aureusובעיקר זיהומים מעורבים.
גורמי סיכון :סכרת ,טראומה לאזור ,ניתוחים באזור )ברית מילה ,הרניה( .זהו זיהום קשה ומחייב טיפול
אגרסיבי והסרת כל הרקמה הנגועה.
סיבוכים:
TSS – toxic shock syndrome o
oבקטרמיה של GAS
- SIRS - Systemic inflammatory response syndrome oציטוקינים שונים מופרשים ביתר ומפעילים
את המערכת הדלקתית ביתר.
Compartment syndrome
הפגיעה של NFגורמת לבצקת ולחץ על השריר ,כלי דם ועצבים ,דבר שיכול לגרום לנמק של השריר .לכן מעבר
לטיפול הדחוף ב NF-יש לעשות פתיחה ולתת לשריר לפרוץ החוצה כדי להוריד את הלחץ ברקמת השריר.
טיפול בNF-
oטיפול ניתוחי מיידי )זה מתקדם מהר מאוד ומגיע למוות תוך שעות(.
oביופסיה לצורך תרבית ואבחנה
oהסרת כל הרקמות הנמקיות )יתכן וידרשו מס' ניתוחים חוזרים(
oאנטיביוטיקה סיסטמית )ל GAS-נותנים פניצילין ,קלינדומיצין ו.(IVIG-
oטיפול תומך
Acute lymphadenitis
דלקת של קשריות הלימפה .לרוב הדלקת משנית לזיהום במקום אחר )עור ,פה וכו'( .הפתוגנים השכיחים – GAS
ו .S.aureus-הטיפול הוא אנטיביוטי )צפלוספורין דור ראשון או (cloxacillinוניקוז )בחתך או במזרק( במקרה
ויש מוגלה בקשרית.
148
:Non-tuberculous mycobacterium
מיקובקטריה – קבוצת חיידקים גרם שלילי .חלקם גורמים לשחפת אבל אחרים גורמים לכיבים כרוניים בעור או
ליפמאדניטיס ממושכת .הזיהום מתרחש הרבה בעובדי בריכות דגים )מיקרובקטריה מרינום( .לרוב הטיפול נעשה
ע"י הסרת הנגע ,אבל במדוכאי חיסון צריך גם לתת תרופות נגד .TB
מחלות ויראליות:
– Herpes simplesהזיהום יכול להיות ראשוני או משני לאחר רהאקטיבציה מגנלגיון )הגנגליון האופייני הוא
של עצב .(Vהטיפול יכול להיות סיסטמי או מקומי .הנגעים הם מרובים על בסיס אדום .הרהאקטיבציה
מתרחשת כתוצאה מסטרס או חום.
– Herpes exantematicusנגעים מאוד מפושטים .יכולים להיות גם נגעים בעין בעקבות התיישבות של הנגיף על
עצב ,V1שיכולים להרוס את הקרנית.
– Herpetic whitlowהדבקה של האצבע בעקבות נגיעה בנגעים של הרפס.
זיהומים פטרתיים:
– Tinea versicolorנגעים עגולים/אובלים של התבהרות של העור ,הנגרמים מפיטריה המצויה בקשקשי השיער
שנושרים אל הגוף )ולא מחשיפה לשמש כפי שמקובל לחשוב( .הנגעים לא כואבים אבל הם לא אסטטיים .הטיפול
הוא בתכשירים שמורידים את הקשקשים וטיפול אנטי פטרייתי לעור .הנגעים מדבקים.
– Tinea corporisזיהומים פטרייתיים של העור הגורמים לנגעים עם גבול מורם ומרכז בהיר .יכולה להיות
הדבקה מחתולים ,כלבים ואפילו מצמחים .לרוב מדובר בנגע אחד עד שניים.
149
עקרונות של בקרת זיהומים -ד"ר קסיס
ישנם מספר גורמים שמשפיעים על מעבר פתוגנים עמידים מחולה לחולה :הצוות ,אנטיביוטיקות )שיוצרות זנים
עמידים חדשים( ,פרוצדורות רפואיות ,ציוד והסביבה .זיהום נוזוקומיאלי ) – (Nosocomialזיהום שנרכש בבי"ח
– .Hospital acquired infections – HAI
HAIמגבירים מאוד את התחלואה והתמותה בבי"ח )גורמים לכ 100,000 -מקרי מוות בשנה( .הזנים הינם
עמידים מאוד בפני אנטיביוטיקות – ולכן גם יש בעיה קשה בטיפול אמפירי .רוב הזיהומים האלו ניתנים למניעה.
סוגי :HAI
הדבקה בדם – ספסיס –
חולים מונשמים – דלקת ריאות –
צנתר – UTI –
ניתוחים – זיהום מקומי באזור החתך –
מעבר מחלה מדבקת מחולה לחולה )למשל חולה שחפת שהגיע למחלקה והדביק אחרים לפני זיהוי המחלה( –
בקטרמיה נגרמת בעיקר ע"י עירוי לוריד מרכזי ) .(CVCדלקת ריאות נגרמת ע"י טובוס של מכשירי הנשמה ו-
UTIנגרם ע"י צנתרים .כלומר ,רוב ה HAI-נגרמים ע"י כלים שמוחדרים לחולה.
דלקת ריאות בבי"ח לרוב נגרמת ע"י סטפ' ופסאודומונאס .דלקת ריאות מהווה 15%מה HAI-והיא מופיעה ב-
1%מהשיחרורים .התמותה היא UTI.20-50%הוא ה HAI-הכי נפוץ .כמעט כל מי ששמים לו צנתר יפתח
בקטיראוריה לאחר 5ימים .חלק מהם יפתחו .UTIהפתוגנים העיקריים :גרם ) ,(-קנדידה VRE ,וסטפ' אאורוס.
זיהום מניתוחים ) (surgical site infectionתלוי מאוד בסוג הניתוח – ניתוח נקי )חולה שבא לניתוח אלקטיבי(,
נקי-מזוהם או מזוהם )חולה שהגיע עם ארוע כמו פריטוניטיס(.
HAIב GI-נגרם בילדים לרוב ע"י .rotavirusבמבוגרים זה לרוב .c. deficile
בכל מחלקה יש את ה HAI-שלה :נוירולוגיה – מנינגיטיס; מחלקות שנותנים עירויי דם – HIV, HCV, HBV,
;CMVפנימית – ,TBאבעבועות רוח ועוד.
הפתוגנים יכולים להיות על החולה ואנחנו מכניסים אותם בזמן פעולות ) ,(autochthonousהם יכולים להיות
חלק מהפלורה הטבעית בבי"ח ,הם יכולים להתפשט בזמן שיפוצים )בעיקר אספרגילוס( ,הם יכולים להגיע
מהעובדים עצמם )מהבית שלהם( ולפעמים המקור של התפרצויות ממוקם לתכשיר או מכשיר ספציפי מזוהם.
ישנן מספר שיטות למדוד את הארעות המקרים של HAIשמשוות לפי מיקום ,תקופת זמן וקבוצות סיכון של
חולים) ASA :בודק גורמי סיכון לפני ניתוח() APACHE ,משמש בטיפול נמרץ() PRISM ,משמש בילדים(.
במחלקות שבהן יש ניטור של מספר אירועי ה ,HAI-רואים ירידה לאורך זמן של שיעור ההדבקות.
גורמי סיכון ל:HAI-
גיל – תינוקות וזקנים –
מחלות ברקע – ,CHFסכרתIBD , –
מצב אימוני ,אובדן מחסומי הגנה – למשל ,כוויות –
שינוי בפלורה הטבעית של הגוף –
שינוי במצב תזונתי –
מכשירים מסויימים –
צפיפות בחדרים –
חסר בצוות רפואי –
שימוש לשווא באנטיביוטיקות –
סביבה מזוהמת –
מעל הכל – הרגלים לא טובים של הצוות הרפואי –
מניעת :HAIהכי חשוב להכיר בבעיה ולהשיג את מחוייבות הצוות לשינוי .לשם מניעה צריך standard
– precautionsכללים פשוטים לשימוש כל הזמן )שטיפת ידיים ,כפפות ועוד( ,יש כללים ספציפים לכל מחלה
)למשל בידוד של חולה שחפת עם סינון של האוויר שיוצא מהחדר שלו( ,צריך לנטר ,להוציא הנחיות -
,guidelinesלחנך את הצוות ולשלוט בשימוש באנטיביוטיקות .יש גם אספקטים שקשורים לבנייה של מחלקות.
150
- β-lactam drugsד"ר ובר
קבוצה זו נמצאת בשימוש רב בבתי החולים ובקהילה .הקבוצה מורכבת מ:
פניצילינים
קרבפנמים
צפלוספורינים
מונובקטמים
לכולם יש 2טבעות ,אחת מהן טבעת בטא-לקטמית שהיא הכרחית לפעילות האטיביוטית ,חוץ
מהמונובקטם שאין לה טבעת בטא לקטמית.
2טבעות ,אחת βלקטמית והשניה היא תיאזולידין .ישנה גם שרשרת צדדית שבכל אנטיביוטיקה
היא שונה ובכך בא לידי ביטוי ההבדל ביניהן.
ה β-לקטמים פוגעים בסינטזת דופן התא של החיידק ,אך יש גם אנטי' נוספות שפועלות על הדופן
כמו ונקומיצין.
מנגנון פעילות :שיבוש בניית הפפטידוגליקנים .מבנה החיידק – בגרם חיובי יש שכבה
פפטידוגליקנית עבה יותר מאשר בגרם שלילי וזו גם הסיבה לצביעת גרם חיובית/שלילית.
) Penicillin binding protein (PBPהוא חלבון המטרה של הבטא לקטמים )החלבון עושה
אלונגציה ו cross linking-לפפטידוגליקן( .הם נקשרים אליהם והפפטידוגליקנים לא נבנים כמו
שצריך .הקישור של הבטא לקטמים ל PBP-שונה מבחינת האופן והאפיניות בין התת-קבוצות
השונות .ה PBP|-מרכיבים 1%מחלבוני הממברנה.
עמידות
-החיידק מייצר אנזימים שמפרקים את האנטיביוטיקה β-lactamase :הוא העיקרי.
-שינוי קונפורמציה של הPBP-
-שינוי ממברנלי – פורינים ,משאבות.
* בד"כ יש כמה מנגנוני עמידות לאנטיביוטיקה .חיידק גרם חיובי מייצר בטא לקטמאז מחוץ
לפפטידוגליקן ולמעשה באזור החיצוני ביותר ,ואילו הגרם שלילי מרכז אותם בחלל הפריפלזמי
מתחת לממברנה החיצונית.
בטא לקטמאז –
-מקודד בכרומוזום ומחוץ לכרומוזום .מיוצר באופן רציף כאשר ישנה אינדוקציה להפעלת
העמידות )למשל שימוש יתר באנטיביוטיקה(.
-נקשר קובלנטית לבטא לקטם ולכן זהו קשר בלתי הפיך
-יש אפיניות שונה לאנטיביוטיקות בטא לקטמיות שונות ולכן חלקן יהיו פחות ניתנות לעיכוב.
– Β-lactamase inhibitorהאנזים יקשר אליה וכך האנטיביוטיקה תוכל לפעול .כיום בשימוש:
,Sulbactam, clavulanic acid, tazbactamעובדות בשילוב עם בטא לקטמים.
PBP
-אפיניות נמוכה לאנטי'
– PBP2a -מוטציה בגנים של PBPשגורמת ל ,MRSA-והוא עמיד לכל הבטא לקטמים .לכן
מטפלים בונקומיצין במקרים אלה.
-פנאומוקוקוס עמיד לפניצילין גם ע"י הקטנת האפיניות של ה) PBP-ע"י שינוי מבני( ולא ע"י
הפעלת בטא לקטמאז ,לכן גם פה צריך לתת ונקומיצין.
פניצילינים
סיווג:
-פניצילין טבעי – Gאו .Vניתן ,POכנגד גרם חיוביים.
-אמינופניצילינים – אמפיצלין ,אמוקסיצילין .היעד שלהם הוא כנגד גרם שליליים.
בקהילה יש עמידות.
-פניצילין עמיד לפניצילינאז )בטא לקטמאז( – מטיצילין ,נפצילין ,אוקסצילין,
קלוקסצילין ,דיקלוקסצילין .בעיקר נגד staph aureusאבל גם נגד סטרפטוקוקים.
-אוראידופניצילינים עם טווח נרחב – פיפראצילין ,מזלוצילין ,אזלוצילין ,טיקראצילין.
קבוצה שעיקר פעילותם נגד גרם שליליים ,בעיקר פסאודומונס ,אך היום רובם כבר
עמידים.
151
בטא לקטם+מעכב בטא לקטמאז – אמפיצילין+סולבקטם ,אמוקסיצילין+קלבולנאט, -
פיפראצילין+טזובקטם ,טיקראצילין+קלבולנאט .אין טעם לטפל בעזרת הנ"ל בstaph -
aureusכי הפניצילינים שעמידים לפניצילינאז יהיו יעילים.
פרמקולוגיה
הפניצילינים נבדלים בספיגה במעי .דילג על הנושא.
תופעות לוואי
רגישות יתר ← אלרגיה
יש שילובים שיכולים להיות הפטוטוקסיים.
הפרעות נוירולוגיות
תופעות המטולוגיות – בעיקר לויקוציטופניה
התוויות
זיהומים במע' הנשימה :סינוסיטיס ,פנאומוניה .הטיפול תלוי בחולה – עישון ,גר -
בבית/בית אבות ,בשוק ספטי ,גיל וכו'.
זיהומים בדרכי השתן :בד"כ גרם שליליים. -
נויטרופניה+חום :גרם שליליים ,בעיקר פסאודומונס. -
:IEסטרפטוקוקוס ,אנטרוקוקוס. -
זיהומי עור :גרם חיוביים ,בעיקר staph aureusוסטרפטוקוקים. -
מנינגיטיס :המחולל השכיח הוא בעיקר פנאומוקוקוס .כיום מתחילים את הטיפול עם -
צפלוספורין כי יש חשש שהחיידק יהיה עמיד לפניצילין.
שימוש פרופילקטי:
RF -
-לאחר כריתת טחול בילדים
,IE -לפני טיפולי שיניים וטיפולים פולשניים ,כדי למנוע זיהום של strep. viridens
– Recurrent erysipelas -נגרם ע"י .GAS
צפלוספורינים
מבחינה כימית ישנם שינויים בטבעת הצדדית שנותנת יעילות טובה יותר כנגד חיידקים גרם
שליליים עמידים לבטא לקטמים.
יש 4דורות ,כאשר עד דור שלישי יש כיסוי טוב יותר לגרם שליליים ופחות לגרם חיוביים .דור 4
טוב לשני הסוגים .צפלוספורינים לא יעילים נגד אנארוביים.
דור – Iצפלקסין ,צפלוזין
דור – IIצפורוקסים ) / (IVצפורוקסים אקסטיל ) - POזינאט( ,יעילים גם כנגד גרם חיוביים ,לכן
טובים לטיפול בפנאומוניה ,דרכי שתן בקהילה שלא יודעים מה מקור הזיהום.
דור – III+IVצפיקסים ,צפוטקסים ,צפטריאקסון )לתרופה זו יש מטבוליזם בכבד ולכן לתינוקות
מתחת 30יום לא נותנים אותה( ,צפטאזידים ,צפופראזון ,צפפים )דור ,IVלא בארץ בגלל של
משתלם כלכלית( .כאשר יש פסאודומונס עם עמידות לפניצילינים השונים ניתן צפטאזידים.
בטא לקטמאז – – EsβLsיודע לפרק גם צפלוספורינים דור !IIIלכן נשאר רק לטפל בשילוב
פניצילין ומעכב βלקטמאז או קרבאפנמים .כיום יש klebsiela pneumonia carbapenem
.resistant
פרמקולוגיה – ניתנים POאו .IVהיעילות של דור IIגדלה לאחר האוכל .לצטריאקסון יש מחצית
חיים ארוכה ופינוי בעיקר בכבד לכן ניתן לחולי כליות .בשאר התרופות הפינוי הוא כלייתי .לדור
152
IIIיש חדירות ל .CNS-התרופות הן תלויות זמן – ככל שיהיו יותר זמן כך האפקט האנטיביוטי
יגדל.
תופעות לוואי
-כתלות במתן :אי נוחות ב ,GI-פלביטיס ,כאב מקומי
-היפרסנסיטיביות :אורטיקריה drug fever ,ועוד
-תגובה המטולוגית :לויקופניה ועוד
-טוקסיות ל :GI-בחילות והקאות
-נפרוטוקסיות
disulfidan like reactions -
התוויות
דרכי הנשימה -
דרכי השתן -
מנינגיטיס -
– STDגונוראה -
חום+נויטרופניה -
פרופילקסיס לפני ניתוחים -
IEבקטריאלי – ) HACEKר' בשיעור של (IE -
זיהומי עור ורקמות רכות – נבחר תרופה מדור I -
קרבפנמים
אימיפנם ,מרופנם ואטראפנם.
ספקטרום רחב – גרם חיובי ,שלילי ,אנארובים.
יכולת לחדור לתאים
אפיניות גבוהה ל PBP-בהרבה חיידקים
עמידים להרבה בטא לקטמאזות.
מונובקטמים
מונוציקלי – רק טבעת אחת .ספקטרום מצומצם :רק לגרם שליליים אירוביים .פחות נפרוטוקסי
מהתרופות האחרות .אין לו קרוס ראקטיביות עם בטא לקטמים אחרים.
153
זיהומי עצמות ומפרקים -פרופ' פינקלשטיין
הזיהום יכול לפגוע במפרק בודד או במפרקים מרובים .הזיהום יכול לנבוע מכמעט כל פתוגן,
ויכול להיות אקוטי או כרוני .רוב הזיהומים האקוטיים הם חידקיים ,ואילו הזיהומים הכרוניים
הם לרוב בלתי שגרתיים – פטרייתיים ,מיקובקטריום וכו' .גם נגיפים יכולים לגרום לזיהומי
מפרקים ,כאשר הזיהום הוא לרוב רב מפרקים ,והמחלה היא חלק ממחלה רב מערכתית ,אך ללא
פגיעה קבועה במפרק .הזיהומים החיידקיים הם הזיהומים השכיחים ביותר .הם מתפתחים לרוב
בצורה המטוגנית ,ונקראים supputarive, pyogenicאו .septoc arthritis
גורמי סיכון:
oמחלות מפרקיות קודמות
RA o
Osteoarthritis o
) Charcot's arthropathy oסיבוך של סכרת(
oמחלות סיסטמיות כרוניות
oסכרת
oאי ספיקת כליות כרונית
oממאירות
oאי ספיקה כבדית
oאנמיה חרמשית
oחולים מדוכאי חיסון
HIV o
oחולים מושתלים
oטיפול בסטרואידים
oטראומה
oניתוחים
oחבלה חודרת
oזריקות תוך מפרקיות
oמפרק פרוסטטי
oהזרקת סמים
oאנדוקרדיטיס
פתוגנים:
oחיידקים גראם חיוביים – מהווים לפחות 80%מהזיהומים .הפתוגן העיקרי בקבוצה זו
הוא ,46% – S.aureusסטרפטוקוקים – 22%
oחיידקים גראם שליליים
S.aureus RA
P.aeruginosa ,S.aureus מזריקי סמים
S.aureus, gr. B strep חולי סכרת ,ממאירות
S.aureus, streptococci חולים מדוכאי חיסון
Pasteurella multocida, capnocytophaga, נשיכת כלב או חתול
anaerobes
Eikenella corrodens, anaerobes נשיכת אדם
154
סימפטומים של זיהום :Gonococcal
oארטריטיס
oדרמטיטיס
tenosynovitis o
migratory polyarthralgia oאו poltarthritis
בדיקות מעבדתיות:
oשקיעת דם מוחשת
CRP oגבוה
oעליה בספירה הלבנה -לויקוציטוזיס
oניקור המפרק ושאיבת נוזל סינוביאלי – Arthrocentesis
oנוזל עכור
PMN oרבים )< (50,000
oצביעת גראם חיובית ) 50%מהמקרים(
oתרבית חיובית )ב 80-90%-מזהימום ה ,non gonococcalו 50%מהזיהומים ה-
(gonococcal
PCR oחיובי
טיפול
oניקוז המוגלה
Daily closed needle aspiration o
) Arthroscopy oברך ,כתף ,קרסול(
) Open surgical drainage oירך ,זיהומים חוזרים שנוקזו בדרכים האחרות ללא
הצלחה(
oזיהום של מפרק פרוסטטי לרוב מצריך הוצאת המפרק
oטיפול אנטיביוטי
Osteomyelitis
תהליך דלקתי שמלווה בהרס העצם .הזיהום מתרחש ע"י התפשטות מאזור סמוך בעקבות
טראומה או ניתוח ,זיהום המטוגני )בעיקר בילדים או בזיהום אקוטי( או משני לאיסכמיה במחלת
כלי דם פריפרית ואספקת דם לקויה לאיזור.
המחללים העיקריים – – Coagulase negative staphylococci ,S.aureusמעל 50%מהמקרים.
מחוללים נדירים – ,nycobactesium avium comples ,TBברוצלה ,פטריות )בעיקר במדוכאי
חיסון ובנרקומנים(.
אבחנה:
oספירת דם לבנה אינה אמינה
oעליה בשקיעת דם
CRP oגבוה
בזיהומים חריפים צילום רנטגן לא יעיל
MRI ,CT o
oמיפוי FDG-PET
oתרבית דם
oביופסיה – היסטופתולוגיה ,תרבית ,גילוי רגישויות לאנטיביוטיקהPCR ,
oלקיחת תרבית מ sinus tract-אינו אבחנתי ,משום שלעיתים הזיהום בעור הוא שונה
טיפול
oבמקרים אקוטיים טיפול אנטיביוטי בלבד הוא מספק אין צורך לנקז את המפרק
oלרוב אין צורך בשילובי תרופות )אלא במקרים כרוניים(
oרצוי שהטיפול יהיה ,IVבמינונים גבוהים ולאורך מס' שבועות ,בעיקר אם הזיהום הוא
של .S.aureus
- Chronic Osreomyelitis oטיפול POב trimethoprim-או sulfaאו quinolonesל6-24
שבועות או צפלוספורינים דור .IV 3טיפול כירורגי לכריתת רקמות נקרוטיות ,ניקוז
מוגלה וכו'.
155
שלשול מסיבה זיהומית -ד"ר בראון
זוהי מחלה שכיחה שיכולה לנוע ממחלה קלה ועד מחלה הגורמת למוות .באפריקה זוהי סיבת המוות השכיחה
בילדים מתחת לגיל 4-6) 5מיליון ילדים בשנה( .יש כמיליארד מקרים של שלשול בשנה .הפתוגנים העיקריים הם
וירוסים ,חיידקים ופרזיטים.
פתוגנזה:
יש פתוגנים שמספיק להיחשף ל 10-100 -חיידקים כדי להדבק )שיגלה,EHEC (enterohemarrhagic E.coli) ,
גיארדיה ,אמבה( .לכולרה צריך אינוקולום ) (inoculumשל .105-107לכל חיידק יש מנגנון הצמדות אחר לאפיתל.
יש טוקסינים שונים .אנטרוטוקסינים משפיעים על מנגנון ההפרשה במוקוזה )גורמים לשלשול מיימי(,
ציטוטוקסינים הורסים את התא וגורמים לשילשול דמי ונוירוטוקסינים משפיעים על מע' העצבים האנטרית.
כולרה – טוקסין Aו 5 -טוקסינים .Bטוקסין Bמתחבר לרצפטור A ,נכנס לתא ,משפעל ,adenylate cyclase
מגביר רמות cAMPומגביר הפרשת נתרן.
– ETECיש לו טוקסין ) LTרגיש לחום( שדומה לטוקסין של כולרה וטוקסין ) STעמיד בחום( משפעל guanylate
.cyclaseהוא יכול לגרום לאנמיה המוליטית לא אימונית.acute renal failure ,
ציטוטוקסינים הורסים את האנטרוציטים ואז יש דיזנטריה – שלשול דמי .הכי ידוע זה .shigella dysenterias
לקלוסטרידיום יש גם טוקסין כזה אבל השלשול הוא מיימי EHEC .עושה שלשול דמי ו) HUS-מחלה שמופיעה
לרוב לאחר זיהומים – יש טרומובוציטופניה ,אנמיה לא אוטואימונית ו.(ARF-
יש חיידקים שפולשים והורסים את תאי המוקוזה – שיגלה .EIEC ,סלמונלה חודרת אבל לא הורסת את תאי
המוקוזה .סלמונלה טיפי מתפשטת בדם )טיפוס – .(typhoid fever
הגנות המאכסן:
oהפלורה הרגילה של מע' העיכול מונעת התיישבות של גורמים פתוגנים.
oהחומציות של הקיבה היא קו הגנה חשוב .אובדן חומציות יכול לגרום לזיהומים – יכול להיות לאחר
ניתוח קיצור קיבה achlorydia ,ועוד .במקרים אלו יש שכיחות גבוהה של סלמונלה וגיארדיה.
oהתנועתיות של המעי מסייעת בפינוי פתוגנים .פגיעה בתנועתיות יכולה להיות ב ,DM-פרקינסון ,תרופות,
לאחר ניתוח .זה יכול לגרום לגדילת חיידקים מרובה – .bacterial overgrowth
קליניקה:
אנמנזה:
משך – יש מחלות שמשכן ידוע ,למשל סלמונלה לא תהיה יותר משבוע .שלשול ארוך טווח יכול לנבוע מפרזיטים, –
או ממחלות דלקתיות לא זיהומיות ,כגון .UC
חום –
צורת השלשול – עם/בלי דם –
תכיפות –
כאבי בטן –
tenesmus –
טיולים לאחרונה ,האם חוסן לפני הטיול –
קרובי משפחה ,או עובדים חולים )חשוב גם מבחינה אפידמיולוגית( –
בדיקה גופנית:
oתרביות צואה הן לא כ"כ יעילות ,אבל חשוב לקחת בשביל לבדוק נוכחות ,WBCפרזיטים ולפעמים
מוצאים את הפתוגן.
oהכי חשוב לבדוק סימנים להתייבשות – ירידה בהזעה ובטורגור ,תת-ל"ד ,אורתוסטטיזם )בתינוקות –
מרפס שקוע(.
oבשביל האבחנה חשוב לראות האם השלשול הוא דלקתי או לא .אם הוא דלקתי יהיה הרבה WBC
בצואה.
20-50%מהמטיילים באזור טרופי יסבלו מלפחות אירוע אחד של שלשול .לרוב המחלה היא .self-limiting
הגורם הכי שכיח ל traveller's diarrhea-הוא .ETEC
מקומות שכיחים נוספים שבהם יכול להיות שלשול:
מעונות ילדים – לרוב rotavirus –
156
ילדים יותר גדולים – ג'יארדיה ,שיגלה ,קומפילובקטר –
בי"ח – clostridium deficile –
הרעלת מזון – – bacterial food poisoningלרוב מתבטאים בהקאות ופחות בשלשול .הפתוגן הכי שכיח הוא
סטפ' אאורוס אבל גם ) bacillus cereusמתג גראם חיובי( יכול לגרום לזה .סטפ' יגרום לתגובה מהר מאוד ,תוך
שעה בערך .זה עובר אחרי 24שעות .סטפ' הוא בעיקר עם הקאות b. cereus ,מופיע יותר מאוחר )לאחר 8-16
שעות( ויגרום גם לשלשול c. perfingens .מופיע תוך 8-14שעות וגורם בעיקר לשלשול ,בלי הקאות.
לרוב אין צורך בלקיחת דגימות דם .זיהוי וירוסים הוא קשה מאוד ,לרוב ע"י .PCR
טיפול:
לרוב לא צריך/אין טיפול .הכי חשוב זה מתן נוזלים Oral rehydration solution – ORS .תמיסה עם מים ,נתרן
וגלוקוז שמחזירה נוזלים .אם צריך לאשפז נותנים נוזלים .IV
Bismuthיכול קצת לקצר את ה .traveller's diarrhea-אין צורך באנטיביוטיקה.
:Salmonella typhi
לרוב מגיע דרך מים או מזון מזוהם ,נדיר לראות העברה מאדם לאדם .גורם ל - typhoid fever-די נדיר בארצות
מפותחות ,אבל יש 600,000מקרי מוות במדינות מתפתחות .יש התפתחות של זנים עמידים.
המחלה היא – enteric feverמטייל חוזר מאזורים אנדמיים )בעיקר המזרח הרחוק( עם כאבי בטן )(20-40%
וחום ) .(70%יש חום שנמשך זמן רב ,כאבי ראש ,שיעול ,אנורקסיה ,צמרמורות .הרבה פעמים אין שלשול אלא
דווקא עצירות.
בדיקה פיזיקאלית:
– rose spotsסימנים על הגו לרוב ,פריחה מאקולרית מאוד עדינה שנעלמת לפעמים –
hepatosplenomegaly –
ברדיקרדיה יחסית -לרוב במחלה זיהומית יש טכיקרדיה ,ולכן זהו די מחשיד –
סימנים נוירופסיכיאטריים –
לאויקופניה יחסית עם סטייה שמאלה – היינו מצפים ללויקוציטוזיס –
סיבוכים:
פרפורציות בGI- –
דימומים קשים בGI- –
מורסות בכבד ובטחול –
1-5%נעשים נשאים כרוניים של החיידק ,והחיידק מופרש בצואה .באנשים אלו יש לרוב בעיות אנטומיות בדרכי
המרה.
טיפול:
יש בעיות של זנים עמידים ) .(MDRפעם נתנו כלורומפניקול ,אבל הפסיקו בגלל עמידות ובגלל תופעת לוואי של
.aplastic marrowטיפול הבחירה כיום הוא קוינולונים ciprofloxacin-ועוד – מעכבים את ה..DNA gyrase-
אפשר גם לטפל ב) ceftriaxone-צפלוספורין דור .(IIIגם להם יש מקרים של עמידות .כיום קיים חיסון מונע
שניתן למטיילים לפני הטיול )יעילות של ,(80-90%אך בנוסף חשוב לשמור על ההיגיינה במהלך הטיול.
:Nontyphoid salmonella
זנים נוספים של סלמונלה שלא גורמים לטיפוס .מועברים בעיקר באוכל ומים מזוהמים .יש גם בביצים שלא
בושלו כראוי ,ויכולים להיות מועברים ע"י חיות )בעיקר זוחלים( .גורמים לגסטרואנטריטיס גם במדינות
מפותחות .לפעמים הם גורמים לבקטרמיה .endovascular infection ,זיהום זה הוא יותר קשה בחולים מדוכאי
מע' החיסון )בעיקר .(HIV
:Shigellosis
פחות נפוץ בארץ ,לרוב פוגע בילדים .גורם לשלשול דמי – דיזנטריה .יש חום גבוה ,חמור מאוד בילדים בתת-
תזונה .יכול לגרום .(hemolytic uremic syndrome) HUSלפעמים יכול להיות reactive arthritisאחרי זה.
טיפול quinolones :ו) macrolides-אריתרומיצין(.
157
:Campylobacter
מאוד נפוץ ,יותר משיגלה וסלמונלה ביחד במדינות מפותחות .לרוב יש תקופת פרודרום של חום ,כאב ראש .אח"כ
יש שלשול שנע מקל ועד דמי וקשה .בד"כ יש כאבי בטן קשים דומים לאפנדיציטיס.
לפעמים הסימפטום היחיד הוא חום ללא בקטרמיה .באופן נדיר יש בקטרמיה .במחלות כמו HIVזה יותר חמור.
הטיפול העיקרי הוא נוזלים ,אם נותנים אנטיביוטיקה זה ) macrolidesמשום יש כבר עמידות לקוינולונים(.
:Viral gastroenteritis
יותר שכיח מחיידקים .הפתוגן הכי נפוץ הוא .norwalk virusלרוב גורמים לשלשול קל שחולף מהר ובלי הרבה
סיבוכים .ההדבקה היא פקו-אוראלית והרבה פעמים זה מה שגורם להתפרצויות.
תקופת אינקובציה היא בערך יום והמחלה נמשכת ½ יום עד 3ימים.
יש בחילה ,הקאות ,שלשול מיימי )בצואה לא נראה (WBCואין צורך לטפל למעט מתן נוזלים.
בילדים מאוד נפוץ .rotavirusכמעט כל ילד עד גיל 3-4חלה במחלה .בילודים זה יכול להיות קטלני .תקופת
אינקובציה של 1-3ימים .המחלה יכולה להיות מאסימפטומטית ועד קשה מאוד )בגלל התייבשות( ואז חייבים
לקחת אותו למיון בשביל לתת נוזלים IVאו ORSבילדים שיכולים לשתות.
יש חיסון נגדו ,אבל הוא נזנח בגלל סיבוכים .יש כרגע דיווחים על חיסון חדש ,שיגיע בשנים הקרובות לישראל.
:Amebiasis
כמעט לא קורה בארץ ,מגיע ממטיילים .הרבה פעמים המחלה היא אסימפטומטית ,אבל יכול להיות שלשול קל,
כאבי בטן תחתונה ,אובדן משקל ,ותמונה דומה לאפנדיציטיס .במקרים קשים יש דיזנטריה קשה עם חום וtoxic -
) megacolonאבחנה מבדלת .(IBD-
הרבה פעמים יש אבצסים בכבד ,דבר הגורם לכאב ב) RUQ-לרוב בלי שלשול( .אדם שטייל באזור אנדמי ,סובל
מ FUO -וכאב RUQצריך לחשוד באמביאזיס .מורסה בכבד אצל מטיילים זה כמעט תמיד אמבה )גורמים
אחרים זה לאחר ניתוח וזה אפשר לגלות באנמנזה( .יש בדיקה סרולוגית ,אבל לרוב לא צריך.
טיפול.metronydazole/flagyll :
:Giardiasis
גיארדיה היא פרוטוזואה שגורמת לשלשול .יש תינוקות רבים שהם נשאים אסימפטומטיים ,אבל חלק הם
סימפטומטיים -שלשול ,תת-תזונה ,גזים ,הקאות ,כאבי בטן – לפעמים שלשול פחות בולט ,אבל כשיש הוא לרוב
לא דמי .לרוב אין חום .אם זה נמשך הרבה זמן אצל ילדים זה יכול לגרום לבעיות בגדילה ) ,(FTTהתייבשות
ומוות .המחלה יכולה להיות מסכנת חיים בחולי .hypogammaglobulinemia
טיפול – .flagyll
158
- Macrolides & Clindamycinד"ר סרוגו
Macrolides
מנגנון הפעולה של שתי התרופות זהה – עיכוב יצירת החלבונים ע"י קישור לריבוזום .50S
התרופות הן הם בקרטריוצידיות וגם בקטריוסטטיות ,כתלות במינון והפתוגן .רוב התרופות הן
בקטריוסטטיות .אריתרומיצין הוא המ' השכיח ביותר .ניתן לתת אותה POאו IVאו בשימוש
בקומי במשחות ,והיא פעילה בעיקר על חיידקים גראם חיוביים .התרופות אינן מכסות מתגים
גראם שליליים או חיידקים אנאירוביים ,ולכן התרופות אינן יעילות למחלות מעי דלקות בדרכי
השתן ,ויותר יעילות לזיהומי עור ולזיהומים בדרכי הנשימה .מ' לא מסכים אנטרוקוקים.
תרופות דור שני – ,Roxithromycinשמכסה גם המופילוס.
תרופות דור שלישי – .Azithromycinזמן מחצית החיים ממושך יותר ,תופעות הלוואי פחותות
והטווח רחב יותר.
החדירות לתאים גבוהה והתרופה מתרכזת בעיקר בציטופלסמה ולכן טובה מאוד לחיידקים תוך
תאיים -ריקציה ,קלמידיה וכו' .הריכוז נמוך יותר בנוזל החוץ תאי .ההפרשה העיקרית היא דרך
הכבד ,ומעט דרך הכיליה.
עמידויות אפשריות דרך מס' מנגנונים:
– Efflux .1משאבות אשר מסלקות את התרופה .זהו המנגנון עיקרי.
.2מוטציות שגורמות לשינוי האפיניות ברצפטור
.3מוטציות בריבוזום שמונעות את הקישור
העמידות למ' עולה ככל שהשימוש נפוץ יותר באוכלוסיה.
– Cross Resistanceזנים של פנאומוקוקים שעמידים לפניצילין יהיו עמידים גם למקרולידים.
לפני פיתוח העמידות מ' שימשו גם לטיפול בדקות אוזניים ,שנובעות לרוב מפנאומוקוקים.
- Azithromycinזמן מחצית החיים מאוד ארוך – 60שעות ,ולכן לעיתים ניתן לתת את התרופה
כמנה בודדת ,לדוגמא בדלקות אוזניים ,דבר המשפר את ההיענות .התרופה נישאת בדם בתוך
לויקוציטים ומקרופאגים .התרופה פעילה בעיקר כנגד חיידקים תוך תאיים .הפרמקוקינטיקה
אינה ידועה במלואה.
התוויות:
oזיהומים גראם חיוביים – זיהומי עור לא אינבסיסיים שלא פלשו לדם )כגון
סטפילוקוקים וסטרפטוקוקים( -צלוליטיס ,אימפטיגו ,זיהום של עקיצות בעקבות גרד.
זו לרוב לא תהיה הבחירה הראשונה ,ולרוב נשתמש בדור ראשון של צפלוספורינים,
ונשתמש במ' בעיקר בחולים שאלרגיים לצפלוספורינים ופניצילינים.
oזיהומים סטרפטוקוקליים בגרון מקבוצה -Aטונזליטיס ,שנית )סקרלטינה( לרוב תרופות
הבחירה הראשונות יהיו פניצילין ,וגן פה השימוש יהיה בעיקר בחולים אלרגיים.
– AOM oשוב ,נשתמש רק בחולים אלרגיים ,משום שהחיידקים הם חוץ תאיים
oזיהומים בדרכי העיכול – דיזינטריה הנגרמת משיגלה ,שלשולים הנגרמים
מקמפילובקטר .זוהי תרופת הבחירה לזיהומים חיידקיים במעי בילדים.
oקלמידיה – אורטריטיסconjunctivitis ,
oדלקות ריאה – בעיקר דלקות ריאות אטיפיות )מיקופלסמה ,קלמידיה ,ריקציה ,ליגיונלה(
בגילאים .5-60לעיתים נותנים שילוב עם -βלקטמים.
oשעלת – ) (Pertussisנטפל באריתרומיצין ,ובעיקר באזיטרומיצין .הטיפול יעיל גם בטיפול
וגם למניעה.
– H.pylori oטיפול בכיבים ,בעיקר בשילוב עם פניצילין.
PID
oזיהומי עיניים
oמניעת אנדוקרדיטיס בחולים שאלרגיים לפניצילין
תופעות לוואי:
– GI oכאבי בטן ,בחילות ,הקאות .התופעות פחותות בתרופות הדור ה.III-
oתופעות ב – CNS-מאוד נדירות.
159
Clyndamycin
הכיסוי מעט שונה ממ' ,והאינדיקציות לטיפול שונות .ק' מכסה בעיקר חיידקים אנאירוביים ,אך
גם חיידקים גראם חיוביים .ולא פועל על אנטרוקוקים .יש cross resistanceלמקרולידים ע"י
יצירת פלסמידים וע"י שינוי אתר המטרה .הספיגה דרך הפה מצוינת .הפיזור לכל הרקמות הוא
מצויין ,כולל לרקמות קשות )עצם ,מפרקים( למעט ל .CNS-לכן זוהי לעיתים תרופת הבחירה
לאוסטאומיאליטיס .זמן מחצית חיים 2.5שעות .המטבוליזם נעשה בכבד .יש להוריד את המינון
בפגיעה כלייתית או כבדית.
התוויות:
oזיהומים אנאירוביים בבטן
oזיהומים אנאירוביים באגן PID -
oזיהום אנאירובי בריאות )עם יצירת אבצסים(
Toxic shock syndrome oהנגרם מ.Group A S.pyogenes-
oזיהומים חודרים כתחליף לפניצילין
oמשחות לטיפול באקנה
oזיהומי עצם ומפרקים
oתחליף לפניצילין לזיהומים סטפילוקוקליים וסטרפטוקוקליים.
oמניעת אנדוקרדיטיס
תופעות לוואי:
Pseudomembranous colitis oהנגרם ע"י .C.defficile
oאלרגיה
oהפטוטוקסיות
oפגיעה במח העצם
סיכום
קלינדמיצין – גראם חיובי+אנאירוביים .בחירה טובה לאבצסים ,זיהומים במע' המין,
פריטוניטיס ,אוסטאומיאליטיס וseptic arthritis
מקרולידים – בעיקר כתרופות משניות אחרי פניצילין .תרופה בחירה ראשונה לטיפול בשעלת,
מיקופלסמה ,ליגיונלה.
160
טיפול בזיהומים פרזיטריים -ד"ר אפרת
יש קושי בטיפול בפרזיטים ,משום שהם אאוקריוטיים כמו תאי המאכסן .רוב המחלות ממושכות,
מחזורי החיים ארוכים ומסובכים ושלבים התפתחותיים שונים עם רגישות שונה לתרופות,
וקטורים רבים ושונים ומאכסנים רבים ושונים .פרזיטים מהווים גורם פתוגני משמעותי במדינות
מתפתחות בעקבות היגיינה לקויה ,עלות פיתוח גבוהה של תרופות ו ,orphan drugs-אין פיתוח
חסינות ,זיהומים חוזרים של אותו טפיל ,תת תזונה ,מדוכאי חיסון בעקבות ,HIVיציבות של
טפילים ווקטורים לתרופות ,אוכלוסיות שלא מעוניינות לשנות הרגלים וכו'.
פתוגנים
oפרוטוזואה – לישמניה ,מלריה ,טריפנוזומה ,אמבה
oתולעים )הלמינטים( – שכיסטוזומה,
בקרת מחלות
oטיפול ומניעה
oשיפור הגיינה
oשליטה בוקטורים
oחיסונים – עדיין לא קיימים חיסונים.
oטיפול מונע ומשלים
טיפול
אתגרים:
oאורגניזמים אאוקריוטים – יש מסלולי מטבוליזם דומים ,ולכן יש לנצל Differential
– toxicityאפיניות שונה,
oמדינות אנדמיות
oחשיפה קצרת טווח של מטיילים
oטיפול מניעתי
oאוכלוסיות מדוכאות חיסון
oתופעות לוואי טוקסיות
oעמידות לתרופות – לדוגמא כיום ברוב העולם יש עמידות לכלורוקווין לטיפול במלריה
רוב הטיפולים בפרוטוזואה מכוונים כנדג הדור הצעיר של הפרזיטים שמתרבים במהירות ,לעומת
זאת בתולעות רוב הטיפולים ממוקדים בבוגר ,שנראה לעין.
Toxoplasma
כיום הסיכון העיקרי הוא לנשים בהריון ולחולים מדוכאי חיסון .המחלה נפוצה בכל העולם,
והפרזיט יודע להדביק מגוון מאכסנים .האדם נדבק לרוב מצואת חתולים או מאכילת בשר נא .יש
גם דרכים נדירות יותר – השתלות ,אכילת מקקים ,מוצרי דם.
– Congenital toxoplasmosisכתוצאה של הדבקה חריפה של אישה בהריון או מספר שבועות
לפני ההריון .האישה לרוב לא חולה ולא מפתחת סימפטומים .במהלך ההריון יש יחס הפוך
לתקופת ההדבקה לבין התוצאה בעובר .בתחילת ההריון סיכויי ההדבקה נמוכים ,אך הנזק חמור
יותר ,ולהפך .אין קשר להפלות חוזרות .התקופה הקריטית להדבקה היא בשבועות .10-24
הנזקים העיקריים הם פגיעה בעיניים או במערכת העצבים )הידרוצפלוס ,אפילפסיה ,אנצפליטיס,
הסתיידויות ב .(CNS-אם לאישה לא ניתן טיפול בטרימסטר הראשון סיכויי ההדבקה הם 10-
,15%השני – 30-54%ובשלישי – .60-65%הטיפול באם הוא במקרוליד ,spiramycinאשר
מקטין את סיכויי הדבקת העובר ב .60%-הטיפול מונע העברה של הטפיל מהשליה לעובר ,אך לא
מטפל בעובר אם כבד נדבק לפני הטיפול .הביטויים הקליניים בעובר יכולים לחקות זיהומים
קונגניטליים אחרים Rubella ,CMV ,HSV -וכו' .יתכנו גם נזקים מאוחרים גם אם אין
סימפטומים בלידה ,לדוגמא דלקות בעין ונזקי ראיה ,ולכן חשוב לאבחן את המקרים כבר בלידה.
אבחנה :חשד לחשיפה במהלך ההריון ,מבחנים סרולוגיים ) IgG, IgMבאם() US ,עדויות לפגיעה
בכבד ,טחול ,(CNS ,בדיקת מי שפיר לפחות 4שבועות לאחר ההדבקה של האם ולא לפני 18-20
שבועות בהריון ) PCRלנוכחות הפרזיט(
161
עקרונות הטיפול
oלטפל בחולים עם לימפאדנופתיה ב Pyramethamine-בשילוב עם תרופות נוספות
Sulfadiazeneאו Clindamycinאו תרופות אחרות כדי למנוע עמידויות.
oטיפול באשה בהריון שחלתה ב spiramycin-לאורך כך ההריון ,גם אם בדיקות העובר
יצאו שליליות .בטיפול בעובר בתרופות שצוינו יעשה החל מהטרימסטר השלישי בשל
טוקסיות או שמבצעים הפלה Spiramycin .אינו עובר את השליה ולכן הטיפול יעשה ב-
Pyramethamineבשילוב עם תרופות נוספות Sulfadiazeneאו ,Clindamycinאשר
עוברות את השליה.
oכשהעובר נולד ממשיכים בטיפול לאורך שנה ,ומוסיפים סטרואידים לצמצום הנזקים
בעיניים או ב CNS-במקרה ואובחנו.
oלעיתים מבצעים בדיקות סרולוגיות לפני הכניסה להריון .אם נמצאו נוגדנים אין צורך
לחשוש מהדבקה במהלך ההריון.
oמניעת חשיפה לצואת חתולים ולבשר נא במהלך ההריון.
מלריה
ההדקה היא של ספורוזואיטים מעקיצת יתושת האנופלס .יש הדבקה של הכבד ואח"כ של
אריתרוציטים בדם ההיקפי .בתוך האיתרוציטים יש התרבות אמינית והתפתחות של גמטות .רק
בתוך היתושה הגמטות מתאחות לספורוזואיטים אשר עוברים לבלוטת הרוק של היתושה.
בבלוטות הרוק הם גורמים לעקיצה לא יעילה ,ולכן היתושה נאלצת לעקוץ בע"ח רבים יותר
לצורת תזונה .ב Falciparum-יש הדבקה של כל סוגי האריתרוציטים )גם צעירים וגם בוגרים(
ובנוסף מייצר חלבונים שעוברים לדופן האריתרוציט ,אשר גורמים להידבקות את האריתרוציטים
בנימים ,סותמים אותם וגורמים לשפעול ציטוקינים שונים שפוגעים בנימים .זוהי הסיבה שזן זה
יכול לגרום למוות כתוצאה מדימומים ,בצקת מוחית ,פרכוסים ,קומה ,ADRS ,בצקת ריאות ,אי
ספיקה כלייתית ,השפעה רב מערכתית וכו' .בנשים בהריון ובילדים תתפתח היפוגליקמיה.
היפנוזואידים נוצרים רק ב vivax-ו ovale-בכבד ,ולכן יש לטפל גם בצורות אלו לצורך ריפוי מלא.
אם ההדבקה היא ממנת דם )או כל דרך שאינה מיתושה( הטפילים לא יכולים לחזור לכבד ולכן
אין צורך לטפל בצורות הכבדיות .בנוסף הם מדביקים רק תאים צעירים Malaria .מדביק רק
תאים מבוגרים ,יכולים להצטבר קומפלקסים אימוניים שיפגעו בכיליה .המחלה יכולה להתפתח
גם עשרות שנים מהזיהום.
ממצאים מעבדתיים:
oלויקופניה – בעיקר PMNעם סטייה שמאלה
oתרומבוציטופניה
oאנמיה – מופיעה מאוחר במחלה ,בעקבות זמן מחצית חיים ארוך יותר.
אבחנה:
משטח דם פריפרי – טיפה עבה ללא מריחה ) 500שכבות של אריתרוציטים( כדי לאתר o
כייל נמוך .באבחנה נעשית ע"י צביעות.
אין צורך להמתין לחום כדי לקחת דגימת דם )רק ב Borrelia-יש צורך כזה(. o
מציאת נוגדנים בדם o
לעיתים רחוקות –PCR o
162
דגשים לטיפול
oבחשד לפלציפרום עפ"י אנמנזה )בעיקר ביקור באפריקה( יש לאשפז ,משום שהמחלה
מהווה מצב חירום רפואי
oיש לקבוע האם הביקור היה במדינה בה הפלציפרום עמיד לכלורוקווין ,כדי לקבוע את
הטיפול )קינין+טטרהציקלין או קינין(lindomycin+
oבכייל גבוה של פרזיטים )< (5%יש לתת טיפול אינטנסיבי .IVילדים ונשים בהריון הם
בסיכון לכייל גבוה
oבחולים מקיאים יש לתת טיפול IV
oטיפול בקינין דורש מעקב קרדיולוגי צמוד
oחשוב לא להפריז במתן נוזלים כדי למנוע ARDS
163
- Sepsisד"ר חסין
ספסיס הוא מצב מסכן חיים .ככל שנאבחן את המצב מוקדם יותר ,יגדלו הסיכויים להציל את המטופל.
הגדרה:
סימנים קליניים של זיהום )לאו דווקא תרבית דם חיובית; ברוב המקרים התרבית היא שלילית וכן מקרים של
SIRSשלא נגרמים מזיהום אלא מטראומה אחרת( ביחד עם תגובה סיסטמית לזיהום עם 2לפחות
מהקריטריונים הבאים:
.1טמפ' מעל 38או מתחת ל.36 -
.2דופק מעל 90בדקה.
.3קצב נשימה מעל 20בדקה או PCO2מתחת ל 32 -ממ"כ ,בעקבות respiratory alkalosis
WBC .4מעל ,12,000או מתחת ל 4,000 -או מעל ) band-forms 10%סטייה שמאלה(.
לפי ההגדרה הזו ,חולים רבים הינם בספסיס ,אך רובם לא במצב קשה.
164
טיפול:
הצעד הראשון בטיפול הוא מתן חמצן ,חלק גדול מהחולים הם בהיפוקסמיה שתורמת לכשל איברים o
בגלל היפופרפוזיה .אם צריך ,מנשימים את החולה ,ב tidal volume-של .6ml/kg
הכנסת קטטר לוריד מרכזי ) (CVPומתן נוזלים .בממוצע נותנים לחולים 5ליטר ב 6 -שעות. o
תרופות וזואקטיביות להעלאת הל"ד )דופאמין ונוראפינפרין(. o
אם הסטורציה של חמצן בוריד המרכזי היא מתחת ל 70% -נותנים דם )כדי להגיע להמטוקריט מעל o
(30%ודובוטמין )אפקט איונוטרופי חיובי( .הטיפול הנ"ל יכול להוריד את התמותה ל) 30% -בלי מתן
דם ודובוטמין זה בערך .(46%
הטיפול האנטיביוטי צריך להתאים לחיידק ולרגישות שלו .כדי לעשות את זה צריך דבר ראשון לאבחן o
את מקור הזיהום .המקור הכי נפוץ הוא דלקת ריאות ,ואחריו זיהומים בבטן ,UTI ,זיהומים ברקמות
רכות ,קטטר ואחרים .אחרי שיודעים את מקור הזיהום עובדים לפי סטטיסטיקה של הגורמים הנפוצים
) .(bacteriological statisticsאפשר גם לעשות צביעת גרם ובדיקה ישירה של התרבית .חשוב לקחת
תרביות לפני מתן האנטיביוטיקה.
יש חולים שהם במצב שמחייב התערבות כירורגית ,ובלי ניתוח החולה ימות )גם עם אנטיביוטיקה( .הדבר o
בולט בעיקר בזיהום בטני )פרפורציה של המעי לדוגמא(.
טיפול בהיפרגליקמיה )נגרמת מהקורטיקוסטרואידים( ע"י מתן אינסולין o
טיפול ב activated protein C-להורדת הקרישתיות .זוהי תרופה יקרה שאינה נמצאת בשימוש יומיומי. o
מתן סטרואידים – זהו נושא שנוי במחלוקת ,וההערכה היא שכנראה מתן סטרואידים לא משפר את מצב o
החולה.
דוגמאות:
חייל בן ,19יום לפני קבלתו היה עם חום ,נזלת מוגלתית ,כאב ראש והקאות .בקבלה הוא במצב כללי טוב ,ל"ד
,110/70חום ,38.5קצב נשימה 20לדקה) WBC 13,000 ,נויטרופילים .(92%צילום רנטגן תקין .ועפ"י צילום
סינוסים אובחן סינוסיטיס .למחרת הופיעה פריחה מפושטת עדינה ) ,(maculopapularקצת פורולנטית על פני כל
הגוף .שתי תרביות דם היו חיוביות ל .neisseria meningitis group B -קיבל פניצילין IVוהבריא .חברה של
החייל קיבלה טיפול פרופילקטי בריפמפין.
לאחר 6שבועות החברה של החייל הגיעה לבי"ח עם חום ,צמרמורות וכאב גרון .החולה ואמא שלה אמרו לרופא
שחבר שלה חלה במנינגיטיס .החברה שוחררה עם אבחנה של פרינגיטיס .בערב איבדה הכרה ,סבלה מאי שליטה
על סוגרים ונכנסה לסטופור .במיון היא התלוננה על בעיות בראייה ,כאב שרירים ,פריחה המורגית )מאוד אופייני
למנינגוקוקסמיה( .ל"ד ,80/60דופק ,120חום מעל ,WBC 3800 ,38המוגלובין ,10.4ביקרבונט pH 7.1 ,11.6
החולה בשוק ספטי .טופלה בחמצן ,סליין ,פניצילין .המצב ההמודינמי לא השתפר ,והחולה נכנסה ל :MODS-אי-
ספיקה נשימתית ) – ARDSהחולה הונשמה( ,אי-ספיקה כלייתית )עברה דיאליזה( ,הפטיטיס ,מיילופתיה עם
שיתוק בפלג גוף תחתון )בגלל פגיעה בחוט השדרה(.
בן ,46לפני 3שבועות נפגע ב .tibial tuberosity-יש לו צלקת של 0.5ס"מ .היו לו 10ימים של חום ,כאב בגב
תחתון שמקרין לרגל .מצב כללי טוב ,ל"ד ,120/80דופק ,80קצב נשימה 18טמפ' .38רגישות מעל ירך ימין,
) WBC 15000לויקוציטוזיס( .למחרת הירך התנפחה קלות .צילום תקין .ביום החמישי חלה התדרדרות .דופק
,108ל"ד ,110/60נשימות ,28אדמומיות מעל ירך ימין ,WBC 35500 .המוגלובין ,pH 7.38 .9.9ביקרבונט
,19.7לחץ חמצן ,62סטורציה .PCO2 34 ,90%טופל בחמצן ,נוזלים .טיפול אמפירי בסטפ' אאורוס – orbenin
ו .clyndamycin-ב CT-ראו מורסה בירך .נותח להוצאת המורסה .החולה נכנס ל ,ARDS-אבל בסוף הבריא.
165
- Linezolid, Daptomycin, Tigecyclineפרופ' פינקלשטיין
מדובר על 3תכשירים חדשים ,שמטרתם לתת פתרון לעליה בעמידויות לאנטיביוטיקות.
Oxazolidinones
לקבוצה זו שייכת התרופה ,Linezolidשהיא היחידה בשימוש קליני בארץ .התרופה נחשבת
כבעלת מנגנון ייחודי – עיכוב שלבים ראשונים של בניית חלבונים ע"י החיידק ,ע"י מניעת יצירת
קומפלקס הריבוזום .70S
פעילותה העיקרית היא כנגד חיידקים גראם חיוביים ,בעיקר קוקים )סטפילוקוקים
וסטרפטוקוקוים אירוביים אשר פיתחו עמידויות למטצילין – ,MRSAסטפילוקוקים קואגולאז
שליליים ,פנאומוקוקים ,אנטרוקוקים(.
עדיין לא פותחו עמידויות כנגד התרופה.
השימוש בעיקרי כיום הוא לאנטרוקוקים – סטרפטוקוקים שעמידים למרבית האנטיביוטיקות.
במרבית המקרים האחרים משתמשים בפניצילין וונקומיצין כתרופות בחירה ראשונות .עמידות
האנטרוקוקים לפניצילין ולונקומיצין היא בעיקר באנטרוקוקוס פקליס ואנטרוקוקוס Faecium
– עמידות של .5-20%לכן Linezolidממלא חלל חשוב בטיפול בזיהומים אלו.
פרמקולוגיה
התרופה נספגת ב 100%-במערכת העיכול ,ולכן ניתן לתת אותה גם POוגם IVבאותו מינון.
ההפרשה היא בעיקר בשצן ) 30-40% ,(85%מורפשים ללא שינוי .יש מעט מאוד קשירה לחלבוני
הסרום .יש חדירה יחסית טובה ל .CNS-הרמות התרפויטיות גבוהות בריאות ,הפרשות הלבלב,
עצמות ועוד .זמן מחצית החיים הוא 5.5שעות.
תופעות לוואי
oשלשול
oבחילות
oכאבי ראש
oתפרחת
oטוקסיות המטולוגית – לאחר שבועיים של טיפול יתכן דיכוי הפיך של מח
העצם←טרומבוציטופניה ,אנמיה ,פאנציטופניה )בשכיחות יורדת(.
oהתרופה מעכבת את האנזים monoamine oxidaseולכן יש אינטראקציות עם תרופות
ממשפחת ה SSRI-ישגרום לחום ,חוסר שקט ,רעידות ,הפרעות התנהגויות.
oנוירופתיות סנסוריות ופריפריות – כאבים צורבים ,רדימות בעיקר ברגלייםoptic ,
.neuropathyהתופעות לעיתים לא חולפות ומתרחשות בשימוש של מעל 6חודשים.
התופעות לא שכיחות
אינדיקציות לשימוש
ההתוויות העיקריות הן זיהומים הנגרמים ע"י אנטרוקוקים ובMRSA-
Lipopeptides
התרופה היחידה שנמצאת בשימוש קליני היא .Daptomycinמנגנון הפעולה לא ברור ,אך אתר
המטרה הוא ממברנת החיידק .הקישור לממברנה הוא סלקטיבי לקוקים גראם חיוביים ,ולכן
ספקטרום הפעילות הוא לחיידקים גראם חיוביים ,ובעיקר קוקים )כולל .( MRSAהתרופה יעילה
גם כנגד זנים שרגישים לגליקופפטידים ולונקומיצין .התרופה לא פעילה כנגד חיידקים גראם
שליליים.
פרמקולוגיה
האפקט הפוסט אנטיביוטי הוא טוב ,זמן מחצית החיים ארוך ,דבר המאפשר מתן פעם ביום.
הריכוז בסרום גבוה יותר מלינזוליד .נפח הפיזור נמוך ,דבר שמעיד כי הפיזור הוא בעיקר בפלסמה
ובאינטרסטיציום .הקישור לחלבונים בדם הוא מאוד גבוה )מעל ,(90%ההפרשה היא בעיקר
בכיליה ,ולכן הריכוזים משתנים בפינוי קריאטינין הנמוך מ .30-התרופה כמעט ולא עוברת
מטבוליזם בכבד ,ולכן יש מעט אינטראקציות עם תרופות אחרות.
התוויות
oטיפול בזיהומי עור ורקמות רכות )נגרמים בד"כ ע"י קוקים גראם חיוביים(
oאנדוקרדיטיס
166
oפעילות התרופה טובה מאוד נגד פנאומוקוקים .in vitroבשלב IIIשל ניסוי קליני
התרופה נבדקה מול צפלוספורין דור .IIIנמצא שהתרופה פחות יעילה ,ולכן כנראה
שהפעילות נגד פנאומוקוקים פחות טובה .in vivoכנראה שיש עיכוב ע"י הסורפקטנט –
.organ specific inhibition
Tygecycline
התרופה היחידה ממשפחת ה Glycyclines-שאושרה לשימוש ,אך עדיין לא בשימוש בארץ .זהו
דריבט של .minocyclineהיא פותחה כדי להתמודד עם עמידויות כנגד טטרציקלינים )ע"י
Effluxמחוץ לתא או ע"י שינויים במבנה הריבוזום(.
ספקטרום הפעילות דומה לטטרציקלינים .הפעילות טובה במיוחד כנגד קוקים גראם חיוביים
וסטפילוקוקים העמידים לונקומיצין ,אנטרוקוקים ,פנאומוקוקים )כולל עמידים לפניצילין(,
וחיידקים העמידים לטטרציקלינים .ה MIC90-מאוד נמוך בכל הזנים הללו.
התרופה יעילה כנגד פתוגנים נשימתיים נוספים – מיקופלסמה ,לגיונלה ,המופילוס אינפלואנזה,
קלמידיה .ה MIC-לטיפול בליגיונלה גבוהים יותר.
התרופה פעילה גם כנגד מתגים גראם שליליים )אותו ספטקרום של חיידקים שרגישים
לטטרציקלין(.
חיידקים לא פרמנטטיביים פחות רגישים לתרופה – פסאודומונאס,
167
- Antiviral drugsפרופ' פוטסמן
לפני 15-20לא היו כמעט תרופות אנטיויראליות ,בגלל הקושי לפגוע בוירוס מבלי לפגוע בתאי
המאכסן .בנוסף יש קושי לקבוע את רגישות הוירוס ,דבר שמאוד פשוט בחיידקים .המחלות
הויראליות הן מחלות מהירות שלא נמשכות זמן רב ,ולכן חברות רבות לא בוחרות להשקיע בהן.
התרופה הראשונה שנכנסה לשימוש היא (amantadine) Symmetrelשהיא תרופה
אנטיפרקינסונית ,שנמצא יעילה לטיפול מונע ולטיפול באינפלואנזה.
בעקבות וירוס האיידס חלה עליה גדולה במס' התרופות האנטיויראליות הקיימות.
וירוסי הרפס
וירוסי ההרפס הם כרוניים וכאשר אדם נדבק יהיו לו רהאקטיבציות תמידיות .קיימים וירוסים
רבים השייכים לוירוסי ההרפס .ההדבקה של רוב הסוגים היא במגע ,ואדם יכול לגרד נגע ולהעביר
אותו למקום אחר בגוף .בזיהום הראשונה יש חדירה דרך העור ,אך הוירוס נשאר לטנטי בdorsal -
root gangliaויכול לעבור רהאקטיבציה .ההדבקה הראשונית היא לרוב קשה יותר וארוכה יותר
מהרהאקטיבציות .מחלת חום ,וסת או stressיכולים לגרום לרהאקטיבציה.ב Type I -יש
בממוצע 1-2רהאקטיבציות בשנה .ב type II -יש בממוצע 7רהאקטיבציות.
– Acyclovirתרופה אנטיויראלית יעילה כנגד type I, IIו) VZS-במידה פחותה פי ,(10וכמעט
ולא יעילה ל EBV-ו .CMV-זהו אנלוג של נוקלאוזיד .טימידין קינאז של הוירוס עושה
פוספורילציה לתרופה ואנזימי התא עושים פוספורילציות נוספות .התרופה מתרכזת פי 50בתאים
נגועים .התרופה עוברת אינקורפורציה לתוך ה DNA-הויראלי ועושה טרמינציה לשרשרת .וירוס
חסר טימידין קינאז יהיה עמיד לוירוס .זהו מנגנון העמידות העיקרי המצוי ב 5-15%-מחולי כשל
חיסוני .ה bioavailability-נמוכה .תופעות לוואי – בחילות ,הקאות ,פגיעה כלייתית )כאשר לא
מוהלים את התרופה מספיק ,דבר הגורם ליצירת קריסטלים( ,בלבול .אלו תופעות המופיעות בכ-
5%מהחולים .ניתן לתת את התרופה לנשים בהריון .קיימות אינטראקציות עם Probenecidו-
.cimetidineיש להיזהר במתן יחד עם תרופות נפרוטוקסיות.
הטיפול בהתקף הראשון הוא במינונים גבוהים יותר מהטיפול הרהאקטיבציות.
– Valcyclovirאסטר של ואלין המחובר ל Acyclivir-עם bioavailabilityגבוה יותר .התרופה
הופכת ל Acyclovir-בכבד ובמעי .תופעות לוואי – זהות ל .Acyclovir-לעיתים יש הלוצינציות
בילדים עם כשל חיסוני ,או .Thrombotic microangiopathy
– Famcyclovirהזמינות הביולוגית גבוהה מאוד .זהו pro-drugשל .Pencyclovirתופעות
לוואי – כאבי ראש קשים ובחילות .המטבוליזם ל Pencyclovir-נעשה בכבד ובדופן המעי.
התרופה עמידה לוירוסים עם חסר ב TK-ויש cross reactionל.Acyclovir-
– Gancyclovirנוקלואוזיד אציקלי שמעכב את ה DNA polymerase-הויראלי .הפוספורילציה
הראשונה נעשית ע"י וירוס ה .CMV-יש עמידות כתוצאה ממוטציה ב .UL97-ניתן לתת IVאו
) POעם זמינות ביולוגית נמוכה( .תופעות הלוואי מאוד שכיחות :כאבי ראש ,בחילות ,שלשולים,
חום ,דיכוי מח עצם ,נויטרופניה ,טרוצבוציטופניה .אין לתת אותה לנשים בהריון .לתרופה יש
טוקסיות מוגברת כאשר ניתן במקביל ל) Dapsone ,(PCP) Pentamidine-צרעת(,Ampho B ,
.septrin
– Valgancyclovirתוספת של אסטר של ואלין ל Gancyclovir-לשיפור הזמינות הביולוגית.
תופעות הלוואי דומות ל .Gangyclovir-מקובל לתת מנת העמסה ואח"כ מנות אחזקה.
– Foscarnetאנלוג של פירופוספאט שמעכב DNA polymeraseו RT-הויראליים .הוא מכסה
את כל הוירוסים ממשפ' הרפס .העמידות מאוד נדירה .תופעות לוואי – פגיעה כלייתי )שליש
מהחולים( ,כילציה של קלציום ,מגנזיום ואשלגן ,אנמיה ,לויקופניה ,בחילות ,הקאות ,שלשולים,
פגיעה כבדית ,גירוי באברי המין .משל תופעות הלוואי זוהי לא תרופת הבחירה הראשונה,
ומשמשת בעיקר לטיפול בזנים עמידים .יש אינטראקציות נפרוטוקסיות עם תרופות אחרות
- Cidofovirנוקלאוזיד פוספאט אציקלי ,אשר עובר פוספורילציה בתוך התא .התרופה ספציפית
בעיקר ל) CMV-פי 100יותר פוטנטית( ,אך יעילה גם לוירוסים נוספים .זמן מחצית החיים בתוך
התאים הוא מעל 48שעות ,למרות שזמן המחצית החיים בדם הוא 2.6שעות בלבד .מספיק לתת
את התרופה פעם בשבוע לאינדוקציה ואח"כ פעם בשבועיים .התרופה קיימת גם במשחות לטיפול
בהרפס רפרקטורי בחולי .HIVתופעות לוואי – תרופה נפרוטוקסית ,תופעות דמויות Fanconi
syndromeאשר תלויות מינון ורההירציה .תופעות לוואי – בחילות ) ,(50%חום ),(30%
168
נויטרופניה ) .(30%קיימות אינטראקציות עם Probenacidו .Fusid-התרופות השימוש לזיהומי
אדנווירוס לאחר השתלות תאי גזע ,יבלות במיתרי הקול.CMV retinitis ,
דרכי הטיפול
ב herpes simplex-התחלה מהירה של טיפול בזובירקס תקצר או תמנע הופעה של שלפוחיות.
במחלה הראשונית יש להתחיל את הטיפול תוך 3ימים ,אחרת הטיפול אינו יעיל .בכל מקרה
הטיפול לא ימנע את המצב הלטנטי ואת הרהאקטיבציות .ברהאקטיבציות עדיף לקחת כדורים
ולא להסתפק במשחה .ב VZV-יש להתחיל את הטיפול תוך 24שעות מרגע הופעת השלפוחיות,
בעיקר במקרים במתבגרים ומבוגרים )המחלה יותר קלה בילדים( .ברהאקטיבציה אין טעם
להתחיל את הטיפול אם עברו יותר מ 3-ימים .הטיפול חשוב גם למניעת post herpetic
.neuralgiaב geniatl herpes-קיים טיפול סופרסיבי – מתן יומי של תרופות .בהשתלת מח עצם
נותנים טיפול מניעתי ל CMV ,HSV-ו .EBV-התרופות משמשוות גם לטיפול ב HSV-ביילודים
ובמקרים של אנצפליטיס.
Interferon
התגלה ב .1957-הוא משפעל גנים רבים )כ 100-גנים שונים( ובעקיפים גורם לפעילות
האנטיויראלית .הפיק הוא 4-10שעות .זמן מחצית החיים קצר,ולכן הוכנת לשימוש PEG-
interferonשיש לתת אותו רק פעם בשבוע .תופעות לוואי – סימפטומים דמויי שפעת – חום,
כאבי ראש ,עייפות ,ובנוסף אנורקסיה ,שלשולים ,פריחה ,סחרחורות.
התוויות :הפטיטיס Bו.C-
AmantadineוRimantadine-
תרופה אנטיפרקינסונית ,היעילה לאינפלואנזה ) Aאך לא לשפעת העופות( ,ע"י עיכוב תעלות
יוניות והמוגלוטינציה.
ZanamivirוOseltamivir-
יעילה גם כנגד אינפלואנזה ,Bאך יש לתת את התרופה תוך 48שעות מתחילת הסימפטומים
למשך 5ימים .התרופה מקצרת את מחלת השפעת ביום אחד )במקום מחלה של 3ימים יש מחלה
של יומיים(.
Ribavirin
טיפול בHIV-
AZTנכנסה לשימוש ב .1987-הוא עצר את התפשטות המחלה ,אך לאחר זמן קצר התפתחו
עמידויות .כיום נותנים קוקטייל של מס' תרופות – .HAARTמאז שהקוקטייל נכנס לשימוש יש
ירידה במספר הנשאים שהופכים לחולים ובתמותה מ .HIV-זהו אנלוג של הנוקלאוזיד .T
הפוספורילציה היא גם בתאים מודבקים וגם בתאים לא מודבקים ע"י ה.TK-
קיימות תרופות נוספות שמעכבות את ה.RT-
תופעות לוואי – אנמיה )בעיקר במינונים גבוהים( ,נויטרופניה ,לויקופניה ,לקטיק אצידטזיס .יש
אינטראקציוית עם אקמול ,מורפין cimetidineויש שינויים במטבוליזם של ,Pentamidine
.Gamcyclovir ,Ampho Bהתרופה מורידה את שיעור הדבקת היילודים בנשים בהריון.
– Protease inhibitorsמעכבים אנזימים ויראליים ומתבססים על המבנה התלת מימדי של
הוירוס.
HAART
HAARTהוא שילוב בין ATZל.protease inhibitor-
חסרונות:
oטוקסיות
oעמידות
oעלות גבוהה
oתופעות לוואי – Bafallo hump
3TC – Lamivudine
בשימוש ל HBV-כרוני .הזמינות הביולוגית גבוהה ואין כמעט תופעות לוואי .זמן מחצית החיים
ארוך.
169
מחלות להן אין עדיין טיפולים
SARS o
Enterovirus meningitis o
hemorrhagic fever CC o
מרבורג/ אבולהo
הנטהo
דנגיo
170
- Trimethoprim/sulfa and Metronidazoleד"ר מירון
(Flagyl) Metronidazole
פרמקוקינטיקה
הזמינות הביולוגית גבוהה בכל נוזלי הגוף ,כולל ה .CNS-התרופה מסיסה ברמות שומניות
וחודרת גם למוח .זמן מחצית החיים הוא כ 8-שעות ,ולכן יש לתת אותה 3פעמים ביום ,דבר
המפחית את ההענות.
היפינוי הוא בעיקר דרך השתן 15% ,מתפנה דרך הצואה .אין השפעה של התפקוד הכלייתי על
הפינוי .הפינוי יורד רק בירידה קשה בתפקודי הכבד.
טווח פעילות – חיידקים אנאירוביים ,בעיקר מתגים גראם חיוביים )לדוגמא בקטריואידס
פרגיניס( ,H.pylori ,טפילים.
שימושים עיקריים:
oזיהומים בהם מעורבים חיידקים אנאירוביים ,בעיקר גראם שליליים:
oבטן
oאגן
oראות – דלקת ריאות משאיפת אספירציות ,מורסות
oמוח – מורסות )מקורן בחיידקים מהלוע שחודרים לזרם הדם(
– Bacterial vaginosis oוגינוסיס בלתי ספציפי הנובע מחיידקי מעי גראם
שליליים
– Pseudomembranous colitis oניתן POאו .IV
– H.pylori oמתן משולב של + PPIמטרונידאזול +אמוקסיצילין
oזיהומים טפיליים – אמבות )כולל מורסות במוח( ,ג'ארדיה.Trichomonal vaginalis ,
תופעות לוואי
– CNS oכאבי ראש ,אנצפלופתיה ,נוירופתיה ,אטקסיה .תופעות אלו מחייבות הפסקה של
התרופה.
– GI oטעם מתכתי בפה ,פנקריאטיטיס ,הקאת ,כאבי בטן.
171
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
POאו IV
כל החיידקים גרם ),(-
Quin. – Nalidixic acid זיהומים בדרכי השתן ,דלקת פסאודומונאס )(- Clostridium, Listeria, בקטריוצידיות ,פגיעה Quinolones
דור – Iבעבר לזיהום ב – ראות )פסאודומונס(,CF , סטפילוקוקים )(+ Brucella, Treponema ב– DNAהחיידקי ע"י דור Nalidixic acid - I
,UTIנטייה רבה קונטרא אינדיקציה יחסית: מחלות ריאה כרוניות,OM , אנטרוקוקים )(+ pallidumוכל החיידקים פגיעה ב – DNA דור Oflotoxacin, - II
לעמידויות. נשים בהריון וילדים קטנים טיפול מונע למנינגוקוקים, האנארוביים. Ciprofloxacin
בגלל פגיעה בסחוס , קוינולונים חדשים – כל ,gyrase
ספיגה טובה במערכת רקמות רכות ,רגל סכרתית, פיתוח עמידות – שינוי )(Fluoroquinolones
הפתוגנים הריאתיים Topoisomerase
העיכול .הפרשת התרופות זיהומי GI באנזימים ,ורידה בחדירות דור Moxifloxacin, - III
דרך השתן ו /או הכבד. . הממברנה ,פלסמידים ושבירה של DNAוירלי.
Levofloxacin.
קוינולונים חדשים – מחלות
ריאה
אין ספיגה ← POרק IV
נפרוטוקסי ,אוטוטוקסי, מנינגיטיס חיידקי )β +לקטם(, כנגד כל החיידקים גרם אנטרוקוקיםVRE -
שילוב עם סטרואידים ) Red man synd.שחרור פנאומוניה עמידה לβ-לקטם, ) ,(+בעיקר קוקים עם
עמידות חלקית כנגד Staph
בקטריוצידי
Glycopeptides
למנינגיטיס מקטין כניסה היסטמין( ,דיכוי מח עצם ,פריחה פרופילקטי לאנדוקרדיטיס, דופן עבה )למעט אנטרוקוקוס( –
לCNS- וחום ,הפרעות בתפקודי כבד, MRSA VISA – aureus עיכוב סינתזת הדופן. Vancomycin,
pseudomembranous שינוי מבנה הדופן
אאוזינופיליה +)colitisפלג'יל( ,טיפול אמפירי
בחשש לOM ,MRSA-
172
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
טווח פעילות רחב פרט ל – Semi synthetic
(Cloxacillin כנגד בעיקר חיידקים penicillin
Piperacicllin + מנגנוני עמידות: )(β lactam
7%פריחות קלות. גרם )Amoxicillin) (+ רוב ה – Staph. Aureus
– Tazobactamלהוריד אβ lactamase . Ampicillin (amoxicillin),
רגישות משולבת עם פניצילין. בעיקר כנגד .( strep. A עמידים ל – Piperacicllin + ב .שינוי גודל הפורינים
מינון באי ספיקה כלייתית. בעיות כבד. sulbactam, augmentin,
ללא חדירות טובה ל – – Piperacillinטוב כנגד .Tazobactam ג .שינוי ה – .PBP’s
פסאודומונס. cloxacillin, piperacillin,
<= BBBלא טובים Tazobactam, Meticillin,
למנינגיטיס.
Nafcillin, Oxacillin.
<10%מהרגישים לפניצילין המטרה – ,PBP
רגישים גם לצפלוספורינים. אנזימים המאריכים
לעיתים ,למרות עמידות
באלרגיה קשה לפניצילין לא ניתן דור – Iיותר כנגד גרם במעבדה ,אם נגיע באתר הזיהום
ויוצרים את Cephalosporins
צפלוספורין. הפפטידוגליקן – )(β lactam
כולם מופרשים ע"י הכליה אלרגיה לצפלוספורין =< בטוח ) (+אך גם כנגד ,E.coli לערך מעל MICאז החיידק טרנספפטידזות,
למעט ) Ceftriaxoneחודר אלרגיה לפניצילין. פרוטאוס ו – .klebsiella יהיה רגיש. קרבוקסיפפטידזות, דור Cephalexin, – I
ל – CNSולכן יעיל ,Phlebitis ,GITכאב מקומי, דור – IIמכסה דור + I שימוש ממושך בדור IIIיכול אנדופפטידזות. cefalotin, cefazolin.
במנינגיטיס(. חום ,נפרוטוקסיות ,תופעות ) H. influenzaהתרופה לגרום ל – Extended ) ESBL מנגנוני עמידות: דור cefaclor, - II
דור – II ,Iכטיפול מונע המטולוגיות )אאוזינופיליה, שתינתן בדלקת אוזניים spectrum β lactamase אβ lactamase . cefuroxime, cefoxitim.
לפני ניתוח. טרומבוציטופניה ,לויקופניה, לפני בידוד החיידק(. .(resistant ב .שינוי גודל הפורינים דור Cefixime, – III
הארכת .(PT דור - IV + IIIיותר לא יעיל כנגד ,MRSE .MRSA )בעיקר בגרם ).((- cefotaxine, ceftriaxone.
- Ceftriaxoneלא ניתן לילודים כנגד גרם ).(- ג .שינוי ה – .PBP’s דור .cefepine – IV
.enteroccoci
כי יכול לגרום ל"בוץ" בכיס מרה ד .הוצאת
ועליית אנזימי כבד. האנטיביוטיקה.
טווח רחב ביותר. אפיניות גבוהה ל –
בחולים עם זיהומים רבים – Imipenemאפילפטי, גרם ) ,(+גרם )(- MRSA Carbapenem
וחוזרים בבתי חולים ולא נפרוטוקסי )לכן ניתן עם ואנארוביים. – Artapenemפחות יעיל .PBP’s
מתן IVבלבד גרם ) (-יותר טוב בגלל התגברות על מנגנוני )(β lactam
כקו ראשוני. Cilastatinלעיכוב לחיידקים שלא עושים
חדירה טובה דרך פרמנטציה )פסאונומונס, עמידות של β Imipenem, meropenem,
ללא cross reactivityעם β דהידרופפטידאז Iבכליה( הפורינים. artapenem,
lactamsאחרים.
אצינובקטר( .lactamase
ניתן להשתמש בחולים אלרגיים
ללא cross reactionעם Monobactames
βלקטן מונוציקלי אינו נפרוטוקסי לפניצילין ולצפלוספורין רק גראם ) (-אירוביים )(β lactam
בעיקר לUTI- βלקטמים אחרים
Aztreonam
173
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
ספיגה לא טובה ← ,IVנרות
או חוקן.
POרק לחיידקי מעיים
ת"ל – נדירות: חדירה טובה לכליות ולאוזן,
חדירה לא טובה למוח ,לריאות מתגים גרם ),(- לא חוצים ממברנות -לא יעילים
גורמת ל – post antibiotic נפרוטוקסיות לזיהומים תוך תאיים למעט
ולאזורים אנאירוביים פסאודומונס ,פרזיטים
– effectגם מתחת לרמות אוטוטוקסיות ושחפת. הכליה. Aminoglycosides
לא מדידות בפלסמה. נוירוטוקסיות אין כמעט פיתוח עמידות. בקטריוצידי
אנדוקרדיטיס – )סטרפ', Streptomycinכנגד neomycin , Streptomycin
שילוב עם β lactamגורם סטאפ' ואנטרוקוקים( טיפול שחפת בקומבינציה עם מנגנוני עמידות: עיכוב סינתזת חלבונים
לסינרגיזם בעיקר כנגד גורמים שמגבירים נפרוטוקסיות ע"י קישור לריבוזום. )) Canamycinכולם לא
משולב של פניצילין )מחורר תרופות אחרות. א .עמידות ריבוזומלית בשימוש(,
,Strep.פסאודומונס ו – – היפוולמיה ,אצידוזיס, האפקט תלוי מינון
היפוקלמיה ,היפומגנזמיה. ממברנה( +גנטמיצין ב .עמידות בקישור לתא Amikacin , Gentamycin
.Staph. משמשים כטיפול ג .מוטציות אנזימטיות
אין פלביטיס ,אלרגיה ,כאב ,UTIזיהומי ) GIכולל אמבה(, אמפירי לפני זיהוי שמפרקות את התרופה.
בהזרקה. ,STDכוויות ,נויטרופניה עם החיידק.
חום
יש לתת מנה אחת מרוכזת ביום
להגברת היעילות והפחתת ת"ל
ספיגה ופיזור טובים גם
לעצמות ומפרקים )למעט
מטבוליזם בכבד .יש .(CNSתחליף לפניצילין עמידות צולבת עם מקרולידים. בקטריוסטטית – עיכוב
להפחית מינון בכשל אלרגיה ,הפטוטוקסי, סינתזת חלבונים
כלייתי /כבדי. פגיעה במח העצם, אוסטאומיאליטיס וזיהומי אנאירוביים ,גראם )(+
מנגנון עמידות – ,drug efflux בריבוזום ע"י קישור ל- Clindamycine
מהווה אלטרנטיביה pseudomembranous colitis מפרקים ועצם ,אבצסים
פלסמידים ,שינוי הריבוזום 50S
לפניצילין בחולים רגישים. זיהומים אנארוביים בבטן
ובאגן ,TSS ,אקנה ,מניעת
אנדוקרדיטיס
POאו IVאו PV
זיהומי חיידקים אנאירוביים
חדירות ל – .CNS – CNSכאבי ראש, )בטן ,אגן ,ריאות-אספירציות,
פינוי בעיקר דרך השתן מורסות ,מוח-מורסות, בקטריוצידי,
אנצפלופתיה ,נוירופתיה אנארוביים גרם )(- חיזור קבוצת ניטרו' =<
) 15%מופרש בצואה(. ,vaginosis
אינו מושפע מתפקוד
ואטקסיה. H. pylori עמידות נדירה רדיקלים חופשיים =< Metronidazole
כלייתי ,אבל כן מושפע – GITהקאות ,כאבי בטן ,טעם ,Pseudomembranous colitis טפילים
נזק ל – .DNA Flagyl
מפגיעה כבדית. מתכתי ,פנקריאטיטיס. -H.pyloriעם
מטרונידזול+אמוקסיצילין,
טפילים -אמבות ,ג'ארדיה,
טריכומונס
נפרוטוקסיות גראם )(+ בקטריוצידי Polymixines
נוירוטוקסיות אצינובקטריה אנאירוביים שינוי חדירות הממברנה )Colistin (B+E
174
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
POאו IV
תחליף לפניצילין
זיהומי עור סטרפ' וסטאפ' –
אימפטיגו ,צלוליטיס )אחרי
אין מעבר טוב דרך ה – צפלוספורינים(
.BBB – GABHSטונזליטיס ,שנית מתגים גראם )(-
תרופת בחירה כתחליף )אחרי פניצילין( חיידקים גראם )(+ אנאירוביים בקטריוסטטי
לאלרגים לפניצילין )בעיקר חיידקים תוך תאיים Macrolides
GIבילדים – שיגלה, – Cross reaction +בקטריוצידי
.(penicillin G – GITכאבי בטן ,בחילות, קמפילבקטר
)ריקציה ,קלמידיה,
פנאומוקוקים שעמידים גם )כתלות במינון ובחיידק( Erythromycin,
הקאות. מיקופלסמה, – Roxythromycinדור II,
t1/2 – Azythromycin קלמידיה – אורטריטיס, פרוטוזואה( לפניצילין
מאוד ארוך ,נישא בדם תופעות - CNSנדיר conjunctivitis מנגנוני עמידות – ,drug efflux עיכוב סינתזת חלבונים דור Clarythromycin, - 3
- Roxithromycin ע"י קישור ל50S- .Azythromycin
בלויקוציטים ומקרופאגים. דלקת ריאות אטיפית – המופילוס שינוי הרצפטור ,שינוי
הפרשה עיקרית דרך הכבד מיקופלסמה ,לגיונלה הריבוזום.
)דור .(II ,I )β+לקטם(
שעלת )גם למניעה(
,PID ,H.pyloriעיניים,
אנדוקרדיטיס )למניעה אחרי
פניצילין(
טבליות ,סירופIV ,
בחילות ,כאבי בטן והקאות.
יחס 5:1של המרכיבים במנות גדולות – המוליזה על זיהום בדרכי השתן – E.coli Staph. Aureus
ספיגה טובה במעי ,חודר ל
רקע חסר ,G6PDאנמיה
זיהום במעי – סלמונלה ,שיגלה
)כולל (MRSA 50%מחיידקי ,E.coliסלמונלה בקטריוצידית – Trimethoprim
– CSFולעצם. אפלסטית )פגיעה במח העצם(, זיהומי S.aureusכולל MRSA ושיגלה פיתחו עמידות ,ולכן לא פגיעה בסינתזת חומצת Sulfamethoxazole
הפרשה בעיקר דרך תחליף ל – Vanc. ניתן כטיפול אמפירי הגרעין ב 2-אתרים
– Steven Jones synd.פריחה )+טיפול מונע() OM ,עם Resprim/ Septrin
הכליות. מקרולידים וכלינדמיצין(, PCP
בעור ובריריות.
דלקת ראות ע"י PCP
במדוכאי חיסון
שימוש מצומצם בגלל ת"ל.
רמות גבוהות יותר בשימוש PO
ספקטרום פעולה רחב,
אינטראקציות רבות עם לעומת .IV בעיקר חיידקים
תרופות ריכוז גבוה במוח ,פלאורה, ארוביים ואנארוביים מניעת כניסה לתא ,מוטציות בקטריוסטטי
מטבוליזם בכבד –
השריית אנמיה אפלסטית פריטונאום =< זיהומי בטן בריבוזום ,אנזימים לפירוק הפרעה בסינתזת Chloramphenicol
המטבוליט יותר פעיל Grey baby syndrome משחה מקומית לעיניים עור מעורבים. התרופה חלבונים Synthomycin
מהתרופה המקורית. ואוזניים זיהומי עור ועיניים –
,VREאנתרקסspotted fever , מקומי.
בעבר– מנינגיטיס חיידקי
175
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
הפרעה בשתן – 30-40% שלשול ,בחילות ,כאבי ראש, POאו IV
ללא שינוי תפרחת ,דיכוי מח עצם ,עיכוב בעיקר אנטרוקוקים עמידים חיידקים גראם ) (+כולל
מניעת יצירת
מעט קשירה לחלבוני ← MAOאינטראקציה עם לפניצילין וונקומיצין ) fecalis
MRSA עדיין אין עמידויות הקומפלקס ריבוזום- Oxazolidinones
הסרום פנאומוקוקים Linezolid
,SSRIנוירופתיות סנסוריות (faeciumובMRSA- אנטרוקוקים 70S
חדירה טובה לCNS- פריפריות פנאומוניה ,זיהומי עור
קישור לחלבונים בפלסמה זיהומי עור ורקמות רכות
מעט אינטראקציות עם אנדוקרדיטיס
גראם ) (+כולל ,MRSA מנגנון לא ברור
תרופות אחרות פנאומוקוקים )?( – עיכוב ע"י
,VRרגישים גראם )(- אתר המטרה – ממברנה Lipopeptides
הפרשה בכליה סורפקטנט Daptomycin
נפח פיזור נמוך לגליקופפטידים של גראם )(+
T1/2ארוך
חיידקים עמידים )דומה לטטרציקלינים(
לטטרציקלינים גראם ) (+כולל VR
דלקת ריאות אטיפית אנטרוקוקים
דריבט של מינוציקלין פנאומוקוקים )כולל Glycyclines
לא בשימוש בארץ עמידים לפניצילין( Tygecycline
מיקופלסמה ,ליגיונלה,
המופילוס ,קלמידיה
גראם )(-
176
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
פגיעה כלייתית ,כלציה של
קלציום ,מגנזיום ,אשלגן, אנלוג של פירופוספאט
בעקבות ריבוי ת"ל משמשת
מתן IVעם הרבה נוזלים אנמיה ,לויקופניה ,בחילות,
שמעכב DNA pol.
כדי למנוע פגיעה בכליות. הקאות ,שלשולים ,התקפים
בעיקר לזנים העמידי לתרופות כל וירוסי ההרפס. עמידות נדירה. Foscarnet
אפילפטיים ,פגיעה כבדית ,גירוי האחרות ו– RTויראלי
באברי המין
מאוד נפרוטוקסי ,תסמונת גם במשחות לטיפול בהרפס
דמויית פנקוני ,בחילות ,חום, רפרקטורי בחולי HIV נוקלאוזיד אציקלי
T1/2בדם – 2.6שעות נויטרופניה בעיקר ,CMVאך גם
T1/2בתאים – 48שעות
זיהומי אדנווירוס לאחר BMT יתר וירוסי ההרפס
ההופך לפעיל ע"י קינאז Cidofovir
אינטראקציה –,Probenecid יבלות במיתרי הקול תאי.
.,fusid CMV retinitis
שיא פעילות – 4-10שעות סימפטומים דמויי שפעת – חום, HBC, HCV שפעול כ 100-גנים שונים
כאבי ראש ,עייפות.
T1/2קצר=< הוכנס אנורקסיה ,שלשולים ,פריחה,
בעלי פעילות Interferon
לשימוש peg-interferon אנטיויראלית עקיפה
סחרחורות
נפיחות בקרסוליים ,פלפיטציות,
,CNSאנורקסיה. עיכוב תעלות יוניות Amantadine
תרופה אנטי-פרקינסונית
ל – Rim.פחות תופעות לוואי ב Influenza A שפעת העופות והמגלוטינציה Rimantadine
– .CNS
בחילות והקאות.
יש לתת תוך 48שעות מעכב נוירואמינידז =<
מהופעת סימפטומים. בחולי אסטמה ו–COPD .Influenza. A & B מעכב חדירה או שחרור Zanamivir
מקצרת את המחלה ביום החמרת הסימפטומים במתן של הוירוס. Oseltamivir
במשאף
אנמיה המוליטית ,טרטוגני. ארוסול RSV, HCV, Lassa אנלוג לנוקליאוטידים Ribavirin
הגברת הספיגה בעזרת גורם לשינויים בקפסיד
מזון. כאבי בטן ובחילות. Enterovirus הוירלי – לא יכול Pleconaril
אין אישור .FDA להיקשר.
כיום ניתן כקוקטייל אנמיה ,נויטרופניה ,לויקופניה, אנלוג של .Tעוברת
:HAART .Lactic acidosis פוספורילציה ע"י TK
protease +AZT אינטראקציות – ,paracetamol HIV
בתאים מודבקים ולא )AZT (Zidovudine
.inhibitor מורפיום.cimetidine, מודבקים
נדיר – כאבי ראש ,תשישות ,מעי
T1/2ארוך רגיז. Chronic HBV. אנלוג ל – .dCTP )3TC (Lamivudine
לא חודרות ,BBBהפרשות בגלל ההזרקה ושחרור תמיד IVבתמיסת גלוקוז 5% טווח רחב –
ציטוקינים – חום ,צמרמורת, )סליין -קריסטליזציה בכליה( מרבית זני הקנדידה,
מוקוזיות או לנוזל העין
מינימום 4שעות ביום קריפטוקוקוס, פגיעה ב – ergosterol
כאבי ראש ,בחילות ,הקאות ,תת
לשבועיים-מס' חודשים היסטופלסמה, =< עליה בחדירןת Polyenes
לא עוברות ספיגה .PO ל.ד ,מצוקה נשימתית Nystatin, Amphotericin B
קוקסידיומיקוזיס, הממברנה וכניסת אשלגן
יש כיום תרכיבים ליפידיים נפרוטוקסיות←העמסת נוזלים אינדקס תרפויטי צר – 0.3-1.5 עובשים )אספרגילוס,
עם טוקסיות פחותה מ"ג/ק"ג מוקור ,פוסריום(
177
הערות תופעות לוואי וקונטרא התוויות רגישות עמידות מנגנון התרופה
אינדיקציות
ספיגה טובה POאו IV פיתוח עמידות מהיר ולכן ניתן
עובר BBB
דיכוי מח עצם פעילות סינרגיסטית עם ספקטרום פעולה רחב רק בקומבינציה הפרעה בסינתזת DNA Flucytosine
AmphoB
קנדידה )למע גלברטה
ספיגה טובה וחדירה POאו IVביעילות דומה וקרוזי( ,קריפטוקוקוס, Azoles
לBBB
אין ת"ל משמעותיות זיהומי קנדידה סיסטמיים היסטופלסמה אספרגילוס Fluconazole
טיפול מונע Ketoconazole, Itraconazole,
Voriconazole ,Fluconazole
אין ספיגה טובה POאו תמיסה POאו IV כל זני קנדידה,
לא חודר BBB אספרגילוזיס היסטופלסמה Itraconazole הפרעה בבניית לנוסטרול
ואספרגילוס. )מרכיב של ארגוסטרול( דרך
ספיגה טובה POאו IV כל זני הקנדידה, פעולה על ← P-450פגיעה
חדירה טובה לCSF- נדיר – פגיעה בכבד ובעיניים Osteomyelitis אספרגילוס ,פוסריום Voriconazole בבניית הממברנה
ועצמות אספרגילוס אינבסיבי
רק IV
ללא ת"ל משמעותיות טיפול אמפירי לחולה
כל סוגי הקנדידה עיכוב β1,3 glucan Echinocandines
והאספרגילוס בדופן הפיטריה Caspofungin
נויטרופניה+חום
178
אשך וערמונית
179
אנטומיה ,פיזיולוגיה ותפקוד אנדוקריני של האשך -פרופ' נתיב
שק האשכים ) (scrotumנמצא מתחת לפין ועצם ה .pubis-העור שמכסה אותו הוא עם פיגמנט ,יש לו שיער ,כמעט
ואין בו שומן והוא עשיר בבלוטות חלב וזיעה 7 .שכבות שק האשכים:
עור –
שריר הdartos- –
– ext. spermatic fasciaהמשך של ext. oblique aponeurosis –
– cremasteric muscleהמשך של שריר internal oblique –
– internal spermatic fasciaהמשך של transversalis muscle –
צמוד לאשך יש שתי שכבות של ) tunica vaginalisשכבה פאריאטלית וויסצרלית( – המשך של פריטונאום. –
האשך מקובע בחלקו התחתון לחלק הפנימי של שק האשכים ע"י רצועה פיברוטית שנקראת .gubernaculumאם
הוא חסר האשך לא מקובע והוא עלול להסתובב ויהיה תסביב אשך ) .(torsionבין האשכים יש את הscrotal -
.septumבאמצע שק האשכים יש את ה scrotal raphe-שמגיע מהשופכה לפי הטבעת.
אספקת דם -החלק הקדמי של שק האשכים מסופק ע"י ,ext. pudentalהחלק האחורי ע"י – int. pudental
אספקת הדם לא עוברת את קו האמצע.
עצבוב – קדמי – ;ilioinguinal & genitofemoral nervesאחורי – perineal branch of pudental nerveו-
) posterior scortal nerveענף של .(superficial/cutaneous perineal nerve
ניקוז לימפתי של שק האשכים הוא לבלוטות מפשעתיות שטחיות ,לעומת הניקוז של האשך .לכן כאשר יש סרטן
האשך ,אם יש מעורבות של שק האשכים ,צריך לבדוק בלוטות לימפה גם במפשעה.
אשכים:
ההתמיינות המינית של העובר מתרחשת בשבוע 7של ההריון .ה) genital ridge-המקור להופעת הגונדות( מופיע
בשבוע ,4ובשבוע 6מופיעים בו מרכיבים תאיים אופיניים .מרכיבי האשך מגיעים מ 3 -מקומות:
– genital ridge .1ממנו נוצרים האשכים והגוברנקולום
– wolfian duct .2מקור לאפידידימיס )יותרת האשך() vas deferens ,צינור הזרע(Appendix epididymis ,
– mullerian duct .3מקור לappendix testis-
האשכים נוצרים בבטן ובמהלך ההריון הם יורדים לשק האשכים .במהלך הירידה לפעמים נשארים תאים
במדיאסטנום או ברטרופריטונאום והתאים האלו יכולים להיות מקור לגידול ממאיר )ואז יש גידול של תאי נבט
מחוץ לאשכים( .לאחר הירידה יש תמט של הקפלים שמחברים את האשכים לחלל הבטן .אם הם לא עוברים תמט
והחלל נשאר פתוח ,זה יכול להיות מקור לבקע.
האשך הוא בגודל 4-5X3X2.5ס"מ .האפידידימיס מחובר לאזור הפוסטרו-לטרלי של האשך .האשכים מכוסים
ב 3 -עטיפות:
tunica vaginalis –
tunica albuginea –
tunica vasculosa –
האשך מחולק ע"י רצועות פיברוטיות ל 200-300 -אוניות ,שבכל אונה יש 1-3תעלות מפותלות seminiferous -
) tubulesכל אחת באורך של כמטר( .לקראת המעבר לאפידידימיס התעלות מתיישרות ויוצרות את הtubuli -
rectiונוצרת שם רשת שנקראת .rete testisבסוף יש 12-20צינוריות ) (effernt ductuliשמחברות את הרשת
לאפידידימיס.
אספקת הדם לאשך – testicular arteryשיוצא מאבי העורקים .העורק מתפצל סמוך לאשך לcremesteric -
arteryו) vasal artery-שמלווה את צינור הזרע( .בנוסף קיים גם epididimal a.שיכול אף הוא לספק דם לאשך.
הניקוז הורידי הוא עם מקלעת ) (pampiniform plexusשמקיפה את צינור הזרע וכלי הדם .בתעלה האינגונילית
המקלעת מתחברת ל 2-3ורידים ,ועם היציאה מהטבעת האינגוינלית הפנימית הוא מתחבר לוריד אחד )למרות
שלפעמים יש קצת יותר – חשוב לדעת את זה לקראת ניתוחים( .הוריד הספרמטי הימני מתנקז ל ,IVC-הוריד
השמאלי מתנקז לוריד הכליה.
הניקוז הלימפתי של האשך מגיע לאזור הלומברי האיפסילטראלי ,ולשם יעברו גרורות של גידולי אשך )למעט
choriocarcinomaשמתפשט בצורה המטוגנית( .במצבים שבהם הניקוז הלימפתי נפגע )למשל אחרי ניתוח
במפשעה( ,הגידול יתפשט בפיזור אחר ,ויתכן שגם באותו צד.
180
האפיגסטרים ,מאחורי שלפוחית השתן ומתחבר לערמונית בחלקה האחורית .בחלק הדיסטאלי יש לו התעבות
שנקראת ampulla of vas deferenceשאחריה נכנסת התעלה מה.seminal vesicles-
תפקודי האשך:
יש לאשך שני תפקידים:
.1יצור תאי זרע – FSHמגרה את תאי Sertoliלעזור לתאי הזרע להבשיל.
.2יצור טסטוסטרון – נוצר בהשפעת LHבתאי leydigשנמצאים במרווח בין הצינוריות המפותלות.
רוב האשך מורכב מהתעלות המפותלות שבתוכן תאי הזרע המתפתחים .האזור האינטורסטיציאלי מהווה 20-
30%מנפח האשך ,שם נמצאים את תאי ליידיג ,מאקרופאג'ים ,רקמת חיבור ,עצבים ועוד.
מאקרופג'ים משחררים פרקורסור של טסטוסטרון ) (25-hydroxycholesterolשנקלט ע"י תאי ליידיג ושם נוצר
טסטוסטרון LH .מגביר את הקליטה של הכולסטרול במיטוכונדריה )ששם מתרחש תהליך ייצור הטסטוסטרון(,
אבל יש גם חומרים נוספים שעוזרים לתהליך ,FSH :פרולקטין,EGF, TGF-β, IGF-1, LHRH ,
פרוסטגלנדינים .טסטוסטרון עובר לדם ונישא בעיקר ע"י חלבונים.
לטסטוסטרון יש 3פיקים:
בעובר -שבוע 12-18של ההריון –
בתינוק -בגיל חודשיים –
בגיל הבגרות יש עליה שנמשכת במשך החיים הבוגרים )עשור (2-3עד לירידה בגיל מבוגר ) ,(andropauseאך ללא –
העלמות מוחלטת.
הטסטוסטרון אחראי להתפתחות מע' המין ,הוא גורם לאורגניזציה של הרקמות שהן תלויות אנדרוגנים.
הטסטוסטרון גורם להתפתחות שרירים ,צבירת שומן ,גדילת שומן באזורים מתאימים ,שיעור.
התעלות המפותלות מורכבות מתאים תמיכה ובתוכם תאי נבט )שמהם נוצרים תאי הזרע( .התאים התמוכים הם
תאי סרטולי ותאים מבניים )פיברוציטים ,תאים myoidועוד( .תאי סרטולי נמצאים על הדופן של התעלות
והציטופלסמה שלהם יוצרת שלוחות שבינהן נמצאים תאי הזרע המבשילים .מתחת לתאי סרטולי יש תאים
בזאליים שיוצרים .blood testis barrier
כאשר תאי הזרע נמצאים ביותרת האשך הם חסרי יכולת תנועה והם לא יכולים להפרות ,הם עוברים
באפידידימיס באמצעות תנועה כיווצית של האפידידימיס הודות למיופילמנטים .באפידידימיס יש שני סוגי
תאים:
– principal cellsבחלק הפרוקסימלי הם גדולים עם ריסנים ) (ciliaגדולים ובהמשך הם נעשים נמוכים יותר עם –
ריסנים יותר קטנים
– basal cellsבין התאים האחרים ,שומרים ומזינים אותם. –
מעבר תאי הזרע באפידידימיס )מהראש לזנב( אורך 2-12יום והוא מושפע מיצור הזרע היומי ,לא מגיל האדם.
התנועה של תאי הזרע היא בעזרת כיווץ של התעלה ,תנועת סיליה ויצור נוזל .תפקיד נוסף של יותרת האשך הוא
אחסון תאי זרע באזור הזנב ,משך הזמן תלוי בפעילות מינית של האדם .כאשר תאי הזרע מסיימים את מעברם
ביותרת האשך הם בעלי יכולת תנועה ויכולת הפרייה .לתאים בראש יש יכולת הפרייה ותנועה נמוכים יותר
מהתאים בזנב האפידידימיס.
טמפ' האשך נמוכה במעט מטמפ' הגוף ) 2-4מעלות( .אם היכולת להוריד את הטמפ' באשך נפגעת ,יכולת יצור תאי
זרע נפגעת – וזו יכולה להיות סיבה לאי-פוריות .אם יש דליות ) ,(varicoceleאז יש מעטפת של דם מסביב לאשך
שיכולה לפגוע ביצור זרע )בגלל הטמפ' הגבוהה של הדם(.
181
בדיקה פיזיקאלית:
החולה עומד מול הבודק שיושב .הבדיקה כוללת הסתכלות ,מישוש ,ניקוש ,האזנה ו.transillumination-
הסתכלות – מסתכלים על שיער הפוביס )מדד לרמת אנדרוגנים( ,צלקות )במיוחד צלקת של ניתוח לקיבוע אשך –
אשך טמיר הוא גורם סיכון להתפתחות ממאירות של האשך( ,שינויים עוריים )סימני דלקת ,נפיחות( ,בעיה
בהתפתחות שק האשכים בצד אחד ,מסה בולטת ,ורידים בולטים ,דליפה של נוזל.
האזנה – סטטוסקופ משמש רק למצבים של בקע של לולאת מעי – אנחנו נשמע פריסטלטיקה US .דופלר משמש
לבדיקת זרימת הדם ,בתסביב אנחנו רוצים לדעת האם אספקת הדם נפגעה ,אם היא נפגעה זהו מצב חרום.
ניקוש -אין שימוש לניקוש
מישוש – המישוש הוא ללא כפפות וכולל את כל המבנים .בנוסף יש גם בדיקה של התעלה האינגוינאלית לבדוק
נוכחות בקע .מכניסים את האצבע דרך הטבעת החיצונית ומבקשים מהחולה להשתעל ,אם מרגישים לחץ ,זה
סימן לבקע.
בד"כ האשך השמאלי נמוך יותר ,אבל זה לא קריטי .מחפשים גושים ,בתוך הטוניקה ומחוצה לה .אם מרגישים
מסה צריך לבדוק אם היא ממוקמת או דיפוזית .בד"כ אפשר להבדיל בין האשך ויותרת האשך – אם אי-אפשר זה
סימן למספר מצבים פתולוגים .לפעמים האשך קטן מדי ,או שאי אפשר להרגיש אותו כלל.
כאשר בודקים את יותרת האשך צריך להבדיל בין החלק העליון והזנב ולהבדיל אותו מהאשך .אם יש מסה בחלק
העליון זה בד"כ ציסטה אפידידימיט ) .(spermatoceleמסה בחלק התחתון היא לרוב דלקת .אם יש דלקות
חוזרות יכול להיות שזה בגלל ) reflux epididymisכניסה של שתן לצינור הזרע וגירוי יותרת האשך( .לפעמים יש
הגדלה דיפוזית של האזור לאחר .vasectomy
בדיקות נוספות:
US –
USדופלר – מאפשר לגלות varicocele –
מיפוי אשך – דלקת האשך ותסביב של אשך יכולים להתייצג בצורה דומה וקשה להבדיל ביניהם .אחת השיטות –
היא באמצעות מיפוי .בדלקת ) (orchitisיש אספקת דם מוגברת לאשך הדלקתי )טיפול – אנטיביוטיקה( ,בתסביב
) (torsionנראה אזור ללא אספקת דם )טיפול – ניתוח(.
טרנסאילומינציה – מאירים את האשך ובודקים האם ההגדלה שלו היא סולידית או לא ,וזה יכול להבדיל בין גוש –
גידולי להידרוצלה )נוזל באשך(
CTולפרוסקופיה לחיפוש אשך טמיר ).(UDT –
בדיקות מעבדה:
– urinalysisלפעמים זיהום בדרכי השתן יכול להגיע לאשכים –
תרבית מהשתן –
זיהוי סמנים של גידולי אשכים – α-FP, HCG, LDH –
:hydrocele
זהו מצב שבו יש צבירת נוזל מסביב לאשך .בד"כ יש הפרשה וספיגת נוזל קבועה בין מעטפות האשך .אם יש פגיעה
בספיגה תהיה הידרוצלה – שיכול להיות כרוני או אקוטי .באנמנזה צריך לשאול לגבי זיהום ,טראומה או גידול.
במצבי הידרוצלה אי אפשר למשש את האשך ולכן קשה לפעמים למצוא את הגורם – ולכן אפשר להשתמש בטרנס
אילומינציה או .US
182
- Varicoceleדליות:
דליות נוצרות בגלל הרחבה של המקלעת הורידית שסביב צינור הזרע ) .(pampiniform plexusזהו מצב הנפוץ ב-
15%מהמתבגרים .האשך נראה כמו "שק תולעים" .לרוב זה בצד מתרחש בצד שמאל ,אך לא רק .הדליות נגרמות
בגלל אי-ספיקה של המסתמים בחד כיווניים בורידים – במצבים של העלאת הלחץ התוך בטני )וולסלבה( נראה
הרחבה של הורידים )יותר מ 3 -מ"מ( .לרוב הדליות מתגלות בבדיקה שגרתית )בארץ לרוב בבדיקה שבגיוס
הצבאי( .בהרמת רגלים הדם מתנקז מהמקלעת .הדליות לאורך זמן יכולות לגרום לאטרופיה מסוימת של האשך
ולכן בבדיקה חייבים לבדוק האם האשכים שווים בגודלם .כמו כן ,המקלעת פוגעת בהורדת הטמפ' לאשך ולכן יש
בעיות פוריות .במצבים קיצונים בלבד יהיו כאבים לאחר עמידה ממושכת )אבל זה די נדיר – אם יש כאבים צריך
לבדוק קודם גורמים נוספים(.
הנזק לאשך אחד שגורם לבעיה ביצירת זרע גורם לפגיעה אימונית באשך השני ולכן יש אי-פוריות.
הטיפול הוא ניתוחי – קושרים את הורידים ומנתקים אותם .הניקוז יהיה דרך קולטרלים.
גידולים:
זו הממאירות הכי שכיחה בגילאי .15-35התלונה העיקרית היא גוש לא רגיש ולא כואב .תיתכן היסטוריה של
אשך טמיר .צריך לשלול טראומה או דלקת .ב 30% -מהמקרים יש תלונות של כאבים או אטרופיה של האשך,
ולכן חולים רבים יאובחנו בטעות כחולים באפידידימיטיס .חשוב לשאול על משך הסימפטומים – לגידול יהיה
לרוב מהלך כרוני.
בבדיקה גופנית מרגישים מסה נוקשה .צריך לבדוק קשריות לימפה ,אפילו באזור סופראקלביקולרי ויכול להיות
גם פיזור בבלוטות אינגוינליות .הפרשת הורמונים יכולה לגרום לגניקטומסיה .צריך לחפש מסה בבטן כתוצאה
מגרורות ,צלקות ניתוחיות ונוכחות מסה גם באשך השני )חשוב לטיפול(.
סוגי גידולים:
– germ cellהכי שכיחיםnon-seminoma ,seminoma : –
– non-germ cellגידול של תאי ליידיג ,גידול של תאי סרטולי –
גרורתי מגידולים אחרים– ערמונית ,ריאה ,מלנומה ,כליה .זהו מצב מאוד נדיר. –
הטיפול הוא כריתה בגישה מפשעתית )לא בגישה סקרוטאלית – זה יכול לגרום לפיזור לקשריות לימפה
מפשעתיות שטחיות(.
תסביב אשך:
יכול לקרות באזור הלידה ) – (neonatalאך זהו מצב נדיר .התינוק בוכה ,אבל כל התינוקות בוכים .הסימן יהיה
אודם ונפיחות באזור שק האשכים .יותר שכיח שזה מופיע בגיל הבגרות – יש כאב חד שהחולה מגדיר בדיוק את
רגע התחלת הכאב )לעומת זיהום שבו הכאב הוא יותר הדרגתי( .לעיתים ההתייצגות תהיה כאב בבטן תחתונה.
לפעמים זה נגרם מתסביב של תוספתן האשך )או תוספתן יותרת האשך( וחשוב להבחין ביניהם ,כי תסביב של
התוספתנים הוא לא סיבה לניתוח .בחלק גדול מהמקרים ) (30-70%יש סיפור של כאבים לסירוגין .קיבוע אשך
בעבר לא שולל תסביב .לפעמים יש בחילות או הקאות .לא יהיו הפרשות מהפין או צריבה בשתן )לעומת זיהום,
שבו כן יהיו הפרשות לפעמים(.
בדיקה גופנית – אין הפרשות ,האשך נפוח במנח אורכי והוא גבוה יחסית )בגלל שהעורקים קצרים בגלל התסביב(.
אם עבר זמן רב יחסית תתפתח הידרוצלה ,דבר שיקשה על האבחנה .אם מרימים את האשך ואין הקלה של הכאב
זה תומך באבחנה של תסביב ,אם יש הקלה זה תומך באבחנת דלקת )סימן .(prehn'sבמצב של תסביב הרלפקס
הקרמסטרי יהיה שלילי )גירוי חלק פנימי של הירך אמור לגרום לכיווץ של שריר קרימסטרי( .אבחנה היא ע"י US
דופלר שיראה שאין זרימת דם לתוך האשך ומיפוי.
טיפול :ניתוח לשם סיבוב האשך ועטיפה בסליין .אח"כ מקבעים את האשך השני )כי יש סיכון מוגבר שזה יקרה
גם בו בעתיד( .לאחר הקיבוע מסתכלים שוב על האשך הפגוע – אם הוא נמקי כורתים אותו )כדי שלא יגרום לנזק
אימוני לאשך השני ולחוסר פוריות( ,אם הוא מבריא ,מקבעים אותו.
דלקת האשך:
הדלקות הן עולות ולכן מתחילות ביותרת האשך ) (epididymitisואח"כ מגיעות לאשכים עצמם .הכאבים
מתחילים בהדרגה ,עם חום לפעמים ואי נוחות באגן .לפעמים יש סימנים אורינרים .שיא הכאב מגיע לאחר 24-48
שעות )גם אם מטפלים( וצריך להכין את החולה לזה.
בשלבים מוקדמים אפשר למשש נפיחות ורגישות של קוטב תחתון של יותרת האשך .אם החולה מגיע בשלב יותר
מאוחר ,ויש הידרוצלה תגובתי אז קשה לבדוק את הפרטים באשך .פה סימן prehn'sיהיה חיובי )ולכן אחת
המלצות הטיפוליות היא להרים את האשך בעזרת תחתונים צמודים כדי להקל על הכאב( .רפלקס קרמסטרי יהיה
שמור .לפעמים יהיו ממצאים פתולוגים בבדיקת שתן US .מאפשר לאשר את האבחנה.
183
הבדלים בין תסביב לדלקת:
דלקת תסביב
הופעה הדרגתית הופעה פתאומית הופעה
ללא שינוי מורם אשך מעורב
ללא שינוי מורם באוריינטציה אשך נגדי
הוריזונטלית
רגיש לא רגיש אפידידימיס
לפעמים אין הפרשה מהשופכה
קיים לרוב אין רפלקס קרמסטרי
חיובי שלילי Prehn's sign
יכול להיות אין חום
184
אנטומיה ופיזיולוגיה של דרכי השתן התחתונות -ד"ר ורדי
דרכי השתן העליונות כוללות את הכליות והשופכנים ,דרכי השתן התחתונות כוללות את שלפוחית השתן
והשופכה ) ,(urethraכולל הערמונית .הערמונית היא איבר בלוטי שנמצא מתחת לשלפוחית השתן ודרכה עוברת
השופכה.
בעובר יש איבר משותף של דרכי השתן ודרכי העיכול ) (cloacaשאליו מתחבר ה mesonephric duct-וממנו יוצא
השופכן הראשוני ) (uretheric budשמתחבר לכליה ראשונית .בשלב השני יש הפרדה של דרכי העיכול
והשתן.הכליה מתחילה לעלות ויש התחלה של יצירת הגונדות .בסוף ההריון יש שלפוחית יחסית פרימיטיבית,
ערמונית )שנוצרת מצינור הזרע – (vas deferenceויש הפרדה בין שופכנים למבנים מסביב .שלפוחית השתן
מחוברת לטבור עם ה urachus-שנסגר בהמשך.
בבוגר יש שלפוחית שתן המורכבת מאזור שרירי ) – detruserזהו שריר חלק( המצופה אפיתל מעבר .השלפוחית
נמצא מאחורי עצם הפוביס מחוץ לפריטונאום ,רק כיפת השלפוחית מכוסה ע"י פריטונאום .בטראומה יכול
להיות קרע בשלפוחית שיכול להיות לתוך חלל הבטן או לא לחלל הבטן.
צוואר שלפוחית השתן הוא המקום שבה מתחילה השופכה .באישה השופכה היא קצרה ,ישרה ועם פחות מבנים
מסביב .זוהי הסיבה לתנגודת נמוכה יותר בנשים ,ולדליפת שתן בנשים בגיל מבוגר .גם הנרתיק עובר דרך
הדיאפרגמה האוריגניטלית ,אשר היא פחות מפותחת מגברים ועוברת טראומה לעיתים קרובות יותר )לדוגמא
בלידה(.השופכה בגבר עוברת מתחת ל symphysis pubis-ובתוך הפין .מהשלפוחית ועד המעבר ברצפת האגן
השופכה עוברת בתוך הערמונית .האזור שאחראי על שליטה על שתן זה האזור שבתוך רצפת האגן ) membranous
.(urethra
השלפוחית מורכבת מחלק עליון ) (domeובסיס שמקובע לאגן ובו יש כניסה לשני שופכנים ויציאה לשופכה –
.trigoneרק הבסיס מקובע לאגן ,שאר השלפוחית יכולה לעבור הרחבה והתכווצות לפי הצורך.
ערמונית – מצוואר השלפוחית ועד רצפת האגן השופכה נקראת השופכה הפרוסטטית .באמצע יש אזור
) (verumontanumשאליו נכנסות תעלות הפליטה )פתחים של צינור זרע ו (seminal vesicles-ומשם נפלט נוזל
הזרע .האזור נראה ב cystoscope-כמו גבעה שבולטת לתוך השופכה – חשוב בניתוחים )דיסטאלית אליו מתחילה
השופכה הממברנוזית ולכן בניתוחים אסור לפגוע בערמונית שדיסטאלית ל.(verumontanum-
השופכה מורכבת משופכה פרוסטטית ,שופכה ממברנוזית ,שופכה בולברית )האזור שעובר מסביב לsymphysis -
(pubisו .penile urethra-בחלק הדיסטאלי יש הרחבה של השופכה .בגיל מבוגר שכיחה הגדלה שפירה של
הערמונית שיכולה לגרום לבעיות רבות ,ולחסימת מעבר השתן.
רצפת האגן מורכבת ממספר שרירים ששומרים על תמיכה לאיברי האגן ,בעיקר ה .levator ani-ברצפת האגן יש
מספר פתחים – אנוס ,שופכן ובאישה גם הנרתיק – ואילו בד"כ האזורים החלשים יותר של הדיאפרגמה
האורוגניטאלית.
שליטה על מתן שתן – הדבר הכי חשוב בשמירה על השתן הוא לשמור על כך שהלחץ בתוך השלפוחית לא יעלה
למרות העלייה בנפח ) –(complianceכל עוד הלחץ במוצא השלפוחית יהיה יותר גדול מהלחץ הפנימי השתן לא
יצא .התנגודת במוצא השלפוחית מורכבת ממספר גורמים – הלחץ מהערמונית ,כלי דם ,אבל הגורם הכי חשוב
הוא הלחץ של השרירים סביב השופכה .הטונוס של השריר החלק מסביב לשופכה הוא הגורם הכי חשוב בשמירה
על השתן במקומו .יש גם תפקיד לשרירים הרצוניים שברצפת האגן ,אבל הם פחות חשובים בגלל שהם לא יכולים
להיות מכווצים כל הזמן )בגלל שהם שרירים רצוניים( .החלק החשוב לשליטה על מתן שתן הוא האורטרה
הפרוסטטית ועד לדיאפרגמה .הספינקטר הפנימי נמצא בחלק העליון של האורטרה )צוואר השלפוחית( והוא בנוי
משריר חלק ,והספינקטר החיצוני נמצא באזור רהדיאפרגמה והוא בנוי משריר משורטט .הספינקטר החיצוני
פחות חשוב ,והוא חושב בעיקר במצבים של סטרס למניעת דליפת שתן )כגון שיעול(.
יש 3מע' עצביות לשלפוחית ולשופכה:
.1עצבוב סימפטטי – יוצא מעמ"ש באזור ,T10-L2מעצבבת בעיקר את צוואר השלפוחית והוא אחראי על הטונוס
של אזור זה .זוהי מע' נוראדרנרגית .בצוואר השלפוחית הרצפטורים הם מסוג ,αבשאר השלפוחית הרצפטורים
הם מסוג .βזה חשוב בטיפול בבעיות במתן שתן ,למשל בהגדלה של השלפוחית .אחד הטיפולים השכיחים
חוסמים את רצפטורי αומפחיתים את הטונוס.
.2עצבוב פרה-סימפתטי – יוצא מאזור S2-S4ואחראי על כיווץ של שריר השלפוחית .זוהי מע' כולינרגית .העצב
העיקרי הוא ה.pelvic nerve-
.3עצבוב סומטי – pudendal nerveאחראי על כיווץ השריר הרצוני ברצפת האגן .הטרנסמיטור הוא .Ach
המע' הסימפ' ופרה-סימפ' פועלות בצורה מנוגדת – כאשר אחת פועלת ,השנייה מעוכבת.
185
שלבי מתן שתן:
.1שלב האגירה – במצב זה צריך שיהיה לחץ נמוך בתוך השלפוחית )שריר ה detruser-רפוי והמע' אלסטית( ושרירי
מוצא השלפוחית פעילים )טונוס גבוה(.
.2שלב ריקון – יש היפוך של המצב – ה detruser-פועל ,והמע' הסימפ' מעוכבת ולכן שרירי מוצא השלפוחית נרפים
והשתן יכול לצאת.
השליטה על השתן היא יכולת נרכשת .לאחר הלידה יש רפלקס ספינלי שכאשר יש לחץ מוגבר בשלפוחית הוא
מפעיל את שלב הריקון .יש שני אזורים במח שאחראים על שליטה רצונית על מתן שתן) pons :אזור שנקרא
,(pontine mictuition centerהוא אחראי על קואורדינאציה של תהליך מתן השתן; וה – cortex-שמאפשר לעכב
את רפלקס מתן השתן .לפעמים לאחר פגיעה מוחית )למשל (CVA ,יש פגיעה ביכולת לעכב רפלקס זה ולכן יש
אובדן של היכולת לשלוט על מתן שתן .תחושת הצורך ללכת לשרותים היא לא בגלל לחצים גבוהים בשלפוחית
)הלחץ בשלפוחית לא עולה יותר מידי בגלל שגם הנפח גדל( אלא בגלל הפעלה של רצפטורי מתיחה בדופן
השלפוחית .עליה של לחץ בשלפוחית השתן )בגלל חסימה ובעיות בריקון( יכול לגרום לפגיעה במרכזים
הקורטיקלים וזה יכול לפגוע בפעילות מרכזים אלו.
הבדיקה האורולוגית:
הבדיקה מורכבת מהיסטוריה ובדיקה פיזיקאלית ,מבחני מעבדה ,מבחנים אורודינמיים ) ,(urodynamicsבדיקות
רדיולוגיות ובדיקה אנדוסקופית )ע”י .(cystoscope
בדיקה גופנית – מאוד חשובה בדיקה רקטלית על מנת לבדוק את בלוטת הערמונית.
בדיקות רדיולוגיות:
הבדיקה הכי חשובה היא .USפעם השתמשו הרבה ב ,IVP-אבל משתמשים בזה פחות כיום.
– Cysto-urethrogramבדיקה המאפשרת לראות את מבנה השלפוחית והשופכה .בבדיקה זו ניתן לאבחן .reflux
– Cystoscopic bladder examinationבדיקה המאפשרת צפייה ישירה בשופכה ,ערמונית ושלפוחית.
ב CT-ו MRI-ניתן לראות הגדלה של הערמונית .אלו בדיקות שכמעט ואין צורך לבצע אותן ,משום שניתן לקבל
את כל המידע ב.US-
- Video urodynamicsמאפשרת לראות מצב דינמי של השלפוחית
186
הגדלת ערמונית שפירה - BPH -ד"ר מרטיק
אפידמיולוגיה:
Benign prostatic hyperplasiaזה הגידול השפיר השכיח ביותר 50% .מהגברים מעל גיל 60ו 80% -מהגברים
מעל גיל 80סובלים מ .BPH-ההגדלה מאוד נדירה תחת לגיל .45
גורמי סיכון:
גיל –
רמות אנדרוגנים תקינות – כלומר ,אשכים מתפקדים –
ישנן שתי תקופות גדילה עיקריות ב – BPH-השלב הראשון הוא של גדילה מהירה מגיל 5עד .25עד גיל 45יש
יישורת של גודל הערמונית ומעל גיל 45יש עליה נוספת בגודל הערמונית שגורמת להתפתחות .BPH
בתאי הפרוסטטה טסטוסטרון הופך לדי-הידרוקסי-טסטוסטרון ע"י 5α-reductaseשגורם לביטוי גנים רבים
שגורמים להיפרפלזיה ולהגדלת הערמונית .טיפול תרופתי אפשרי הוא חסימת האנזים .5α-reductase
קליניקה:
הגדלת ערמונית –
ירידה בזרם השתן –
התפתחות סימפטומים )נפרט בהמשך( –
פגיעה בתפקוד כיס השתן –
לכל בכל חולה חייבים להתבטא כל הסימפטומים הללו
הגדלת ערמונית:
בבדיקה רקטלית אפשר להרגיש את הבלוטה .ההגדלה מתחילה בבלוטות סביב האורטרה ) periyrethral
(prostatic tissueוהיא דוחקת את ה true prostate-לצדדית .הגדילה יכולה להיות גם לכיוון המרכז ולכן נוצר
הלחץ על האורטרה )לחץ מידת הגדילה לא תמיד משפיעה על הופעת הסימפטומים ,אלא בעיקר כיוון הגדילה(.
הגבול בין רקמת ה BPH-ל true prostate-נקראת .surgical capsuleהמציקות הרגילה היא כמו של קצה האף
או אזור thenar/ hypothenarבכף היד .אם יש אזור בעל מוצקות רבה יותר זה חשוד לגידול )מתפתח בעיקר
בפריפריה של הבלוטה( .ב .BPH-בניתוח מוציאים את האזור שגדל )המרכזי( ומשאירים את האזור שנדחק
לצדדים )מעבר ל.(surgical capsule-
בשלב הראשון של המחלה )שלב פתולוגי( יש שינויים היסטולוגיים של היפרפלזיה והיפרטרופיה של תאים
גלנדולריים ,עם/בלי הגדלה מאקרוסקופית של סך הבלוטה .בשלב השני )שלב קליני( יש לחץ על השופכה
הפרוסטטית שגורם לסימפטומים השונים .הלחץ על השופכה הוא גם בגלל הלחץ המכני של הערמונית ,אבל גם
בגלל הפעלת סיבי עצב אדרנרגיים בתוך הערמונית ,בקפסולה של הערמונית ובמוצא כיס השתן ,שמפעילים את
סיבי השריר החלק שבערמונית שלוחצים על השופכה הפרוסטטית )לחץ דינמי(.
התקדמות המחלה היא לא צפויה – המעבר מהשלב הראשון לשני הוא לא קבוע )יכול להיות מהיר ,איטי או
שהחולה יהיה תמיד בשלב הפתולוגי הראשון( ,כמו כן אין קורלציה בין מידת ההגדלה לעוצמת הסימפטומים .לא
תמיד BPHמחמיר עם הזמן – ב 50% -מהחולים יש החמרה בסימפטומים עם הזמן ,ב 30% -יש שיפור
בסימפטומים .ההחלטה הטיפולית צריכה להתבסס על הסימפטומים בזמן הבדיקה ,ולא על הערכה של
הסימפטומים בהמשך.
187
סימפטומים:
יש שתי קבוצות סימפטומים:
.1סימפטומים איריטטיביים ) – irritativeסימפטומים שקשורים לשלב האגירה(:
oתדירות
oתכיפות
– urge incontinence oדחיפות עד כדי רמות שונות של חוסר שליטה על מתן השתן .השריר מתעבה ונשעה
רגיש יותר ,ולכן מגיב בהתכווצות לנפחים קטנים יותר של שתן.
oהשתנה לילית )(nocturia
oכאב או צריבה בזמן מתן שתן
.2סימפטומים חסימתיים ):(obstructive
oהיסוס – לוקח זמן רב עד שמתחיל לצאת שתן
– Straining oצורך ללחוץ כדי שהשתן יצא
oזרם חלש
oזרם מקוטע
oטפטוף סופי
oזמן השתנה מאורך
– retention oהחולה לא מסוגל לרוקן את כיס השתן לגמרי
– overflow incontinence oבגלל שיש שאריות ,יש הצטברות ובסוף הלחץ גדל והשתן בורח
אבחנה:
המבחנים מחולקים למבחנים מומלצים )כדאי לעשות אותם תמיד( ,מבחנים אפשריים )מבחנים שלא בשימוש
סטנדרטי ,אבל לפעמים צריך אותם( ומבחנים לא מומלצים )שרק במקרים מיוחדים וספציפיים נעשה אותם(.
בדיקות מומלצות:
oאנמנזה
oחישוב IPSS
oבדיקה פיזיקאלית – בדיקה רקטאלית למישוש ערמונית מוגדלת ,מוצקות הבלוטה ,מישוש השלפוחית
לחיפוש שאריות שתן )לא רגיש ,אבל לפעמים אפשר לזהות בקלות(
oבדיקת שתן – לשלילת זיהום או גידול )אריתרוציטים בשתן יכולים להיות סימן לגידול בכיס השתן(
oתפקודי כליות – קריאטינין
– PSA oכסמן לסרטן הערמונית
oבדיקת זרם השתן
oבדיקת שארית שתן – ב US-או בעזרת קטטר
188
בדיקות אופציונאליות:
oבדיקת לחץ-זרימה )בדיקה אורודינאמית( – בודקים את הזרם והלחץ שמתפתח בשלפוחית השתן ,עושים
כאשר יש חשד להפרעה נוירוגנית ,בחולים צעירים או במבוגרים מעל גיל 80או בחולים עם נפח שתן נמוך מ-
(150ml
oאנדוסקופיה – כאשר יש חשד להצרות כלשהי ,גידול בשלפוחית השתן ,דימום בשתן ,בחולה שעבר ניתוחים
קודמים.
oהדמיה של דרכי השתן התחתונות או הערמונית בUS-
בדיקות לא-מומלצות:
IVP –
– filling cystometryיבוצע רק בחשד למחלה נוירולוגית –
– retrograde urethrogramיבוצע בחשד להיצרות בשופכנים –
CT –
(transrectal) MRI –
אבחנה מבדלת:
מצבים שמחקים סימפטומים חסימתיים:
oקרצינומה של הערמונית
– bladder neck obstruction oחסימה של מוצא השלפוחית שלא בגלל BPH
urethral stricture o
oמצבים שמחקים סימפטומים איריטטיבים:
bladder stone o
UTI o
ca. in situ o
interstitial cystitis o
– neurogenic bladder oייתן סימפטומים חסימתיים ואיריטטיבים
טיפול:
התוויות מוחלטות לטיפול:
– obstructive uropathy oהרחבה של דרכי שתן עליונות עם פגיעה בתפקוד כליתי
overflow incontinence o
oמקרים חוזרים של עצירת שתן חריפה
oאבנים בכיס השתן
oפגיעה חמורה בתפקוד כיס השתן
oזיהומים כרונים או חוזרים
התוויות יחסיות – טיפול תרופתי:
oהמטוריה חמורה
oסימפטומים שמפריעים לתפקוד
oהפרעות לשינה ,ארוחה וכו'
סוגי טיפולים:
– watchful waitingבחולים עם סימפטומים קלים )ציון IPSSשל (0-7או סימפטומים קשים יותר )מעל (7
אבל עם פגיעה קלה בתפקוד היומיומי .צריך לעקוב אחר החולה באופן תקופתי )כל 6חודשים-שנה(.
כירורגיה – יש ניתוחים רבים החל מניתוח סגור שמוציאים את האזור ההיפרפלסטי בצורה אנדוסקופית
) transurethralעם – resectoscopeאו ,(TURPניתוח שעושים בו חתך לאורך השופכה ) (TUIPורבים אחרים
)ניתוחים פתוחים ,ניתוחים עם לייזר ,כריתת אשכים ועוד( .בניתוח נכנסים לקפסולה של הפרוסטטה ומוציאים
את כל תוכן הפקוסטטה עם השארת הקפסולה שלמה .בגלל שיש פגיעה בצוואר השלפוחית יש פגיעה והרס של
הספינקטר הפנימי ונותר רק הספינקטר החיצוני .בהמשך הקפסולה מצתפה באפיתל והשתן עובר דרכה .בזמן
קיום יחסי מין נוזל הזרע )המעט שעוד יש לאחר הסרת הערמונית ,אשר תורמת את מרבית הנפח של נוזל הזרע(
חוזר אחורה ולא יוצא החוצה )באופן תקין צוואר השלפוחית סגור ולכן נוזל הזרע יוצא החוצה( .המצב הזה של
retrograde ejaculationקורה ב 40-50% -מהמקרים )זהו הסיבוך הכי שכיח( ,ומתרחש גם לאחר מתן חסמי α
אשר מותירים את הספינקטר פתוח.
189
סיבוכים:
Retrograde ejaculation o
– UTIב 5-63% -מהמקרים )תלוי במחקר(
oאפידידימיטיס
oפגיעה בתפקוד מיני
incontinence oקל
oדימום הדורש עירוי
oכשלון בהטלת שתן ,בעקבות כשל של כיס השתן
vesical neck contracture o
urethral stricture o
oמוות – 0.2%
oכל הסיבוכים הנ"ל מתרחשים באחוז קטן מהמקרים ) 6%ומטה( ,למעט Retrograde ejaculation
– TUR syndrome – water intoxicationבניתוח משתמשים בשטיפה עם נוזל המכיל גליצין .סינדרום TUR
קורה כאשר משתמשים בהרבה נוזלים ,כאשר שקית השטיפה מונחת במקום גבוה )ולכן הלחץ יותר גבוה( ,כאשר
הערמונית גדולה יותר )ולכן הניתוח ארוך( ,כאשר הניתוח נמשך יותר משעתיים או כאשר יש אי-ספיקה כלייתית
ברקע .זהו נוזל חסר אלקטרוליטים ,ולכן מתן יתר יכול לגרום לסימפטומים משמעותיים ,ובעיקר לבצקת מוחית.
סימפטומים:
oבלבול וחוסר שקט
oבחילות והקאות
oהפרעות בראייה
oיל"ד וברדיקארדיה
oתת-ל"ד והפרעות קצב
oהיפוולמיה והיפונתרמיה
כיום יש טכנולוגיה חדשה של כריתה בסליין וכך נמנעת התסמונת.
טיפול :במקרים קלים נוזלים ופוסיד .במקרים קשים מתן סליין היפרטוני.
טיפול תרופתי:
חסמי – 5α-reductaseיש חסם של 5αreductaseסוג ) IIנקרא (finasterideוחסם של Iו) II-נקרא .(dutasteride –
לתרופות לוקח מספר חודשים ) (3-6לפעול ,הן מורידות את רמות הדהידרוטסטוסטרון ב ,70-95%-מורידות את
גודל הערמונית ב ,20-30%-מורידות את רמות ה PSA-ב) 20-30%-לכן יש לשים לב לכך בחשד לגידול( ,משפרות
את ה IPSS-ב 3-4 -נק' ,משפרות את הזרם המקסימאלי ב 1.5-2.5 -מ"ל לשניה ויש ירידה ב 50% -בסיכון
לעצירת שתן .תופעות לוואי הן ירידה בזקפה ,ירידה בליבידו ,בעיות פליטה .היפול ניתן בעיקר לחולים עם תלונות
בינוניות-חמורות ,עם פרוסטטה גדולה מעל 30-40גר'ץ )שם זה משפיע יותר( .התרופה יכולה לעכב את התקדמות
המחלה.
חסמי ) α1אדרנרגי( – – alfuzosin, doxazosin, tamsilosin, terazosinכל התרופות הן ארוכות טווח ומרפות –
את השריר החלק בבלוטת הערמונית ,במוצא השלפוחית ובקופסית הערמונית .הן לא משפיעות על נפח ערמונית,
PSAאו התקדמות ) BPHלעומת התרופות האחרות שכן משפרות את המדדים אלו( .ההשפעה של התרופות
האלו היא תוך מספר ימים ,יש שיפור IPSSב 4-6 -נק' וזרם השתן ב 2-3 -מ"ל לשניה .תופעות לוואי – תת ל"ד
תנוחתי ,כאבי ראש ,סחרחורת ,חולשה כללית ,עייפות ,גודש באף ו) retrograde ejaculation-ולכן אין פליטת
זרע ,למרות שיש אורגזמה( .נותנים את התרופה לחולים במצב בינוני-קשה .כל התרופות יעילות באותה מידה ויש
להן את אותן תופעות הלוואי.
190
כיום התחיל שימוש משולב בשתי סוגי התרופות .השילוב מקטין את התקדמות המחלה ,הסיכון לעצירת שתן
והצורך בניתוחים .בד"כ מתחילים בחסמי ,αאשר משפיעים מיידית .אם אין שיפור מספק או שמחלה חמרה,
מוסיפים חסמי 5α-reductase
תמציות צמחים – מנגנון הפעולה לא ברור ,אין מחקרים שבדקו את יעילותם )יש מחקר אחד שנתן תוצאות
מעודדות ,אבל לא תוצאה חד-משמעית( .כיום התמציות לא מומלצות.
191
סרטן הערמונית -אפידמיולוגיה ,אבחנה וטיפול -ד"ר שטיין
אפידמיולוגיה:
סרטן הערמונית )שהוא אדנוקרצינומה( הינו הגידול הממאיר השכיח ביותר בגברים .ההיארעות של סרטן
הערמונית היא 140ל 100,000 -בשנה )יותר מסרטן השד ,הריאה ,הקולון( ,אך התמותה היא יותר נמוכה
מגידולים אלו .הסיכון של יהודים שנולדו בארץ לחלות בסרטן הערמונית יותר גבוה משל יהודים שהגיעו
ממקומות אחרים.
ב 30% -מהנתיחות לאחר המוות בגברים מעל גיל 50מוצאים אזורים מיקרוסקופים של סרטן )שנקראים
.(microscopic incidental findingבארה"ב ,בכל שנה מתים 40,000איש מסרטן הערמונית .כלומר ,בבדיקה
מיקרוסקופית המחלה מאוד שכיחה אך מעטים מתים ממנה .לא ברור עד כמה המחלה ממאירה והאם שווה
לעשות בדיקות סקר עבורה )בדיקת PSAובדיקה רקטלית( .במחקר שעשו באירופה ,מצאו סרטן ב4.7% -
מהאנשים מעל גיל 55שבהם בדיקת הסקר הייתה חיובית )התחום בספרות הוא .(2-6%לחלק גדול
מהאוכלוסייה יש סרטן ערמונית שלא ניתן לגלות אותו בבדיקות הסקר ,בעיקר מחלה אינדולנטית.
להבדיל מבדיקת סקר ,גילוי מוקדם הוא מצב שבו החולה מגיע עם תלונה מסויימת )למשל ,קשיים במתן שתן(
ובמסגרת הבדיקות מגלים את הסרטן ,אך אין סיכוי גבוה יותר לסרטן בחולה עם תלונות לעומת חולה ללא
תלונות.
אבחנה:
אמצעים לגילוי סרטן הערמונית – רמות PSAובדיקה רקטלית 25% .מהגידולים הממאירים של הערמונית
מתגלים עם PSAתקין ולכן תמיד חייבים לעשות בדיקה רקטלית! אם אחד מהנ"ל לא תקין עושים ביופסיה
טרנס-רקטלית של הערמונית .את בדיקות הסקר חשוב להתחיל מגיל ,50או מגיל 45באדם עם היסטוריה
משפחתית.
רמות PSAתקינות הן עד ,4ng/mlאבל למעשה זה תלוי בגיל ,משום שהרמה עולה עם הגיל:
ערך עליון תקין גיל
2.5 40-50
3.5 50-60
4.5 60-70
6.5 70-80
יש מספר מדדים שמנסים להעלות את הספציפיות של בדיקת :PSA
צפיפות – PSAיחס PSAלנפח הערמונית )כפי שנמדד ב – (US-מעל 0.15הוא יחס חשוד –
דינמיקה של – PSAשינויי PSAלאורך זמן – PSAשעולה מעל 0.75ng/ml/yearהוא חשוד –
PSA%חופשי – יחס PSAחופשי ל PSA-כולל )שזה חופשי PSA +שקשור לחלבונים( – אחוז נמוך מעלה את –
החשד לממאירות.
ביופסיה
בכל חולה עם בדיקה רקטלית לא תקינה נבצע ביופסיה .ברמות של מעל 10נבצע לכל חולה ביופסיה ,אך בין הערך
העליון תקין ל 10-משתמשים במדדים הנוספים הנ"ל .אם אחד המדדים חיובי נבצע ביופסיה.
יש לקחת ביופסיות מ 10-12 -דגימות מאזורים קבועים.
סיבוכי ביופסיה:
דימום בשתן – 24% –
דימום בזרע – 45% –
דימום רקטלי –
כאב לאחר הביופסיה –
חום –
ספסיס – אחוז קטן ,אבל נותנים אנטיביוטיקה פרופילקטית –
קיימת שיטה דירוג ) (gradingלפי – Gleasonנותנים ציון מ 1 -עד 5עפ"י צפיפות הבלוטות ,לאזור שהכי מתקדם
)נראה הכי ממאיר( ולאזור שהכי פחות מתקדם ומסכמים ,ומקבלים ציון בין 2ל .10 -אם יש סרטן רק בדגימה
אחת ,זה לא אומר שאין מחלה מפושטת .אם מספר דגימות הדגימו ממאירות ,ברור שהגידול מפושט.
– Stagingרוצים לדעת האם הסרטן מוגבל לערמונית ,האם הוא חדר את הקפסולה ,האם הוא מערב את ה-
,seminal vesiclesהאם הוא הגיע לבלוטות לימפה והאם יש גרורות בעצם )באגן ,בפמור ובעמ"ש(.
הבדיקה הכי חשובה שעושים לאנשים עם סרטן הערמונית היא סריקת העצם ,משום שאת יתר המדדים מאוד
קשה לאבחן .הכי שכיח שסרטן הערמונית שולח גרורות לעצם ,הרבה יותר מאיברים אחרים .ברמות PSAשל
192
מתחת ל ,20 -יעילות CTלצורך stagingמוטלת בספק .גם יעילות בדיקה רקטלית ) (DREהיא נמוכה יחסית.
PETלא יעיל בסרטן הערמונית כי תאי הגידול לא קולטים הרבה גלוקוז.
שיטת :TNM
– T1 oגידול שגילו בביופסיה ,אבל הוא לא נמוש בבדיקה רקטלית.
– T1aגידול שהתגלה לאחר ניתוח להוצאת חלק מהערמונית )בעקבות (BPHבפחות מ-
5%מהרקמה
- T1bביותר מ 5% -מהרקמה
– T1cגידול שנתגלה לאחר PSAגבוה.
- T2 oגידול שאפשר למשש בבדיקה רקטלית
- T2aבדיקה רקטלית שמגלה גידול קטן באונה אחת
- T2bבדיקה רקטלית שמגלה גידול גדול באונה אחת
- T2cבדיקה רקטלית שמגלה גידול בשתי האונות
- T3 o
– T3aגידול שפרץ מצד אחד
– T3bגידול שפרץ משני הצדדים
– T3cגידול שהגיע לseminal vesicles-
הפרוגנוזה היא לפי טבלאות שונות לפי PSAושלב ) .(partin tablesהטבלה קובעת מה הסיכוי שהגידול מוגבל
לערמונית עם PSAו gleason score-מסויים.
טיפול:
ההחלטה על הטיפול נעשית לפי גיל החולה ,תוחלת החיים הצפויה ואיכות החיים הצפויה.
193
– radiation therapyזהו טיפול יעיל שיכול לרפא .תאי הגידול הם .radiosensitiveהיתרונות של קרינה זה
שזה יכול לרפא ,זה מונע ניתוח וזה טיפול אמבולטורי )ללא אשפוז( .החסרונות הן:
טיפול ממושך – 5פעמים בשבוע ל 20 -דק' במשך 7שבועות –
קשה להעריך ריפוי – יש ירידה משמעותית ב ,PSA -אבל לא כמו אחרי ניתוח. –
אין אפשרות ל staging-חד-משמעי –
לא פותר סימפטומים של BHP –
יש יותר חרדה של החולה לאחר הטיפול בגלל שיש לו עדיין את הערמונית –
יש סיבוכים של קרינה – אימפוטנציה ,פגיעה רקטלית ,פגיעה בשלפוחית השתן )כולל דימומים רבים( ,המטוריה, –
בעיות בשליטה על מתן שתן
סרטן הערמונית הוא גידול שגדל לאט ולכן כשמדברים על ריפוי מדברים על שרידות ל 10 -שנים )ב 5 -שנים
השרידות היא כ 90% -בלי כמעט תלות בטיפול( .לאחר קרינה השרידות ל 10 -שנים היא כ.65% -
יש אפשרות לטפל גם בעזרת קרינה פנימית ע"י מחטים ) .(brachytherapyקיים גם טיפול ב– cryosurgery-
במקום להכניס מחטים של חומר רדיואקטיבי ,מכניסים מחטים שמקפיאות את הערמונית וכך הורסות את
התאים.
טיפול קרינתי לא יבוצע לחולה עם גרורות בעצמות.
– Hormonal treatmentטיפול משולב של קרינה והורמונים הוא טוב יותר מאשר טיפול קרינתי לבד .הטיפול
במחלה גרורתית הוא הורמונלי בלבד )משתמשים בקרינה רק לטפל באזורי כאב גרורתי( ,כנ"ל הטיפול בחולה
מאוד מבוגר .מטרת הטיפול ההורמונלי היא להקל על כאבי עצמות ,לשפר מצב סימפטומים אורינריים ,להקל על
הצרות של השופכה ולשפר את התיאבון )להעלות משקל( ,אך הטיפול ההורמונאלי לבדו אינו מרפא ,והטיפול יעיל
למשך 1.5-2שנים ,עד שרמות PSAעולות שוב והגידול הופך להיות לא תלוי הורמונים.
ההיפופיזה משחררת LHשגורם לאשכים לשחרר טסטוסטרון שמשפיע על הערמונית )דרך DHTשנוצר ע"י
.(5αreductaseרוב הגידולים ) (75%הם תלויי-אנדרוגן .אפשר לטפל ע"י אגוניסטים ל – LHRH-יש decapeptyl,
.zoladex, superfact, lupronבגלל שנותנים את התרופה במתן קבוע ,ולא בפולסים כמו השחרור הפיזיולוגי זה
גורם לדיכוי השחרור ה LH-מההיפופיזה ע"י ) down regulationאחרי שבועיים של שחרור מוגבר( .זהו בעצם
סירוס כימי .בשבועיים הראשונים אפשר לתת אנטגוניסטים של טסטוסטרון או חסמי .5α-reductase
הטיפול ההורמונלי גורם לנסיגה של הכאבים מגרורות ולשיפור במצב התזונתי .השיפור נמשך 12-16חודשים
ואחרי זה צצים קלונים של תאים שלא תלויים באנדרוגן .בגלל שהסרטן גדל לאט ,הוא כמעט לא רגיש לטיפול
כמותרפי )קצת כן ,אבל לא יותר מידי( ולכן אין כמעט טיפול בשלב זה.
194
גידולי אשך -ד"ר גז
אפידמיולוגיה – זהו הגידול הסולידי השכיח ביותר בגילאים צעירים 3 .פיקים – ילדות,25-35 ,
גיל מבוגר .הגיל הממוצע הוא .34זהו מודל לריפוי ממחלת הסרטן – אחוז ריפוי של מעל .95%
אתיולוגיה – האתיולוגיה לא ידועה -יתכן שיש גורמים גנטיים ,המחלה שכיחה יתר בארצות
מפותחות ונמוכה יותר באפריקה .אין הבדלים בין מגזרים שונים בארץ .השכיחות נמוכה יותר
בשחורים בארה"ב לכומת לבנים .יש טענה שיש אתיולוגיה ויראלית .הסיכון גבוה יותר בילדים
שנולדו עם אשך טמיר ,ולכן מומלץ להוריד את האשך לסקרוטום עד גיל .4
שכיחות המחלה נמצאת במגמת עליה ,אך התמותה מהמחלה נמצאת במגמת ירידה הודות
לאבחון וטיפול נכון.
אוכלוסיות עם שכיחות גבוהה – דאון ,קליינפלטר ,הרמפרודיזם,Mullerian syndrome ,
.testicular feminization
סימפטומים
oנפיחות האשך ,לעיתים עם כאב מקומי .הזמן הממוצע הלפני לרופא הוא 4שבועות.
oפיזור לימפתי – הניקוז הלימפתי הוא במקביל לכלי הדם .לכן הפיזור הראשוני הוא
לאזורים פארא-אאורטיים בצד הנגדי← בעיקר בלוטות רטרופריטונאליות .הפיזור
המשני הוא לבלוטות באגן באזור פיצול ה .iliac-הביטוי הראשון הוא בד"כ כאבי גב.
oפיזור המטוגני – הפיזור הוא לריאות ,כבד ,מוח ,עצמות )עפ"י סדר שכיחות(.
oבעיות פוריות
קלסיפיקציה
classic – seminoma .1או anaplastic
non seminoma .2
embryonal ca
טרטומה – matureאו immature
– choriocarcinomaתהליך מאוד ממאיר
– yolk sac tumorתהליך מאוד ממאיר
במרבית המקרים מקור הגידול הוא בגונדות ,אך ב 10%-מהמקרים המקור הוא אקסטרא-גונדלי
– ברטרופריטונאום ,במדיאסטינום בפין .הדבר נובע מתהליכים אמבריונאליים של התפתחות
הגונדות ונדידתן ,והגידולים יופיעו בקו האמצע .הפרוגנוזה שלהם פחות טובה.
הגידול יכול להיות 60%) pureמהחולים( או גידול מעורב עם יותר ממרכיב היסטולוגי אחד.
195
Staging
.1המחלה מוגבלת לאשך בלבד
.2פיזור רטרופריטונאלי
.3פיזור מקיף
מרבית החולים ) (70%מאובחנים עם מחלה מקומית 18% .מאובחנים עם מחלה אזורית ,והיתר
עם פיזור סיסטמי .במידה ולאחר הסרת האשך הסמנים לא יורדים לפי זמן מחצית החיים שלהם,
סימן שמדובר המחלה גרורתית ויש לחפש את מיקום הגרורות.
196
פתולוגיה -ד"ר ולדובסקי
אשך:
מבנה רגיל של אשך – יש את ה) semineforous tubules-תעלות מפותלות( המורכבות מתאי הזרע ותאי סרטולי
התומכים בתאי הזרע .במרווחים בין הטובולי יש תאים עם ציטופלסמה ורודה – תאי ליידיג .ההבשלה של תאי
הזרע מתרחשת מקרום הבסיס לכיוון החלל .באשך תקין נראה ) spermatozoaתא זרע בוגר( בחלל.
גידולי תאי הנבט ) – (germ cell tumorsהיארעות 2 -ל ,100,000 -אבל זהו הגידול השכיח ביותר בגברים
צעירים ) .(15-35ברוב המקרים ) (60%יש מבנה היסטולוגי מעורב ) .(mixed germ cell tumorבשלב של
carcinoma in-situהגידול נקרא .intratubular germ cell neoplasm – IGCN
גורמי סיכון:
אטרופיה של האשך על רקע הפרעות הורמונליות – למשל ,בתסמונת קליינפלטר רואים אטרופיה קיצונית של –
הטובולי )צלולריות נמוכה ,העלמות טובולי עם היאלינוזיס ,אין הבשלה של תאי זרע ויש עיבוי ניכר של קרום
הבסיס( – בנוסף יש ריבוי יחסי של תאי ליידיג.
אשך טמיר ) – (cryptorchidismמהווה גורם רקע ב 10% -מהגידולים באשך .הורדה של האשך למקום אינה –
מונעת את היווצרות הגידול .המנגנון אינו ברור.
גורמים גנטיים )יש שכיחות נמוכה בשחורים( –
ב 90% -מהגידולים רואים שינוי כרומוזומלי טיפוסי – איזוכרומוזום של הזרוע הקצרה של כרומוזום ) 12מצב
שבו יש כרומוזום עם זרוע קצרה כפולה ואין זרוע ארוכה(.
אפשר לחלק את הגידולים לסמינומה ולא-סמינומה .בקבוצת הסמינומה יש גידול אחד ,בקבוצת הלא-סמינומה
יש מספר סוגי גידולים .גידול שלא-סמינומה זה גידול של תא עם פוטנציאל התמיינות בלתי מוגבל והוא יכול לתת
גידולים של רקמות של העובר )חלק או כל השכבות( או גידולים של רקמות חוץ-עובריות )שק החלמון או
כוריוקרצינומה( .מעשית יודעים שגם סמינומה יכול לתת את המבנים העובריים האלו ) mixed germ-cell
.(tumor
הגילוי והמעקב אחרי הגידולים האלו זה ע"י מרקרים שונים בדם HCG .מופרש ע"י השליה ,אבל מגלים רמות
גבוהות שלו גם בסמינומה – כלומר יש מוקד שמפריש את החומר הזה ,למרות שהגידול תאורתית לא אמור ליצור
את המבנה הזה.
seminomaהוא הגידול הכי נפוץ של תאי הנבט ) 30%מהמקרים( .יש פיק בשכיחות בעשור הרביעי לחיים.
גידולים דומים אפשר למצוא באישה בשחלות ) ,(dysgerminomaבמדיאסטינום ובמוח .תאי האב של תאי הזרע
נעים בעובר לאורך הציר המרכזי של הגוף עד שהם מגיעים למקומם הסופי .לפעמים הם משאירים "שאריות"
בדרך שיוצרים את הגידולים האלו במדיאסטינום וברטרופריטונאום.
סוגי סמינומה:
–
anaplastic –
spermatocytic –
בגידולים אלו αFPו HCG-הם שליליים ו placental alkaline phosphatase – PALP-הוא חיובי )וכנ"ל בדם(.
הגידול מורכב ממשטחים סולידיים של תאים )ללא בלוטות או פפילות( עם ציטופלסמה בהירה מסביב לגרעין
כהה .בין התאים יש מחיצות של סטרומה עם כלי דם .בהגדלה יותר גדולה רואים גרעינים גדולים ,חלקם עם
גרעינונים בולטים .התאים אטיפים ויש הרבה מיטוזות .הסטרומה עשירה בלימפוציטים.
גידול ספרמטוציטי – מופיע לרוב במבוגרים )מעל גיל (65וזה גידול עם פרוגנוזה טובה מאוד )יותר מאשר
סמינומה רגילה בגלל רגישות יותר טובה לכמותרפיה( .בסוג זה 3המרקרים שליליים .הגידול דומה לסמינומה
רגילה ,אבל אין הסננה לימפוציטרית ויש 3סוגי תאים:
.1רוב התאים הם תאים רגילים ,כמו בסמינומה
.2תאי ענק
.3תאים קטנים עם גרעינים קטנים )(lymphocyte-like
:Non seminoma
– embryonal carcinomaמופיע בגילאי 20-30והוא יותר אגרסיבי מסמינומה .מיקרוסקופית הוא נראה כמו
אדנוקרצינומה ברמת התמיינות נמוכה – גידול עם מבנים בלוטיים והרבה נמק .אין מרקרים אופיניים לגידול,
אלא מספר מרקרים אימונוהיסטוכימיים .אם במהלך הטיפול יש עליה באחד המרקרים מדובר בגידול מעורב.
197
– Yolk-sac tumorזהו גידול שנדיר במבוגרים בצורה מבודדת ,בד"כ הוא חלק מגידול מעורב .שק החלמון
מפריש ) αFPבנוסף לכבד ומעי הדק העוברי( ולכן בגידול נראה רמות גבוהות של סמן זה .שק חלמון תקין נראה
כמו מבנה ציסטי שמחובר בתעלה ויטלינית לעובר )בהנחה שרואים את החיבור בחתך( .דופן השק הוא עם מבנים
בלוטיים .בגידול רואים קרצינומה שדומה לקרצינומה עוברית ,אבל יש בו מבנים ציסטיים עם בליטות )כמו
פפילות( – .shiller-duval bodiesבצביעה אימונוהיסטוכימית נראה αFPחיובי .בביופסיה של אזור קטן ,אם לא
רואים את המבנים הציסטים ,צריך לעשות צביעות אימונוהיסטוכימיות כדי לא להתבלבל עם סמינומה ,משום
שבגידול קיימים גם אזורים סולידיים.
כוריוקרצינומה – גידול מאוד נדיר באשך .הוא לרוב מופיע בגידול מעורב .הגידול מפריש .HCGלפעמים גידולים
אחרים מפרישים HCGבגלל שיש להם תאי טרופובלסט בודדים .גידול כוריוקרצינומה מבודד )לא חלק מגידול
מעורב( הוא מאוד אגרסיבי .הגידול מאופיין בכך שיש הרבה תאים של שליה ,אבל אין כלי דם )התאים צפים
באגמים של דם(.
טרטומה – גידול שמכיל תערובת של רקמות שונות משלושת שכבות הנבט .טרטומה לא-בשלה זו טרטומה שבה
הרקמות הן עובריות מזנכימאליות .טרטומה בשלה היא טרטומה שמכילה רקמות בשלות של בוגר )סחוס ,מוח,
עור ,שומן ,שריר וכו'( .ההתנהגות הקלינית תלויה בגיל החולה )בלי תלות בהאם היא בשלה או לא ,לעומת בנשים
ששם זה כן חשוב( .בילדים הגידול הוא לרוב שפיר והפרוגנוזה טובה ,במבוגרים הגידול הוא בעל פוטנציאל
ממאיר וההתייחסות והטיפול הם כאל גידול ממאיר ,משום שבתוך הטרטומה יכול להתפתח גידול ממאיר
מסוגים שונים .הפרוגנוזה פחות טובה ,גם כאשר הטרטומה בשלה.
(IGCN) – Iintratubular germ cell neoplasiaמוקדים של גידול ללא חדירה לסטרומה )שלב של carcinoma
.(in-situרואים טובולי המלא תאים אטיפיים ,אבל הם לא חודרים לסטרומה.
Staging
– 1הגידול מוגבל לאשך .זהו השלב הכי שכיח.
– 2גרורות מוגבלות לרטרופריטונאום
– 3פיזור מרוחק
טיפול
הטיפול הכמותרפי לאחר כריתת האשך מסייע מאוד לטיפול בגרורות .כריתה מלאה משפרת משמעותית את
הפרוגנוזה .בגרורות יש דיפרנציאציה לגידולים שונים תחת השפעת הכמותרפיה לתאים בשלים יותר ופחות
ממאירים← הכמותרפיה גורמת להבשלת הגידול .המנגנון אינו ברור.
הפרוגנוזה הטובה נובעת מתגובה של 70%מגידולי הסמינומה ברגה Iלטיפול ,ו 60%-מגידולי הלא סמינומה
בדרגה I-IIלטיפול 90% .מחולי הסמינומה מחלימים ,ו 80-85%-מחולי הלא סמינומה שורדים לאורך 5שנים.
פיזור גרורתי לימפתי – רטרופריטונאום ,מדיאסטינום ,פיזור סופראקלויקולרי .הפיזור ההמטוגני הוא לריאות,
לכבד למוח ולעצמות.
ערמונית:
חלוקה אנטומית של הערמונית – אזור פריפרי )שנמצא בחלק אחורי( וחלק פרי-אורטרלי )נמצא מסביב לשופכה(.
הגדלה שפירה של הערמונית ) (BPHהיא בד"כ באזור הפרי-אורטרלי וקרצינומה מתפתחת בעיקר באזור
הפריפרי BPH .מתגלה מוקדם כי היא די מהר לוחצת על השופכה ,קרצינומה לא לוחצת כ"כ מהר ולכן רק מבחני
סקר אחרים יגלו אותה מוקדם .בגלל המיקום האחורי של הקרצינומה ,אפשר להרגיש אותה בבדיקה רקטלית
).(DRE – digital rectal examination
לפעמים האבחון הוא כ"כ מוקדם ,שרואים אותה בביופסיה ,אבל לאחר הוצאת הערמונית לא רואים סימנים
לגידול )תופעה שנקראת .(vanishing prostatic carcinomaבאזור ה verumontanum-יש שארית של רחם
) (prostatic utricleשיש בו רירית רחם ויש מקרים נדירים שיש שם גידול.
בערמונית תקינה רואים בלוטות קטנות שמורכבות מפפילות ובליטות אפיתל לחלל הבלוטה ) complex
.(architectureבבלוטה תקינה יש שתי שכבות תאים – תאים מפרישים ומתחתיהם שכבת תאים בזאליים
)צמודים לקרום הבסיס; נצבעים ספציפית ע”י ציטוקרטין אופייני( בקרצינומה של הערמונית השכבה הבזאלית
נעלמת .גם P63הוא אופייני לתאים בזאליים וגם אותו לא רואים בקרצינומה PS04 .הוא סמן שמופיע ברמות
גבוהות יותר בקרצינומה )זהו סמן חיובי – קיומו מחשיד לגידול; ציטוקרטין ו P63-הם סמנים שליליים –
העלמותם מחשידה לגידול( .הערמונית נצבעת חיובית ל PSA-וכנ"ל גם הגרורות של הגידול )חשוב בזיהוי גרורות
אם הן נמצאו לפני הגידול הראשוני(.
היפרפלזיה – יש ריבוי בלוטות ויצירת ציסטות .לפעמים יש כבר ממש יצירת קשריות )נודולים( .גם הסטרומה
)המכילה רקמת חיבור עם סיבי שריר חלק( עוברת היפרפלזיה .במצבים מתקדמים רואים היצרות של השופכה.
בבלוטות השכבה הבזאלית שמורה .אין שינויים מיקרוסקופיים לעומת בלוטה תקינה ,למעט ריבוי ציסטות.
תהליך ההיפרפלזיה מקביל לתהליך ההזדקנות .סיבוכים – הצטברות שתן והרחבת המע'
המאספת←פיילונפריטיס וספסיס .אלו מצבים שכיום כמעט ולא רואים.
198
קרצינומה – המוקד של קרצינומה הוא בד"כ באזור הפריפרי של הערמונית .הרבה פעמים הקרצינומה היא על
רקע ערמונית היפרפלסטית ויכולה להיות מולטיפוקאלית .מיקרוסקופית הגידול בולט בכך שהבלוטות הן קטנות,
עגולות וללא הבליטות והמבנים הפפילריים ,ויש העלמות של השכבה הבזאלית של התאים ,יש רק שכבה של
תאים מפרישים שהם גדולים ואטיפיים )עם גרעין גדול וגרעינון(.
לשם הערכת הפרוגנוזה חשובה מאוד דרגת הממאירות .את ההערכה עושים לפי השיטה של gleasonהמתבססת
על ארכיטקטורת הבלוטות .הבלוטות בהתחלה הן עגולות וסדירות .ככל שהן מתחברות יותר ויוצרות בלוטות
גדולות או שיש משטחים של תאים ,הפרוגנוזה יותר גרועה .לפי השיטה הזו דרגה Iזה בלוטות עגולות מסודרות
והדרגה הכי גרועה זה ) Vמשטחים אחידים עם חללים ביניהם ללא מבנים בלוטיים( .יש גידולים בהם אפשר
לראות אזורים עם תבנית אחת ואזורים אחרים עם תבנית אחרת – והפרוגנוזה היא לא כמו של האזור הגרוע
יותר ,אלא באמצע בין שני האזורים .לכן כיום מחברים את הדרגה של שני אזורים שונים ומקבלים ניקוד
) (gleason scoreבין 2ל) 10 -אם כל הדגימה היא באותה דרגה – למשל דרגה – 3אז מכפילים את הערך כדי
שזה יתאים לשיטה זו – במקרה זה הציון יהיה .(6ברוב המקרים הגידול מתגלה בדרגה 6ומעלה.
שכיחות גרורות
לבלוטות לימפה
14 2-5
32 6
50 7
75 8
100 9-10
הגידול יכול לחדור דרך הקפסולה לשומן שסביב הבלוטה ,לעצבים )סביב הפרינוירון( ,ל seminal vesicle-או
לשלוח גרורות מרוחקות .המקום הכי שכיח לגרורות של קרצינומה הוא לעצמות ,בעיקר לשלד האקסיאלי )אגן,
עמ"ש ,צלעות( .כל הגורמים הללו יעלו את ה stage-של הגידול וישפיעו על הפרוגנוזה.
199
גניקולוגיה
200
אנטומיה יישומית של אברי המין של האישה -היבטים קליניים -פרופ' אברמוביץ
אספקת הדם לאיברי המין הפנימיים – רחם ,שחלה וחצוצרה:
– uterine artery .1העורק הרחמי יוצא מקיר האגן ,מה) internal iliac-מה – (hypogastric-חוצה את האגן
ומתפצל לשתיים – ענף דק יורד לצוואר הרחם ולחלק פנימי של הוגינה ) (cervicovaginalוענף עולה מסולסל
שעולה לאורך צלע הרחם ומספק את הרחם ).(endoatrium
– Ovarian artery .2יוצא מהאאורטה .השחלות בעובר מתפתחות באזור הכליה ויורדות למטה ולכן אספקת הדם
היא ממקום כ"כ גבוה ומרוחק .יש לו שני ענפים – לשחלה ולחצוצרה.
נוצרים שני מעגלי אספקת דם ,כאשר עורק אחד נחסם השני יכול למלא את מקומו.
שריר הרחם מורכב משתי שכבות סיבים – שכבה של שרירים אורכיים חיצוניים ושכבה של שרירים מעגליים
פנימיים .הסיבים יוצרים רשת והעורקים נכנסים ביניהם .כאשר שריר הרחם מתכווץ הוא מתכווץ כיחידה אחת.
אם אישה מתלוננת על דימומים ממושכים בזמן המחזור )מחזור ארוך עם הרבה דימומים( אפשר לתת תרופות
שגורמות לכיווץ שריר הרחם ,דבר שלוחץ על כלי הדם וכך עוצר את הדימום .אפשר לתת תרופות מקבוצת Ergot
או פרוסטגלנדינים.
כלי הדם מגיעים לשכבה החיצונית של שריר הרחם שם הם עוברים בצורה קשתית ) (arcute arteriesוהם שולחים
שלוחות רדיאליות לעומק שריר הרחם ) ,(radial arteriesכאשר הם מגיעים מהמיומטריום לאנדומטריום 0רירית
הרחם( הם נקראים basal arteriesובהמשך הם מסתלסלים ונקראים spiral arteriesשמגיעים לשכבות
העליונות של האנדומטריום .לפני דימום הוסת העורקים הספירליים נחסמים וכל השכבות עד לBasal artery-
נושרות ומהוות את הדימום הוסתי .לאחר מכן יש התארגנות מחדש של השכבות והדימום נפסק.
בהריון תקין כלי הדם הללו מתרחבים בצורה ניכרת כדי לספק את צריכת הדם המוגברת.
רעלת הריון – Preeclampsia -מחלה שמשפיעה על 8-10%מהנשים בהריון ויכולה לגרום למוות לאם ו/או
לעובר .יש יל"ד ,חלבון בשתן ועוד .האתיולוגיה לא ברורה .ברעלת הריון יש הרחבה של העורק הספירלי ,אבל
העורקים לפני כן המצויים במיומטריום עוברים הצרות )בגלל (necrotizing arteritisוזה יכול לפגוע באספקת
הדם לעובר .גוף האישה מעלה את הל"ד כדי לעמוד בצרכים של העובר.
סיבות לדימום:
סיבות מיילדותיות
oקרע ברחם
oשליה שלא נפרדת לאחר הלידה
oקרע בשליה לפני הלידה
oאטוניה של הרחם
oגידולים ממאירים
oכריתת רחם
oקרעים בצוואר הרחם או בנרתיק
סיבות גניקולוגיות
oלאחר Hysterectomy
oהמטומה בBroad ligament-
oגידול בצוואר הרחם ,בנרתיק או בVulva-
במהלך לידה יש כאב רב .הכאב נובע מהרבה מקורות :דבר ראשון בגלל הכיווץ של שריר הרחם .בנוסף ,צוואר
הרחם והנרתיק מתרחבים מאוד .סיבי הכאב מצוואר הרחם והנרתיק עוברים ב Pudendal nerve-לשורשים S2-
,4לעומת זאת הסיבים מהרחם עוברים דרך ה hypogastric plexus-ודרך הסיבים הסימפטטים )לשרשרת
הסימפטטית( לאזור T10-L3ושם הסיבים נכנסים לחוט השדרה.
אם לאישה יש כאב בעיקר באזור צוואר הרחם והנרתיק ,המרדים נכנס לאזור הסקראלי ומרדים שם ,אם הכאב
הוא יותר גבוה ,הרופא מבצע את ההרדמה באזור .L1
201
סיפורי מקרה
בת ,18הריון ראשון במועד .מייד לאחר הלידה יש לה דימום חזק מהרחם .בבדיקה חיוורת ,דופק ,120סדיר,
חלש ,ל"ד .90/60רחם לא מכווץ – .atoniaמכווצי רחם לא הועילו .תוך מתן דם הוחלט על ניתוח .דימומים
מהלידה הם סיבת המוות השלישית למות נשים בלידה )תסחיף – ,24%רעלת הריון – ,20%דימום ,16%ספסיס
– .(10%אפשרות אחת לטיפול היא לכרות רחם ,אבל זה לא רצוי באישה צעירה .אפשר גם לעצור את העורק ה-
,uterineאבל קשה להגיע אליו בגלל שהוא רק ועמוק .אפשר לחסום את ה ,hypogastric-אבל הוא מספק גם את
שלפוחית השתן ,הרקטום ועוד .מסתבר שאם חוסמים את ,hypogastricזה עוצר את הדימום ,אבל בגלל רשת
אנסטמוזות ענפה הרחם המשיך לתפקד וכנ"ל שאר האיברים באגן .לעומת זאת ,אם עושים הדמיה של העורקים
עם חומר ניגוד לאחר החסימה ,רואים שה hypogastric-עדיין מלא דם – ומצד שני הדימום עצר .מהאאורטה
יוצא ה lumbar artery-שמתחבר ל illeolumbar-שיוצא מה iliac-ולכן הוא ממלא אותו רטרוגרדית וכנ"ל
לאנסטמוזות אחרות .אבל לא ברור למה הדימום הפסיק – הסתבר שהל"ד ב int. Iliac-לפני הקשירה הוא 36
ממ"כ ,אחרי הקשירה הוא ירד ל 4 -ממ"כ )כמו הלחץ בכלי דם ורידי( .שהוא לחץ שקל לעצור ,ולכן לאחר
הקשירה הדימום נעצר.
בת ,44נ ,3 +עברה כריתת רחם בגלל שרירן ברחם .האישה סובלת מכאבים במותן ימין ביום השני לאחר
הניתוח ,רגישות ברורה בניקוש קל מעל המותן .חום .38ב US-של הכליה הבריאה ראו שהכל תקין ,בכליה
הכואבת ראו שהיא מלאה בשתן – בגלל בעיה בניקוז .עשו – IVPראו שכל המע' המאספת של אגן הכליה
מורחבת ויש חסימה של הזרימה .השופכן היה מלא ומורחב והוא היה מנותק באזור השלפוחית ,דבר שגרם
להצטברות שתן ולהרחבה של המע' המאספת ושל השופכן.
השופכן באזור שלפוחית השתן מצטלב מתחת לעורק הרחמי .בניתוח בטעות חסמו את השופכן בנוסף לכלי הדם
הרחמי .לאחר תיקון החסימה היה ניקוז תקין של הכליה.
202
האנמנזה והבדיקה הפיזיקאלית של החולה הגניקולוגית -פרופ' אברמוביץ
כמו במקצועות אחרים ,גם בנשים אנמנזה מפורטת ומדויקת מביאה לאבחנה ב 90% -מהמקרים .יש הבדלים
רבים בין אנמנזה של גניקולוגיה לבין אנמנזה של מקצועות אחרים .בנשים החולה בד"כ לא מהססת במסירת
המידע בגלל שהאנמנזה קשורה לאספקטים הכי אינטימיים שלה – וסת ,יחסי מין ,פרטנרים ועוד ובנוסף הבדיקה
הגופנית היא מאוד אינטימית .כדי שהאישה לא תהסס לתת את המידע ,אנחנו צריכים לזכות באמון שלה – ע"י
הופעה נאותה ,תנוחה מתאימה )יש לשבת מול החולה ,בחדר עם פרטיות ,ולתת לה את מלוא תשומת הלב( ,צורת
דיבור מתאימה והכי חשוב להקשיב לחולה.
אנמנזה:
oגיל
– Parity oולדנות ,מספר לידות
oתלונה עיקרית
oמחלה נוכחית
oתולדות העבר
oתולדות המשפחה
oהרגלים חברתיים
oתולדות יחסי המין
oבדיקה פיזיקאלית קצרה
oבדיקה גניקולוגית
גיל – בחיי אישה יש 4תקופות חשובות :ילדות ,נעורים ,פוריות ,פוסט-מנופאוזה .לכל תקופה יש מחלות
אופייניות .למשל ,דימום :בילדה ,זה לרוב בגלל חבלה או גוף זר; בגיל הנעורים זו בד"כ הפרעה אנדוקרינית; בגיל
הפוריות זה בד"כ הריון לא תקין )אקטופי ,הפלה(; פוסט-מנופאוזה – בד"כ מחלה גידולית.
– Gravityמספר הריונות:
– nuligravida oלאישה לא היה אף הריון – G0
– primigravida oהריון ראשון G1 -
multigravida o
– Parityמספר לידות
– nulipara oלא היו לידות P0 -
– primipara oהייתה לידה אחת P1 -
– multipara oמספר לידות
– grand multipara oמעל 6לידות
לכל אישה נותנים :Obstetric formula
ספרה ראשונה – הריונות שהסתיימו במועד
ספרה שנייה – הריונות שהסתיימו לפני הזמן
ספרה שלישית – הפלות
ספרה רביעית – ילדים חיים
– 0211זה אומר 0 ,הריונות תקינים 2 ,הריונות שהסתיימו לפני המועד ,הפלה אחת ,וילד חי אחד
תלונה עיקרית
oדימומים
oכאב
oגוש
oהפרשה מהנרתיק
oצניחת איברי המין
oתלונות של מע' השתן או GI
oבעיות פוריות
דימומים:
דימום בזמן הוסת :לרוב מעידים על בעיה אנדוקרינית
– menorrhagia oדימום מופרז ו/או ממושך )מעל 5ימים( בזמן הוסת
– hypomenorrhea oוסת קצר/מועט
– oligomenorrhea oוסת במחזור של 38-90יום
– polymenorrhea oוסת בתדירות גבוהה
203
– metrorrhagia oדימום לא סדיר ,לא מחזורי
– menometrorrhagia oשילוב של דימום לא סדיר ובכמות גדולה
– Amenorrhea oיותר מ 90 -יום ללא וסת
דימום מחוץ לוסת :לרוב נובעים מפתולוגיה ברחם
– Post coital oלאחר יחסי מין ,סימן מדאיג ,יכול להיות בגלל דלקת בצוואר הרחם ,ממצא טרום סרטני או
סרטן צוואר הרחם
– post-menopausal oיכול להיות בגלל מחלה סרטנית של רירית הרחם
oבגלל תרופות – נוגדי קרישה ,סטרואידים ,גלולות למניעת הריון
כאב:
oמיקום – בטן ,אגן או אזור לומברי
oכיצד ואיפה הוא התחיל
oסוג – קבוע ,בהתקפים ,קשה .כאב של התכווצויות של הרחם ,כאב קבוע יכול להיות שחלה או חצוצרה
oהקרנה – כאב מהרחם מקרין לגב תחתון ) ,(sacrouterineכאב מהשחלה מקרין לירך )בגלל שהיא קרובה
לעצב ה(femuro-cutaneous -
– dysmenorrhea oכאבים בזמן הוסת – יכול להצביע על endometriosis
– dyspareunia oכאבים בזמן יחסי מין
– mittel-shmertz oכאב בין וסת לוסת .הכאב מופיע שבועיים אחרי הוסת ,בצד אחד והוא מלווה בחום ,דומה
לכאב של אפנדיציטיס .הכאב נגרם בעקבות הביוץ )ולכן הכאב הוא בצד אחד – בשחלה שמבייצת(.
גוש:
oמיקום
oמתי הופיע
oקצב גדילה
oסימנים נוספים – דימום )סימן למקור רחמי( ,כאב )בד"כ למחזור שחלתי(
oקשר לוסת
הפרשה וגינאלית:
oצבע ,ריח ,מרקם
oמתי הופיע ,כמה זמן וכמות
oמלווה כאב או גירוד
הפרשה לבנה ,מוצקה ,גבינתית ,ללא ריח ,בכמות לא גדולה ומאוד מגרדת – סימן לפטרייה וגינאלית
הפרשה בכמות גדולה ,ירוקה ,מסריחה ,נוזלית ,לא מגרדת אבל יש כאב וצריבה – trichomonas
אי-פוריות:
oגורמים שקשורים לאישה – בעיה מכאנית ,חסימה ,בעיה במחזור/ביוץ
oגורמים שקשורים לגבר
מחלה נוכחית:
oמתי התחילו הסימפטומים
oעוצמה וחומרה
oהאם היו תופעות דומות בעבר
oאבחנות קודמות
oטיפולים קודם
204
תולדות העבר:
.1תולדות הוסת:
oמתי הופיעה הוסת הראשון )(menarche
oאופי מחזורים ראשונים – בד"כ הם לא סדירים בשנתיים הראשונות כתוצאה מביוץ לא תקין
oמרווח בין מחזורים
oכמות ומשך הוסת
oסימפטומים שמלווים את הוסת
oמתי הייתה הוסת האחרונה – LMP
– PMT – pre-menstrual tension oצבירת נוזלים לפני הוסת ברגליים ,שדיים ,בטן ,במוח )ולכן זה משפיע
על מצב הרוח(
oהאם האישה במנופאוזה
.2תולדות הריונות:
oתאריכי לידות
oמשך ההריונות
oסיבוכים בזמן ההריון
oסוגי לידות – רגילות ,ניתוח קיסרי ,ואקום ,מלקחיים
oמשקל התינוקות ומינם )בכל הריון משקל התינוק עולה בבערך 250גר'(
oסיבוכים לאחר הלידה
oהפלות – ספונטאניות או מרצון
.3שימוש באמצעי מניעה:
oסוג אמצעי המניעה
oסיבת בחירה
oהאם היא מרוצה מאמצעי המניעה
oתופעות לוואי
.4היסטוריה של יחסי מין – אין צורך לברר את הפרטים הללו בכל הנשים ,אבל לפי הצורך:
oסדירות וסוג יחסי מין
oליבידו ואורגזמות
oכאבים בזמן יחסי מין ,קרירות מינית ושפיכה מוקדמת של בן הזוג
.5היסטוריה רפואית – 80%מהחולות מטופלות בצורה כירורגית ולכן צריך לדעת על מחלות רקע:
oסכרת
oיל"ד
oמחלות לב
oמחלות כליה
oמחלות זיהומיות – סיפיליסTB ,
oאפילפסיה
oרגישויות
oתרופות
.6היסטוריה כירורגית -האם עברה ניתוחים גניקולוגיים והתוצאה שלהם
.7היסטוריה משפחתית – תאומים ,מחלות גנטיות
.8הרגלים – עישון ,אלכוהול ,סמים ומקצוע
בדיקה פיזיקאלית:
זוהי בדיקה קצרה יותר משל מחלקה פנימית:
oדופק ,ל"ד
oבדיקת ראש-צוואר
o
בודקים גם דברים שקשורים למחלות גניקולוגיות .בחורה שמנמנה ,עם וסת לא סדירה ,ואקנה – שחלה
פוליציסטית .בודקים האם האישה היא במבנה גוף נשי תקין – יכול להעיד על תסמונת טרנר ,גידול שמפריש
אנדרוגנים.
בדיקה גניקולוגית:
oשדיים
oבטן
oאגן
205
שדיים:
oנגעים על העור
oסימטריות – גוש יפגע בסימטריות
oגושים – ציסטות ,גושים סולידיים ,ניידות
oבלוטות לימפה – בית השחי ומעל לקלויקולה
oהפרשה מהפטמה
בטן:
oגושים והגדלת איברים
oרגישות
oנוקשות
oקולות המעי – ניע
oנוכחות נוזל
oצלקות
צוואר הרחם:
oצורה
oגודל
oכאב או דימום במגע :כאב – דלקת; דימום – גידול
oצבע
oקרעים
oהפרשות
oגידולים
בדיקת – Pap smearבסוף בדיקת צוואר הרחם מגרדים את צוואר הרחם ומסתכלים במיקרוסקופ לגלות
גידולים ונגעים טרום-סרטניים .הבדיקה מבוצעת מידי שנה.
שחלה וחצוצרה ) –(adnexaeאי-אפשר למשש אותם כאשר הם תקינים ,רק כאשר הם פתולוגים.
206
אנמנזה בהריון:
oגיל ומספר הריונות
oתלונה עיקרית
oתולדות הוסת
oתולדות הריונות העבר
oאמצעי מניעה
oהיסטוריה גניקולוגית
oהיסטוריה רפואית וניתוחית
oהיסטוריה משפחתית
oהרגלים
גיל – בכל גיל יש פתולוגיות שונות של הריון – בנשים מאו בצעירות יש שכיחות גבוהה יותר של רעלת הריון ,ורוב
הלידות יהיו בניתוח קיסרי בגלל שאין התפתחות מלאה של הרחם .בנשים מבוגרות שכיחה סכרת ,יל"ד.
מספר הריונות בעבר – באישה עם מעל 6הריונות יש סיכויים גדולים לסיבוכים בלידה בגלל התכווצות פחותה של
הרחם.
תלונה עיקרית – לרוב במהלך ההריון אין תלונות ,אך לפעמים יש:
הריון מוקדם – בחילה ,הקאות ,עייפות )אלו תקינות בד"כ( .התעלפויות ,דימומים ,כאבים בבטן )לא תלונות של
הריון תקין(.
הריון מתקדם – )מחודש שישי( דימום ,כאבים ,בקיעה מוקדמת של שלפוחית מי השפיר ) ,(PROMחלף מועד
הלידה ,ירידה/חוסר תנועה של העובר .תלונות יותר חמורות המצביעות על רעלת הריון :עלייה במשקל ,בצקת,
כאבי ראש ,בעיות ראייה ,אוליגוריה.
היסטוריה של הוסת:
oמשך מחזורים עוזר בהערכת גיל ההריון
oאם היא הפסיקה גלולות קשה לדעת מתי הביוץ .כנ"ל להפלות בעבר ותרופות מסויימות .אם הכניסה להריון
הייתה אחרי הנקה או הפלה חישוב גיל ההריון מסובך יותר
היסטוריה גניקולוגית:
oבעיות ברחם
oמיומות – יכולוצ לגרום ללידה מוקדמת או למנח לא תקים של העובר
oמחלות כמו הרפס או עגבת – הרפס יכול לפגוע בתינוק ולכן כדאי לעשות ניתוח קיסרי
oניתוחים גניקולוגים
היסטוריה רפואית:
oיל"ד
oסכרת – אם הסכרת לא מאוזנת זה יכול לגורם למומים מולדים
oמחלות לב – חשוב למאמץ של הלידה
oמחלות כליה
oאסטמה
207
אפילפסיה o
ניתוחים בעבר – ניתוחים לבביים ,ניתוחים אורטופדיים שגרמו לעיוותים באגן o
שימוש בנוגדי קרישה o
בעיות אורתופדיות o
תולדות המשפחה:
oמחלות תורשתיות
oסכרת
oתאומים
הרגלים:
oאלכוהול
oעישון
oסמים – הסמים עוברים לעובר ולאחר הלידה התינוק יכול לפתח תסמונת גמילה ולכן צריך לתת לו את הסם
ולאט לאט לגמול אותו
בדיקה פיזיקאלית:
oגובה -אם האישה נמוכה יש סיכוי מוגבר לאגן צר
oהשמנה – הסיכוי לאגן צר גבוה יותר
oצליעה – אם האישה צולעת יכולה להיות הפרעה במבנה האגן אשר יכולה להפריע ללידה
oהיפרפיגמנטציה בפנים ובבטן
– linea nigra oהופעת קו שחור באמצע הבטן
oסימנים חיוניים
oלב וריאות
oבצקות
oרפלקסים מוגברים – סימן לרעלת הריון
oגודל הרחם – מאשר את גיל ההריון – כאשר השכיבה הרחם מגיע לטבור – שבוע ;20כאשר הוא מגיע ל-
– xipohoidשבוע .36אם אין התאמה לגיל ההריון זה יכול להיות סימן לתינוק גדול ,תאומים ועוד.
oמרגישים את הבטן בשביל להרגיש את המנח של העובר וכן בודקים האם הראש נמצא באגן ואי-אפשר להזיז
אותו .מבצעים Leopold maneuversלצורך בדיקת המנח.
בדיקה גניקולוגית:
oמוודאים שאנטומיה היא תקינה
oבדיקה שצוואר הרחם מוכן ללידה – צוואר רך ,מרכזי ,קצר ופתוח מעיד על מוכנות ללידה
208
הפיזיולוגיה של מחזור הוסת ודימומים פתולוגיים -פרופ' דירנפלד
גיל הוסת הראשון מקדים בשנים האחרונות .גיל הוסת הראשונה – ,9-16תדירות – 21-35יום ,משך – ,4 ± 2
כמות 35-40סמ"ק ) 16מג' ברזל( ,כמות מוגברת – מעל 60סמ"ק ,כמות פתולוגית 80-סמ"ק
הגדרות:
– Menorrhagia oדימום יתר או דימום ממושך בזמן הוסת
– Metrorrhagia oדימום בכמות רגילה ,אך במרווחי זמן לא קבועים
– Menometrorrhagia o
– Polymenorrhea oדימום בכמות תקינה ,אך בהפסקות קצרות הין וסת לוסת )פחות מ 21-יום(
– Hypomenorrhea oדימום בזמן ,אך כמו הדם מעטה שמשך הדימום קצר .זהו דימום שיכול להיות לאחר
הפסקת הריון בגרידה אגרסיבית.
– Oligomenorrhea oדימום מחזורי של יותר מ 40-יום.
– Intermenstrual bleeding oדימום בין וסת לוסת
– Postcoital bleeding oדימום לאחר קיום מגע מיני
– Postmenopausal bleeding oדימום בתקופת הבלות .ב 5%-מהמקרים מדובר בסרטן צוואר הרחם.
ציר היפותלמוס-היפופיזה מווסת את התפתחות הזקיקים .אחד הזקיקים חורג ויוצאת ממנו ביצית .לפני הביוץ
ההפרשה העיקרית היא של אסטרוגנים .לאחר הביוץ הגופיף הצהוב מפריש בעיקר פרוגסטרון .החלק הראשון של
המחזור זה השלב הפוליקולרי )פרוליפרטיבי( .השלב לאחר הביוץ זה השלב הלוטאלי )סקרטורי( .בין הפיק של ה-
LHלביוץ עוברים בערך 24שעות.
השלב הפוליקולרי הוא השלב שאורכו משתנה מאישה לאישה ,ואילו השלב הלוטאלי לרוב נשאר קבוע.
209
אירוע הוסת הוא רב מערכתי .הוא דורש תקינות של המח ,השחלות ,הרחם ,דם ,קרישה ,שריר ,כבד,
אנדומטריום.
באנדומטריום יש שינויים היסטולוגיים מחזוריים .בכל יום של המחזור יש לאנדומטריום מבנה ייחודי בו
משתנים מבנה הבלוטות ,המבנה הוסיקולרי ומרכיבי הסטרומה.
שלבי המחזור:
– Menstrual endometrium .1זהו שלב הדימום הוסתי .רואים אנדומטריום עם הרבה אריתרוציטים וקרעים
בבלוטות.
– Proliferative phase .2השלב הפוליקולרי .האסטרוגן שמשוחרר גורם לשגשוג של הרירית .זהו השלב עד לביוץ.
בשלבים המוקדמים הסטרומה רחבה ואין הפרשה לתוך הבלוטות.
בשלבים מאוחרים יותר הבלוטות פחות עגולות ומסודרות ,אך עדיין אין הפרשה לתוכן.
– secretory / luteal phase .3הפרוגסטרון גורם לשלב ההפרשתי של המחזור .בשלב זה הבלוטות לא סדירות ויש
הפרשה לתוכן
– Implantation phase .4יום 9לאחר הביוץ ) (mid-luteal phaseשבו אמור להיקלט העובר .בשלב זה עובי
האנדומטריום הוא בשיאו.
– Endometrial breakdown .5אם אין הריון יהיה הרס של הרירית ,ומעבר ישיר לשלב .1
210
בתחילת השלב הפוליקולרי יש הרבה בלוטות קטנות עם הרבה סטרומה ויש שכבה חד-תאית סביב הבלוטות .ככל
שמתקרבים לביוץ יש יותר בלוטות ,הן יותר מפותלות ויש יחסית פחות סטרומה .בשלב הלוטאלי יש הפרשה
בתוך הבלוטות .הוסת מאופיינת באריתרוציטים ,קרע של הבלוטות והרס של הרקמה.
בוסת יש ירידה בפרוגסטרון משום שאין גירוי של הגופיף הצהוב ,ולכן עלייה ב) PG-בעיקר .(PGF2αיש עלייה
באנדותלין 1-ולכן כיווץ של כלי הדם וזה גורם להרס של הרקמה .הירידה בפרוגסטרון גורמת בנוסף להפרשת
מטאלופרוטאזות והרס של הסטרומה.
הבדיקה היעילה ביותר להחלטה על השלב במחזור הוא USוגינאלי .ניתן לראות את הרחם ואת עובי הרירית.
בתחילת המחזור האנדומטריום דק – יש שכבה מאד דקה שלו ,כי רובו נשר .ב US-רואים את הרחם ,עם פס מאד
דקיק = רחם עם מעט אסטרוגן )שכבה רירית דקה(.
רירית בשלב הפוליקולרי מאוד עבה )מעל 7מ"מ( ומאופיינת ע"י 3שכבות .כאשר הרירית אקוגנית )לבנה( ולא
מבחינים ב 3-שכבות ,מדובר בשלב הלוטאלי.
רירית דקה עם ערכים גבוהים של HCGתעיד על הריון חוץ רחמי .אם באישה בגיל הבלות שמדממת עובי
האנדומטריום הוא 3ס"מ ,יש 99%שאין לה גידול באנדומטריום.
דימומים פתולוגים:
את הדימומים מחלקים ל:
– Dysfunctional uterine bleeding oדימום פתולוגי מהוסת מסיבה אנדוקרינית שלא נגרם בגלל גורם
אורגאני )הריון ,גידול ,דלקת(.
oהפרעות אורגניות -דימומים שלא קשורים לתקינות מע' הוסת – דלקת ,גידול ,זיהום ,טראומה וכו'
ההיפותלמוס משחרר GnRHשגורם לשחרור LHו FSH-מההיפופיזה שגורמים להתפתחות קבוצת זקיקים
הזקיק המוביל גורם להפרשת אסטרוגן שידכא את רמות ה LH-וה FSH-ולכן יתר הזקיקים עוברים אטרזיה.
בטיפולי פוריות מונעים את היווצרות הזקיק הדומיננטי ע"י מתן LHו FSH-כדי שייווצרו הרבה זקיקים .רמה
טונית גבוהה של אסטרוגן גורמת לדיכוי ההפרשה של LHו .FSH-פיק של אסטרוגן מהזקיק המוביל גורם לפיק
של LHאשר משרה את הביוץ לאחר 24שעות .אם לא לוקחים תרופות ואין השפעות חיצוניות ,וסת תקין מרמז
על ביוץ תקין .אם אין ביוץ ,לא יהיה גופיף צהוב← אין פרוגסטרון ← עלייה באסטרוגן )ואז יש מצב של
←(unopposed estrogen secretionפרוליפרציה של הרירית לאורך זמן .רואים את זה בשחלה פוליציסטית – יש
הפרשה טונית של אסטרוגן LH ,ו FSH-נמוכים ,רירית הרחם מאוד מעובה וכאשר כן יש ביוץ הדימום יהיה
מאוד מאסיבי משום שהרירית עבה וכלי הדם מאוד מפותחים .טיפול במצב של דימום מאסיבי יהיה פרוגסטרון.
עודף אסטרוגנים לאורך זמן יכולים לגרום לבעיות פרוליפרטיביות ,כולל סרטן.
בתקופה לפני המנופאוזה יש אי-סדירות בביוץ ולכן יש רמות גבוהות של אסטרוגן וזה מגדיל את הסיכוי לגידולים
סרטניים.
גורמים לדימום:
חוסר ביוץ:
oגיל ההתבגרות כאשר המחזור לא סדיר עדיין
oלפני גיל המעבר – בגלל שנגמר מאגר הביציות .לכן פוריות האישה יורדת בצורה קיצונית סביב גיל .38
oהשמנת יתר – ברקמת השומן יש היפוך של טסטוסטרון לאסטרוגן ע"י האנזים ארומטאז ועודף האסטרוגנים
יפגע בביוץ משום שידכא את הפרשת LHו .FSH-אחד הסימפטומים של PCODהוא השמנת יתר.
oתת פעילות בלוטת התריס
oמתח נפשי
oתת-תזונה
oמאמץ יתר פיזי – שלושת הנ"ל משפיעים על היפופיזה-היפותלמוס←הפרשת הורמוני סטרס ופרולקטין←
ירידה בהפרשת GnRH
oמחלת שחלה פוליציסטית – polycystic ovary disease – PCODנקרא גם .Stein Leventhal syndrome
על מנת שאסטרוגן יפעל על הרחם הוא לא צריך שהתאים יעברו הכנה .לעומת זאת ,כדי שפרוגסטרון יגרום
להפרשה מהרחם ודימום ,צריך הכנה ) (primingע"י אסטרוגן .ב PCOD-מתן פרוגסטרון יגרום לוסת לאחר
מספר ימים )כי יש כל הזמן אסטרוגן ברקע(; אם לא ,יהיה וסת ,זה סימן שזה לא ) PCODואז הבעיה היא
כנראה באזור היפופיזה-היפותלמוס – בגלל שאין הפרשת אסטרוגן(.
בעיה בגופיף הצהוב -לפעמים הבעיה היא בגופיף הצהוב עצמו ולכן יש דימום לפני הזמן ,וסת לא סדיר.
גלולות:
- Withdrawal bleedingמצב שנותנים אסטרוגן ו/או פרוגסטרון )בגלולות( וכאשר מפסיקים יש דימום .זהו
המצב בכל וסת.
211
– Breakthrough bleedingמצב שבו בזמן שהחולה לוקחת אסטרוגן ופרוגסטרון היא מדממת ,בעקבות קרע
ברירית הרחם .גלולות גורמות לדיכוי מוחלט של LHו ,FSH-אך הרמות הניתנות בגלולות הן מאוד נמוכות ולא
גורמות לעיבוי הרירית .בגלל שהעיבוי הוא לא מסודר יתכן שקע ודימום.
גלולות למניעת הריון גורמות בד"כ לוסת קצרה יותר ופחות חזקה .המינון של האסטרוגן והפרוגסטרון הוא כזה
שהוא מונע ביוץ ,אבל מעט מידי בשביל לגרום להתפתחות רירית מלאה .באישה שלוקחת גלולות רואים
אנדומטריום שנראה כמו בשלב הפוליקולרי )בלוטות מפותלות עם הרבה סטרומה( אבל עם הפרשה – כמו בשלב
הלוטאלי .ההפרשה נובעת מהפרוגסטרון שנמצא בגלולות ,שבאופן טבעי מופרש רק לאחר הביוץ ולא ביחד עם
האסטרוגן .האפקט נטו על הרירית הוא של פרוגסטרון בגלל נוכחות ההפרשה בבלוטות .נטילה של גלולות מעל
שנתיים מפחיתה ב 50%-את הסיכוי לקרצינומה של הרחם ,בעקבות ההשפעה הפרוגסטרונית.
הפרעות אנדוקריניות -בלוטת התריס ,הפרעות בגלוקוקורטיקואידים ,מצבים סטרס רגשי ועוד
הפרעות המטולוגיות :חסר ברזל ,ויטמינים ,הפרעות קרישה – תרומבוציטופניה ,DIC ,שימוש בנוגדי קרישה,
בעיות מולדות
סיבוכים של הריון:
כאשר אישה צעירה מגיעה למיון בגלל דימום חשוב לדעת האם היא בהריון או לא .סוגי דימומים סביב ההריון:
- implantation bleeding oדימום בזמן ההשרשה – ביום 20-22של המחזור
oהפלה – 15%מההריונות מסתיימים בהפלה )רב ההפלות מתרחשות בגלל אי תקינות העובר ,רק חלק קטן
נגרם מחוסר פרוגסטרון ,ולכן לעיתים נותנים פרוגסטרון ,אך זה לא הוכח כיעיל(
oהריון אקטופי
– gestational trophoblastic disease oמחלה גידולית של ההריון .יכולה להיות קרצינומה של השליה
) (choriocarcinomaאו מולה בועית .בגלל שזהו תהליך גידולי מהיר עם ריבוי כלי דם ,תמיד הרחם יהיה
יותר גדול מגיל ההריון הצפוי.
oדימומים שקשורים לשליה – הפרדות שליה )מצב שחלק מהשליה מתנתק מהרחם( ,שליית פתח ) Placenta
previaמצב שהשליה מתיישבת מול צוואר הרחם ולכן כלי הדם נחשפים – בחלק מהמקרים יש דימום חזק
ללא כאבים( .אלו דימומים מאוד חזקים ומסכני חיים.
קטן חזרה לגודלו הרגיל לאחר הלידה atonia - oאי התכנסות הרחם – מצב שבו הרחם לא ֵ
- retained products of conceptions oאחרי הלידה חשוב לראות שעם השליה יצא ה ,cotyledon-אחרת זה
יכול לגרום לדימום מאוד חזק.
גוף זר:
oהתקן תוך רחמי )(IUD
oטמפון
oגופים שמשתמשים בהם לגרום להפלה
oגופים שונים שהוכנסו בחולים פסיכיאטריים או בילדות צעירות
טראומה:
– postcoital/contact bleeding oבגלל דלקת ,פוליפ ,ארוזיות ,רירית אטרופית ,גידול ממאיר ,רירית דקה
בגיל המעבר
oניקוב הרחם – בעקבות התקנת IUDאו גרידה
:corpus uteri
– myoma oשרירנים – הגידול השפיר הכי שכיח בקרב נשים )גידול של שריר הרחם( .הוא יכול להיות מאוד
גדול ולבלוט לחלל הבטן ולהיות אסימפטומטי או קטן ותת-מוקוזי ולגרום לדימום קשה .לפעמים השרירן
מתנתק מהרחם והאישה "יולדת" את המיומה.
– Endometriosis oמחלה שנעשית יותר ויותר שכיחה .לא ידוע הגורם לה .בזמן הוסת חלק מהדימום עובר
לחצוצרות )רטרוגרדית( ואצל רוב הנשים הגוף מסתדר עם זה .כנראה אצל חלק מהנשים הגוף לא מסלק
אותו ,וחלקי רנדומטריום משתרשים על איברי הבטן ,בחצוצרות ,בדוגלס ,עוברים פרוליפרציה בזמן הפרשת
האסטרוגן ואז בזמן הוסת האזורים של ההשרשה עוברים אטרופיה ויש כאבים רבים מאוד .אחד הסימנים
המחשידים זה שהכאבים מוקלים בזמן שימוש בגלולות )בגלל שיש פחות פרוליפרציה ווסת יותר קל( .זאת
תיאוריה אחת ,אבל לא בטוח שהיא נכונה .המצב גורם לירידה בתפקוד ובפוריות.
– Adenomyosis oמצב שרירית הרחם פורצת וחודרת לשריר הרחם .זה פוגע בהתכווצות שריר הרחם ,יש
כאבים וזה פוגע בפוריות.
endometrial polyp o
212
– Hyperplasia oיכול להיות ציסטי ,אדנומטוטי או אטיפי.
– Carcinoma oהקרצינומה הכי שכיחה באגן .הסימן הראשון הוא דימום לאחר גיל המעבר – דימום לאחר
לפחות שנה של אל-וסת .שכיחות – 5-7%מהנשים עם .post-menopausal bleeding
בגיל הבלות:
– senile vaginitis oאטרופיה של הרחם .זוהי הסיבה השכיחה ביותר.
oסרטן הרחם או צוואר הרחם
oהורמונים אקסוגניים – אם אישה לוקחת תחליפי הורמונים ויש לה רחם ,היא חייבת לקחת אסטרוגן עם
פרוגסטרון )כדי למנוע .(unopposed estrogenאם היא שוכחת את האסטרוגן יכול להיות דימום
oגידול של תאי גרנולוזה
בדיקות מעבדה:
oבדיקת הריון
oבדיקות דם
oתפקודי קרישה
oפרופיל הורמונלי – אסטרוגן ,פרוגסטרוןLH, FSH ,
טיפול:
תרופתי:
oברזל
– progestins oיש בכדורים ,זריקות ,שתלים ,משחה ,התקן ,מדבקה ועוד
oאסטרוגנים – כדורים ,IV ,שתלים ,משחה ,מדבקה ועוד .הכי שכיחים הם premarilו.progynova-
213
oלרוב נותנים שילוב של פרוגסטרון ואסטרוגן
oאגוניסטים/אנטגוניסטים של .GnRHאגוניסט – ,decapeptylאנטגוניסט – .cetrotideטובים במצב של
אנדומטריוזיס קשה מאוד ,גורמים למצב כמו של מנופאוזה .אנטגוניסטים חוסמים את ציר GnRH-
.LH/FSH-estrogenבגוף GnRHמופרש בצורה פולסטילית ,כאשר נותנים אגוניסטים בצורה קבועה יש
עליה חדה ברמת ) LH/FSHיש (flare-upואח"כ יש דה-סנסיטיזציה של רצפטורים ויש דיכוי של הציר.
בסופו של דבר ,גם אגוניסטים וגם אנטגוניסטים מדכאים את הציר וגורמים ל) pseudo-menopause-זה
שונה ממנופאוזה רגילה בכך שרמות LH/FSHהן נמוכות; במנופאוזה רגילה הרמות הן גבוהות(.
ניתוחי:
oכריתת רחם
conservative myomectomy o
– ablation oבמצבים של דימום אידיופאתי .גורמים להרס של הרירית ע"י שיטות שונות – חום ,כימי ,ועוד.
- Focused US myolysis oהרס שרירנים ע"י קרן USממוקדת
– selective arterial occlusion oפחות דם מגיע לרחם והשרירנים עוברים נמק.
214
אבחון באמצעות סימפטומים וסימנים -פרופ' בורנשטיין
כאבים בקיום יחסים -דיספראוניה:
פעם הטיפולים היחידים היו משחות )בעיקר נגד פטריות( או מרחיבים שהקלו על יחסי המין .האזור בין השפתיים
הקטנות לפתח הנרתיק נקרא ה) vestibule-מבוא העריה( .כאשר נוגעים באזור זה בנשים שיש להן כאבים בזמן
קיום יחסים הן סובלות מכאבים ,ואילו נגיעה באזור פנימי יותר אינו גורם לכאבים .לפעמים התלונה היחידה
היא חוסר יכולת להכניס טמפון .למחלה קוראים .vulvar vestibulitis
לאחר שאבחנו את הגורם למחלה ,פיתחו ניתוח שבו מוציאים את מבוא העריה ומחברים את הנרתיק לשפתיים
הקטנות .לניתוח יש 80-85%הצלחה )חלקית עד מלאה( .קיימות שיטות נוספות במשחות ניפדיפין ופיזיותרפיה,
אך הן פחות יעילות מטיפול כירורגי.
האתיולוגיה אינה ידועה ,אך ברור שיש בעיה עצבית בסעיפים קטנים של ה .pudendal-בביופסיה מוצאים ריבוי
עצבים )פי .hyperinnervation – (10הסיבים חודרים לתוך האפיתל ולכן כל נגיעה מאוד מכאיבה .לא ברור מה
גורם לריבוי העצבים .ההתפתחות אינה בהכרח בגיל צעיר.
האתיולוגיה של LSלא ברורה .ייתכן וזה קשור לדלקת כרונית ואטרופיה .יכול להיות שיש מרכיב אוטואימוני או
חסר ב) dehydro-testosterone-המטבוליט הפעיל של טסטוסטרון שמשפיע על העור ובהעדרו יש אטרופיה(.
כאשר מגיעה חולה עם LSדבר ראשון נותנים טיפולים כלליים לגרד )סימפטומטי( – אנטיהיסטמינים )(Otarex
בלילה לפני השינה ,משחת הרדמה emlaעם או בלי ) euraxמשחה כנגד סקביאס( .טיפולים נוספים זה אמבטיות
ישיבה )ללא סבון( ,הימנעות משימוש בסבונים חזקים )או סבונים בכלל( ולא להשתמש בתחתונים סינטטיים
הדוקים .הטיפול המקומי הוא ) clobetasol propionateשם מסחרי – – (dermovateהסטרואיד
הטופיקאלי/מקומי הכי חזק .פעם לא נתנו בגלל שסטרואידים גורמים לאטרופיה של העור ,אבל הסתבר שזה
עוזר מאוד .צריך להוריד את המינון בהדרגה )משום שזהו סטרואיד חזק( – מתחילים פעמיים ביום לשבועיים,
עוברים פעם ביום לחודש ,אח"כ פעם בשבועיים לחודשיים ובסוף עוברים לשימוש לפי הצורך .כשהנגעים הם
בעור החיצוני יש להתשמש ב ointment-שהוא על בסיס שומן ,ואם אנגעים הם גם פנימיים יש להשתמש בקרם,
215
שהוא על בסיס מים ונספג טוב בריריות.
אם מאבחנים בשלב מוקדם הנזקים נמנעים .אם מאבחנים בשלב יותר מאוחר ,זה מונע נזקים נוספים אבל לא
ימנע נזקים שכבר נגרמו.
לאחר הטיפול יש לעשות בדיקות מעקב לאחר 3חודשים 6 ,חודשים ושנה בגלל שגרד כרוני יכול להיות בסיס
להתמרה ממאירה .כל גדילה חדשה שרואים צריך לבדוק בביופסיה 3-5% .מהחולות ב LS-פיתחו סרטן לאחר
10שנים )אבל זהו נתון לפני השימוש ב.(Dermovate-
הסיבה העיקרית לגרד באישה הוא זיהום .גורמים לגרד כרוני )מעל שבועיים(:
oסכרת
oמחלת כבד כולסטטית
oפוליציטמיה )בעיקר לאחר מקלחת חמה( ,אנמיה ,לויקמיה ,מחלת הודג'קינס
oאי-ספיקה כלייתית כרונית
oאלרגיה – תרופות וחומרים אחרים – חשוב לברר על תרופות שהחולה משתמשת בהן )למשל neomycin ,הוא
אלרגן מאוד חזק בשימוש טופיקלי(
לאחר אנמנזה בודקים את אזור איברי המין לטריכומונס ,קנדידה ו) VIN-מחלה טרום ממאירה( ונגעים נוספים.
216
על-קול במיילדות וגניקולוגיה -פרופ' דגני
גל קול הוא גל לחץ .התנועה שלו היא בגלל שינוי בצפיפות של התווך דרכו הוא עובר .השינוי בצפיפות הוא בצורת
גל סינוס .אמפליטודה -השינוי המקס' בלחץ )המקס' של גל הסינוס(.
יתרונות ה:US-
oאפשר למקד אותו בצורת קרן
oהוא עובד לפי חוקי ההחזרה והשבירה של גלים
oהוא יכול להדגים עצמים קטנים
החיסרון העיקרי הוא שהוא לא עובר טוב במדיום גזי ,בעיקר אוויר.לכן זהו לא אמצעי יעיל להדגמת מחלת ריאה
או מעי במבוגר .הריאות בעובר מלאות נוזלים ולכן כן ניתן להדגים את ריאותיו ב.US-
USעובד בתדר של 1-15MHzומהירות תנועת הגל תלוי ברקמה – ברקמה רכה – 1540מ' בשנייה ,עצם – בערך
4000מ' בשנייה .הבדלי מהירות בין רקמות הם שגורמים להחזרה ולהדמיה שלהם .החזרה גדלה ככל שההבדל
האקוסטי בין הרקמות יותר גדול וככל שזווית הפגיעה קרובה ל 90 -מעלות.
במתמר יש רכיב פיזו-אלקטרי שיכול ליצור גל קול כאשר הוא מקבל סיגנל חשמלי ולהיפך .כאשר גל הקול עובר
ברקמה ,עוצמתו קטנה – יש הנחתה ) (attenuationבגלל פיזור ,בליעה והחזרה של הגל .ההנחתה שונה מרקמה
לרקמה.
רזולוציה – היכולת להבדיל בין שני עצמים קרובים .רזולוציה לאורך הקרן ) – (axialככל שהתדירות יותר גבוהה
הרזולוציה יותר גבוהה .רזולוציה לטראלית – תלוי ברוחב הקרן )תלוי בעדשה אקוסטית או באופי האלמנט
הפיזואלקטרי(.
כיום המכשירים יורים 2000פעימות בדקה והם מראים תמונה מיידית ) .(real-timeיש הגברה של הדים
מאיברים עמוקים במכשיר בגלל ההנחתה ) .(time gain compensationאופני פעולה:
– A (amplitude) modeרואים עוצמה לעומת זמן .כיום זה משמש רק לכיול המכשירים –
– B (brightness) modeתמונה דו-מימדית שעוצמת הנק' מראה את עוצמת ההחזר מהאיבר .נוזל יראה שחור –
כי הוא מעביר את הקול בקלות ולא מחזיר כמעט כלום.
– M (motion) modeתמונה לאורך קו אחד של תנועת נק' מסויימת ,לדוגמא תמונה דינוסואידאלית של תנועה –
מסתם בלב
התמונה שמקבלים היא תמונת חתך .במתמר יש שורה של רכיבים פיזו-אלקטרים שמראים תמונה של חתך
האיבר או העובר.
בעת הבדיקה חשוב ששלפוחית השתן תהיה מלאה ,אם היא ריקה יהיו מעליה לולאות מעי שיפריעו לתמונה )בגלל
האוויר שבהן( .היום משתמשים ב US-ואגינלי ולכן לא צריך למלא כיס שתן ,אבל זה עדיין שימושי בילדות או
במצבים אחרים שאי-אפשר להשתמש בהם ב US-ואגינלי.
ככל שעולים בתדר יש רזולוציה יותר גבוהה ,אבל ההנחתה גדולה יותר .ב US-ואגינלי אפשר להשתמש בתדר
יותר גבוה ) (5-7MHzכי המתמר מאוד קרוב לאיברי המטרה ,אבל ב US-בטני משתמשים בתדר יותר נמוך
) (3MHzכי איברי המטרה יותר רחוקים.
אם יש ממצא שלא ברור האופי שלו ,אפשר להחדיר נוזל לחלל הרחם להדגים אותו יותר טוב – הנוזל הוא למעשה
חומר ניגוד .כדי שתהיה החזרה טובה לוקחים נוזל שמנערים אותו ואז יש בו בועות אוויר קטנות שאפשר לראות
טוב ב .US-הנוזל מגיע לחצוצרות ואפשר לראות אותן טוב.
את העובר אפשר לראות ב US-משבוע .6בכל התקופה של הטרימסטר הראשון עושים USואגינלי .אח"כ העובר
יותר גבוה ועושים רק USבטן .חשוב לעשות בדיקה של אורך העובר כדי לאמת את גיל ההריון )מודדים crown-
– rump length – CRLאורך מראש לישבן(.
217
ניטור אלקטרוני של העובר -פרופ' אהל
הסיבה לכך שמנטרים את הדופק העוברי היא כדי לדעת האם העובר מחומצן .בעיה בחמצון תגרום לנזק לרקמות
ופגיעה ארוכת טווח ומוות .נזק היפוקסי הוא לא נדיר בלידה וניתן למנוע אותו .לפני עידן ניטור העובר בלידה
שכיחות מות העובר בלידה הייתה 3-4ל .1000 -כיום זה ארוע נדיר במיוחד.
היפוקסיה קשה יכולה לגרום למוות .אם אין מוות תהיה פגיעה רב מערכתית – התינוק יוולד ואחרי כמה שעות
נראה נזקים נוירולוגיים )התכווצויות( ,נשימתיים ,כליתיים ,נזקים במע' העיכול ועוד .לטווח הארוך יש סיכון
לשיתוק מוחין ) .(cerebral palsyרק 15%מהמקרים של שיתוק מוחין קשורים לאירועים שסביב הלידה ,אבל
אותם אנו יכולים למנוע .ברב המקרים הלידה עברה בצורה תקינה ללא נזק היפוקסי.
היפוקסיה גורמת לחמצת מטבולית .שניהם ביחד מכונים תשניק ) .(asphyxiaבמהלך הלידה יכולות להיות רמות
היפוקסיה משתנות – קלה ,חולפת ,קשה וכו' .אנחנו רוצים לאתר את העובר לפני שהוא מגיע להיפוקסיה קשה.
השיטה המקובלת לניטור העובר היא ע"י ניטור מתמשך של דופק העובר .המכשור יכול להיות חיצוני או פנימי.
מכשור חיצוני הוא למעשה מכשיר USשמונח על דופן הבטן ,קולט את תנועות הלב וכך מקבלים את קצב הלב.
על דופן הבטן שמים חגורה נוספת שמודדת את התכווצויות הרחם )דרך תנועות הבטן(.
ניטור פנימי הוא ע"י מדידת לחצים ע"י קטטר פתוח של נוזלי הרחם וכך מודדים את הצירים וע"י אלקטרודה
שמוצמד לקרקפת העובר ובנוסף עושים מדידות .EKGניתן לעשות זאת רק לאחר שהלידה התחילה.
האלקטרודה מעבירה אות למחשב שמזהה את גלי ה R-ומודד את הפרשי הזמן בין גלי Rעוקבים )מרווח .(RRכל
מרווח משמש לחישוב מיידי של קצב הלב )פעימות לדקה – .(BPMבגלל שמרווחי RRהם לא קבועים לא נראה
קו ישר אלא תנודות קלות של הדופק סביב ערך ממוצע .כל התהליך הזה הוא .signal processingהמכשירים
היום קצת "מיישרים" את הקו כדי שיהיה נוח לפירוש – ,autocorrelationאבל זה יכול להיות בעייתי בקצבי לב
מאוד גבוהים/נמוכים )המחשב יציג אותם כערך תקין יותר(.
פירוש התוצאות הוא חשוב גם בהקשר של ההתכווצויות ולכן חשוב גם ניטור התכווצויות הרחם .ניטור דופק הוא
בעקיפין ניטור פעילות מוחית תקינה )שהיא אחראית על כיוונון הדופק( .כאשר יש פגיעה בחמצון ,המח יגיב לכך
ויגרום לשינויים בדופק ולכן צריך שתהיה השפעה של המח על הלב כדי שנראה שינויים בזמן היפוקסיה .אם יש
פגיעה מוחית ,אז הלב יעבוד ללא השפעה מוחית ולכן נראה דופק קבוע – קו ישר.
ניטור הדופק היא שיטה גסה ולא ספציפית לבדיקת רמת החימצון ,אבל כאשר הדופק תקין אפשר להיות די
בטוחים שהחמצון תקין ,כאשר הדופק לא תקין – רק במיעוט המקרים תהיה הפרעה בחמצון ,לרוב יש גורמים
אחרים .אופציות תיאורטיות אחרות הן בדיקות דם ,אך הערכים הם נקודתיים ולא רציפים.
- Uteroplacental perfusionהמדד הדפיניטבי לחמצון העובר.
השתנות – השינוי בקצב הלב המחושב מפעימה לפעימה .הביטוי הגרפי הוא הקו שנע מעל ומתחת לקו הבסיס.
ההשתנות נובעת מהשפעה של מע' עצבים מרכזית תקינה ויכולת של הלב להגיב .יש השתנות קצרת טווח -
ההשתנות מפעימה לפעימה )השפעה של המע' הסימפטטית והפאראסימפטטית( והשתנות ארוכת טווח – הגליות
של הקו ,לרוב בקצב של 3-5גלים בדקה .האבחנה בין שניהם לא חשובה כ"כ קלינית ,כאשר אחד נפגע ,גם השני
נפגע.
218
משמעות קלינית:
oעובר פעיל – השתנות תקינה
oעובר לא פעיל/מדוכא – השתנות מופחתת
oהיפוקסיה חמורה – הפחתה בהשתנות
oכאשר יש השתנות תקינה זה מראה על העדר היפוקסיה קשה .כאשר ההשתנות מופחתת ,זה יכול להיות:
oהיפוקסיה
oשינה
oתרופות – נרקוטיקה ,ברביטורטים
oפגיעה מוחית – במקרה זה המצב אינו הפיך
oפגות קשה – בשבועות מוקדמים ) (24-25מע' העצבים עדיין לא בשלה ולכן ההשתנות פחותה.
הערכת השתנות )לפי השתנות ארוכת טווח(:
oחסרה – קו ישר
oמינימאלית – משרעת של 5פעימות לדקה
oבינונית/תקינה – 6-25פעימות לדקה
oמוגברת – מעל 25פעימות לדקה ) ,(salutatoryלא ברורה המשמעות ,אבל כנראה שזה שלב מקדים
להיפוקסיה
האטות:
יש מספר סוגים:
האטה מוקדמת – בד"כ לא עמוקה ,סימטרית ,בצורת ,Uשמופיעה ביחד עם הצירים .נגרמת בגלל גירוי וגאלי
שנגרם מלחץ על הראש והיא לא סמן להיפוקסיה.
האטה מאוחרת – דומה להאטה מוקדמת ,אבל מתחילה לאחר התחלת הציר והשיא שלה הוא לאחר שיא הציר.
זוויות ההאטה וההתאוששות מתונות ,לא יותר מירידה של 40-30פעימות לדקה.
האטה זו היא ביטוי להיפוקסיה בדרגה מסויימת .היא יכולה להיות היפוקסיה רפלקסיבית בגלל ירידה בזרימת
בדם .ציר←ירידה בזרימת הדם←ירידה במצח החמצן במוח העובר←פעילות סימפטטית מוגברת←עליה
בל"ד←זיהוי ע"י ברורצפטורים←האטת קצב הלב )תגובת לתנגודת הפריפרית המוגברת(.
האטה משתנה – בצורת ,Vעמוקה .אם יש כמה האטות ,הן תהיינה שונות אחת מהשנייה בגודל ,צורה ,עומק,
משך ,המיקום ביחס לציר .אלו ההאטות השכיחות ביותר בהריון .לפעמים לפני ההאטה יש האצה מקדימה.
האטות אלו נגרמות בגלל לחץ או מתיחה על חבל הטבור )במיעוט מי שפיר או כשחבל הטבור כרוך סביב הצוואר
או הגוף( ,אשר גורמת לירידה בזרימה .עומק ההאטה פרופורציוני לירידה בזרימה .הוריד נלחץ יותר בקלות ולכן
במצבים של לחץ בינוני רק הוא ייסגר ←הפחתה בהחזר דם לעובר←ירידה בהחזר לבבי←ירידה בלחץ
דם←ברורצפטור←עליה בקצב הלב )זאת ההאצה( ואח"כ לחץ יותר גדול על חבל הטבור יגרום ללחץ על העורקים
ואז נראה האטה.
219
אם זה קורה בתדירות סבירה )והמדדים ברקע – קצב בסיסי והשתנות – הם תקינים( וחולף זה סימן לפעילות
רלפקסיבית מוחית תקינה .אם זה נמשך לאורך זמן )בגלל לחץ קבוע על חבל הטבור( זה כבר סימן רע )ואז
ההאטה יכולה להפוך לירידה בדופק בסיסי( .לכן האטה משתנה לא בהכרח מסמלת היפוקסיה .לאבחון
היפוקסיה יש להתייחס לדרגת חומרה של האטה )משך ועומק( ומידת ההשתנות.
האטה ממושכת – נמשכת 2-10דקות ,פחות חשובה קלינית .הגורמים :כל אחד מהגורמים שכבר הוזכרו :לחץ
מתמשך על חבל הטבור )צניחה( ,אי ספיקת שליה משמעותית ,לחץ מתמשך על הראש
מצבים קליניים :צניחה של חבל הטבור ,גירוי יתר של הרחם ,ירידה בלחץ דם -אפידורל ,היפרדות שליה ,ירידה
מהירה של הראש
האצות:
עליה זמנית קצרה בקצב הלב ,לפחות באמפליטודה של 15פעימות בדקה ,במשך לפחות 15שניות .מדובר בד"כ
כתגובה לתנועה של העובר←סימן לבריאות .יתכנו האצות ממושכות בפעילות מוגברת של העובר .אי קיום
האצות אינו בהכרח סימן למצב לא תקין – יכול להיות שהתינוק במצב "שינה" פיזיולוגי; אבל יכול להיות
שהתינוק היפוקסי .יש קורלציה טובה בין נוכחות האצה ל pH-מעל 7.2
תבנית סינוסאוידאלית – מצב נדיר ,סימן להיפוקסיה קשה )לרוב על רקע אנמיה עוברית קשה( .קצב הבסיס
תקין ) ,(120-160אך אוסילציות סינוסואידליות במשרעת של 5-15פ/ד 3-5 ,מעגלים לדקה ואין השתנויות קצרות
טווח והאצות.
סיכום
אפשר לחלק את תוצאות הניטור ל:
• מעודד – – reassuringקצב ,120-160השתנות תקינה ,ללא האטות ,עם האצות .המשמעות היא שהעובר
מחומצן היטב.
• לא-מעודד – – non-reassuringלא חד משמעי טוב ,אבל עדיין לא עם סימן מובהק להיפוקסיה – טכיקרדיה,
ברדיקרדיה ,הפחתה בהשתנות ,האטות משתנות ,האטות מאוחרות עם תבנית זהה
• מצב קשה – – ominousריבוי האטות מאוחרות עם אובדן השתנות ,ברדיקרדיה ממושכת ,תבנית
סינוסואידלית.
ניתן לעשות בדיקות עזר כדי לסייע בפרשנות בעזרת מגע או גירוי ויברואקוסטי .בנוסף ניתן לבדוק רוויון חמצן,
או לקחת דם מקרקפת העובר ובדיקת החומצה הלקטית וה.PH-
יש לזכור שהניטור הוא כלי לא אבחנתי אלא כלי ל ,screening-יש לזכור את המגבלות שלו בעת פירוש הבדיקה,
להתייחס למכלול הנתונים ,ולעקוב אחר השינויים לאורך הזמן.
220
שרירנים - Leiomyoma -ד"ר בן-דוד
שרירנים הם אחת הבעיות הנפוצות ביותר בגניקולוגיה .הרחם מפתח על פניו גידולים שונים.
הרחם בנוי בעיקר משריר ואנדומטריום – רירית שבנויה מסטרומה ובלוטות .מדובר בגידול שפיר
של השריר )ב 99%-הגידול הוא שפיר( .זהו הגידול הגניקולוגי השכיח ביותר ) .(20-40%ישנם
מצבים שמחייבים הוצאת השרירן או הרחם .זהו גידול של שריר חלק ,שיכול לגרום לגדילה
הומוגנית של הרחם או לגדילה נקודתית .גודל השרירנים משתנה ממס' ס"מ שלא יהיו
משמעותיים ועד ל 25-ס"מ )מתאים לגדול של 7-8חודשי הריון( .הגורם לגדילה לא ברור ,אך
הגידול מושפע מהורמוני המין המופרשים מהשליה או ממקורות חוץ שלייתיים )אדרנל ושומן(.
עודף אסטרוגן לא בהכרח יגרום להתפתחות של מיומה ,ולא לכל אישה עם מיומה יש עודף
אסטרוגן .היארעות -בעיקר בנשים מבוגרות ,אך יכול להופיע בכל גיל.
בחתכים היסטולוגיים תהיה צביעה חיובית לאסטרוגן .הפסקת אסטרוגן יכולה לגרום לדיכוי
הגידול .הגידול יכול להיות גם ברחם הריוני ,ובהשפעת ההריון הגידול גדל ,אך לעיתים גם קטן.
כל הרחם גדל ולכן גם המיומה גדלה ,ובנוסף יש גדילה בעקבות הפרשת אסטרוגן.
בעבודות שונות התגלה שגידולים עם rapid growthאינם בהכרח יותר ממאירים ,ולכן גדילה
מהירה חשובה בעיקר לתזמון ההוצאה הכירורגית.
סוגי מיומות:
oסבסרוזית – גדלה מחוץ לדופן הרחם על פני הרחם לחלל הבטן .לעיתים ניתן למשש
ממצא נוקשה )באופן תקין לא ניתן למשש את הרחם(.
oאינטרא-ליגמנטרית -המיומה יכולה לנבוע גם מהליגמנטים שמקבעים את הרחם ,ללא
קשר לרחם.
oאינטרא-מוראלית – בתוך דופן שריר הרחם .לא תמיד ניתן לראות אותה בבדיקות
הדמיה ,אך היא בד"כ ניתנת למישוש בבטן פתוחה
oסבמוקוזית – מיומה שחודרת לחלל הרחם .זוהי המיומה שתגרום לסימפטומים רבים
יותר – דימום ,כאבים )בעיקר בזמן הוסת( ,הפרעה למהלך התקין של ההריון וההפריה
)אך לא באופן אבסולוטי( .אלו סימפטומים שיכולים להופיע גם ביתר סוגי המיומות ,אך
הן שכיחות בעיקר בסוג זה.
סימנים שיחשידו לגידול ממאיר ) -(leiomyosarcomaגדילה בקצב מהיר ,ריבוי ניכר של כלי דם
בהדמיה .אלו סימנים מחשידים בלבד ,שאינם מעידים באופן חד משמעי על ממאירות .הביטוי
הראשוני יכול להיות גרורות ,בעיקר בריאות.
ניתן לקחת ביופסיה ע"י שאיבת רקמה מתוך חלל הרחם ,אך ביופסיה שלילית לא שוללת
ממאירות שיכולה להיות מאוד נקודתית בתוך המיומה .כדי להגיד שבמיומה אין ממאירות יש
להוציא את כולה PET .לא הוכחה כבדיקה מהימנה מספיק .הסיכוי לממאירות הוא מאוד נמוך
221
)פחות מ ,(1%-ולכן זהו לא האלמנט העיקרי שיכוון להוצאת המיומה .גם במיומה שפירה יכולות
להופיע מיטוזות ,ולכן מיטוזות אינן סימן לממאירות )אלא אם כן יש מעל 10מיטוזות בשדה עם
נמק(.
טיפול
– Hysterectomyכריתת הרחם בעיקר במיומות גדולות באישה שלא בגיל הפוריות )מעל o
גיל .(45זהו טיפול אגרסיבי ורדיקאלי.
– Myomectomyהסרת השרירן מהרחם .הניתוח יבוצע כאשר האופציות הבאות לא o
באות בחשבון .זוהי פרוצדורה שלא תבוצע בד"כ למיוממות סבמוקוזיות משום שיש
שיטות נוחות יותר לטיפול .הסיכון הוא דימום ,הדבקויות וירידה בפוריות .בכ50%-
מהמקרים תהיה חזרה של המיומות .את הניתוח ניתן לבצע בפתיחת בטן או
בלפרוסקופיה.
– Hysteroscopic myomectomyהחדרת מכשיר דרך צוואר הרחם לרחם ,ניפוח חלל o
הרחם בנוזל והסרת המיומה באמצעות מחט חשמלית .הפרוצדורה מבוצעת בהרדמה
מקומית או ללא הרדמה ,אך היא אינה יעילה למיומות גדולות ורק למיומות
סבמוקוזליות .פרוצדורה זו תבוצע במקרים של דימומים ,הפלות ,אי פריון או בחשד
לממאירות.
מיומה – uascenceמיומה סבמוקוזלית שגדלה על גבעול ,שבמשך הזמן מתארך o
והמיומה יורדת לכיוון צוואר הרחם וגורמת להפרשות וכאבים .ניתן לכרות אותה ע"י
סיבוב דרך הוגינה.
- Hifusטיפול ב – US-ניתן לכוון את גלי הקול למיומה ,לגרום לחימום מקומי שלה o
שמתפשט בתוכה וגורם לנמק .במרכזה ואח"כ בהיקף .הטיפול נעשה באמצעות הכוונה
של .MRIבארץ הטיפול נעשה בתה"ש ובהדסה .זהו טיפול יעיל מאוד ,ולרוב המיומה לא
תחזור .זהו טיפול שלא יעיל במידה והגידול הוא ממאיר .הטיפול יוצע בעיקר לנשים
צעירות.
קריו – הקפאה של המיומה תגרום לפיצוץ התאים בעקבות גדילת נפח הנוזלים עם o
קפיאתם.
אמבוליזציה של כלי הדם – סתימת כלי הדם המובילים למיומה בצנתור. o
כאשר השרירן נמצא בכל דופן הרחם מאתרים את הרחם התקין לפי מיקום כניסת o
החצוצרות ומקלפים את השרירן.
טיפול הורמונלי בפרוגסטרון )זריקות או כדורים( .החיסרון הוא שהטיפול מונע כניסה o
להריון והמיומות יכולות לחזור עם הפסקת הטיפול( .טיפול נוסף הוא חסמי .GnRH
222
הקליניקה והטיפול בזיהומים באגן -ד"ר ליסק
– PID – pelvic inflammatory diseaseאישה תתלונן על דימומים ,כאבים ו/או הפרשות .המחלה מאפיינת
נשים צעירות בגיל הפוריות ,ופחות אופיינית בזמן ההריון או בגיל הבלות .זוהי המחלה הזיהומית השכיחה ביותר
בנערות בגילאים .14-15
זיהומים בנשים מתחלקים לשני סוגים עיקריים:
זיהומים של איברי מין נמוכים – נרתיק ,פות וצוואר הרחם .הנרתיק וצוואר הרחם הם מחסום למעבר פתוגנים, –
אבל הם גם יכולים להיות מאגר של אורגניזמים .אם יש שינוי של התנאים )למשל ,שינוי ,(pHיכול להתפתח
זיהום שיכול להמשיך הלאה.
זיהומים של איברי מין גבוהים – שזה PID –
ישנה עליה בשכיחות מחלות המין – .STDכ 43% -מהנערות בארה"ב מקיימות יחסי מין לפני כיתה י"ב4% ,
מקיימות יחסי מין לפני גיל .13המחלות הזיהומיות מתחילות כמחלות קלות ,אבל הן יכולות להפוך מהר למחלה
קשה .המחלה יכולה להיות מחלה חריפה או כרונית והיא יכולה להיות ממוקמת או מפושטת .התמותה הגבוהה
היא בעיקר במחלות כרוניות ובמחלות מפושטות.
המאגר של הפתוגנים נמצא בנרתיק וצוואר הרחם .כאשר יש תנאים מתאימים ,יש דלקת שיכולה לעבור דרך
צוואר הרחם לחצוצרות – .salpingitisאופציה אחרת היא שהזיהום מגיע לרירית הרחם )(endometritis
שממשיך לשריר הרחם ) (myometritisואח"כ .parametritisמשם הזיהום יכול להגיע לחצוצרות דרך הפתח
שלהן )כלומר ,מאזור השחלות( .הזיהום יכול לגרום גם לפריטוניטיס שיכול להיות ממוקד )באגן( או מפושט )שזה
כבר מסכן חיים( .פריטוניטיס ממוקד יכול ליצור tubo-ovarian complexשלאורך זמן מתדרדר למורסה )tubo-
.(ovarian abscessהזיהום יכול להיות ascendingאו לעבור דרך הרקמות ,כתלות בסוג הפתוגן TB .מתפשט
דרך הרקמות ,ואין כמעט נזק לפנים החצוצרה אלא בעיקר בפימבריה של החצוצרה .הפיזור שלו יכול להיות גם
דרך המע' ההמטוגנית מהריאות.
פריטוניטיס מפושט יכול לגרום ל periappendicitis, perihepatitis-או - fitz-hugh-curtis – FHCסינדרום שבו
הזיהום עולה דרך ה) right gutter-האזור בבטן אחורית שעליו מונח המעי הגס העולה( .הזיהום גורם להידבקויות
בין המעי לקיר הבטן ולכבד ולכן יהיו כאבים והפרעות בפריסטלטיקה .הזיהום יכול להגיע לכבד ואז יש הפטיטיס
שגם יכול לכלול מעורבות של הסרעפת <-כאב מוקרן לכתף .כלומר ,לפעמים FHCיתייצג רק ע"י כאבים ב-
,RUQעלייה באנזימי כבד ,מעורבות של ריאה תחתונה .אבחנה היא ע"י לפרוסקופיה .שכיחות של FHCבחולות
PIDזה כ.5% -
המועדים הכי שכיחים להתפתחות PIDהם כאשר יש פגיעה במחסום בצוואר הרחם .בד"כ בצוואר הרחם יש
פקק סמיך ונוגדנים .בשלב הפוליקולרי )מהביוץ ועד הופעת הוסת( יש פגיעה בפקק הזה על מנת לאפשר את קיום
הוסת .לכן זיהומים רבים ימשכו שבועיים .רירית הרחם הנקרוטית היא קרקע פורייה להתרבות חיידקים .כמו
כן ,בחלק מהנשים יש זרימת וסת רטרוגרדית שיכולה לגרום לדלקת אספטית – וזה יכול לגרום להדבקויות
וחסימה מכנית של החצוצרות .נוכחות דלקת יכולה גם לפגוע במנגנון שאחראי למשיכת הביצית לכיוון החצוצרה
)ע"י פגיעה בהפרשת .(oocyte capturing factor
בשלב הפוליקולארי ריר צוואר הרחם הוא פחות סמיך על מנת לאפשר מעבר תאי זרע – ולכן גם חיידקים יכולים
לעבור.
אתיולוגיה:
פתוגנים אופיניים:
– neisseria gonorrheaבעיקר בארה"ב –
– Chlamydiaבעיקר בארה"ב –
haemoiphilus influenza –
לרוב ב PID-יש מספר פתוגנים ) ,(Multimicrobialשיכולים לכלול:
– E. coliמגיע ממע' העיכול –
GBS –
חיידקים אנאירוביים –
יש חשיבות רבה לקחת תרביות מהתהליך הזיהומי עצמו ,במידת האפשר )כי לא תמיד הפתוגנים בנרתיק/צוואר
הרחם הם אותם פתוגנים שב PID-עצמו( .בזמן האחרון יש מספר פתוגנים חדשים:
mycoplasma hominis –
– actynomyces isrealiiמחלה קשה ,שלרוב מופיעה בנשים עם התקן תוך רחמי ) ,(IUDהזיהום הנפות הוא חד- –
צדדי )לעומת PIDאחרים שזה לרוב דו-צדדי( .הטיפול פה הוא קשה – פניצילין IVלשלושה חודשים.
gonorrheaבד"כ הולך מהרחם ישירות לחצוצרה ובגלל החסימה יש הצטברות ריר ויש התרחבות של החצוצרה.
TBלרוב מתפשט במסלול השני )דרך רירית הרחם ,שריר הרחם ,חלל הבטן וחצוצרות( TB .גם יכול להגיע בדרך
המטוגנית.
223
גורמי סיכון:
גיל קיום יחסי מין )מתחת ל – (25 -מערכות ההגנה המקומיות פחות מפותחות –
ריבוי פרטנרים –
אמצעי מניעה – שימוש בדיאפרגמה או קונדום מונעים כניסת זיהומים ,ואילו שימוש בגלולות לא יעיל –
- bacterial vaginosisמחלה שמאופיינת ע"י זיהום אנאירובי .מורפולוגית זה נראה מאוד כמו זיהום מקנדידה –
ולכן הרבה פעמים מטפלים הזה לא נכון )נותנים אגיסטן ולא אנטיביוטיקה( .צריך לקחת תרביות ,אבל מצד שני,
יש בעיה בלקיחת תרביות מהפרשה נרתיקית.
שכבה סוציואקונומית נמוכה –
- Facilitating factorsגורמים שמקלים על התפתחות :PID
טראומה לצוואר הרחם – גרידה ופרוצדורות רפואיות אחרות –
) IUDהתקן תוך רחמי( –
HSG – hysterosalpingograph –
– douchingשטיפה פנימית של הנרתיק –
אבחנה:
אנמנזה – גורמי סיכון ,הפלות והפסקות הריון ,מחלות חום לא מוסברות עם כאבי בטן תחתונה o
בדיקה גופנית – רגישות מפושטת בבטן ,בד"כ סימטרית ,עם רישות מוגברת בבטן התחתונה עם/בלי o
ריבאונד או תנגודת ,טכיקרדיה ,ירידה בל"ד במרה של ספסיס.
בבדיקה גניקולוגית – רגישות דו צדדית בשני האדנקסים ,ממצא מישושי במקרה של אבצס ,כאבים o
חזקים בהזזת צוואר הרחם.
בדיקות מעבדה – ספירת דם עם לוקוציטוזיס וסטייה שמאלה ,CRP ,שקיעת דם מוחשת ,כד"א השתן. o
הדמיה -אמצעי האבחון העיקרי הוא – USהוא האמצעי הכי אמין )עם רגישות וסגוליות הכי גבוהים( o
בגניקולוגיה US .יראה חצוצרות עם קירות מעובים ,נוזל סמיך בתוך החצוצרות ,נוזל חופשי בדוגלס.
CTו MRI-הם טובים ,אבל הם יותר חשובים ככל שמתרחקים מהאגן )ואז המרחק ממתמר USהוא
גדול מדי( .הם יעילים רק אם יש אבצס .בזיהום אנאירובי ניתן לראות גז )דבר שניתן לראות גם בUS-
וגינאלי( .מיפוי גליום הוא טוב לאבחון סוגי מורסות שונות .גליום נקלט ע"י אריתרוציטים ,באזור דלקת
יש היפרמיה ולכן נראה שם הרבה קליטה של גליום .לפרוסקופיה מאפשרת צפייה ישירה באזור הדלקת
ולקיחת תרבית.
ביופסיה של רירית הרחם – לפעמים יש מצב של – silent endometritisרואים את זה בנשים עם PID o
בעבר שנשאר כתהליך כרוני אסימפטומטי – יכול לגרום לאי-פוריות או הפלות חוזרות
סימפטומים:
כאבים בבטן תחתונה – דו-צדדיים ,עמומים –
הפרשה נרתיקית – לרוב אין קשר בין החיידקים בהפרשה הנרתיקית לבין החיידקים בזיהום עצמו –
urethritis –
proctitis –
בחילה –
סחרחורות והקאות –
סימנים:
נוכחות זיהום באיברי מין תחתונים –
רגישות בבטן תחתונה –
בדיקה פתוגנומונית – כאב בהזזת צוואר הרחם –
רגישות דו-צדדית בטפולים בבדיקה בי-מנואלית –
לפעמים יש גוש שמורגש ,אבל זה יותר בדלקת כרונית –
קריטריונים לאבחנה
קריטריונים הכרחיים:
oרגישות ברחם
oרגישות בAdnexa-
או
oרגישות בהזזת צוואר הרחם
קריטריונים נוספים:
oחום 38.3 <PO
oהפרשה מהנרתיק או צוואר הרחם
224
oעליה ב WBC-בהפרשות הנרתיק
oשקיעת גם מוחשת
oעליה בCRP-
oתרבית חיובית של גונוראה או קלמידיה.
הקריטריונים הנוספים מסייעים בוידוא האבחנה ,אך לא הכרחיים לאבחנה.
קריטריונים דפיניטיביים:
oביופסיה מהאנדומטריום עם עדות היסטולוגית לאנדומטריטיס
oתמונה מתאימה ב – US-נותנת דיוק של .97%ב US-רואים התעבות של דפנות החצוצרה והצטברות
נוזל.
oבדיקה לפרוסקופית
– PCE – plasma-cell endometritisמצב שבו יש הסננה של תאי פלסמה בין תאי האנדומטריום – יש
קורולציה בין רמות תאי הפלסמה לשלבי המחזור )בשלב הפוליקולרי יש עליה בכמות תאי פלסמה בגלל חדירה
קטנה של חיידקים( .כמו כן יש קורולציה של PCEעם:
אנדומטריטיס כרוני –
) STDבעיקר קלמידיה (70-90% –
אנדומטריטיס שקט )(silent –
סימני אנדומטריטיס שקט -כאבים עמומים ,חלשים ומתמידים בבטן תחתונה ללא הסבר אחר .לפעמים יש גם
נפיחות של הבטן .בבדיקה יש רגישות של הטפולים עצמם.
בלפרוסקופ רואים היפרמיה ,בצקת ותסנין ) .(exudateאפשר לדרג את חומרת הדלקת לפי הממצאים :יכולים
להיות סימנים קלים ,הדבקויות או דלקת קשה ובמצבים קשים יש הדבקות של הפימבריה של החצוצרות )בגלל
שבהתחלה יש התכנסות של הפימבריה – (phymosisעם כיסוי ע"י הפירטונאום .יכולה להיות גם הצטברות
נוזלים עד כדי .hydrosalpinxבמצבים קשים מאוד מגיעים ל.frozen pelvis-
אבחנה מבדלת:
אפנדיציטיס –
UTI –
renal colic –
torsionשל שחלה ופתולוגיות אחרות של השחלה –
– epiplonסיבוב של שומן שמצפה את המעי –
diverticulitis –
צריך גם תמיד לחשוד בהריון אקטופי ולבדוק את זה )לבדוק רמות .(HCG
טיפול:
דבר ראשון מטפלים בעזרת אנטיביוטיקה )לפי הגורם האתיולוגי( .ככל שנטפל יותר מהר ,נמנע את הסיבוכים
ואת התמותה .חשוב לעשות מעקב כדי למנוע השנות או התפתחות אנדומטריטיס שקט .צריך לטפל בשני בני זוג
ולחנך למניעת מחלות מין.
אנטיביוטיקה – יש מספר גורמים איטיולוגים ,עם מספר פתוגנים שכיחים PID .חריף שלא הסתבך עדיין אפשר
להתחיל עם אנטיביוטיקה רחבת טווח )גם גרם – וגם ,(+במתן .POבישראל בד"כ נותנים שילוב של צפלוספורין
עם דוקסילין ולאנארובים נותנים.flagyll
התוויות לטיפול ) IVאו כטיפול דיפנטיבי או כהכנה לניתוח(:
אבחנה לא ברורה –
תגובה לא טובה לטיפול PO –
אישה בהריון –
מחלה חמורה מרגע קבלת האישה )בטן חריפה ,חום גבוה( –
חשד להיענות נמוכה לטיפול PO –
בחילות והקאות –
225
אינדיקציות לאשפוז:
הריון –
מעקב מחוץ לבי"ח הוא לא מספיק טוב –
אם צריך התערבות ניתוחית –
החמרה של סימנים לאחר 48-72שעות של טיפול –
חוסר תגובה לטיפול ראשוני –
מורסה –
טיפול כירורגי – אפשר לעשות ניקוז )או בעזרת CT/USאו בלפרוסקופיה( ,אבל אפשר גם להסיר את הטפולה או
הרחם )תלוי בגיל האישה והאם היא רוצה להביא ילדים( .יש מצבים קשים של מיקרו-מורסות ברירית הרחם וזה
לא מגיב לטיפול ולכן לרוב צריך לכרות את הרחם.
סיבוכים:
התפתחות מורסה –
FHC –
אי-פוריות :אחרי התקף אחד – ;8%אחרי 2התקפים – ;20%אחרי 3התקפים – 50% –
כאב אגני כרוני – .67%לפעמים זה פסיכוסומטי ,אבל לא תמיד. –
226
מבוא לגניקו-אונקולוגיה -ד"ר שגיא
יש גידולים החל מאזור הפות והנרתיק )נדירים( ,צוואר הרחם ,גוף הרחם )הגידול השכיח ביותר(,
חצוצרות ,שחלות ,גידולי טרופובלסט ) – GTDנדיר( ופריטונאום.
הגידול השכיח ביותר הוא סרטן הרחם ,1:40 :והוא שכיח הגיל הבלות.
סרטן השחלות :הוא הגידול הקשה ביותר ומתגלה בעיקר בשלבים מתקדמים ופרוגנוזה גרועה
סרטן צוואר הרחם :השכיחות נמוכה .בעולם ,10:100,000 -בארץ .4.5:100,000 -זהו גידול
שניתן למניעה.
הגורמים המשתנים מגידול לגידול:
oדרך ההתפשטות
Stage o
oפרוגנוזה
oטיפול
בסרטן השחלות לרוב הגידול הוא בגיל 3והפרוגנוזה היא 3שנים )(median survival
דרכי התפשטות:
oמקומי
oלימפתי – לדוגמא בסרטן ה vulva -עושים בד"כ כריתת בלוטות לימפה מפשעתיות
oהמטוגנית – צוואר הרחם ,שחלות .נמצא גרורות באיברים מרוחקים ,בעיקר בריאות.
סימפטומים
חלק מהנשים יהיו אסימפטומטיות ,לחלק יהיו סימפטומים בלתי ספציפיים )כאבי בטן תחתונה,
תלונות אורינריות ,לחץ על אזור הרקטם ,תחושת מלאות בבטן ,דימום נרתיקי( או ספציפיים
לגידול גניקולוגי
יש קרבה גדולה בין הרחם לשלפוחית ולרקטום .כל גורם שיתפשט לצדדים יגרום לתלונות
בסביבה .השחלה לא צמודה לאיברים ספציפיים ולכן מתגלה בד"כ מאוד מאוחר.
סימפטומים ספציפיים
oמישוש מסה בטנית
oמישוש מסה אגנית – באישה בגיל הבלות ,האיברים מצטמקים ולכן מסה תחשיד לגידול.
oמיימת 0כחלק מבירור של מיימת יש לעשות יעוץ גניקולוגי
– frozen pelvic oלא ניתן להזיז את הרחם והשחלות ,ואין את הניידות הרגילה
oדימום נרתיקי
עקרונות הטיפול:
oטיפול תרפויטי – בד"כ ניתוחי
– Adjuvant oטיפול שלים או מוסף .לדוגמא טיפול קרינתי לאגן לאחר הוצאת גידול רחם
בדרגה גבוהה שיש סבירות שהתפשט באגן .ניתן לתת גם כמותרפיה בגידולים אחרים.
– Neoadjuvant oטיפול מכין .לדוגמא בסרטן השחלה עם מיימת ,כנראה שהגידול
מפושט ,וניתן לתת כמותרפיה לפני הניתוח כדי לצמצם את מידת ההתפשטות שלו.
oטיפול פליאטיבי – טיפול תומך .טיפול בחולה במצב סופני כדי לתמוך החולה ולא לרפא
אותה .לדוגמא בסרטן צוואר הרחם עם הישנויות וחסימת מעי ,יעשה ניתוח להוצאת
לולאת המעי כדי להקל על החולה ולשפר את איכות החיים.
אופציות טיפוליות
oניתוח
oרדיותרפיה – בעיקר לגידולי צוואר הרחם ,הרחם והvulva-
oכמותרפיה – בעיקר לגידולי שחלה ,שאינם מגיבים לקרינה
– Combination oרדיותרפיה עם כמותרפיה.
פרוגנוזה
oתלויה בהיסטולוגיה של הגידול .ברחם יש מס' סוגי גידולים שונים – אנדומטרואיד,
פפילרי )עם פרוגנוזה מאוד גרועה(.
– Grading oמידת קרבת תאי הגידול לתאים הבוגרים באיבר
– Staging oבגידול שלחתי יש הבדל אדיר בפרוגנוזה בין השלבים השונים
227
גורמים מטפלים
oגניקולוג
oיח' גניקו-אונקולוגית
oאונקולוגים
oרדיולוגים
oעובדות סוציאליות
228
ממאירות צוואר הרחם -ד"ר שגיא
מרבית גידולי צוואר הרחם ניתנים למניעה ,סעקבות מצב טרום סרטני ארוך וממושךscreening ,
) (Pap smearוטיפול יעיל למצב הטרום סרטני .לכן חשובה האבחנה המוקדמת של המצבים
הטרום סרטניים .בארה"ב 13,000מקרים מתגלים בשנה ויש 4,400מקרי מוות .בארמות העולם
השלישי יש 50%תמותה בגלל גילוי מאוחר והשכיחות גבוהה יותר מהשכיחות הכוללת בעולם.
בארצות מתפתחות בהן נעשו מאמצים לגילוי מוקדם השכיחות ירדה ב.75%-
המקרים מתחילים מגיל ) 25בנשים בהתחילו לקיים יחסי מין בגיל מוקדם( ,יש פיק מגילאי 30-
,34ופיק נוסף בגיל ) 55-60כלומר הגידול שכיח גם בגילאי הבלות( .הגיל הממוצע הוא .51
גורמי סיכון :פרטנרים מרובים ,קיום יחסי מין מגיל מוקדם ,בן זוג פעיל מינית ,עישון )משמעות
מאוד מרכזית – סיכון פי 4גם באזור הפות( ,ריבוי ילודה ,חולות מדוכאות חיסון ,נטילת גלולות
לאורך זמן )בניגוד לגידולי שחלה(.
אתיולוגיה
הגורם האתיולוגי העיקרי הוא .human papillomavirus – HPVאפיתל צוואר הרחם הוא
אפיתל sqauamousרב שכבתי .הוירוס חודר לתוך השכבות התאים .צוואר הרחם מורכב מ2-
אזורים חשובים – התעלה של צוואר הרחם ,המורכב מאפיתל קולומנרי חד שכבתי ,והצוואר
הפות והנרתיק הבנויים מאפיתל squamousרב שכבתי .הגבול ביניהם הוא האזור בו מתרחשים
הגידולים .הגבול נמצא באיזור ה .external os-בתאי האדנו )האפיתל הקולומנרי( יש reserve
cellsשיודעים לבצע תהליך של מטהפלזיה והופכים לתאי squamousולכן הגבול בין האזורים
משתנה לאורך הזמן .באזור המעבר בו אדנו הפך ל squamous-ניתן לראות ציסטות קטנות .אזור
זה נקרא .transformation zoneכל הפתולוגיות של צוואר הרחם מצויות באזור זה ,ולכן בבדיקה
נחפש פתולוגיות באזור זה .התהליך מתחיל מגיל ההתבגרות בהשפעת אסטרוגן.
הגנום של HPVנמצא ב 95%-ממקרים ה scc-וב 90%-ממקרי האדנוקרצינומה.
הזנים הפתוגנים ביותר של HPVהם 16ו ,18-הנמצאים ב 62%-מהגידולעם ) 16יותר ב SCC-ו18-
יותר באדנוקרצינומה( .חלבוני הוירוס E6ו E7-משפיעים על TSGומדכאים אותם ,בין היתר
,P53ו.Rb-
Management
רוב הנשים עם מצב טרום ממאיר הן אסימפטומטיות ,ויתגלו בבדיקת pap smearשגרתית.
בבדיקה חשודה האשה תשלח לבדיקת colposcopyללקיחת ביופסיה ראשונית ובהתאם הצורך
ל) conization-ביופסיה רחבה יותר(.
ההמלצה של קופות החולים בארץ הן להתחיל בבדיקה מגיל 35כל 3שנים .המדיניות העולמית
היא מגיל תחילת קיום יחסי מין פעם בשנה ב 3-השנים הראשונות ,ואח"כ כל 2-3שנים ,בתנאי ש-
3המשטחים הראשונים היו תקינים .יש .false negative 50%
229
טיפול:
Cryotherapy o
oכריתה או צריבה עם לייזר
– Loop electrosurgical excision procedure oזהו הטיפול המקובל כיום.
Cold knife conization o
במרבית הנשים הצעירות CN Iיעלם תוך שנה ,אך במקרים של CN III ,CN IIאו בנשים
מבוגרות עם CN Iיש חובה לטפל.
סרטן צוואר הרחם
שני הגידולים השכיחים ביותר הם ,75% – SCCואדנוקרצינומה – .20-25%הגידול מתחיל
מהאלמנטים הבלוטיים של צוואר הרחם.
סימפטומים:
oדימום וגינאלי אבנורמאלי – לאחר קיום יחסי מין ,דימום בין הוסתות ,דימום בגיל
הבלות .הדימום יכול להיות מ spotting-ועד דימום מאסיבי.
– Leukorrhea oהפרשה לבנה או דמית או דלקתית בעלת ריח לא נעים.
oכאבים באגן – זהו סימן פרוגנוסטי גרוע משום שמופיע בשלב מאורח בו הגידול התפשט.
בדיקה גופנית:
oבדיקת הצוואר -צוואר תקין ,צוואר מוגדל ,כיבים
oבדיקת הfornix-
oבדיקת ה parametrium-בבדיקה בימנואלית
Staging
שלב המחלה נקבע קלינית לפני הניתוח ,בניגוד לסרטן השחלה והרחם בו השלב נקבע ניתוחית.
השלב נקבע לפני ניתוח כדי להחליט אם האשה מתאימה לניתוח.
- FIGO staging oבדיקה גופנית עם ציסטוסקופיה ורקטוסקופיה כדי לקבוע את מידת
ההתפשטות IVP ,או CTעם חומר ניגוד להדגמת שלפוחית השתן והרחם ,וצילום חזה
לבדיקת גרורות.
oאם יש פלישה לפרמטריום האישה לא מתאימה לניתוח.
oאם יש פלישה מעבר לממברנה הבזאלית של פחות מ 3-מ"מ והתפשטות לרוחב
היא פחות מ 7-מ"מ הדרגה היא .1A1הטיפול היה בקוניזציה או ?????
oמעל 3מ"מ – 1A2
1B1 o
4 – 1B2 oס"מ ומעלה
– 2A oפלישה לחלק העליון של הנרתיק.
אלו השלבים שניתן לנתח ,מעבר לכך לא ניתן לנתח ,למעט .1B2
– CT, MRI, PET oשימושיים ומספקים מידע נוסף לתכנון הטיפול ,אך אינם משנים את
ה.staging-
טיפול
– 1A1קוניזציה או simple hysterectomy
– IB2בד"כ לא ינותח.
אופציות טיפוליות:
oטיפול כירורגי
oרדיותרפיה ביחד עם כמותרפיה
– Radical trachelectomy oשיטה חדשה המבוצעת בעיקר בנשים מאוד צעירות ,בה
כורתים את הצוואר ומשאירים את גוף הרחם ,בכדי לא לפגוע בפוריות ולמנוע כריתה של
הרחם.
בשלבים הנתיחים היעילות של טיפול כירורגי וטיפול קרינתי הם זהים .האישה צעירה עדיף טיפול
כירורגי ,משום שהניתוח הוא מאוד קשה .רדיותרפיה היא קרינה חיצונית לאגן וקרינה פנימית
לצוואר הרחם .תופעות לוואי – בעיות במעי ,בעיות בשלפוחית השתן stenosis ,בנרתיק.
מעל IIBמבצעים רדיותרפיה.
פרוגנוזה ל 5-שנים – .1A1 – 95%, IA2 – 94%, IB – 80%
230
קליניקה של ממאירויות גניקולוגיות -ד"ר לביא
ישנה עליה בהארעות של ממאירויות גניקולוגיות .איברי המין הנשיים מהווים נפח קטן מאוד מכלל נפח האישה
)לא ,את לא שמנה ,(...אבל הן מהוות נטל די גדול כי קשה לאבחן אותן מצד אחד ומצד שני קשה לטפל בהם – הם
מאוד אגרסיבים.
אפשר לחלק את הגידולים לפי מיקום – פות ,נרתיק ,צוואר הרחם ,רחם ,חצוצרות ,שחלה וגידולים נדירים –
טרופובלסטים )גידולי הריון( ופריטונאום .אפשר גם לחלק לפי שכיחות – שני הגידולים הכי שכיחים הם גידולי
שחלות )ופריטונאום שמתנהג בדיוק כמו גידולי שחלה – ולכן הוא תחת טיפול גניקולוגים( וגידולי הרחם )בעיקר
האנדומטריום( .גידולי צוואר הרחם ,נרתיק והריון הם גידולים נדירים יחסית.
גידולי השחלה:
השחלות הן מאוד קטנות ) 1-1.5ס"מ( יחסית לאיברי הבטן .לשחלות שני תפקידים עיקריים :ייצור ביציות וייצור
הורמונים )לשמירת בריאות האישה ולתחזק הריון( .בגיל המעבר ) (49-50השחלות מפסיקות לתפקד.
בשחלה יש 3קבוצות תאים:
– oocyte .1ביצית
.2תאי התמיכה שמייצרים הורמונים
התאים האלו לא עושים את הממאירויות )למעט במקרים נדירים(
.3תאי אפיתל שעוטפים את התאים הנ"ל – הם המקור לממאירות השחלתית
ברוב המקרים הגידולים בשחלה הם שפירים )בעיקר בנשים צעירות( ,שיכולים להיות פונקציונאלים או לא-
פונקציונאלים .גידול פונקציונאלי זה גידול שמתפקד כמו התאים המקוריים – למשל ,מפריש הורמונים או
מתחזק ביצית וכו' .לפעמים הגידולים הם ממאירים – ואז לרוב הם אפיתליאלים )מאוד אגרסיבים( ,אבל לעיתים
זה של התאים הלא-אפיתליאלים )תוקף יותר נשים צעירות(.
גידולים שפירים:
גידולים פונקציונאלים:
– follicular cystזקיק שלא עבר ביוץ ,אבל לא נספג בחזרה .הזקיק גדל ומתמלא נוזל ונוצרת ציסטה גדולה –
– corpus luteumגופיף צהוב של נספג או שיש בו מום כלשהו .לרוב האישה תגיע עם תלונה של כאב שהתחיל –
באמצע המחזור ומאז החמיר.
– theca luteinגידולים מתאים שמפרישים הורמונים –
דלקתי – – tubo-ovarianזה לא גידול ,אבל זה ב DD-של תלונות שמתאימות לגידול .בעקבות הדלקת יכול
להיות מורסה שבהדמייה נראת כמו גוש בבטן.
נאופלסטים )לא ממאירים( – cystic teratoma
אנדומטריומה – זריעה של רירית הרחם על השחלה .בכל מחזור הרירית גדלה ובסוף זה נעשה די גדול וכואב.
גידולים ממאירים:
– true ovarian carcinomaגידול אפיתליאלי או לא-אפיתליאלי –
– border-line carcinomaגידולים שבהם התאים הם סרטניים ,אבל הם לא מצליחים לחדור את הרקמה – –
יחסית שכיח בגידולי השחלה.
– peritoneal carcinomaבכל מקרה של חשד לגידול שחלתי ,צריך להיות גידול בפריטונאום ב .DD-הגידול –
מתנהג אותו דבר ,בגלל שהתאים הם מאותו מקור עוברי כמו שחלה.
– krukenberg carcinomaגרורה של גידול ראשוני אחר בשחלה – נותן תמונה של סרטן השחלה .הכי נפוץ –
כמשני לסרטן השד ,יכול להיות גם ממע' העיכול )בעיקר קיבה(.
ל 1 -מ 70 -נשים יהיה סרטן השחלה ,אבל זה תלוי באוכלוסיה .באשכנזים זה יותר מאשר ביוצאי מזרח .אם יש
סיפור משפחתי הסיכוי יכול להיות הרבה יותר גבוה.
הגידול השחלתי הוא מאוד גדול ,יש אי-סדירות רבה ,הרבה מיטוזות והקפסולה החיצונית היא מאוד לא סדירה.
בגדול ,הגורם שמעלה את הסיכון לגידול שחלתי זה ביוץ ביתר .כל תהליך שבו יש הרבה מחזורי ביוץ ,יש יותר
סיכוי שהאישה תפתח סרטן השחלה בגלל שתהליך הביוץ הוא תהליך שבו יש שחרור של הרבה גורמי גדילה ויש
הרבה חלוקות תאים .גורמים שקשורים לעליה בשכיחות סרטן השחלה:
וסת ראשון ) (menarcheבגיל מוקדם )ממוצע הוא באזור (12 –
מנופאוזה בגיל מאוחר –
היסטוריה משפחתית של סרטן השחלה –
היסטוריה משפחתית של תסמונת שד-שחלה – פגם גנטי שבו יש הרבה ממאירות בשד ובשחלה )פגם בגנים –
BRCA1ו.(BRCA2-
231
היינו מצפים שטיפולי פוריות יעלו את הסיכון לסרטן השחלה ,אבל מעשית לא ראו עליה בהארעות סרטן השחלה –
גלולות מקטינות את הסיכון לסרטן השחלה –
אמצעי העזר הכי שימושי הוא .USאפשר לעשות USבטני או USואגינלי .עד מרחק של 8ס"מ מהמתמרUS ,
נותן תמונה יותר טובה מ.CT-
ישנם סמנים בדם )בעיקר (CA125שהם לא כ"כ טובים כבדיקות סקר )יש הרבה ,(false positive/negativeאבל
הם טובים בשני מצבים:
חולה עם חשד קליני גבוה ,ואז רמות גבוהות הן מאוד מחשידות –
בחולה שמאובחנת CA125 ,מאפשר לנטר את התקדמות המחלה והצלחת הטיפול –
גרורות – סרטן השחלה יכול להתפשט מקומית ולימפטית .יותר נדיר שהוא יתפשט דרך הדם לאיברים מרוחקים.
הטיפול יכול להיות כירורגי או כמותרפי .הניתוח גם משמש לאבחון חד-משמעי וגם להסרת רקמת גידול
מקסימלית .לאחר הניתוח יש טיפול כמותרפי ובסוף יש מעקב ארוך טווח .אין טיפול קרינתי בסרטן השחלה.
גורמים פרוגנוסטים:
רמת ההתמיינות של הגידול )(grading –
גיל האישה –
דרגה – רמת התפשטות המחלה –
מחלה שיירית לאחר הניתוח –
– performance statusתפקוד יומיומי של האישה לפני הניתוח –
למרות הכל ,השרדות ל 5 -שנים היא .20-30%
232
ייעוץ גנטי בהריון -ד"ר אלון-שלו
כאשר מדברים על ייעוץ גנטי מחלקים את הנשים לשתי קבוצות – נשים בסיכון מוגבר -נשים עם היסטוריה של
מומים מולדים ,הפלות ספונטניות ועוד; ונשים שהינן בסיכון כמו באוכלוסיה הכללית )הרוב המוחלט של
הנשים(.
שיעור המחלות הגנטיות באוכלוסיה עד גיל 25מכלל המחלות הוא .5%סיכון הרקע לליקוי מולד )המאובחן
בלידה( – .3%סיכון הרקע לנכות קשה )פיזית או שכלית( – .0.5%עבור כל פגם גנטי יש בדיקה ספציפית )שהיא
בד"כ מסובכת טכנית ויקרה( ולכן קשה לבדוק את כל המחלות האפשריות.
מחלות כרומוזומליות:
מחלות כרומוזומאליות הן מאוד שכיחות ,ולכן 50%מההפלות הטבעיות בטרימסטר הראשון נובות מבעיות
כרומוזומליות .מתוכן 96%הן הפרעות במספר הכרומוזומים 15% .מההריונות מסתיימים בהפלה טבעית .מתוך
התינוקות שכן נולדים שכיחות ההפרעות הכרומוזומליות היא . 1/160
תסמונת דאון
סיכון לטריסומיה 21היא יותר גבוהה בשלבים מוקדמים של ההריון ,ויורדת ככל שההריון מתקדם .חלק גדול
מההריונות מסתיימים בהפלה טבעית ולכן השכיחות בלידת חי היא יותר נמוכה .למעשה 80% ,מההפריות
שיוצרות תא לא תקין מסתיימות עוד לפני שיש אבחנה קלינית של הריון 5% .מהמקרים אינם על רקע של
טריסומיה 21אלא על רקע טרנסלוקציה ,14-21כאשר 50%הם מקרים ספוראדיים ו 50%-הם מקרים גנטיים.
לידה של ילד עם תסמונת דאון אינה מעלה את השכיחות לילד נוסף על תסמונת דאון ,למעט במצבים בהם יש
פגמים בגנים המבקרים את הסגרגציה 80-90% .מהמקרים מתרחשים בעקבות – maternal non disjunctiom
הפרעה בסגרגציה של הכרומוזומים בהתפתחות הביצית 10-20% .מהמקרים מתרחשים העקבות paternal non-
.dusjunction
233
איתור הריונות עם תסמונת דאון:
oדיקור מי שפיר -כל אישה שבעת קבלת הוסת האחרון )שזה המועד שבו מתחילים לספור את גיל ההריון(
מלאו 35יכולה לעשות בדיקת אבחון טרום לידתי על חשבון המדינה .הבדיקה היא בדיקת דיקור מי
שפיר שהסיכוי לסיבוך )הפלה( הוא ) 0.5%כ .(1/200 -במדינות אחרות גיל המינימאלי הוא 37כי אז
הסיכוי לדאון שווה בערך לסיכון לסיבוך בבדיקת מי שפיר .ה detection rate-הוא 20-40%מעל גיל .35
שיעור דיקור שק השפיר בארץ הוא ) 25%מסיבות רפואיות או עפ"י רצון הזוג( .שיעור גילוי תסמונת דאון
בהריון הוא .66%זוהי הבדיקה האבחנתית ,היא אבחנתית ב .100%-הבדיקה מבוצעת בין שבוע 16-18
)בועדה רגילה ניתן לאשר הפסקת הריון עד שבוע ,23ובוועדה מיוחדת עד הלידה( .הסיכון להפלה הוא
,0.5%ולכן יש נשים שדוחות את הבדיקה לשלב מאוחר יותר בהריון ,כדי שאם תהיה הפלה העובר יהיה
בר חיות.
oבדיקת סקר ביוכימיות – ממליצים את זה בעיקר לצעירות שבהן הסיכוי לתסמונת הוא נמוך ולכן לא
כדאי לעשות בדיקת דיקור מי שפיר.
בדיקה משולשת – בדיקת דם המבוצעת בשבוע .16-20הבדיקה מודדת 3מדדים – HCG ,AFPו.uE3-
התוצאות יחד עם גיל ההריון והאם מוכנסים לנוסחא שמנבאת את הסיכון לתסמונת דאון .ערך בסיכון
גבוה הוא מעל ,1:380ונשים אלו יעברו המשך בירור בעזרת מי שפיר .זוהי בדיקת סינון בלבד .יש כ5%-
,FPוהבדיקה יעילה באיתור 70%מעוברים החולים בתסמונת דאון.
– NT oבדיקת שקיפות עורפית .הבדיקה מבוצעת בשבועות .10-14יש קורלציה בין עובי נוזלים
המצטברים לאיזור העורף לבין תסמונת דאון.
oסיסי שיליה
oבדיקות – USיש כל מיני סימנים שמאפשרים לזהות סיכון מוגבר לתסמונת דאון .זוהי לא מבדיקה
אבחנתית ,אך היא בהחלטת מסייעת באבחנה.
oבדיקות אבחנתיות )פולשניות( -רק הבדיקות האלו יכולות לתת אבחנה .הבדיקות הקודמות )ביוכימיה,
(USמראות רק על סיכון מוגבר ,הן לא מאפשרות לתת אבחנה .הבדיקות המאפשרות אבחנה:
oדיקור מי שפיר
oדגימת סיסי שליה – מבצעים בשבוע ,11-12סיכון להפלה 1-2%
oדגימת דם טבורי – בד"כ בשבוע ,20סיכון להפלה 2%
כל בדיקת סקר נכנסת לנוסחה שמשקללת את גיל ההריון וגיל האם ומקבלים את הסיכוי לתסמונת דאון .כאשר
מגיעים לסיכון סף )בארץ – – 1/385סיכון של אישה בת (35ממליצים לעשות בדיקה אבחנתית .יש מספר
בדיקות שונות ,חלק אפשר לעשות בגיל מוקדם )שבוע (10-14וחלק בשלב יותר מאוחר ).(16-20
המטרה של הבדיקות היא למצוא את הנשים שהן בהריון עם תסמונת דאון עם מינימום – false positive rate
.FPRלכל בדיקה יש ערכי אבחון דאון עם ) FPR 5%למשל ,בבדיקת שקיפות עורפית – - NTזה ;60%כלומר
הבדיקה תגלה 60%ממקרי תסמונת דאון ,כאשר יהיו 5%תוצאות חיוביות כוזבות( וערכי FPRלאבחון 85%
ממקרי דאון )ב NT-זה ;20%כלומר ,כדי לאבחן 85%ממקרי תסמונת דאון ,אנחנו נקבל 20%תוצאות חיוביות
כוזבות( .הבדיקות האחרות משלבות NTוסמנים ביוכימיים אחרים .הבדיקה הנפוצה היא המשולשת )שבודקת
(AFP, HCG, uE3שלה יש 70%גילוי עם .FPR 5%יש גם בדיקה מרובעת ומשולבת – המשולבת היא הכי
מדוייקת ) 93%סיכוי לגלות דאון( ,אבל היא מאוד יקרה.
סמנים ביוכמיים שונים:
– α-feto protein – AFPרמה גבוה מעלה את הסיכון לפגמים נוירונאליים ) .(neural tube defect – NTDרמות
נמוכות מעלות את סיכון לטריסומיה ,18כנ"ל ברמות HCGנמוכה.
יש מחלה בשם ) X-linked ichtyosisמחלת עור שקשורה ליובש( ,שבה יש חסר באנזים STSובה יש רמות
אסטריול נמוכות .יש מחלות אחרות ,לדוגמא מחלות האדנרל ,SLOשבהן יש רמת אסטריול נמוכה .אם יש
HCGגבוה זה מראה על סיכון גבוה לבעיות בלידה )בעיות מיילדותיות(.
95%מהמקרים של תסמונת דאון זה בגלל טריסומיה ) 21ב 80-90% -מהמקרים זה בגלל non-dusjunction
אצל האם ,שאר המקרים זה אצל האב( .במקרים אלו הסיכון להשנות הוא טיפה יותר גבוה מהאוכלוסיה הכללית
)כ.(1% -
234
טריסומיה – 13המומים הנפוצים הם של אמצע הגוף – חסרים של הקרקפת ,חיך/ספה שסועה ,מומי גפיים ועוד.
טריסומיה ,rocker-bottom feet – 18אחיזה אופיינית של האצבעות בידיים ,מבנה גולגולת מיוחד98% .
מההריונות מסתיימים בהפלה טבעית 99% ,מלידות החי מסתיימות במוות בשנה הראשונה.
– FISH – florescences in-situ hybridizationמאפשר לגלות ליקויים כרומוזומלים שונים )טריסומיות,
חסרים וכו'( וכן חסרים קטנים שלא נראים בקריוטיפ ) .(microdeletionבתסמונת דאון ידוע אזור קטן
בכרומוזום 21שהוא הקריטי להתפתחות תסמונת דאון – אם יש אותו ,תהיה תסמונת דאון; אם יש טריסומיה
של חלקים אחרים בכרומוזום ,לא תהיה תסמונת דאון .אפשר ליצור חלק DNAפלאורסנטי לאזור הקריטי וכך
בעזרת FISHלאבחן תסמונת דאון .כנ"ל לתסמונת אחרות ) microdeletion - prader-williבכרומוזום 15ועוד(.
הבידקה יעילה גם לליקויים כמותיים בכרומוזומים .Y, X, 13, 15,18,21,22
מחלות של פגם בגן אחד:
התסמונות העיקריות שמעניינות אותנו הן ,ARכי אם יש מחלה ADאז כבר נראה את המחלה אצל אחד ההורים
ואז ידוע שהזוג הוא בסיכון מוגבר לפגם גנטי )למרות שתמיד יש סיכון למוטציה ספוראדית( .במחלות עם תורשה
,ARלא נראה דבר אצל ההורים מראש ולכן לא נדע על המחלה עד שיוולד ילד חולה .כל אדם נושא כ 5-10 -גנים
למחלות – ARלא צריך ששני בני הזוג ישאו את אותה מוטציה ,מספיק שהפגם הוא באותו גן )למשל ,שני
מוטציות שונות בגן ל .(CF-כמובן שהמטרה היא למצוא את הזוגות בסיכון לפני שנולד הצאצא הראשון.
הסיכוי לאדם )בריא( להיות נשא למחלה אם אח שלו חולה במחלה ARהוא ) 2/3מתוך 4ילדים – אחד בריא,
אחד חולה ושני נשאים <-מתוך הלא חולים ] 3ילדים[ 2 ,ילדים הם נשאים( .בבני דודים ראשונים הסיכון
לפגמים בעובר הוא ) 6%פי .(2
בדיקות גנטיות הינן שונות מבדיקות דם אחרות )ובארץ יש להן חוק מיוחד(:
המטען הגנטי הוא קבוע ולכן בדיקה גנטית מבוצעת פעם אחת בחיים –
לתוצאות הבדיקה יש משמעות מיוחדת לאדם ולבני המשפחה – תוצאות הבדיקה גם אומרות משהו על המשפחה –
של הנבדק ולא רק על הנבדק עצמו )אם מצאנו שאדם מסויים נשא של גן מסויים ,זה אומר שגם אחד ההורים
נשא ,וחצי מהאחים שלו ,וכו'(.
הבדיקה מחייבת הסבר לפני ביצועה וייעוץ בהתאם לתוצאות –
תכניות סקר מבוססות על שכיחות גבוהה של מחלה מסויימת בקהילה מוגדרת –
תלסמיה – המחלה שכיחה באוכלוסיה הלא-יהודית .הסוג השכיח בארץ הוא -βתלסמיה .יש אנמיה קשה
המופיעה לרוב במחצית השנייה של שנת החיים ה ,.I-שינויים שילדיים .באוכלוסיה הערבית שיעור הנשאים הוא
.10%תוארו כיום 17מוטציות שונות .בקרב יהודי יוצאי כורדיסטאן שיעור הנשאים הוא .20%בדיקת הסקר
שעושים היום היא אלקטרופורזיס של הומגלובין )שבודקת תלסמיה וגם אנמיה חרמשית(.
תסמונת Xשביר ) .(fragile X – FRAXהגן הוא על כרומוזום Xוהמוטציה היא של חזרה של שלשות CGG
באזור הפרומוטור לגן .FMR1עד 54חזרות – תקין ,בין – 55-200פרה-מוטציות )נשים – ,1/260גברים –
,(1/800מעל 200חזרות – מוטציה מלאה ואז יש השתקה של ביטוי הגן .כאשר יש יותר מ 55 -חזרות ,במיוזיס
אמהי יש הגדלה של כמות החזרות )כולל מעבר מפרה-מוטציה למוטציה מלאה(.
גם ב 50% -מהנשים עם מספר חזרות גבוה יש הסתמנות קלינית )למרות שלא בעוצמה גבוהה כמו בגברים( ולכן
התורשה היא Xדומיננטית ).(XD
CF
235
מהלך הלידה הפיזיולוגית ואבחון מהלך לידה לא תקין -פרופ' גונן
חישוב גיל ההריון
הספירה נעשית בשבועות מהיום הראשון של הוסת האחרונה .הביוץ המוצע הוא שבועיים לאחר מכן .גם אם אשה
עשתה הפריית מבחנה ויודעים בדיוק מתי החזירו את הביציות ,מחסירים משבועיים בחישוב גיל ההריון .לחישוב
תאריך הלידה המשוער מוסיפים עשרה ימים ומפחיתים 3חודשים .אם תאריך הוסת האחרון אינו ידוע או
שהמחזור מאוד לא סדיר נעזרים במועד ההפריה המשוער או ב US-מוקדם בשליש הראשון.
לידה במועד – 37-42שבועות.
פגות – לידה לפני שבוע ,37ללא קשר למשקל
לידה מעבר לשבוע – 42הריון עודף .הסכנה היא ירידה בתפקוד ויכולת החמצון של השליה שיכולה לגרום למוות
של העובר.
– Small for gestational ageמשקל נמוך יחסית לשבוע ההריון בו החלה הלידה.
סימנים מקדימים ללידה
– Show oשחרור פקק הריר בצוואר הדם שמתבטא בהפרשה רירית אדומה או דימום קל .התופעה לא
מחייבת הליכה לחדר לידה ,אלא מהווה סימן פיזיולוגי בלבד שהלידה קרבה.
oירידת מים – ירידת המים יכולה להיות במועד ותוך שעות מתפתחים צירים .ירידת המים יכולה להיות
לפני מועד הלידה ,והיא פתולוגית.
oצירים – יכולים להתבטא ככאבי בטן או גב ,אשר הולכים ומתגברים .אבחנה מבדלת – Braxton Hicks
– הרחם מורכב משריר וכאשר מותחים אותו במהלך ההריון הוא נוטה להתכווץ .ההתכווצויות אופייניות
לחצי השני של ההריון ,בעיקר בשליש האחרון .אלו צירים לא סדירים שאינם גורמים להתפתחות לידה.
oלידה יזומה – זירוז לידה יכול להיות מטעמים רפואיים )לדוגמא ברעלת הריון באם ,אשר מסכנת את
האם והעובר( ,בהריון עודף או מטעמי נוחות המטופלת או הרופא המטפל )פחות שכיח בארץ(.
מצג/מנח
oמצג ראש 96% -מהלידות .ציר עמ"ש של העובר משביל לציר עמ"ש של האם ,כאשר הראש כלפי מטה.
oמנח רוחבי – 1%מהלידות .ציר עמ"ש מאונך לציר עמ"ש של האם .זהו מצב שלא מאפשר לידה טבעית,
אלא בניתוח קיסרי.
oמצג עכוז – 4%מהלידות .ציר עמ"ש של העובר משביל לציר עמ"ש של האם ,כאשר העכוז כלפי מטה.
מחיקה
צוואר הרחם הוא תעלה ,כאשר החלר שבולט לנרתיק הוא כ 2-ס"מ .לקראת הלידה עקב הכוחות שפועלים בתוך
הרחם מתחיל תהליך של התקצרות צוואר הרחם ,שבו אין בליטה לתוך הנרתיק ,בעקבות מתיחה שלו לצדדים.
תהליך זה נקרא מחיקה – .effacementמידת המחיקה נמדדת באחוזי מחיקה ,כאשר 0%מחיקה הוא 2ס"מ.
פתיחה
תהליך פתיחת צוואר הרחם .באשה מבכירה תהליך המחיקה מתרחש לפני הפתיחה ,ואילו באשה ולדנית שני
התהליכים בד"כ מתרחשים בו זמנית .קצב הפתיחה הממוצע הוא 1.2ס"מ לשעה באשה מבכירה ,ואילו
בוולדנית 1.5ס"מ לשעה .הפתיחה המלאה היא 10ס"מ.
אם מודדים בעזרת האצבע פתיחה של 1.5ס"מ שוות ערך לאצבע אחת ,אך ההגדרה של פתיחה היא תמיד לפי
ס"מ.
גובה
המידה בו הראש/העכוז ירדו בתעלת הלידה .ה spines-של עצם ה Iscium-מהווה את קו האפס.
כאשר הראש הוא מעל נק' הייחוס הוא במינוס ,אם הוא בדיוק באותו גובה הוא בנק' .0מתחת ל -3 -זה נקרא
ראש שצף לגמרי .כאשר הראש יורד המספור הוא חיובי .זה חשוב כדי לשלול מצבים של אי-התאמה בין ראש
ואגן – ואז ההריון יתקדם בכל המדדים ,למעט התקדמות הראש באגן .את ה ischiatic spine-אפשר להרגיש
בבדיקה וגינאלית.
שלבי הלידה
oמתחילת הצירים ועד לפתיחה מלאה – זהו השלב הארוך ביותר והוא מתחלק לשלב לטנטי ולשלב פעיל,
אשר מתוארים עפ"י עקומת פרידמן .העקומה משמשת למעקב אחר התקדמות הלידה ואיתור בעיות
בהתקדמות הלידה .בשלב הלטנטי יש צירים )לעיתים לא מורגשים( ,ולכן קשה להגדיר בדיוק מתי הוא
מתחיל .באישה מבכירה הוא נמשך 20שעות ,ובאשה ולדנית הוא נמשך 14שעות .שלב זה מסתיים
בפתיחה של 3ס"מ .השלב הפעיל הוא מהיר יותר ,והשיפוע של הגרף מקסימלי .לעיתים יש האטה לפני
הפתיחה המלאה .במבכירה הוא נמשך שעות ואילו בולדנית הוא ימצא כ 4-שעות .העקומה שניה מתארת
את קצב ירידת הראש ,המתרחש באמצע השלב האקטיבי.
oעד יציאת התינוק – מבחינת העובר התהליך הוא פאסיבי ,ותהליך הלידה יהיה זהה בעובר חי או מת .יש
ירידה הדרגתית תוך סיבוב להתאמת הקוטר המקסימלי של הגולגולת לקוטר המקסימלי של האגן.
בשלב זה האישה נדרשת לפעולה אקטיבית של לחיצות .משך שלב זה הוא עד שעתיים במבכירה ועד 3
236
שעות עם אפידורל .ואילו במבכירה הוא נמשך עד שעה ,ושעתיים עם אפידורל .עם אפידורל האישה לא
מרגישה לחץ ולכן פחות מתאמצת לשחרר את הלחץ .הלחיצות הן לחיצות ולסלבה .בשלב זה חשובה
העזרה של בן הזוג ומהמיילדת.
oיציאת השליה.
טיפול בכאב
כאב הוא נושא המטריד נשים רבות לפני לידה .אמצעים:
oאפידורל – מחצית מהיולדות ,וכ 70-80%-מהמבכירות נעזרות באפידורל
oגז צחוק – בד"כ יעיל רק בשלבים הראשונים של הלידה
oפטידין+פנרגן
oלידה טבעית – רפואה אלטרנטיבית – לידה באמבט בעזרת רפלקסולוגיה ושמנים.
זירוז לידה
שיטות:
oפיטוצין – אנלוג של אוקסיטוצין .התרופה ניתנת בהזלפה מתונה תוך כדי ניטור במוניטור .זוהי שיטה
יעילה רק כאשר המחיקה מלאה או כמעט מלאה .לכן אם לא התחילה לידה התהליך הוא ארוך ומייגע
עם צירים לאורך זמן.
oפקיעת מים – נעשה באמצעות ניקוב שק מי השפיר .ירידת המים גורמת להתפתחות צירים ובעקבות
שחרור PGמהקורמים ברחם 90% .מהנשים יםתחו צירים תוך 24שעות.
– PGE2 oג'ל ,טבליות או סרט בד ומוחדרים לנרתיק ומכינים את צוואר הרחם ללידה ,ולכן הם יעילים
כאשר עוד לא התפתח הלידה .אם יש תגובת יתר ניתן להוציא את הסרט.
סיכונים – ירידת מים ללא התפתחות לידה←עליה בסיכון לזיהומים של העובר←ניתוח קיסרי.
ניתוח קיסרי
oמתוכנן –
oמצג עכוז )אינדיקציה יחסית( או מצב רוחבי )אינדיקציה מוחלטת(
oניתוח קיסרי קודם – אזור הצלקת ברחם חלק יותר ויש סכנה לקרעים .אחרי ניתוח קיסרי אחד
הסיכוי לקרע קטן אך קיים ,ולכן לרוב האישה מתבקשת להחליט .אינדיקציה מוחלטת היא רק
לאחר 2ניתוחים קיסריים.
oשלית פתח – השלב מכסה את צוואר הרחם – ניתן לאבחן זאת ב .US-יכול להתפתח דימום מאסיבי עם
פתיחת הצוואר והצירים.
oעובר גדול – מעל 4.5ק"ג
oסיבוכי הריון שונים – לדוגמא רעלת הריון.
oניתוח קיסרי דחוף – חשד למצוקה עוברית ,חוסר התקדמות הלידה )פיחתה לא מתקדמת ,הראש לא
יורד ואין התקדמות בעזרת פיטוצין( ,הפרדות שליה )באופן תקין התהליך מתרחש רק בשלב השלישי של
הלידה .הפרדות מוקדמת יכולה לגרום לדימומים ולירידה באספקת חמצן לעובר( ,צניחת חבל טבור
237
)מתרחש כאשר שק מי השפיר פוקע אך הראש לא ירד לאגן .כאשר הראש כן יורד הוא נלחץ על חבל
הטבור ופוגע בזרימת הדם .במצב כזה רופא אחד דוחף את הראש למעלה ויתר הצוות מתכונן לניתוח
קיסרי(.
הניתוחים מבוצעים לרוב בחתך רוחבי .האשפוז הוא ל 4-ימים )לעומת 48שעות בלידה טבעית( .סיבוכים:
oחום
oזיהום בצלקת הניתוח
oדלקת הרחם
הסיכוי לניתוח קיסרי נוסף עולה כאשר חלו סיבוכים בניתוח הקודם .לכן מומלץ ללדת בלידה טבעית כאשר ניתן.
שיעור ניתוחים קיסריים בארץ – .21%
לידה טבעית
לידת בית היא בניגוד להנחיות איגוד הגניקולוגים ,אך מותרת עפ"י משרד הבריאות.
238
אבחון אנדוסקופי בגניקולוגיה -ד"ר רומנו
השיטה האנדוסקופית תוארה לראשונה ב .1901 -ב 1911 -תואר השימוש בבני אדם .ב 1963 -התחיל השימוש
בתאורה קרה .במשך הזמן קוטר האנדוסקופ נעשה קטן יותר .יש שימוש הולך וגדל באנדוסקופיה בתחומים
נוספים – למשל ,אונקולוגיה .יש גם היסטרוסקופ לאבחון וטיפול בפתולוגיות בדופן/חלל הרחם.
לשם ביצוע ניתוח אנדוסקופי צריך לנפח את חלל הבטן בעזרת ) CO2אבל הלחץ חייב להיות נמוך מהלחץ הורידי
– כדי לא לגרום לתמט( ,לפרוסקופ ,מחט ורז – מחט שמונעת פגיעה באיברים פנימיים וטרוקר – מכשיר להכנסת
המכשירים האופטים .לאחר הכניסה לגוף אפשר להשתמש במכשירי עבודה – מכניים ,חשמליים ,מכשירים
שמשתמשים ב) US-שגורם לחום מקומי וחיתוך( ולייזר.
לפרוסקופיה טיפולית:
הריון מחוץ לרחם :אפשר לעשות כריתת חצוצרה ) ,(salpingectomyהוצאת העובר תוך שימור החצוצרה –
) (salpingostomyאו הזרקה מקומית של מתוטרקסט
גוש טפולתי – גושים שחלתיים ממאירים/שפירים – אפשר לכרות את הממצא או הטפולה. –
עיקור – ע"י צריבה של החצוצרות או בשיטות אחרות –
טיפול באנדומטריוזיס – כריתת האנדומטריומות –
כריתת שרירנים – אפשר לכרות ,אבל זה תלוי במקום .אם זה בחלל הרחם ,משתמשים בהיסטרוסקופיה –
כריתת רחם – שלמה ,תת-שלמה )עם/בלי צוואר הרחם( ,משולבת נרתיקית ,רדיקאלית –
כריתת קשריות לימפה אגניות פרה-אורטליות –
סיבוכים:
כתוצאה מגז לניפוח הבטן –
–
כתוצאה משימוש במכשירים חשמליים ולייזר – הנזק יכול להופיע רק לאחר מספר ימים ,בגלל שלא רואים את –
הנזק מיידית.
קיימת קורולציה בין היקף הניתוח לסיבוכים .עיקר הפגיעות הן באיברים סמוכים – מעי ,שופכנים ,שלפוחית
השתן וכלי דם.
יתרונות הלפרוסקופיה הן שניתן לבצע את הניתוח בצורה אמבולטורית ,יש זמן החלמה קצר יותר ,יש פחות
כאבים לאחר הניתוח והניתוח יותר קוסמטי – יש פחות צלקות .החסרון העיקרי הוא שלפרוסקופיה דורשת
מיומנות רבה יותר מניתוח רגיל .ייתכן והניתוח הוא גם יקר יותר – הציוד יקר יותר ,אבל מצד שני יש פחות ימי
שיקום לאחר הניתוח אז כנראה שההבדל הוא לא כ"כ גדול.
היסטרוסקופיה:
תוארה לראשונה בתחילת המאה ה 18 -והוכנסה לשימוש ב .1980 -כיום היא נחשבת ל gold standard-להערכה
וטיפול בממצאים תוך-רחמיים .גם את הרחם צריך למלא בעזרת CO2או סליין כדי שנוכל לראות – הלחצים פה
הם נמוכים יותר מאשר לפרוסקופיה.
בפרוצדורה ניתוחית גם כאן משתמשים בכלי עבודה ,בנוסף לציוד האופטי .יש חומרים שונים שאפשר להשתמש
בהם לשם ניפוח חלל הרחם .ב CO2 -משתמשים פחות .אפשר להשתמש בהיסקון )צמיגות גבוהה וקל לראות
דרכו ,אבל גורם לפעמים לשוק אנפילקטי( או חומרים אחרים ,חלקם בלי אלקטרוליטים )כמו גלוקוז( וחלקם עם
)כמו סליין( – פחות סיבוכים.
239
פעולות שאפשר לעשות:
אבחנה –
אידוי או הרס רירית הרחם למניעת דימומים –
כריתת מחיצות תוך רחמיות –
כריתת פוליפים ,שרירנים או סרחות )הדבקויות תוך רחמיות( –
הוצאת גופים זרים –
לקיחת ביופסיה מכוונת –
הנחיית ביצוע פלופוסקופיה ) - falloposcopyאנדוסקופ לחצוצרות( –
סיבוכים:
ניקוב הרחם –
פגיעה באיברים סמוכים – בגלל השימוש בחשמל ולייזר –
זיהום –
דימום –
סיבוכים בגלל החומר המשמש לניפוח הרחם:
הרעלת מים – בגלל כניסת נוזל ללא אלקטרוליטים לכלי הדם –
היפונתרמיה –
בצקת ריאות –
בצקת מוחית –
עיוורון חולף –
רגישות יתר –
היפרגליקמיה –
עם המעבר לשימוש בסליין ,שכיחות הסיבוכים הנ"ל יורדת.
240
תאי גזע עובריים -פרופ' איצקוביץ
תאי גזע קיימים כמעט בכל איבר ורקמה ,והם מהווים את חומר הגלם לחידוש הרקמה .תאי גזע
המתופויטיים אחראיים לחידוש כל מע' הדם ,ויש להם פוטנציאל להתמיין וליצור רקמות אחרות
)סחוס ,שומן וכו'( – תאים מולטיפוטנטיים .כיום הגישה הרפואית במחלות רבו אינה ריפוי מלא,
אלא טיפול סימפטומטי ,ולכן יש לתאי גזע פוטנציאל רב לטיפולים עתידניים לחידוש וריפוי
המחלה ,לדוגמא בסכרת – תאים מייצרי אינסולין להשתלה ,אלצהיימר ,ריפוי פצעים וכוויות,
ריפוי שברים.
האתגר בתאי גזע בבוגר הוא לגדל מספיק תאים להשתלה בחולה ולגרום להתמרה גנטית שתגרום
לתאים להיות נצחיים .הם פחות ורסטיליים וקשים יותר לזיהוי ,בידוד וטיהור .בנוסף הם
מולטיפוטנטיים ולא פלוריפוטנטיים ,אך בניגוד לתאי גזע עובריים הם יידחו פחות .ישנה סכנה
של התמרה סרטנית .לכן יש שאיפה להשתמש בתאי גזע עובריים ,שהם מראש אימורטליים .תאי
הגזע של העובר הם אוניפוטנטיים או מולטיפוטנטיים ,אך אינם פלוריפוטנטיים .תאי
פלוריפוטנטיים קיימים בשלב שלפני ההשתלה ברחם ב Inner cell mass-של הבלסטוציסט .אחרי
ההשרה הם מתמיינים והופכים לאוניפוטנטיים או מולטיפוטנטיים .קיימים תאים
פלוריפוטנטיים גם בשבוע 8-12אלא והם התאים הפרוגניטורים של הגונדות – embryonic germ
.cellsקיימים מצבים פתולוגיים ,כגון טרטומה ,בהם קיימים תאים פלוריפוטנטיים ,אך הם אינם
יעילים בגלל ההתמרה הסרטנית.
לשימוש קליני יש לקחת את התאים ולשמר אותם במדיום שיאפשר השארות שלהם במצב
הפלוריפוטנטי ,ולהבין איך לגרום להם להתמיין לרקמה הרצויה.
תאי גזע עובריים של עכברים שימשו מודלים החל מ ,1981-אך הם אינם רלוונטיים למחלות
באדם ,ולשלבי ההתפתחות הטבעית באדם .תאים פלוריפוטנטיים הוזרקו ל ,nude mouse-דבר
שגרם להתפתחות טרטומה .בנוסף ניתן ליצור עכבר כימרי – להשתיל בבלסטוציסט של עכבר
שחור תאי גזע של עכבר לבן ולקבל רקמות מעורבות בכל גופו ,דבר שיתבטא בפרווה שחורה
ולבנה .באדם הדבר אפשרי טכנית ,אך לא מבוצע מבחינה אתית .אולי בעתיד השיטה תשמש
לריפוי גנטי.
תאי גזע עובריים באדם עתידים לשמש להשתלה ולמודלים של מחלות .המקור לתאים כאלה הוא
עוברים עודפים שנוצרו ב IVF-והוקפאו ,או עוברים שהתגלו כנשאים של מחלות )כגון ,(CFאשר
ישמשו כמודלים .לאחרונה ) (1998התפתחה הטכנולוגיה שאפשרה התפתחות של העוברים הללו
לשלב הבלסטוציסט .יש לנושא היבטים אתיים מורכבים.
התאים גודלו על צלחות שצופו בתאים פיברובלסטים ממקור עכברי .הוכיחו את היותם תאי גזע
ע"י הזרקה שלהם לעכבר -נוצרה טרטומה המכילה את כל שכבות הנבט.
המכשולים
oהפקה וגימול תאי גזע עובריים בתאים מתאימים
oמניעת העברת רטרווירוסים )(xenograft
oיצירת גידולים )טרטומה(
oדחייה ) – (Allograftלא בטוח שכל המקרים יצדיקו מתן של תרופות אימונוסופרסיביות
לכל החיים .יש הצעה לבצע אימונומודולציה ע"י השתלת מח עצם לפני השתלת תאי
241
הגזע ,או להנדס גנטית תא תגי הגזע כדי להוריד את האימונוגניות שלהם .ניתן להשתיל
גרעין של תא סומטי של אדם בוגר בתוך גונדה ,דבר שיאפשר פיתוח של בלסטוציסט
המכיל את מטען הגנטי של האדם – שכפול גנטי.
oהוכחת יעילות ובטיחות
oחיבור תאי הגזע עם תאי הרקמה הבוגרת
כיום תאי הגזע מגודלים על שכבת פיברובלסטים של עורלות .בנוסף ניתן לגדל את התאים על
מטריקס ללא שכבת הזנה .כיום פועלים ליצירת תאי שריר לב ,קפילרות וכו' .בנוסף נעשים
ניסויים בטוקסיות של תרופות על תאי גזע .התפתחות תאי הגזע לרקמה הרצויה נבדקת ע"י
סמנים שונים.
242
דימומים בטרימסטר - Iד"ר רון בלוססקי
יתכן דימום בהריון תקין ,אך לרוב הנשים אין דימום בהריון תקין .סיבות לדימום בהריון בלתי תקין:
– Incomplete abortion oחלק מההריון יצא וחלקו לא .יש לרוקן את הרחם ולהשלים את ההפלה.
Complete abortion o
Inevitable abortion o
- Missed abortion oהעובר קטן לפחות שבועיים מהגיל התקין ,ללא דופק.
Ectopic pregnancy o
ההפריה מתרחשת בחצוצרה ,מס' שעות )אך לא יותר מיממה( אחרי הביוץ .הזיגוטה הוא תא דיפלואידי עם 46
כרומוזומים .המורולה היא העובר ביום 3אשר עובר לחלל הרחם ,אשר ממנו מתפתח בלסטוציסט מוקדם
והמאוחר אשר משתרש בדופן הרחם ביום .6
– gestational ageזמן מוסת אחרון של האישה )למרות שההפריה היא שבועיים אחרי(.
הכלים הכי חשובים בתחילת ההריון הם ) USואגינלי( והורמון ההריון ).(β-HCG
גיל שאפשר לגלות אותו לראשונה מבנה אמבריונלי
שבוע ,4יום 1-3 – Gestational sac
3-5ימים איחור בוסת שק הריון.
שבוע 5 ) Yolk sacשק חלמון(
שבוע ,5יום 6 פעילות לבבית
שבוע 8 ניצני גפים ,לב
שבוע ,8יום 2-4 חדרי הלב
שבוע 9 Chroid plexus
כאשר לאישה יש איחור בוסת β-HCG ,כבר צריך להיות גבוה ואפשר לגלות אותו בשתן ובדם .הרגישות של
המבחנים בשתן הם ,25mIU/mlשזו רמה שרואים כבר 12-13יום לאחר ה ,LH-peak-כלומר לפני המועד הצפוי
של הוסת הבא – באיחור כבר הוא יהיה מספיק גבוה לזיהוי.
עד שבוע 12יש עליה ב ,β-HCG -הרמה יורדת עד שבוע 18לרמה קבועה אשר נשארת קבועה עד סוף ההריון .את
שק ההריון אמורים לראות כאשר ערכי β-HCGהם ,1000-1500קוטב עוברי )העובר עצמו( רואים כאשר β-
HCGהוא באזור ,5000דופק עוברי כאשר β-HCGבאזור .13,000אם רואים את העובר ללא דופק ,ולא
יודעים את רמות ,β-HCGאי-אפשר לדעת האם זה תקין )ועדיין אין דופק( ,או שיש בעיה בהריון .ישנן רמות
אופייניות לכל שבוע בהריון .ערכים נמוכיםיכולים להצביע על הריון אקטופי.
בשבוע 12העובר עולה מתוך האגן לאזור הטבור והבטן.
שק עוברי – ניתן לראות ב US-ביום .34.8+ 2.2ערכי 1000-1500 – HCG
קוטר עוברי – ניתן לראות ב US-ביום .40.3+ 3.4ערכי 5000 - HCG
דופק עוברי – ניתן לראות ב US-ביום .46.9+ 6ערכי 15000 - HCG
הפלות:
15-20%מההריונות הידועים מסתיימים בהפלות .כשאר ב 1/3-מהם לא היה דימום ,ואילו ב 2/3-ההפלה לוותה
בדימום .למעשה 30% ,מההריונות מסיימים בהפלות ,אבל זה כ"כ מוקדם שהעדות היחידה לכך היא עליה
ברמות ) β-HCGהריון כימי( 80% .מההפלות הספונטניות הן בטרימסטר הראשון .בלמעלה מ 50% -מהעוברים
מהפלות ספונטניות יש פגמים כרומוזומליים.
למי שהייתה הפלה אחת ,הסיכוי להפלה נוספת הוא .20%למי שחוותה 3הפלות רצופות הסיכוי להפלה נוספת
הוא .50%
הפלה מאיימת – אישה שמגיעה עם דימום לפני שבוע .20קורה ב 30-40% -מההריונות 50% .מהנשים עם
דימומים יפילו .אין דרך לדעת האם הדימום יגמר בהפלה או שהוא דימום תמים .אם הדימום מלווה בכאבי בטן
הסיכוי להפלה עולה .הדימום הוא בד"כ קל.
DDשל דימום בזמן הריון:
oפוליפ צווארי
oוגיניטיס
oקרצינומה של צוואר הרחם
gestational trophoblastic disease o
243
oהריון אקטופי
oטראומה
oגוף זר
בדיקה גופנית:
הדבר הראשון שחשוב לעשות הוא להסתכל על צוואר ברחם בעזרת ספקולום.
כאשר זה הפלה מאיימת ,הבטן לרוב לא רגישה ,צוואר הרחם סגור ואין רגישות בהנעת צוואר הרחם .רוב
החולות מדממות בשבוע 8-10ולרוב אובדן העובר הוא לפני שבוע 97% – 8מהריונות שהגיעו לשבוע 8עם דופק
יסתיימו בלידה ,והסיכוי להפלה הוא 3%בלבד.
ככל שרואים סמן יותר מתקדם של ההריון ב) US-שק הריון ,שק חלמון ,גודל מתקדם( יש פחות סיכוי שההריון
יסתיים בהפלה.
בהריון תקין עד שבוע 12נצפה לעליה של 66%בערך ה HCG-כל 48שעות .ב 15%-מההריונות התקינים העלייה
פחותה מ ,66%-ואילו ב 15%-מההריונות האקטופיים יש עליה ב 66%-ויותר.
אם מגיעה החולה למיון ובודקים אותה ב US-ואין אפשרות לעשות בדיקת HCGמסיבות שונות ,ניתן להעזר
במסד מדדים :אם שק ההריון הוא בגודל 13מ"מ ואין שק חלמון או ששק ההריון בגודל 17מ"מ ואין עובר אז
סימן שההריון לא תקין.
טיפול :אין טיפול להפלה מאיימת.כנראה שמנוחה מסייעת .בעברו נהגו לתת פרוגסטרון ,אך כנראה שאין לכך
ערך טיפולי.
הפלה שלמה – מצב שבו העובר והשליה יצאו מהרחם לפני שבוע .20ניתן לראות רחם ריק עם רירית דקה.
הפלה בלתי נמנעת – דימום רציני ,צוואר רחם פתוח ומחוק ,אין עדיין חלקי הריון בצוואר הרחם או בנרתיק ,יש
כאבי בטן ויש רגישות רבה בבדיקת צוואר הרחם .הטיפול הוא גרידה בעזרת ואקום ) (curettageובנוסף חשוב
לעשות בדיקת סוג דם ו.Rh-
הפלה לא-שלמה – בד"כ מתרחשת לאחר שבוע .6חלק מהרקמה ההריונית יצאה .את השארית מוציאים בגרידה
ומבצעים בדיקה לסוג הדם ו .Rh-צוואר הרחם פתוח ויש בו קרישי דם ,כאבי בטן.
הריון אקטופי:
מצב שבו יש השרשה שלא ברירית הרחם .השכיחות היא 20ל 1000 -הריונות ,אבל ב IVF-השכיחות עולה .הריון
אקטופי אחראי ל 10% -מתמותת אמהות בזמן הריון )בשליש הראשון זו הסיבה העיקרית(.
ההשרשה יכולה להיות בכל חלקי החצוצרה ,הכניסה לרחם ,צוואר הרחם והנרתיק .לרוב ההשרשה האקטופית
היא בגלל בעיה בחצוצרה ולכן יש סיכוי מוגבר להריון אקטופי נוסף חוזר ) ,(10-25%משום שבעיות בחצוצרה
היא לרוב בשני הצדדים .בהרבה מקרים ההריון מפסיק מעצמו בגלל חוסר באספקת דם ונספג ,אבל לפעמים
העובר גדל וגורם לקרע של הרקמה בו השתרש ודימום תוך בטני.
244
סיבות:
oפגיעה בחצוצרות – זיהומים ,ניתוחים ,דלקות ,תנועתיות מופחתת ,פגמים בפימבריה
oמחלות שפוגעות ברירית של החצוצרה
oבלט ) (diverticulumבחצוצרה שלתוכה נכנסים הביצית והזרע
oפגיעה בתנועתיות של החצוצרה
גורמי סיכון:
PID oמוכח בעבר – לאחר אירוע אחד יש סיכוי של 3-4%להריון אקטופי.
oהריון אקטופי חוזר
oשימוש נוכחי ב) IUD-התקן למניעת הריון(
oניתוח בחצוצרות בעבר לטיפול בחוסר-פוריות
– IVF oיש סיכוי של 2-8%שההריון יהיה אקטופי בגלל מתן רמות גבוהות של הורמונים לגירוי השחלות,
לחלק מהנשים יש מראש בעיות שבעקבותיהן עברו .IVF
– salpingitis isthmica nodosa oמחלה לא דלקת שגורמת ליצירת בלט בחצוצרה.
oעישון – מעלה סיכון פי 2
oקשירת חצוצרות – בעיקר בשנתיים הראשונות לאחר הפרוצדורה
כאשר בודקים אישה עם USוגינלי בודקים את הרחם )כולל עובי רירית( ,חצוצרות ושחלות .בודקים גם נוזל
בחלל הבטן – מעט זה יכול להיות תקין ,אבל הרבה זה יכול להיות דימום.
סימפטומים:
טריאדה של הריון אקטופי )מופיע ב 50% -מהמקרים(:
oכאבים
oאל-וסת
oדימום וגינלי ספוראדי
הרבה פעמים יש כאבים בכתפיים או בגב בגלל דימום תוך בטני שמגרה את הסרעפת.
בדיקה גופנית:
oסימנים חיוניים – יתכן והאישה תגיע בשוק בעקבות הדימום
oרגישות בבטן ובאגן כתוצאה מהדימום ,אך ב 20%-מהמקרים למרות הדימום בבטן אין רגישות.
oרחם מעט מוגדל
oמסה בטפולים ) – (adnexaמופיע ב 50%-מהמקרים.
אבחון:
ב 10 -שבועות ראשונים של הריון תקין זמן הכפלה של HCGיהיה יומיים באופן קבוע – בכל מקרה ,צריך להיות
עליה של לפחות 66%ב 48 -שעות )נראה את זה ב 85% -מההריונות התקינים( .רק ב 15% -מההריונות
האקטופים תהיה עליה של 66%ב 48 -שעות .כלומר ,קצב עלית HCGיכול לעזור בהעלאת חשד להריון אקטופי.
ב 70% -מהריונות תקינים יהיו רמות פרוגסטרון מעל .25ng/mlרמות אלו יהיו רק ב 1.5% -מההריונות
האקטופים .פחות מ 5ng/ml -תעיד באופן וודאי על הריון לא תקין.
הסף של HCGשבו צריך להתחיל לראות ב .1000-2000 – US-אם לא רואים עובר זה יכול להיות:
oהריון אקטופי
oהריון רב-עוברי
oהריון הטרוטרופי – עובר אחד תקין ואחד אקטופי – שכיחות של .1/5000ב IVF-זה מגיע ל.1/100 -
oהפלה לאחרונה
oלא בהריון
pseudogestational sacרמות HCGגבוהות גורמות להפרשה שנראית כמו שק בתוך הרחם .התהליך מתרחש
ב 15%-מההריונות האקטופיים.
אם רואים שאין עליה ב HCG-אפשר לעשות גרידה ,כי בכל מקרה ההריון לא תקין .את מה שמוציאים שולחים
לביופסיה – אם אין סיסי שליה <-הריון אקטופי; יש סיסי שליה ורמות HCGיורדות לאחר הגרידה <-הריון
כושל.
אבחון דפינטיבי זה ע"י לפרוסקופיה.
טיפול יכול להיות ניתוחי – כאשר ב 85% -מהמקרים החצוצרה נשארת פתוחה לאחר הניתוח .טיפול תרופתי הוא
ע"י מתוטרקסט -תנאים לטיפול זה :רמות HCGגבוהות לאחר ניתוח החצוצרות ,אין ירידה ברמות HCGלאחר
גרידה ,אין שק הריון ברחם +רמות HCGמתחת ל + 2000 -מזהים מסת ההריון מתחת ל 3.5 -ס"מ.
245
דימומים בטרימסטר IIו - III-ד"ר סלים
דימום יכול להיות בעיקר לפני הלידה ) (Antepartumולאחר הלידה ) 20-30% .(Postpartumממקרי המוות
בהריון מתרחשים כתוצאה מדימום במהלך ההריון .בשנים האחרונות יש ירידה בתמותה האימהית בגלל שיפור
בשירותים הגניקולוגים ,במע' ההרדמה ובמע' בנק הדם – שיפור גם ביכולות וגם בזמינות של המע' הנ"ל.
סיבות המוות העיקריות בעקבות דימום:
oעיכוב בטיפול במצבי היפוולמיה
oעיכוב בשליטה על הדימום
oעיכוב באבחון בעיות קרישה
הפרדות שליה:
שליה הנפרדת מהרחם לפני יציאת העובר .בד"כ כל השליה מחוברת לרחם ,אם יש הפרדות העובר יכול לסבול
מאיסכמיה .בגלל ההפרדות יש פגיעה בכלי דם ואז יש דימום ממקור אימהי .ההפרדות בד"כ גורמת לדימום
ובגלל זה החולה מגיעה למיון .לפעמים ההפרדות היא באזור יותר אחורי והעובר חוסם את היציאה של הדם ולכן
לא יהיה דימום ,או דימום מאוד קל .זהו מצב קשה בגלל שלוקח הרבה זמן לאבחן ,קשה להעריך את אובדן הדם
וכן יש סכנה של כניסת הדם חזרה למחזור הדם ,דבר שיכול לגרום ל .DIC -שכיחות – .1/200אם לאישה היה
פעם הפרדות שליה ,הסיכוי שזה יקרה שוב גדול פי .10תמותה של העובר היא ב 20-30% -מהמקרים.
סימנים:
oדימום
oכאבי בטן ורגישות
oשינויים בניטור עורי – עד כדי מוות של העובר תוך רחמי
oיכול להיות יל"ד או תת-ל"ד
oהפרעות בתפקודי קרישה
oבמקרים קשים – אי-ספיקה כליתית ,כבדית ועוד
בניטור אפשר לראות דופק בסיסי )נמוך( בלי השתנות והאטות מאוחרות )מופיעות לאחר הצירים ,לא תוך כדי(.
אם העובר לא מת ,הוא כנראה סובל מפגיעה נוירולוגית.
גורמי סיכון:
oיל"ד – גם לפני ההריון וגם במהלכו )רעלת הריון(
oהריון מרובה עוברים – בד"כ לאחר יציאת העובר הראשון והקטנה מהירה של הרחם
oטראומה לבטן
oמיומה – שרירן – גורם סיכון כאשר השליה משתרשת עליו
– Polyhydramnion oריבוי מי שפיר .כאשר יש ירידת מים יש ירידה הקטנה מהירה של הרחם
oהפרדות בעבר
oתרומבופיליה
oגיל האישה וולדנות )מעל 3לידות בעבר(
oשימוש בסמים – גורמים לוזוקונסטריקציה
o
האבחנה היא קלינית ו US-תקין לא שולל הפרדות שליה .הפרדות גדולה אפשר לראות ב – US-רואים אזור שחור
)דימום( שמפריד בין השליה והעובר לרחם .הפרוגנוזה תלויה בגיל ההריון )יותר מוקדם ,פרוגנוזה יותר גרועה(,
מצב הניטור העוברי והמצב ההמודינמי של האם.
246
טיפול -הטיפול חייב להיות אגרסיבי ,וע"י מספר אנשי צוות מיומנים .צריך לתת נוזלים ) 2עירויים גדולים של
נוזלים ומרכיבי דם( ,לוקחים דם לבדיקות ,ומחברים למוניטור )גם לאם וגם לעובר( לניטור קצב הלב ,ל"ד ומתן
שתן .בנוסף יש צורך להזמין מנות דם למקרה הצורך .ככל שמטפלים יותר מהר יהיה פחות נזק .בכל מקרה,
העדיפות הראשונה היא להציל את האם .אם האישה מתייצבת ,לרוב גם מצב העובר משתפר.
כאשר ההריון רחוק מהמועד מושכים את ההריון בתנאי שהאישה במצב יציב עם ל"ד עוברי תקין והדימום הוא
קל ולא מסכן את האישה .חשוב לזכור שההפרדות היא מצב מאוד לא יציב ויכולה להיות התדרדרות בכל רגע
נתון .כדי למשוך את ההריון נותנים – celestoneגלוקוסטרואיד שנותנים כאשר יש סיכון ללידה מוקדמת
ולהוריד את התמותה העוברית )ב .(50%-הטיפול ניתן בשתי זריקות .ניתן לתת את הטיפול בין שבועות ,24-34
משום שלאחר מכן הטיפול לא הוכח כיעיל.
שליית פתח:
מצב שבו השליה נמצאת על פתח הרחם ולכן העובר לא יכול לצאת .רוב השליות משתרשות בקיר האחורי העליון,
אך חלקן יכולות להשתרש באזורים תחתונים יותר .שכיחות – .1/200תמותת העובר – .5%
גורמי סיכון:
oלידות קודמות בניתוח קיסרי
oגיל מתקדם
oעישון
רוב המקרים מתרחשים ללא קשר לגורמי הסיכון ,והסיבות אינן ידועות.
האבחנה היא ב .US-כאשר מגיעה חולה עם דימום בהריון מתקדם ,חשוב לשלול שליית פתח לפני בדיקה
גניקולוגית ,כי הבדיקה יכולה להחמיר את הדימום.
הדימום מופיע בד"כ לקראת הלידה ,בגלל הפתיחה של צוואר הרחם .הטיפול הוא כמו בהפרדות שליה )וכל
דימום קשה אחר( – 2עירויים ,מנות דם ,חיבור למוניטור וכו' .הניהול הוא זהה לשליית פתח – אם ההריון רחוק
מהמועד והאישה יציבה ,מושכים את ההריון .אם ההריון מתקדם ,האישה לא יציבה המודינמית ,המוניטור
העוברי לא תקין או דימום קשה מיילדים בניתוח קיסרי.
הסיבוך הקיצוני הוא שליה נעוצה :יכול להיות בכמה דרגות – ) accretaהשליה נעוצה בשריר הרחם באופן שטחי(,
) incretaהשליה נעוצה בשריר ,אך לא עוברת אותו() percreta ,השליה חודרת את כל רוחב השריר ויכולה לחדור
לאיברים שכנים( – ובמצב של percretaחייבים להוציא את הרחם .ככל שהאישה עברה יותר ניתוחים קיסריים
ושליות פתח ,יש יותר סיכוי שזה יקרה .השליה יכולה לעבור את דופן הרחם ולהגיע לכיס השתן או למעי.
במקרים של Percretaיש לכרות את הרחם ,כי הדימום לא ניתן לשליטה.
247
גורמי סיכון:
– Succenturiated –lobed oבהריון עם שתי שליות ,בד"כ חבל הטבור מגיע לשליה אחת וממנה יוצאים
כלי דם לשליה השנייה .כאשר כלי דם אלו מצויים מעל לצוואר ומתחת לראש העובר נוצר מצב של Vasa
.previa
– Bilobed oשליה המורכבת משתי אונות ,כאשר בין שתי האונות עוברים כלי דם דרך הקרומים.
oשליה נמוכה מאוד
oהריון מרובה עוברים
אבחנה – USוגינאלי עם דופלר או בבדיקה ישירה עם האצבע )לפני שבאים לפתוח את הקרומים עם האצבע,
ממששים לנוכחות כלי דם ודופק( .חשוב לעשות את האבחנה לפני הלידה
טיפול -היילוד בכל מצבי vasa previaהוא בניתוח קיסרי..
– Cord prolapseמצב שחבל הטבור נמצא לפני הראש ,והלחץ של הראש יכול לגרום לתשניק של העובר – צריך
לעשות ניתוח קיסרי דחוף .זהו מקרה נדיר – פחות מ.0.5% -
248
פגישה רב תחומית לטיפול בדימום חריף בהריון
בת ,23נשואה ללא ילדים ,הריון ראשון ,שבוע ,35הגיעה למיון יולדות באמבולנס בגלל כאבי בטן ודימום
נרתיקי .בבדיקה היא נראית חיוורת מאוד ,ל"ד ,87/43דופק ,124סטורציה ,95%רחם רגיש במישוש ,עובר קטן
לגיל ההריון – US .שליה לא פתח ,בבדיקה גניקולוגית – דימום חזק ,צוואר פתוח ל 2 -ס"מ .אבחנה – הפרדות
שליה .בדיקות דם :המוגלובין – ,8.5טסיות – ,PT – 55% ,88,000פיברינוגן – ) 100נמוך( – PTT – 67 sec ,יש
הפרעה בתפקודי קרישה וטסיות נמוכות .מוניטור עובר – לא ראקטיבי.
המטולוג:
החולה הגיעה עם המוגלובין נמוך )פחות מ ,(12-בהריון זה יכול להיות בעיקר בגלל חסר ברזל ,אבל אם זה אקוטי
)בהשוואה עם בדיקות קודמות( – זה או בגלל אובדן דם או בגלל המוליזה .יתכנו גם מצבים שנגרמו מהחמרה של
מחלות המוגלובין קודמות .הריון הוא מצב פרוטרומבוטי ,והפרעות הקרישה שכיחות פי 2מאשר באישה שאינה
בהריון .בעיות קרישה קודמות ,מגבירים את הסיכון עוד יותר .הדבר יכול להגורם לאי ספיקה של השליה .יש
ירידה פיזיולוגיה בנוגד הקרישה Protein Sבמהלך ההריון ,אך הדבר לא מגביר את הנטייה לקרישיות יתר ,חשוב
רק לודא שאחרי הלידה הרמות חוזרות לנורמה.
במקרה זו הטסיות הן נמוכות .מצב שבו יש ירידה בכד"א ובטסיות יכול להיות בטראומה – בגלל אובדן דם.
רואים גם שבדיקות הקרישה הן לא תקינות – – PTמראה את פעילות המסלול האקסטרינזי PTT ,מראה את
פעילות המסלול האינטרינזי ) PTTתקין הוא כ 30 -שניות( .שילוב של PTו PTT-ארוך יכול להיות במחלת כבד
כרונית )בגלל בעיה בייצור גורמי קרישה( או באובדן גורמי קרישה )דימום קשה( .פיברינוגן הוא נמוך )כמות
תקינה – מעל ,(150הוא נוצר בכבד .פיברינוגן הוא גם ) acute-phase reactantsלמשל ,בחולי FMFבהתקף,
פיברינוגן יהיה גבוה( .אם הוא נמוך זה סימן שהוא נצרך בצורה מוגברת.
אבחנה של :DIC
oתרומבוציטופניה
oהמוגלובין נמוך
oלויקוציטוזיס תגובתי – כביטוי לסטרס )אך יתכנו גם רמות תקינות(
oפיברינוגן נמוך – בעקבות פירוק הפיברינוגן שנוצר מתגובת הסטרס לפיברין
oפקטורי קרישה נמוכים – בעיקר פקטור 7שבוא בעל זמן מחצית נמוך ) 4-6שעות(Protein ,Protein C ,
.Sירידה חדה בפקטור 7גורמים ל PT-המוארך.
oהארכת – PTTעקב ירידה בפקטורים .9 ,11 ,10 ,12
D-dimer oגבוה -עודף הפיברין יוצר סיבים שמתפרקים ונעים בדם←לכידת כדוריות דם ברשת
הסיבים←אנמיה מיקרואנגיופטית← המוליזה תוך כלית←המצאות שברי אריתרוציטים בדם←עליה ב-
LDHוהמוגלובין חופשי בשתן← ) acute tubular necrosisלכן חייבים להקפיד על הידרציה(.
o
במצב של DICיש לרוב נטייה לדימומים ולא קרישיות יתר ,בגלל דימומים דימומים בכלי דם קטנים ,וצריכה
מוגברת של גורמי הקרישה.
DICהוא ביטוי להפרעה המטולוגית מפושטת ,הוא לא גורם ראשוני ולכן חשוב לאתר את ההפרעה הראשונית
שגרמה ל) DIC-טראומה ,קרע בצוואר הרחם ,רבדומיוליזיס .תסחיף מי שפיר – הסיבה השכיחה ביותר( .הטיפול
יהיה גם בהפרעה הראשונית וגם ב .DIC-ב DIC-יש הפעלה סיסטמית של מע' הקרישה .האנדותל בכלי הדם עובר
הפעלה באתרים רבים בגוף ולכן משתחרר הרבה tissue factor – TFלדם והוא גורם להפעלת מע' הקרישה דרך
הפעלת פקטור ) VIIמסלול אקסטרינזי( שמפעיל את ) Xמסלול משותף( ולכן רואים תרומבוזיס בכלי הדם,
במיוחד כלי דם קטנים .הקרישים מפוצצים את כלי הדם ויש דימומים קטנים – בעור ובריריות אפשר לראות את
זה .כאשר מופעלת מע' הקרישה בצורה מפושטת ,יש ניצול גורמי הקרישה ולכן אין מספיק גורמי קרישה
לדימומים אחרים ובסוף החולה יגיע עם דימומים.
אחד הסימנים ל DIC-זה בדיקת – D-dimersכאשר נוצר עודף פיברין ,מופעלת המע' הפיברינוליטית ונוצרים
תוצרי פירוק הפיברין – .D-dimersהבדיקה הזו היא לא ספציפית ,היא תהיה גבוהה ב:
DIC –
ממאירות –
PE –
טראומה –
DVT –
לפעמים גם בהריון תקין –
249
סיבות שגורמות ל:DIC-
oספסיס
oטראומה
oסרטן
oסיבוכי לידה – תסחיף מי שפיר והפרדות שליה .כניסת חומרים זרים למחזור הדם מגרה את האנדותל
להפריש TFוכן מפעילים את הטסיות ישירות.
oהפרעות וסקולריות
oרעלים של נחשים וחיות אחרות
oהפרעות אוטואימוניות
ב DIC-יש גם המוליזה בגלל יצירת רשת פיברין במחזור הדם שהורסת את כד”א ) microangiopathic
,(hemolytic anemiaאפשר לראות את זה גם ב ,HUS/TTP-משבר יל"ד ,מסתם מלאכותי ,ספסיס .בתמונת דם
נראה שברי כד"א – ביחד עם תוצאות המעבדה זה ) DICהתמונה לבד מתאימה לכל המצבים הנ"ל(.
טיפול:
oטיפול בגורם הראשוני – אנטיביוטיקה ,ניתוח לטראומה )לדוגמא בקרע בצוואר הרחם( .במקרה זה הטיפול
הוא סיום ההריון )לידה רגילה או ניתוח קיסרי(.
oהחזר אובדנים – דם מלא ,טסיות )כאשר הספירה היא מתחת ל ,(50,000 -פקטורי קרישה ) fresh frozen
– plasmaמכילה את כל מרכיבי הדם ,למעט מה שנמצא בקריופרציפיטט – פיברינוגן ,פקטור ,VWF ,VIII
פיברונקטין ופקטור ;XIIIניתן לחולה ,FFPוקריופרציפיטט כאשר הפיברינוגן מתחת ל.(100 -
oטיפול תומך – עירוי נוזלים ,הנשמה ,ייצוב המודינמי ,דיאליזה
oטסיות – כל מנה מורכבת מתרומה של 6אנשים .תוחלת חיים של טסיות במנה היא 5ימים וצריך לשמור
אותן בתנועה מתמדת בטמפ' החדר .מנת טסיות מעלה את הספירה ב.5000-10,000 -
רופא מרדים:
בלידה רגילה יש אובדן של 500מ"ל דם ,בלידה קיסרית יש אובדן של 1000מ"ל דם .אבדן של 1500כבר
מוגדרת כ class III-של הלם .בהריון יש תגובה מוגברת לכל חומרי ההרדמה .מבחינת נשימה – יש ירידה בנפח
נשימה ועליה בקצב נשימה .יש אנמיה בגלל דילול הדם )יותר נוזלים יחסית לכד"א( ,יש עליה ב CO-וקצב הלב
וירידה בל"ד .יש עליה בצריכת החמצן .כל השינויים האלו מקשים על זיהוי מצב הלם.
הדבר הראשון זה לקחת דגימה ל) cross-התאמה למנת דם( .הערכת חולה בקבלה:
oדרכי נשימה
oמצב נפח נוזלים
oהכנסת IVבקוטר גדול
oדגימה להתאמה וסיווג
oבדיקת המטוקריט
oבדיקת רגישויות
גורמים:
oחוסר כיווץ של הרחם לאחר הלידה
oשאריות שליה
ניטור החולה
הכי חשוב זה ניטור סובייקטיבי )מראה כללי וכו'( וגם עם מכשור ) ,ECGאוקסימטריה – CVP ,ל"ד בוריד
מרכזי ,מדידת ל"ד עורקי באופן ישיר( CVP .תקין לא שולל מצב חריף ,אלא רק שינויים ב .CVP-הגורם הכי
יעיל הוא – Arterial lineניטור ישיר של לחץ הדם.
250
טיפול:
oתרופתי – גורמים לכיווץ ברחם
oכירורגי
oאמבוליזציה – כאשר יש דימום ,מנסים לשמור על הרחם .אחת השיטות זה הכנסת קטטר והזרקת חומר
לעורק הרחמי שסותם אותו.
oעירוי נוזלים ודם – מתן דם יעשה עפ"י מצב החולה וההיסטוריה שלה .מעל להמוגלובין 101בד"כ לא יינתן
דם ,ואילו מתחת להמוגלובין 6תמיד יינתן דם.
oמניעת היפותרמיה ואצידוזיס ,אשר מחמירים את הדימום– פתיחת הבטן גורמת לאובדן חום שיכול לפגוע
בפעילות מע' הקרישה
oניטור
Isovolemic hemotransfusion o
קשה להעריך את מידת אובדן הדם ,ולכן יעילות הטיפול תוערך ע"י שיפור במדדים.
גניקולוג:
האישה במצב קשה .מעבירים אותה מהר לחדר ניתוח ,מייצבים אותה כמה שניתן ועושים ניתוח קיסרי.
251
הגישה האבחנתית לבירור אי-פוריות -ד"ר לייטמן
- Infertilityאי-פוריות – חוסר יכולת להשיג הריון במשך שנה לפחות של קיום יחסי מין ללא אמצעי מניעה.
אי-פוריות ראשונית – מצב שמעולם לא היה הריון
אי-פוריות משנית – מצב שהיה הריון בעבר )לא משנה איך הסתיים ,אפילו בהפלה ספונטנית(
הסיכוי להרות:
oלאחר 3חודשים – 57%
oלאחר 6חודשים – 72%
oלאחר שנה – 85%
שכיחות:
אי-פוריות שכיחה ב 10-15%-מהזוגות בגיל הפוריות .ישנה עליה באי-פוריות ראשונית וירידה באי-פוריות
משנית.
גורמים המשפיעים על פוריות:
oגיל האישה )קריטי( והגבר
oגורמים סביבתיים – עישון ,אלכוהול ,רעלים
גורם שכיח :נישואים והריון ראשון בגיל מבוגר )זה גורם לעליה באי-פוריות ראשונית( .בארה"ב – 20%מהנשים
מביאות ילד ראשון מעל גיל .35
ככל שהאישה יותר מבוגרת יש ירידה במספר ואיכות הביציות .הירידה בשיעור ההריונות מאוד משמעותית לאחר
גיל .35לאחר גיל 40יש 50-70%הפלות .לאישה יש עליה בפוריות עד שיא בגיל .25אח"כ יש ירידה מתונה עד
גיל 35ואח"כ יש ירידה חדה יותר .מעל גיל 45הסיכוי להרות מאוד נמוך.
ב ,IVF-ככל שגיל האישה עולה יש אחוז יותר נמוך של השרשה )גיל ,18.2% – 25גיל – (6.1% – 40כמדד
לאיכות נמוכה יותר של הביציות.
אתיולוגיה:
40%מהמקרים נובעים מסיבות שקשורות לגבר 40% ,נובעים מסיבות שקשורות לאישה 10% ,נובעים מבעיות
משותפות ו 10% -נובעים סיבות לא ידועות.
הגורמים אצל האישה:
- 40% oבעיות בביוץ
- 30% oבעיות מכאניות -חסימות בחצוצרות ,דלקות באגן ,דלקות בחלל הרחם
- 20% oבעיות רחמיות – מחיצות נוספות ועוד
- 10% oסיבות לא ידועות
הגורמים אצל הגבר – בעליה בגיל הגבר מעל לגיל 40יש ירידה באיכות הזרע ,עליה בשיעור ההפלות ,עליה בסיכון
לפגמים גנטיים )אכונדרופלזיה ,גידולים ממאירים ,סכיזופרניה( ועליה בסיכונים מילדותיים )מוות תוך רחמי,
הפלות מאוחרות ,רעלת הריון(.
מתי מתחילים בירור לאי-פוריות? הבירור מתחיל לאחר שנה של ניסיון להרות ,אך יש מצבים שבהם מתחילים
את הבירור יותר מוקדם:
.1אישה מעל גיל 35
.2ידוע על בעיה – מחזורים לא סדירים או אל-וסת ,אנדומטריוזיס ,PID ,הריון חוץ-רחמי ,ליקוי פוריות אצל בן
הזוג )אשף טמיר ,דליות ,ניתוחים(
.3מצב נפשי ,חברתי ,משפחתי שלא מאפשר המתנה נוספת
תהליך הבירור:
תהליך הבירור מתחיל בבירור של שני בני הזוג במקביל.
.1אנמנזה – כללית ומכוונת
.2בדיקה גופנית – כללית ומכוונת
.3בדיקות מעבדה – אנדוקריניות ,סרולוגיות ,בקטריולוגיות ,בדיקת זרע מקיפה
.4בדיקות מיוחדות לאישה – איתור ותזמון הביוץ ,גורם מכני )רחם ,חצוצרות ,אגן( וגורמי צוואר הרחם
.5בדיקות מיוחדות לגבר – איתור ליקויים באשכים ,פגמים גנטים.
אנמנזה:
לאישה:
oסדירות/תדירות מחזורי הוסת – אם לאישה יש מחזורים סדירים זה כמעט בטוח שהביוץ תקין
oהריונות בעבר
oהיסטוריה של דלקות וזיהומים ) (STDבאיברי המין .אם היה מקרה אחד של – PIDיש 11%סיכוי לאי-
252
פוריות; שני מקרי – PIDסיכוי של 23%אי-פוריות; שלושה מקרים – 54%סיכוי לאי-פוריות .יש לברר כאבי
בטן תחתונה ,אשפוז ,קבלת אנטיביוטיקה ,הפרשות מהנרתיק
oניתוחי בטן – יכולים לגרום להידבקויות סביב החצוצרות
oמחלות סיסטמיות – בעיקר היפותיירואידיזם )היפרתיירואידיזם לרוב לא משפיע על הפוריות(
oלקיחת גלולות למניעת הריון לא גורמת לאי-פוריות לאחר הפסקתן!
לגבר:
STD o
oאשך טמיר – cryptorchidismבגיל הילדות
oניתוח בקע מפשעתי – יכול לפגוע ב vas deference-אשר עובר בתעלה האינגוינאלית
oתרופות מסויימות – ספירונולקטון ,דיגיטליס – גורמות לפגיעה הפיכה ביצור זרע ,אך לא תמיד
oחזרת – .mumps orchitisזוהי בעיה נדירה ,בעיקר בחזרת בגיל ההתבגרות או בבגרות ,אשר נדירה.
oגלקטוראה – יכול לנבוע מפרולקטינמיה ,אשר תגרום גם לאימפוטנציה ולירידה באיכות הזרע
oתנאי תעסוקה – חשיפה ממושכת לחום ,חומרים טוקסיים )למשל ,חומרי הדברה(.
oמחלות סיסטמיות – סברת ,אי-ספיקת כליות
גורם סיכון עיקרי לאי-פוריות הוא ,STDבעיקר זיבה וקלמידיה .יש קשר ישיר בין STDלמספר הפרטנרים שהיו
לגבר/אישה.
בדיקות מכוונות:
לאישה:
oברור ותזמון הביוץ:
.1עקומת חום – – BBTשיטה פשוטה וזולה .בשלב עד הביוץ החום הוא קצת נמוך ,לאחר הביוץ יש עליה
של 0.3מעלות בגלל הפרשת פרוגסטרון )שהוא הורמון שגורם ליצירת חום( .כמעט כבר לא משתמשים
בה.
.2רמת פרוגסטרון בדם – נמדדת באמצע השלב הלוטאלי ) 3שבועות ממועד הוסת האחרונה(– מעל
) 10ng/mlאו (35nMol/Lזה תקין.
.3מעקב USשל צמיחת וגודל הזקיקים – רואים גדילה של זקיקים )זקיק שעומד לבייץ מגיע ל 18 -מ"מ(
ולאחר הביוץ יש קריסה שלהם.
חלון הפוריות הוא בממוצע מהיום ה 9-ועד היום ה 15-למחזור.
שיטות לבירור גורמים מכנים:
.1צילום רחם – – hysterosalpingography – HSGמזריקים חומר ניגוד לרחם אשר מדגים את חלל
הרחם ,חצוצרות ומצב האגן ליד החצוצרות .הבדיקה די יעילה לאיתור פתולוגיות במע' הגניטאלית.
סיכונים :רגישות ליוד ,החמרת תהליך זיהומי במצב של ) PIDלכן PIDזה התווית נגד מוחלטת( .חסרון
עיקרי – הבדיקה לא-ישירה ולכן יש false positive+negative
.2לפרוסקופיה – הבדיקה היעילה והמדויקת ביותר .אינדיקציות :ברור ממצאים לא תקינים ב,HSG-
חוסר אפשרות לבצע HSGאו HSGתקין אך ללא הריון לאחר שנה של ברור .ב 20% -מצילומי הHSG-
התקינים מוצאים פתולוגיות באגן בלפרוסקופיה .בחלק מהפתולוגיות ניתן לטפל בזמן הלפרוסקופיה.
oברור מצב הרחם – יכולה להיות מחיצה ,אנומליה אנטומית ,שרירנים ,תסמונת אשרמן )הדבקויות ברירית
הרחם לאחר דלקות חוזרות או טראומה – גרדות חוזרות(.
HSG .1
,US .2סונו-היסטרוגרפיה ) USלאחר הזרקת נוזל לרחם(
.3היסטרוסקופיה – הסתכלות ישירה לחלל הרחם בעזרת סיב אופטי .זוהי בדיקת הבחירה .חסרון:
הבדיקה דורשת הרדמה כללית
oברור צוואר הרחם – יכולה להיות דלקת כרונית )יש ריר צווארי בכמות ואיכות נמוכה ,עם צמיגות גבוהה
וריבוי לויקוציטים ,אשר מקשה על מעבר תאי הזרע( או הפרעות באינטראקציה של הריר עם הזרע )למשל,
נוגדנים נגד הזרע בריר( .בדיקת הבחירה היא :post-coital test – PCTשואבים ריר מצוואר הרחם בבוקר
לאחר שבני הזוג קיימו יחסי מין ובודקים את איכות הריר ותנועתיות הזרע.
לגבר:
ב 30-50% -ממקרי אי-פוריות האתיולוגיה לא ברורה.
בדיקת זרע – יש מספר מדדים ,הכי חשובים הם כמות הזרעים )לפחות 20מיליון למ"ל( ,אחוז הזרעים בעלי
תנועתיות )לפחות (50%ואחוז הזרעים עם מורפולוגיה תקינה )בגלל שהקריטריונים מחמירים במשך הזמן,
האחוז התקין יורד ,כיום הוא לפחות .(14%פרוש הבדיקה אינו פשוט בגלל וריאביליות מאוד גבוהה בין גברים,
ובאותו גבר בתקופות שונות .לכן מומלץ לחזור על בדיקות זרע מספר פעמים בהפרשים של מס' חודשים.
הפרעות ביצור זרע:
253
מחלות זיהומיות – למשל – mumps orchitis ,חזרת היא מחלה לא שכיחה ,בד"כ זה אצל ילדים ורק אצל o
20%מהמקרים במבוגרים יש מעורבות של האשכים ורק 20%מזה יש פגיעה ביצור זרע וגם אז זה לרוב חד-
צדדי ולכן נדיר שזה גורם לאי-פוריות.
הפרעות אנדוקריניות ) (2-5%תסמונת – kallmannחסר + GnRHטטרנות )(anosmia o
היפוגונדיזם בגלל אשך טמיר – היום יודעים שחייבים לטפל באשך טמיר עד גיל שנה-שנתיים ,אחרת יש o
סיכוי מוגבר לאטרופיה של האשך.
ליקוי גנטי – הליקוי הגנטי הכי שכיח הוא קליינפלטר ) .(46XXYהשכיחות באוכלוסיה היא 1ל1000 - o
לידות בנים.
טיפולים כימותרפיים – בעיקר alkylating agents o
– vericoceleהניקוז הורידי של האשך הוא ל spermatic vein-שמגיע לוריד הכלייתי .כאשר יש פגיעה o
בניקוז יש התרחבות של pampiniform plexusשיכולה בסוף לפגוע ביצור זרע – 15-20%ממקרי אי-פוריות
בגברים.
בדיקת קריוטיפ – באנשים עם חוסר זרע )אזוספרמיה( יש 10-15%עם פגמים גנטיים ,באנשים עם מיעוט –
זרע )אוליגוספרמיה( יש 5%עם פגמים גנטיים ,פחות מ 1% -מהאוכלוסייה הכללית )עם ספירת זרע
תקינה( הם עם פגמים גנטיים .הפגם הכי נפוץ הוא קליינפלטר .XXY -
בדיקת – Y-deletionחסרים הנוצרים de novoבזרוע ,Yqהמכילה גנים שמשתתפים בספרמטוגנזה .לא –
ניתן לראות אותם בקריוטיפ רגיל .שכיחות 8-15% :מהגברים ללא זרע 3-5% ,מהגברים עם מיעוט זרע.
אזורי החסר הכי נפוצים הם AZFaו .AZFb-אלו אזורים שמכילים גנים שאחראים על יצור זרע .ככל
שהחסר הגנטי יותר נרחב ,החסר בזרע יותר חמור.
בדיקת מוטציה ל – CF-בגברים עם חוסר זרע וחשד לחסימה או חסר של צינור הזרע .יש חולים עם –
מוטציה קלה בגן של ) CFהגן הוא (CFTRולכן יש רק חסר של צינור הזרע אבל אין CFקליני.
אם מגלים פגם חשוב להגיד לזוג שבמידה ויבצעו ,IVFהפגם הגנטי יועבר לצאצאים )במקרה של Y-
– deletionלבנים( .שכיחות הנשאים ביהודים אשכנזים היא .1:29רוב החולים הם אזוספרמיים .ידועות
יותר מ 400-מוטציות ,השכיחה היא ΔF508
254
הורמונים ותרופות הורמונליות בגניקולוגיה -ד"ר ברקי
מכולסטרול נוצר טסטוסטרון וממנו נוצר אסטרדיול ,האסטרוגן העיקרי שנוצר ומופרש מהזקיק השחלתי.
המטבוליטים של אסטרדיול אסטריול ואסטרון נוצרים בכבד LH .מהקר את הביקור את השרשרת הצדדית של
הטסטוסטרון ו FSH-מבקר את היצירה של ארומטאז אשר הופך אותו לאסטרדיול .המחזוריות של הפרשת
אסטרוגן ופרוגסטרון היא חיונית לתפקוד בריא .המחזוריות מבוקרת ע"י ,GnRHאשר מבקר את המחזוריות של
LHו ,FSH-אשר מבוקרים ע"י היזון חוזר של אסטרדיול ופרוגסטרון .יש גם השפעה של פרולקטין שמופרש
מההיפופיזה ,ואינהיבין אשר מעכב הפרשת FSHמההיפופיזה .אסטרוגן עולה במחצית ראשונה של המחזור
במקביל לפיק של LHו FSH-ולבניית האנדומטריום ,ורמת פרוגסטרון עולה בשלב הלוטאלי של המחזור.
השפעות אסטרוגן:
oגדילה והתפתחות איברי המין הנשיים – אסטרוגן הוא הורמון פרוליפרטיבי.
oהוא אחראי לסימני המין המשניים של האישה – כולל צורת הגוף ,מבנה העצמות ,שד ,פיזור שיער,
פיגמנטציה של העור באברי המין.
oהשפעות התנהגותיות – יש חיות בהן האסטרוגן אחראי על הרגש האימהי
oהשפעות על ציר היפופיזה-היפותלמוס – משפיע במשוב שלילי על ,GnRHאבל יש גם הגברת רגישות
ההיפופיזה ל ,GnRH-ולכן הוא מגביר את שחרור ) LHדבר המאפשר את ה(LH surge-
oהשפעות מטבוליות –
א( השפעה חיובית על מסת עצם )מקטין את התגובה ל PTH-ולכן מוריד את ספיגת העצם(
ב( מעלה רמות HDLוטריגליצרידים )בעיקר בהשפעה ישירה על הכבד .זה מסביר את ההגנה היחסית
לנשים לפני גיל המעבר מפני מחלות לב
ג( השפעות על יצור חלבונים בכבד )בעיקר חלבונים קושרי קורטיזול – ,CBGחלבון קושר טירוקסין –
,TBGחלבון קושר הורמוני המין – (SHBG/TeBG
ד( השפעה על קרישת דם )בעיקר במינונים גבוהים; אסטרוגן מגביר את יצירת פקטורי קרישה ומקטין
.(Anti-thrombin IIIאפשר למנוע את האפקט הקרישתי ע"י מניעת הגעת ריכוזים גבוהים לכבד – למשל
ע"י מתן אסטרוגן במדבקה על העור במקום .POלא ברור האם זהו אפקט פיזיולוגי או פרמקולוגי.
oאפקט קרדיווסקולרי – לא ברור אם יש אפקט חיובי או שלילי בגלל שאסטרוגן גורם לעליה ב HDL-אבל
גורם גם עליה בקרישיות .יש גם אפקט על האנדותל העורקי – אסטרוגן מעלה NOומוריד אנדותלין ,1וגורם
להפחתה בכמות הסידן בשריר החלק ,אבל בורידים יש כנראה השפעה הפוכה ולכן לא ברור האפקט נטו.
oאפקט קרצינוגני – ההשפעה היא כחלק מהיותו הורמון פרוליפרטיבי .לעובר שנחשף לאסטרוגן שניתן לאם
בזמן ההריון יש סיכוי מוגבר ללקות בסרטן .באישה בגיל המעבר חשיפה לאסטרוגן מגבירה שכיחות של
סרטן רירית הרחם – אם נותנים אסטרוגן ביחד עם פרוגסטרון תהיה השפעה מגינה מפני גידולים .לאסטרוגן
יש השפעה על סרטן השד – יש גידולים שלהם יש רצפטורים לאסטרוגן )לפעמים יש גם רצפטורים
לפרוגסטרון ואז הסיכון יותר גבוה( .בגידולים שלהם יש רצפטורים לאסטרוגן אפשר לטפל ע"י אנטגוניסטים
לאסטרוגן )טמוקסיפן לדוגמא(.
מנגנון פעולה:
לאסטרוגן יש רצפטור ציטופלסמטי שאינו פעיל בגלל קישור ל .HSP90-אסטרוגן חודר לתא באופן פאסיבי בגלל
שהוא ליפופילי ,ונקשר לרצפטור .הוא מוריד את האפיניות ל HSP90-ואז דימר של שני רצפטורים נכנס לגרעין,
נקשר ל DNA-ומשפיע על שעתוק גנים .קיימת אפשרות גם שקומפלקס הורמון-רצפטור ישמש קו-פקטור לגורם
שעתוק אחר .אפשרות שלישית היא שהרצפטור יעבור שפעול ע"י זירחון בעקבות גורמי גדילה חיצוניים שנקשרים
לרצפטור ממברנלי משלהם )דרך קסקדת חלבונים( ללא קישור לאסטרוגן .המנגנון הרביעי הוא של פעילות של
אסטרוגן על רצפטור ממברנלי שמפעיל קסקדת חלבונים ) – (protein kinaseיצירת NOנעשית במנגנון זה.
ריבוי המנגנונים מאפשר ואריאציות תגובה רבות.
נגזרות של אסטרוגן:
הצורה העיקרית בגוף היא 17-βאסטרדיול .כל הנגזרות הן ליפופיליות מאוד וכמעט ואינן מסיסות במים .בגלל
זה הן נספגות מהר למע' הפורטלית ואסטרדיול הטבעי מתפרק מהר בכבד .אתיניל-אסטרדיול היא נגזרת שהינה
עמידה לפירוק בכבד ולכן משך הפעילות הוא ארוך יותר – וזוהי הנגזרת היחידה שניתנת ,POומקובלת ברוב
הגלולות למניעת הריון .שאר הנגזרות ) - estraiol cypionate, estradiol valerateכיום כמעט ולא בשימוש(
ניתנות בזריקה SCופעולתן הארוכה היא בגלל שהן משתחררות לאט )אפשר לתת זריקה פעם בשבועיים-שלושה(.
יש נגזרות שעברו קוניוגציה לקבוצות אחרות אשר ניתן לתת במדבקה עורית )פרמרין( .יש נגזרות סינתטיות
בעלות פעילות קצת שונה .הן כיום אינן בשימוש .בסופו של דבר כל הנגזרות הן בעלות השפעות פרמקולוגיות
זהות וההבדל הוא רק בפרמקוקינטיקה.
אסטרוגן נקשר בדם ל ,SHBG-ובזיקה נמוכה יותר לאלבומין .אתיניל-אסטרדיול נקשר ברובו לאלבומין,
ובעקבות הזיקה הנמוכה יותר הפרקציה החופשית הפעילה גבוהה יותר.
255
תופעות לוואי
תופעות הלוואי הן בחילות וגודש בחזה .אלו תופעות לוואי חולפות .ניתן להפחית אותן ע"י שימוש במינון
האפקטיבי הנמוך ביותר האפשרי .במינונים גבוהים אסטרוגן עלול לגרום לאנורקסיה ,הקאות ,שלשולים.
שימושים:
oגלולות למניעת הריון ,בשילוב עם נגזרת פרוגסטרונית.
– Hormone replacement therapy – HRT oמצבים של היפוגונדיזם ראשוני על רקע פגיעה בגונדות .למשל
בתסמונת טרנר ) (X0יש פגיעה גנטית בהתפתחות השחלות .לרוב מתחילים את הטיפול בגיל 11-13למשך
כשנה ,כדי לגרום להופעת סימני מין משניים .אח"כ נותנים טיפול מחזורי במינונים הולכים וגדלים ) 21יום
עם הפסקה של שבוע( ביחד עם מתן נגזרת של פרוגסטרון בחלק השני של המחזור .טיפול ממושך עם אסטרוגן
ללא מתן פרוגסטרון קשור לסיכון מוגבר לגידולים רחמיים .מקובל לשלב את הטיפול עם GFכדי לזרז את
הגדילה.
HRT oלנשים בגיל המעבר – טיפול באסטרוגן יעיל נגד רוב התופעות של גיל המעבר .בכל אישה צריך לשקול
את חומרת הסימפטומים למול סיכוני הטיפול .בכל מקרה ננסה לטפל במינון המינימאלי האפשרי ,לזמן קצר
ואם אפשר אז בצורה מחזורית ועם שילוב של פרוגסטרון .המינונים הם נמוכים יותר מאשר בגלולה למניעת
הריון ,ולכן תופעות הלוואי פחותות – ERT .מתן אסטרוגן בלבד ,ללא פרוגסטרון.
סימפטומים של גיל המעבר:
.1אוסטאופורוזיס – 35%מהנשים בגיל המעבר סובלות מ .OP-רובן מגיבות טוב לתזונה עשירה בסידן,
אבל חלקן צריכות טיפול אסטרוגני .הטיפול הוא מניעתי ,אבל הוא לא מונע ספיגה שכבר התרחשה ,אבל
מדכא את ההשפעה של .PTHככל שנטפל מוקדם יותר ,ההשפעה תהיה טובה יותר .הטיפול באסטרוגן
הוא מוצדק בעיקר באישה שעברה כריתת רחם ,אחרת ניתן גם פרוגסטרון .כיום מטפלים גם עם SERM
– selective estrogen receptor modulatorsחומרים עם השפעה אגוניסטית ברקמות מסויימות – עצם,
ואנטגוניסטית באחרות – רחם ,שד )רלוקסיפן(.
.2סימפטומים וזומוטוריים – גלי חום שמפריעים לשינה וגורמים להזעה מוגברת .סימפטומים אלו פוחתים
עם הגיל .אצל נשים רבות הסימפטומים הם קשים ודורשים טיפול .יש קונטראאינדיקציות למתן
אסטרוגן במצבים אלו – לדוגמא סרטן שד במשפחה .במקרים אלו ניתן לתת נגזרות פרוגסטרוניות או
תרופות נוגדות דיכאון.
– Senile/atrophic vaginitis .3אטרופיה של הנרתיק ,שאר גורמת לדלקות כרוניות בנרתיק .מצבים אלו
מגיבים טוב לאסטרוגן סיסטמי או מקומי )כמשחה( .הטיפול באסטרוגן יעיל כטיפול מונע ,לא טיפול
במצב שכבר קיים ,ולכן יש להתחיל את הטיפול בשלבים המוקדמים .אפשר לשלב את הטיפול גם עם
גלוקוקורטיקואידים.
.4השפעות קוגניטיביות – בעיקר דמנציה ואלצהיימר 5-7% .מהנשים יסבלו מדמנציה מעל גיל .65מעל גיל
85השכיחות היא .45%יש הוכחות לא חד-משמעיות ש HRT-מוריד או מצמצם את הפגיעה
הקוגניטיבית ,במיוחד כאשר הטיפול ניתן מוקדם.
התוויות נגד:
oהריון
oגידול תלוי-אסטרוגן )גידול עם רצפטורים לאסטרוגן(
oסרטן שד – מינונים גבוהים אפילו יחד עם נגזרת פרוגסטינית מעלה את הסיכון לסרטן השד .סיכון זה גבוה
יותר בטיפול ב HRT-מאשר באסטרוגן עצמו ,ולכן מיוחס כנראה לנגזרת הפרוגסטינית .זוהי הסיבה בה
משתמשים כיום במינונים נמוכים.
oמחלות קרדיווסקולריות – כנראה שבגיל המעבר מתן אסטרוגן בשלב מאוחר מגביר את הסיכון למחלות לב.
לכן חשוב להתחיל את הטיפול המשלים בגיל צעיר יחסית ,מייד עם התחלת גיל הבלות.
:SERM
אלו תרופות אשר אינן במבנה סטרואידי ויש להן השפעה אגוניסטית/אנטגוניסטית ברצפטור לאסטרוגן כתלות
ברקמה.
– Clomiphene citrateמשמש להשריית ביוץ .הוא אנטגוניסט בהיפותלמוס וכך מונע את המשוב השלילי ,דבר
הגורם לעליה ברמות ה.LH-
– Tamoxifen citrateמשמש לטיפול פליאטיבי בסרטן השד )בעיקר גידול שתלוי-באסטרוגן( .הוא יעיל בעיקר
בנשים לאחר גיל המעבר .הוא אנטגוניסט בשד ,אבל הוא בעל השפעות אגוניסטיות בעצם )מונע ,(OPבכבד )מעלה
(HDLוברחם )מעלה סיכון גידולים רחמיים( .ניתן POפעם-פעמיים ביום .תגובה נראית לאחר 4-10שבועות
טיפול .תופעות לוואי – גלי חום )פעולה אנטגוניסטית במח( ,בחילות והקאות .תופעות אחרות הינן יותר נדירות.
יש כיום טיפולים נוספים בסרטן השד ,כמו למשל מעכבי – aromataseחלק גדל מהאסטרוגן בגידול הוא בגלל
יצור מקומי ולכן המעכב עוזר מאוד ,בעיקר כאשר הגידול מפתח תנגודת לטמוקסיפן.
– Raloxifeneאנטגוניסט בשד וברחם ואגוניסט בעצם ,ובמע' הקרדיווסקולרית .התרופה משמשת לטיפול ב-
,OPללא עליה בסיכון לגידולים ברחם .ההשפעה שלו היא מעט חלשה יותר מטמוקסיפן .שם מסחרי evista -
256
טמוקסיפן רלוקסיפן – ICI164אנטגוניסט מלא
משמש לסרטן השד משמש לסרטן השד בניסוי לשימוש בסרטן השד
אגוניסט בעצם – טוב ל ;OP-ובמע' גורם לOP-
קרדיווסקולרית
אגוניסט ברחם; אנטגוניסט במח מעלה סיכון מחלות קרדיווסקולריות אנטגוניסט ברחם ובמח
מנגנוני הפעולה השונים שהוזכרו וסוגי רצפטורים שונים ) ,(ER-β ,ER-αוהקישור ל response elements-שונים
מאפשרים את התגובה השונה של האיזופורמים בכל רקמה .באדרנל ,בשחלה וברחם יש בעיקר ,ER-αואילו
בפרוסטטה יש בעיקר .ER-β
– STEAR – selective tissue estrogen activity regulatorsיש תרופה אחת ממשפחה זו (Livial) tibolone-
שמשמשת ל .HRT-הטיבולון לא פועל על הרצפטור לאסטרוגן אלא הוא עובר מטבוליזם ברקמות המטרה
והמטבוליטים הם הגורם הפעיל .בכל רקמה נוצר מטבוליט אחר וכל מטבוליט הוא בעל פעילות אחרת.
בעצם יש למטבוליטים פעילות דמויית אסטרוגן ,כנ"ל בנרתיק וב .CNS-ברחם ובשד הם ללא ההשפעה
הפרוליפרטיבית של אסטרוגן .בשד יש בעיקר השפעה של מניעת יצור מקומי של אסטרוגן ע"י עיכוב האנזימים
sulfataseו.17β-HSD-
257
oאנדומטריוזיס – הטיפול הוא ארוך ועם סיום הטיפול לוקח הרבה זמן עד שהמחזור חוזר להיות סדיר.
Endometrial carcinoma o
– mifepristoneאנטגוניסט לפרוגסטרון )נקרא גם .(RU-486משמש בעיקר להפסקת הריון ,אפשר לתת אותו עד
שבוע 7של ההריון .נותנים אותו במינון חד-פעמי של 600מ"ג לבד או ביחד עם פרוסטגלנדין ,E2אשר מגביר את
כיווץ הרחם .מתן RU-486גורם לפגיעה בעובר והפסקת הריון )ב 95% -מהמקרים( RU-486 ..משפיע בעיקר על
הרצפטור לפרוגסטרון ברחם ומחזק את הקישור ל ,HSP-ובכך מונע את ההשפעות הפרוגסטרוניות ברחם ,דבר
הגורם להתנתקות של הטרופובלסט מהרירית←ירידה ביצור ← hCGירידה ביצור פרוגסטרון ע"י הגופיף בצהוב.
כמו כן יש ריכוך של צוואר הרחם ,עליה בכיווץ שריר הרחם ועליה ברגישות צוואר הרחם לפרוסטגלנדינים.
תופעות לוואי עיקריות – דימום מוגבר ,בחילות ,הקאות .לפעמים גם שלשולים וכאבי בטן שחולפים מהר.
במצב רגיל FSHו LH-אחראים להתפתחות הזקיק ולביוץ ואסטרוגן ופרוגסטרון פועלים במשוב שלילי .כאשר
לוקחים גלולות יש מינון סופרא-פיזיולוגי של אסטרוגן ופרוגסטרון וזה גורם למשוב שלילי ולכן יש ירידה בLH-
ו FSH-ונמנע הביוץ )בעיקר השפעה של אסטרוגן( .אתר הפעולה העיקרי הוא המח .יש גם השפעה של הפרוגסטרון
ברחם וזה מונע את ההשתלה של הביצית המופרית .יש גם השפעה על צוואר הרחם ושם נוצר ריר סמיך יותר
וחדירות הזרע יורדת .הרחם וצוואר הרחם הם אתר הפעולה העיקרי של הגלולה שיש בה רק פרוגסטרון.
258
אמצעים למניעת הריון -ד"ר וינר
- Barrier contraceptionאמצעי מניעה שחוסמים את הגעת הזרעים לרחם – קונדומים ודיאפרגמה )לרוב עם
חומרים קוטלי זרע(.
התקן תוך רחמי ) (IUDשמונע הריון ע"י יצירת דלקת מקומית על רקע של נוכחות גוף זר ברחם.
עיקור -שיטות דיפינטיביות )סטריליזציה( – bilateral tubal ligationובגבר.vasectomy :
גלולות משמשות 14%מהנשים IUD ,משמש ,26%קונדומים ב ,9%-שתלים או זריקות פרוגסטרון – ,5%
סטריליזציה משמשת ב 44% -מהמקרים.
– Pearl indexכמות ההריונות ל 100 -שנות אישה:
משגל נסוג ) – (coitus interruptusיש 7הריונות ל 100 -שנות אישה –
קונדומים – 3.5 –
דיאפרגמה – 2 –
IUD – 2 –
- POPגלולות פרוגסטרון 1 - –
גלולות משולבות– .0.5במינונים נמוכים של הנגזרת האסטרוגנית המספרים גבוהים יותר. –
עיקור – 0 –
שתלי פרוגסטרון – 0 –
גלולות למניעת הריון – :OCAהגלולות נכנסו לשימוש בשנות ה ,50-והכילו פרוגסטרון בלבד .עם הזמן היתה
הוספה גם של אסטרוגן .רוב הנשים שמשתמשות בגלולות הן בגילאי 19-25והשכיחות יורדת עם הגיל .מאז
תחילת השימוש בגלולות היו מספר שינויים בגלולות .השינוי העיקרי הוא הורדה בכמות האסטרוגן בלי פגיעה
ביעילות של הגלולה )כיום יש גלולות עם 15-20מיקרוגרם אסטרוגן( .כמו כן הייתה הורדה של כמות הפרוגסטרון
בגלל תופעות לוואי .בנוסף פותחו גם סוגים חדשים של פרוגסטרון עם פחות תופעות לוואי.
אסטרוגן
בכל הגלולות יש – ethinyl estradiolנגזרת של אסטרוגן .בגלולות הראשונות המינון היה 50מיקרוגרם .החומר
משמש גם לטיפול בבעיות שנובעות מרמות אנדרוגנים גבוהות – אסטרוגן מעלה את רמות sex-hormone
binding globulinולכן יש פחות טסטוסטרון חופשי ולכן פחות פעילות שלו← יעילות גבוהה לטיפול באקנה,
שיעור יתר .במקרה כזה יינתן מינון גבוה יותר של אסטרוגנים – יסמין ,דיאנה המכילות 30-35מיקרוגרם .הכמות
הסטנדרטית כיום ברב הגלולות היא 20מיקרוגרם .במינון נמוך מזה יש דימומים באמצע החודש ,וירידה
ביעילות.
פרוגסטרון
יש שתי קבוצות עיקריות :קבוצות המכילות 19פחמימנים ) ,19 – nortestosteroneיש להם קצת פעילות
אנדרוגנית( ,וקבוצה עם 21פחמימנים.
כל הגלולות שניתנות כיום הן מונו-פאזיות והן נלקחות 21יום מכל מחזור של 28יום )לא משתמשים יותר בדו-
/תלת-פאזיות( .האסטרוגן מונע הפרשת FSHולכן אין הבשלה של הזקיק .פרוגסטרון מונע את ה LH surge-ולכן
אין ביוץ( .האסטרוגן מונע את הדימום באמצע המחזור החודשי ומגביר את פעילות הפרוגסטרון ע"י העלאת
כמות הרצפטורים לפרוגסטרון ,דבר המאפשר את הורדת המינון של המרכיב הפרוגסטרוני.
האפקט נטו של הגלולה הוא של פרוגסטרון ולכן האנדומטריום של הרחם הוא אטרופי )יש שייר של הרירית עם
בלוטות אטרופיות( ,הרירית של צוואר הרחם היא סמיכה ומונעת מעבר של זרעים )רק תחת השפעת אסטרוגנים
הרירית תהיה זמינה למעבר זרע( ויש פחות תנועתיות והפרשה בחצוצרות – כל השינויים האלו מקטינים את
הסיכוי לפרייה והשרשה ,אם היה בטעות ביוץ .הרירית ברחם אינה זהה לרירית פיזיולוגית משום שהיא לא
נחשפה לכמויות גבוהות של אסטרוגן טרם החשיפה לפרוגסטרון.
היעילות של הגלולות היא מאוד גבוהה .גם אם שוכחים גלולה אחת ,הסיכויים להיכנס להריון הם קטנים
) .(1:1000הסיבה העיקרית לכניסה להריון תחת השפעת הגלולות היא הארכת התקופה ללא גלולות )הארכת
הפסקה של השבוע( .בנשים בפחות מקפידות על שימוש נכון הסיכון הוא POP .3%הן מעט פחות יעילות.
תופעות לוואי :התופעות העיקריות הן הקאות ושלשולים .אם יש תופעות אלו יש להשתמש באמצעי מניעה נוסף
בתקופת התופעות האלו )בגלל ספיגה חלקית של רכיבי הגלולה(.
במשתמשות שמקפידות על שימוש נכון יש אחוז כשלון שנתי של .0.1%במשתמשות רגילות יש 3%הריונות
בשנה הראשונה .בגלולה שיש בה רק פרוגסטרון ) (POPיש יעילות נמוכה במקצת.
259
השפעות מטבוליות של גלולות:
קרישיות יתר – מתן מינונים פרמקולוגיים )בערך 50מק"ג( של אסטרוגן מגביר את פקטורי קרישה V, VIII, X
ופיברינוגן .עישון גם גורם לקרישיות יתר – Venus thromboemboli – VTE .הסיכון לנשים צעירות הוא 4-5ל-
100,000לשנה .בנשים שמשתמשות בגלולות עם מינון נמוך הסיכון היחסי ) (RRהוא פי .3-4בנשאיות עם
מוטצית פקטור ) leidenהטרוזיגוט( הסיכון היחסי הוא פי 6-8מהנורמה .מוטציה +גלולות – סיכון יחסי פי .30
אישה הומוזיגוטית למוטציה עם גלולות – סיכון יחסי פי .80
אם לאישה יש היסטוריה )אישית או משפחתית( של אירוע תרומבואמבולי יש לעשות מבחנים למצבים
תרומבופיליים:
protein C o
protein S o
anti-thrombin III o
oמוטציה factor leiden
oמוטציה facor II
oרמות הומוציסטאין
lupus anticoagulant o
oנוגדנים anticardiolipin
PT, PTT o
CBC o
שכיחות אירועים תרומבוטיים עורקיים ) CVAאו (TIAיותר גבוהה מאשר VTEאו .MIגלולות מעלות את
הסיכון .שכיחות שבץ עולה מעל גיל .40הסיכון הוא 5ל 100,000 -לשנה .מתחת לגיל 35זה 1-3ל100,000 -
לשנה ,מעל גיל 35שנה 10ל 100,000 -לשנה .התוספת של גלולות היא די קטנה יחסית לסיכון הבזאלי .עישון
ויל"ד מעלים גם סיכון ל.MI-
מטבוליזם של סוכרים :במינונים גבוהים של אסטרוגן הייתה עמידות מסויימת לאינסולין ,אבל בגלולות
החדשות )עם מינון נמוך( זה לא קיים .בנשים עם סכרת לא מאוזנת גלולות מעלות את סיכון לקרישים ,אבל אין
השפעה על נפרופתיה או רטינופתיה.
כבד :בסה"כ אין השפעה על תפקודי כבד באישה בריאה .הדבר היחיד שיכול להיות זה הפרעה בטרנספורט של
חומצות מרה ,אבל בגלולות החדשות יש סיכוי קטן לצהבת כולסטטית .כיום מחלת כבד או כיס מרה פעילה היא
התווית נגד לשימוש בגלולות.
תופעות לוואי:
oבחילה
oגודש בשדיים
oעליה במשקל -כיום פחות נפוץ בגלל המינונים הנמוכים.
oעליה בשקיעת דם
– chloasma oכתמים עוריים כהים בעיקר בפנים )מופיע גם בנשים בהריון(
oעליה בויטמין A
oירידה בויטמינים מקבוצת ,Bחומצה פולית .אך אין שום הוראה לקחת ויטמינים ,משום שאין אפקט ממשי
oדיכאון – השפעה של פרוגסטרון
סרטן:
סרטן רירית הרחם הינו תלוי באסטרוגן .בגלל שהגלולה היא בעיקר פרוגסטרונית ,הגלולה מורידה את הסיכון
לסרטן רירית הרחם ב .50%-סרטן השחלה האפיתליאלי קשור כנראה לתהליך הביוץ ולכן הריונות וגלולות
מגינות מפני התפתחות הסרטן )ירידה ב –(40%-בגלל שיש פחות ביוצים .משתמשים בזה בנשים עם מוטציה ב-
BRCAשמגבירה סיכוי לסרטן השחלה .ישנה עליה מסויימת בשכיחות סרטן צוואר הרחם )squamous
ואדנוקרצינומה( בשימוש בגלולות ולכן כדאי לבצע .pap smearישנה עליה ב hepatic adenoma-בגלל שימוש
בגלולות .זהו גידול שפיר עם ריבוי כלי דם ,וסכנה לדימומים.
סרטן השד – ישנה עליה מסויימת בסרטן לפני גיל הבלות בנשים שמשתמשות בגלולות ,אבל בנשים שהשתמשו
בגלולות בעבר יש ירידה בסיכון לסרטן או גרורות בגיל יותר מתקדם.
התוויות נגד מוחלטות:
oהיסטוריה אישית או משפחתית של אירוע תרומבואמבולי
oפגיעה בתפקודי כבד
oסרטן שד ידוע או חשד לסרטן השד
260
oדימום נרתיקי אבנורמלי ממקור לא ברור
oהריון ידוע או חשד להריון
oמעשנות מעל גיל 35
oאפילפסיה
oהיסטוריה של צהבת חסימתית בהריון
oסכרת
oאנמיה חרמשית
oמחלות כיס מרה
התוויות נגד יחסיות:
oמיגרנות
oיל"ד לא מאוזן
oשרירנים ברחם
oסכרת הריונית
oניתוח אלקטיבי )בגלל בעיות קרישיות(
שימושים בגלולות:
dysfunctional uterine bleeding o
dysmenorrhea
mittelshmerz o
oאנדומטריוזיס
oאקנה וhirsuitism-
HRT oלנשים עם אל-וסת בגלל היפוגונדיזם
oמניעה של prophyriaשקשורה להריון
oהפחתה של כמות הדימום והכאבים בזמן הוסת
– POPגלולות רק עם פרוגסטרון – משמש רק לנשים שלא יכולות לקחת אסטרוגן או בנשים מניקות )בגלל
שאסטרוגן מוריד את כמות החלב( .הנקה לבד אינה מונעת ביוץ ואפשר להיכנס להריון בזמן הנקה .גם פרוגסטרון
מגביר את קרישיות הדם ולכן גם ב POP-יש מידה מסויימת של סיכונים אמבוליים ,אך פחות באסטרוגן.
– Depoproveraהזרקות של פרוגסטרון כל 3-6חודשים.
– Dermal patchמדבקה עורית – מכילה גם אסטרוגן וגם פרוגסטרון – יש לו פחות השפעות כבדיות )העלאת
טריגליצרידים ועוד( .כל מדבקה מספיקה לשבוע – משתמשים ב 3 -מדבקות למחזור עם שבוע הפסקה.
גלולת היום שאחרי -נלקחת פעם אחת עד 72לאחר יחסי המין וגלולה נוספת לאחר 12שעות .בגלולות יש
פרוגסטרון במינון גבוה שמונע את מעבר הזרע והקליטה של הביצית המופרית )בעקבות ההשפעה על צוואר
הרחם ,רחם וחצוצרות(.
HRT
תוחלת החיים נמצאת בעליה מתמדת ,ולכן כשליש מחייה של אישה הם גיל הבלות .במחצית שנות ה40-
מתחילים שינויים ברורים שגורמים לירידה ברמות האסטרדיול .הגיל הממוצע של הפסקת הוסת הוא .50-51
תהליך המנופאוזה הוא תהליך אינטגרלי ,בשל ההשפעה של אסטרוגן על רקמות רבות רמות – מע'
קרדיווסקולרית ,עור ,CNS ,שריר חלק ,אורטרה וכו'.
סימפטומים) :לפי סדר הופעתם(
oדימומים לא סדירים – על רקע unopposed estrogen
oסימפטומים וזומוטוריים -גלי חום והזעות לילה -בעקבות שינויים בטרמוסטט בהיפותלמוס.
הסימפטומים מופעים ב 80%-מהנשים ,עם עליה בדופק )אפילו עד 20פעילות לדקה( .גלי חום מעידים על
ירידה באסטרוגן ,ולכן יכולים להופיע גם לפני הופעת הוסת בנשים בגיל הפוריות .הסימפטומים מופיעים
ממחצית שנות ה 40-עוד לפני הפסקת הוסת.
261
תסמינים נוירופסיכיאטריים – עצבנות ,דיכאון ,חוסר אנרגיה ,הפרעות לשנת הREM- o
תסמינים אורוגניטליים – אטרופיה של הנרתיק והאורטרה ,יובש בנרתיק ,דיספראוניה ,זיהומים בדרכי o
השתן ,דחיפות ותכיפות במתן שתן ,צניחת רצפת האגן .יש ירידה גם בטסטוסטרון )משום שהוא ממקור
שחלתי( ולכן יש ירידה בליבידו.
תסמיני ירידה באנדרוגנים – ירידה בטונוס השרירים ,יובש של העור ,ירידה בשיעור o
מחלות לב o
אוסטאופורוזיס – העלייה במסת הסידן בעצם מתרחשת בעיקר בשנות ה ,20-30-בשילוב עם פעילות o
גופנית איזומטרית.
גורמי סיכון:
oגזע לבן
o
oעישון
oאלכוהול
oקפה
oסטרואידים והורמוני התיירואיד
oמיעוט פעילות גופנית
טיפול
מתן אסטרוגן בכדורים ,מדבקות ,משחה עורית ,משחה לנרתיק – תוך שבועיים יש שיפור בגלי החום ,יש שיפור
בצפיפות העצם ) ,(BMDמניעת תחלואה במחלות לב ,ירידה בשברים בירך וכו'.
יש חלון הזדמנויות לטיפול שהוא 10שנים מתחילת הפסקת הוסת ,מעבר לכך יש עליה בחסימת כלי הדם
הקורונריים ,אשר יחד עם העלייה בקרישיות מעלים את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות.
262
פתולוגיה -פרופ' קרנר
צוואר הרחם:
צוואר הרחם החיצוני מורכב מאפיתל רב-שכבתי שטוח .יש כניסה חיצונית לצוואר הרחם ) (external osשאחריו
יש אפיתל עמודי עם רירית .בצוואר הרחם אין בלוטות ,אבל יש חריצים ) (cleftsשלתוכם נכנס האפיתל המצפה.
ככל שהאישה מתבגרת ,החריצים נסגרים .לפעמים החריצים יוצרים מבנים שנראים כמו בלוטות בחתך
היסטולוגי ,אך לא מדובר בבלוטות אמיתיות .אזור המעבר בין האפיתל העמודי לשטוח נקרא transformation
zone – TZויש בו תאי גזע שנקראים ,reserve cells – RCולכן לעיתים קרובות יש באזור זה תהליכים טרום
סרטניים וסרטניים .ה TZ-נמצא בהתחלה בתעלה ,אבל הוא יכול לזוז החוצה )מצב זה נקרא – ectropionנגרם
בגלל השפעה הורמונלית( או פנימה )בהעדר השפעה זו(.
מבנה תקין של אפיתל צוואר הרחם -יש חלוקה למספר שכבות מאוד ברורות .השכבה הראשונה היא השכבה
בזאלית שמכילה 1-2שורות ומעליה שורות רבות אחרות.
במצבים שונים )בגלל גירוי ,בהריון ,וירוס וכו'( יכול להיות מטהפלזיה של האפיתל מעמודי לשטוח בגלל שגשוג
של – RCיכול להיות פיזיולוגי או פתולוגי.
אפידמיולוגיה של סרטן צוואר הרחם – בארה"ב יש 16,000מקרים בשנה .במשך השנים השכיחות עלתה ,אבל
התמותה ירדה בגלל שימוש בבדיקת Papוגילוי מוקדם של מצבים טרום סרטניים.
גורמי סיכון -התחלת קיום יחסי מין בגיל מוקדם ,פרטנרים רבים ,שימוש בגלולות למניעת הריון )זה כנראה
משני לשניים הראשונים( ,עישון .הגורם שקשור מאוד לפתוגנזה של המחלה זה – HPVהסוגים שמהווים סיכון
גבוה לפיתוח סרטן) 16,18,31,33 :הכי נפוץ – .(16יש סוגים שמהווים סיכון נמוך ,וגורמים בד"כ לקונדילומות
)גם בגברים( – מס' 6ו.11 -
לפני התפתחות הסרטן יש נגעים ראשוניים של דיספלזיה בדרגות שונות ,שמאובחנים ע"י בדיקת .Papבנשים
צעירות יש 65%לרגרסיה של הדיספלזיה לא טיפול .בהתפתחות סרטן יש אובדן של המבנה התקין השכבתי של
אפיתל צוואר הרחם ב .TZ-הסרטן השכיח ביותר הוא .SCCהנגעים הטרום סרטניים יכולים להופיע בכל גיל
והם מקדימים את הגידול הממאיר בכ 10-שנים.
– Cervical intraepithelial neoplasia – CINמחולק ל (CIN I ) low grade-ו .(II/III CIN) high grade-ב-
CINיש התעבות של שכבת האפיתל והתאים נראים יותר כהים .בדיספלזיה יש אובדן של הצורה התקינה של
התאים ,יחס גרעין ציטופלסמה גדל ,הגרעין יותר כהה ,יש שינוי בפיזור הכרומטין בתא ויש מיטוזות .מידת
התפשטות הדיספלזיה בעובי האפיתל מגדירה את הדרגה CIN I .זה כאשר רק השכבה התחתונה מעורבת )עד 1/3
מהדופן והוא היחיד שיכול לעבור regressionספונטנית( CIN II .מערב עד 2/3מעובי האפיתל CIN III .זה
כאשר יש מעורבות של כל השבכות ,כולל השכבה העליונה וזה למעשה .carcinoma in-situ
263
CIN II CIN I
– Koilocytosisסימן להדבקה עם .HPVתא עם גרעין אטיפי ,הילה מסביב לגרעין ודחיסה של הציטופלסמה
מסביב )כמו טבעת( .בתחילת הזיהום עם HPVרואים את הקוילוציטים לכל עובי האפיתל ,אבל במשך הזמן יש
דיספלזיה והתאים האלו יראו רק בחלק העליון.
ב CIN IIIיש דיספלזיה שמערבת את כל שכבות האפיתל ,ללא חדירה של שכבת הבסיס .לפעמים אפשר לראות
את התאים הממאירים בתוך הבלוטות שנוצרו מהחריצים .כל עוד התאים הם בתוך החריצים האלו זה עדיין
,CIN IIIרק כאשר הממברנה הבזאלית פרוצה זה נקרא קרצינומה חודרנית.
בדיקת Papהיא בדיקת סקר .ב 10-20% -מהמקרים בדיקת Papלא מאתרת את הגידול ,בגלל שהגניקולוג לא
לקח דגימה טוב או בגלל שהציטולוג לא ביצע את הבדיקה בצורה טובה .גם בציטולוגיה אפשר לראות
קוילוציטים – הם לא תאים ממאירים ,הם סימן להדבקה ע"י .HPV
264
Squamous cell ca.
75-90%מגידולי צוואר הרחם הם קרצינומה של אפיתל שטוח – .SCCרובם הם בעלי רמת התמיינות גבוהה
)יוצרים קרטין ופניני קרן( או ברמת התמיינות בינונית )לא יוצרים קרטין(.
רק ב 5% -מהמקרים יש גידולים ברמת התמיינות נמוכה )התאים הם קטנים( הסרטן יכול להתפשט ב 3 -צורות:
) exophyticגדל תוך החלל( ulcerating ,או ) infiltratingמתחיל באזור עמוק וחודר לתוך צוואר הרחם וייתכן
ויעבור זמן רב עד שיתגלה ,למרות שאפשר לגלות בבדיקת .(Papמורפולוגית הסרטן נראה כמו – white lesion
צורת לשונות לבנים שחודרים לרירית התקינה.
הסרטן יכול להתפשט למטה לכיוון הנרתיק ,לטראלית לטפולים ,שופכנים ,קיר האגן .קדימה זה מגיע לשלפוחית
השתן ואחורה לרקטום .הסרטן יכול להתפשט לימפטית ) para cervical, obturator, int& ext. iliac, sacral,
(common iliac, aortic lymph nodesובאופן יותר נדיר בדם )לכבד ,ריאות ועוד(.
Adenocarcinoma
במקרים נדירים בצוואר הרחם יכול להיות גם אדנוקרצינומה ) .(10-15%גם הוא יכול להתגלות ע"י בדיקת .Pap
הוא גם יכול להיות מקומי ) (”in-situאו חודרני .במקרה זה לא ניתן לראות שינויים מאקרוסקופייםHPV 18 .
הוא הכי שכיח כגורם לאדנוקרצינומה )למרות שהוא גם יכול במקרים יותר נדירים לגרום לקרצינומה של אפיתל
שטוח( ,פחות שכיח ש HPV 16-גורם לאדנוקרצינומה .כיום עובדים על חיסון ל ,HPV-כך כנראה שיהיה צורך
לתת אותו בגיל מוקדם.
נרתיק:
איבר שרירי המצופה אפיתל שטוח .החלק העליון נובע מה mullerian duct-העוברי והחלק התחתון מתפתח מה-
.urogenital sinusבמצב נורמאלי אין בלוטות בנרתיק.
– Squamous cell carcinomaגידול נדיר מאוד .אם יש ,צריך לבדוק האם מדובר בהתפשטות של סרטן צוואר
הרחם .דרגות ההתמיינות הן כמו בסרטן צוואר הרחם ) ,(VaINוגידול זה גם קשור ל.HPV-
– Vaginal adenosisפעם נתנו לנשים DES – diethylstilbestrolלשמירת הריון .הבנות שנולדו לנשים אלו היו
עם מומים מולדים ברחם ,כולל אדנוזיס נרתיקי – שינוי שפיר שבו יש בחלק העליון של הנרתיק בלוטות כמו
הבלוטות בצוואר הרחם והרחם .כיום לא משתמשים ב ,DES-אך עדיין רואים מקרים.
– clear cell adenocarcinomaגם גידול זה קשור לשימוש של האם ב .DES-לא ברור האם CCAקשור
לאדנוזיס ,אבל בטוח ששניהם קשורים ל .DES-זהו גידול המתבטא בנשים צעירות ) (10-30בצורת פוליפ עם
תאים בהירים .טיפול ניתוחי וקרינתי יכול להביא ל 80% -שרידות ל 5 -שנים.
265
– embryonal rhabdomyosarcomaזהו גידול של ילדות קטנות )עד גיל .(5הילדה תגיע עם מסה בנרתיק
שנראית כמו אשכול ענבים .במיקרוסקופ רואים סרקומה משריר משורטט .זהו גידול מאוד ממאיר ואגרסיבי
שמתפשט מהר בדם .הוצאה של איברי המין והרחם וכמותרפיה מכוונת יכולים להביא לריפוי .נקרא גם
.botryoid sarcoma
:Vulva
– lichen sclerosus – LSמורפולוגית רואים אזור לבן באזור הפות ופרינאום .פתולוגיות רואים אטרופיה של
האפידרמיס והדרמיס מוחלף ע"י רקמה פיברוטית.
– Chondyloma accuminantumפפילומה )של אפיתל שטוח( שנוצרת ע"י זנים מסויימים של ) HPVבעיקר 6
ו ,(11 -רואים גם קוילוציטים .זה יכול להופיע באיברי המין ופרינאום )בגבר ואישה( .המחלה מועברת ביחסי מין.
זהו נגע שפיר.
- Squamous cell ca.בפות יש שני סוגי קרצינומה של אפיתל שטוח – בנשים צעירות ) (30-40שקשור לHPV-
ועובר דרך .VINבנשים יותר מבוגרות יש קרצינומה יותר אגרסיבית שהיא בדיוק כמו קרצינומה של העור .ב-
60%מהמקרים יש התפשטות בקשריות לימפה בעת האבחון ,בשלבים מתקדמים יש התפשטות המטוגנית.
SCCאגרסיבי
– Extramammary paget's disease – EPDמחלה המאופיינת בעור אדום ,עם סדקים והפרשות של דם
וחומר סרוזי .מורפולוגית יש הופעה של תאים ממאירים הנקראים ,paget cells – PCהמאופיינים ע"י גרעין
מאוד אטיפי והילה מסביב .התאים מתפשטים לאורך האפידרמיס )למרחק רב( ,בלי כמעט לחדור לדרמיס .רק ב-
15%מהמקרים יש חדירה לבלוטות זיעה אפוקריניות בדרמיס .המחלה אופיינית לנשים מבוגרות.
רחם:
הרחם מורכב ממיומטריום ואנדומטריום .האנדומטריום גדל תחת השפעה הורמונלית .לגדילה של הרירית יש
חלק פרוליפרטיבי )אסטרוגני( וחלק הפרשתי )פרוגסטרוני( .בחלק ההפרשתי יש שינויים ספציפיים בכל יום עד
הוסת .זה חשוב במצבי חוסר-פוריות – אפשר לראות אי-התאמה בין הזמן יחסית לביוץ והמראה המורפולוגי.
באישה צעירה )לפני המנופאוזה( גידולים ממאירים מהווים אחוז קטן מהגורמים לדימומים ,יותר שכיח גידולים
שפירים ,דלקות וסיבוכי הריון .באישה מבוגרת )בגיל המעבר( ,גידולים ממאירים גורמים למעל 60%מהמקרים
של דימומים.
– Leiomyomaהגידול השכיח ביותר ברחם ,נמצא ב 25% -מהנשים ,ונפוץ בנשים שחורות .הליומיומות
מושפעות מאסטרוגן ולכן הן גדלות בהריון וקטנות בגיל המעבר .רוב המיומות הן אסימפטומטיות ,חלק גורמות
לדימומים ,לחץ על איברים סמוכים או שהן גורמות להפלות .הליומיומה היא גידול שפיר ,עם גבול ברור ,אבל בלי
קפסולה .המיקום שלה משפיע על הסימפטומטולוגיה .לפעמים המיומה מסתובבת סביב הבסיס שלה ,יש לחץ על
כלי דם ונמק והשארית יוצאת החוצה ב"לידה" .ליומיומה בד"כ לא הופכת לגידול ממאיר .הגידול בנוי מתאים
266
כישוריים בצורת מערבולות .המיומה יכולה להיות סבסרוזיות ,אינטראמוקוזיות או סבמוקוזיות.
פוליפ – לרוב מדובר בגידול שפיר ,אבל במבוגרות לפעמים יש בפנים אזור ממאיר .הפוליפ מורכב מסטרומה
ובלוטות מורחבות .הפוליפ יכול לגרום לחוסר-פוריות או דימומים .לפעמים הפוליפ נוצר בגלל שימוש בטמוקסיפן
)משמש לטיפול בסרטן השד( .הפוליפ בגלל שימוש בטמוקסיפן הוא עם בלוטות יותר גדולות ויכול להפוך
לקרצינומה של האנדומטריום.
– Adenomyosisאנדומטריוזיס זה נוכחות של רקמת רירית הרחם שלא ברחם )בשחלה ,נרתיק ,במעי גס,
שלפוחית השתן ועוד( .זה גורם לדימומים ,הדבקויות וחוסר-פוריות .אדנומיוזיס זה מצב של חדירת רירית הרחם
)סטרומה+בלוטות( לתוך שריר הרחם )מיומטריום( ,דבר שגורם לכאבי וסת קשים מאוד ,דימומים וחוסר-
פוריות .מאקרוסקופית רואים ציסטות אדומות שהן הרירית של הרחם שמדממת .יכול להיות אדנומיוזיס בתוך
מיומות .adenomyoma -
אדנומיוזיס
– Chocolate cystציסטה בשחלה שמורכבת מאנדומטריומות שמדממות בזמן הוסת .הדימומים מצטברים
וכאשר הדם מעוכל ע"י מאקרופאג'ים זה נראה כמו שוקולד .התופעה גורמת להידבקויות וחוסר פוריות.
מחלה פיברוציסטית של הרחם – יש גדילה של אנדומטריום עם התרחבות בלוטות וריבוי של הסטרומה .זה נגרם
בגלל השפעה אסטרוגנית בלתי פוסקת .בתקופה שלקראת המנופאוזה יש תקופה של מחזורי וסת לא סדירים
ויכולות להיות תקופות הפרשה מוגברת של אסטרוגן בלי ביוץ )ולכן לא תהיה הפרשת פרוגסטרון( .הבלוטות
ברחם גדלות עד לגדלים של ציסטות )נראה כמו - (swiss cheeseוזה עדיין מצב פשוט – simple cystic
,hyperplasiaשאינו טרום סרטני .יש מקרים שהבלוטות מתחילות להצטופף ,הסטרומה נעלמת וזה מצב יותר
קרוב לממאירות – .complex hyperplasiaבשלבים מתקדמים יותר יש אטיפיה של גרעינים ומיטוזות ואז זה
.atypical complex hyperplasiaבכל השלבים יכולים להיות דימומים .יש סיכוי של 25%שהיפרפלזיה הזו
תעבור לקרצינומה.
267
complex simple
– Endometrial carcinomaלרוב מופיע בנשים בגיל המעבר )לרוב הרבה מעבר לגיל ,(40לרוב בנשים שמנות,
עם סכרת ויל"ד )בנשים שמנות בגלל הפיכת אנדרוגנים לאסטרוגנים ברקמת שומן( .יש גידולים בשחלה
שמפרישים אסטרוגן ולכן יכולים לגרום לגידול זה .הרבה פעמים הגידול גורם לדימום ולכן יש אבחון מוקדם .יש
נשים שלוקחות תחליפי הורמונים ) (hormone replacement therapyולכן גם בהן יש סיכון מוגבר לגידול .יכול
גם להיות בנשים צעירות עם תסמונת שחלה פוליציסטית ).(PCOS
מיקרוסקופית רואים בלוטות צפופות מאוד ללא סטרומה ביניהן .כאשר הגידול עדיין דומה למראה של רירית
הרחם זה נקרא .endometrioid typeהערכת הגידול היא לפי מידת החדירה לרקמת השריר וההתפשטות
הלימפטית .רוב הגידולים הם אדנוקרצינומה .לפעמים הגידולים מלווים במטהפלזיה של אפיתל שטוח )כאשר
רמת האטיפיות של האפיתל השטוח יכולה להיות שונה( .בכל מקרה ,ה grade-של הגידול זה לפי רמת ההתמיינות
של המרכיב האדנומטוטי PTEN .הוא tumor suppressor geneשבד"כ מתנגד להשפעת האסטרוגן .כאשר הוא
מושתק ,התאים יותר רגישים להשפעת אסטרוגן – קשור להופעת היפרפלסיה וקרצינומה.
יש גם ,clear cell adenocarcinomaשהיא יותר אגרסיבית .מכיל – hobnail cellsתא שהבסיס שלו )שמכיל את
הגרעין( הוא צר ויש שלוחה ציטופלסמטית שהינה עבה יותר.
– Serous papillary carcinoma of endometriumיש ברחם גידול שמאוד דומה לגידול הזה .זהו גידול מאוד
ממאיר ,הנובע ממוטציה ב .P53-זהו גידול המתנהג כמו גידול בשחלה מבחינת האגרסיביות שלו.
268
– Stromal sarcomaגידול שמקורו בסטרומה של הרחם .זה יכול להיות low gradeאו – high gradeואז זה
תופס אזור גדול ומשאיר מעט אנדומטריום .ב low garade-אין הרבה מיטוזות.
– Mixed mesodermal tumor/sarcoma – MMTגידול מאוד ממאיר המופיע בנשים מבוגרות ,לרוב בצורת
פוליפ .הגידול מופיע ב 25% -מהמקרים בעקבות הסטוריה של הקרנות .לפעמים הגידול מכיל את המרכיבים
התקינים של הרחם )בלוטות ,שריר חלק וסטרומה( זה .MMT homologousאבל יש מקרים שזה מכיל מרכיבים
מזודרמלים אחרים )עצם ,סחוס ועוד( ואז זה – MMT heterologousזה שונה מטרטומה שמכילה מרכיבים
מכל שלושת שכבות הנבט )אנדודרם ,מזודרם ואקטודרם( 25% .מהמקרים נובעים מהקרנות קודמות.
- Gestational trophoblastic disease – GTDסיסי שליה – ציסטות קטנות המורכבות מתאים קטנים
) (cytotrophoblastובפנים סטרומה .בהריון רגיל נראה רירית רחם מתאימה )שינויים ,dicedualבלוטות
ושינויים ע”ש (aria-stellaוסיסי שליה .בהריון אקטופי ,נראה רירית רחם של הריון )בגלל שיש עדיין השפעה
הרומונלית( ,אבל בלי סיסי שליה.
יש מקרים שיש רמות HCGגבוהות ,העובר נעלם ,הרחם גדול ויש .hydatidiform moleסיסי השליה גדולים,
נפוחים וחסרי כלי דם .המולה הזאת היא שלב בהתפתחות גידול ממאיר .לפעמים המולה חודרת לשריר הרחם
ויכולה לגרום לפריצה שלו ) (invasive moleוזה יכול לגרום לדימום קשה .זה נגרם בגלל חוסר התפתחות עובר
ורק השליה מתפתחת באופן מוגבר.
היסטולוגית רואים ציסטות מוגדלות מאוד ) ,(cisternaמלאות נוזל וחסרות כלי דם .הציסטות מפרישות הרבה
מאוד HCGלדם ולכן רואים רמות גבוהות שלו בדם Cytotrophoblast .הוא תא עם גרעין אחד,
syncytiotrophoblastהוא תא רב גרעיני ,והוא זה שמפריש את ה .HCG-כאשר אין עובר זה נקרא complete
moleונראה גם פרוליפרציה של הטרופובלסט .אחרי הוצאת המולה בודקים את רמות – HCGאם זה עדיין
גבוה ,זה סימן שיש גרורות )ולכן במשך שנה מונעים מהאישה להיכנס להריון ,כדי שה HCG-של ההריון לא ימסך
את ה HCG-של הגידול( .יש גם ,partial moleשבה יש עדיין שאריות של העובר והיא פחות מסוכנת למעבר ל-
choriocarcinomaובד"כ יש לה גנום של 69XXYאו .92XXXYב complele mole-יש גנם של .46XX
Complete mole
עם היפרפחזיה של
הטרופובלסט
269
– Choriocarcinomaגידול ממאיר מאוד של השליה ,המורכב משני סוגי התאים של השליה ,חודר לרחם ,מאוד
דמי ,קשור להריון ,מפריש HCGברמות מאוד גבוהות .התאים מאוד אטיפיים .בד"כ אין סיסי שליה .עם טיפול
כמותרפי יש אחוזי ריפוי לא רעים .הגידול מדמם עם ציטוטרופובלסט וסניצטיוטרופובלסט אטיפיים.
ציטוטרופובלסט וסניצטיוטרופובלסט
גם מולה וגם כוריקרצינומה שייכים ביחד ל ,presistant trophoblastic disease-שיכולה להיות בהריון )(GTD
או לא קשורה להריון GTD .יכולה להיות עם גרורות או בלי .אם זה עם גרורות אז יכולה להיות פרוגנוזה טובה
או גרועה לפי פקטורים שונים )פרוגנוזה טובה – רמות HCGנמוכות ,סימפטומים במשך פחות מ 4 -חודשים ,אין
גרורות במח או בכבד ,אין היסטוריה של כמותרפיה ,אין הריון תקין ברקע( .בכל המחלות של PTDהמעקב ארוך
הטווח הוא לפי רמות HCGשהוא מדד מאוד רגיש לשארית רקמה כוריונית בגוף )אם לאחר ניתוח ירדו רמות
,HCGאז גם אם פתולוגית זה נראה ממאיר ,כנראה שאין עוד בגוף ,ולהיפך(.
שחלה:
בשבוע 5-6להריון העובר מתחיל תהליך ההתמיינות המינית .יש mullerian ductשממנה מתפתחים האיברים
הנשיים .לשחלה יש אפיתל מצפה ) (coelomic epiteliumשהוא מאוד קרוב למזותל של הפריטונאוםSex cords .
– ממנו נוצרים הפוליקולים שבתוכם נמצאים תאי הנבט )שהגיעו מה yolk sac-עד לעובר( .מסביב להכל יש
סטרומה .מה urogenital sinus-מתפתחים חלק מהמבנים הנשיים.
סוגי גידולים:
אפיתל וסטרומה – הגידולים השכיחים ביותר ) .(75%הגידול יכול להיות בצורות שונות )סרוזיים ,מוצינוזיים, –
אנדומטרואידיים (Brenner ,clear cell ,ולהראות כמו אפיתל מכל שאר איברי מע' המין .הגידולים יכולים להיות
שפירים ,ממאירים או .borderline
15% – Germ cell tumorsמהגידולים .גידולים שנוצרים מתא הנבט – Dysgerminoma .גידול שנראה כמו –
seminomaשל גבר – cystic teratoma ,גידול שפיר שמכיל את שלושת שכבות הנבט solid teratoma ,ו-
choriocarcinomaשלא קשור להריון.
10% – Sex cords tumorמהגידולים יש את granulosa cell tumorשמפריש אסטרוגן –
פיברומה וגידולים אחרים של רקמת חיבור –
גרורות של גידולים אחרים – 5%מהגידוליםkrukenberg tumor . –
גידולי אפיתל:
– Serous cystadenomaציסטה עם דופן דקה שבתוכה נוזל צלול ,הציסטה מצופה אפיתל ריסני כמו זה של –
החצוצרה .יכול להיות הרבה חללים אבל בכל מקרים זה יהיה חלק .אם בתוך הציסטה יש אזורים פיברוטים זה
.Adenofibromaב 60%-מהמקרים הגידולים הם דו-צדדיים .גידול שמכיל פפילות רכות – סימן לכך שזה לא
שפיר .אם זה ברמה נמוכה זה ) borderline tumorאין חדירה לסטרומה( ,אם זה ברמה גבוהה זה ממאיר .אם
מוצאים חדירה גם ל ,omentum-זה עדיין לא נקרא גרורות ,אלא ) implantsואפשר לחיות עם זה הרבה זמן(.
במצב של קרצינומה רואים פפילות בסטרומה עצמה .בכל הסוגים יכולים להיות גופיפי פסמומה ) psammoma
(bodies
אדנופיברומה
–
270
Psammoma bodies
–Mucinous cystadenomaפחות שכיח מגידול סרוזי .רק ב 15% -מהמקרים הוא ממאיר .נדיר שזה בילטראלי. –
זהו גידול מאוד גדול שבתוכו יש הרבה מאוד ריר .לפעמים יש גדילה של קרצינומה באזור מסויים .הגידול מצופה
אפיתל מוקוזי שדומה לאפיתל צוואר הרחם ,אבל יכול להיות גם תאי גביע ואז זה .intestinal typeכל
– Pseudomyxoma peritoniיש ריר בחלל הבטן וכאשר מוציאים ,מצטבר עוד .יכול להיגרם מהפרשת ריר
מגידול מוקוזי של השחלה או מאדנוקרצינומה של התוספתן.
– Endometrioid carcniomaגידול שנראה כמו קרצינומה של האנרומטריום .זהו גידול ממאיר מאוד ,שהרבה –
פעמים הוא דו-צדדי .ב 30% -מהמקרים יש בו זמנית גידול ברירית הרחם.
– Brenner tumorגידול שמכיל אפיתל של מע' השתן – ,transitional epitheliumומסביב יש גדילה של סטרומה –
של שחלה .באפיתל יש גרעינים שדומים לגרעיני קפה ) .(coffee-bean nucleiלרוב מופיע בצד אחד ,לרוב שפיר.
271
:Germ cell tumors
טרטומה – benign/dermoid cystic teratoma -ציסטה שיכולה להכיל כל רקמה .במקרים נדירים יכול להתפתח –
מוקד ממאיר .אם זה בעיקר מרכיבים עוריים זה נקרא דרמויד ,אם יש רקמות אחרות )תירואיד ,רקמת מח,
שיניים ועוד( זה נקרא טרטומה .לפעמים יש רקמת תירואיד שיכולה להפריש הורמוני בלוטת התריס ולגרום
להיפרתיירואידיזם )כאשר זה גדול זה נקרא (struma ovarii
– dysgerminomaגידול שמופיע בנשים צעירות .דומה מאוד לסמינומה של גבר ,וכולל גם לימפוציטים ,תאי –
פלסמה וגרנולומות .יתכנו תאי ענק מפרישי .HCGהגידול מגיב טוב לטיפול קרינתי.
– Sex cords tumorsגידול שנובע מהזקיק .גידול תאי גרנולוזה הוא גידול שמוגבל היטב ומכיל חללים
ציסטיים .הוא מכיל תאי גרנולוזה ותאי טקה ) .(thecaיש תאים אחידים עם גרעין בעל חריץ )ולכן נראים כמו
פולי קפה( .יש פוליקולים קטנים call-exner bodiesמלאים בנוזל .הגידול יכול להפריש אסטרוגן ולכן יכולה
להתפתח היפרפלזיה וקרצינומה של האנדומטריום .בילדות הוא מתגלה לעיתים בעקבות התפתחות מינית
מוקדמת.
call-exner bodies
– Fibromaיכולות להכיל תאי טקה ) (theca-fibromaואז הן יותר צהובות ונוקשות .יכול להיות חלק מסינדרום
– Meigsמיימת hydrothorax ,בצד ימין ופיברומה בשחלה .לעיתים נדירות הגידול הופך לפיברוסרקומה.
הגידולים אופייניים בנשים מבוגרות.
– Kruckenberg tumorיש הרבה גידולים ששולחים גרורות לשחלה :מלנומה ,שד ,מעי גס .הגדרת גידול
קרוקנברג היא גרורה של .signet-cell tumorהמקור השכיח ביותר הוא הקיבה .תאים אלו מוקפים בסטרומה
היפרפלסטית של השחלה .לרוב הגידול הוא דו-צדדי .תאי ה signet-נבצעים ב.PAS-
272
גישה רב-תחומית לטיפול בסרטן השחלה
אנמנזה:
אישה ,בת ,65נשואה 2 +ממוצא אשכנזי .בריאה בד"כ .תלונה עיקרית :נפיחות בבטן .סובלת מיל"ד ,סכרת
מאוזנת וסיפור משפחתי של סרטן השד )אמה נפטרה ואחותה סבלה מסרטן השד בצעירותה( .בעברה עשתה שני
ניתוחים קיסריים .אובחנה כסובלת מ ,PCOD-אין היסטוריה של גלולות למניעת הריון וטיפול הורמונאלי חליפי.
כרגע מדווחת גם על התקפים של כאבי בטן בנוסף לנפיחות .הכאבים והנפיחות נמשכים מזה חודשיים .אין
תלונות GIאו מע' השתן .אין ירידה במשקל ,הפרשות או דימומים מהנרתיק .יש בצקות קלות ברגליים.
בדיקה גופנית:
רואים בטן תפוחה עם ציור ורידי מוגבר .החולה בנשמת ) 32נשימות בדקה( ,יש נוזל פלאורלי ,עמימות נודדת מעל
הבטן )סימן לנוזל חופשי בבטן( .אין גושים מוצקים .בבדיקה גניקולוגית יש אגן קפוא )סימן למצב דלקתי או
גידולי( .בבדיקה רקטלית מרגישים גוש סולידי באזור הדוגלאס .ברגלים יש בצקת גומת
ב US-וגינאלי רואים גוש ציסטי לא סדיר בתחתית האגן ,שיכול להתאים לאזור השחלה.
מעבדה:
המוגלובין – 9 –
טסיות – 600,000 –
קריאטינין – 1.2 –
– CA125 – 750מוגבר )סמן לסרטן השחלה ,אך יכול להיות גבוה גם בשרירן ,אדומטריוזיס .(PID ,הערכים –
מהווים מדד פרוגנוסטי – מעל פי 10מהנורמה=פרוגנוזה גרועה.
– CA15.3 – 120מוגבר )סמן לסרטן השד( –
– CEA – 1.5תקין )סמן לסרטן מע' העיכול( –
הדמיה:
– CTישנה הסננה גידולית של ה ← omentum-פלישה מחוץ לאגן.
סיכום:
בת ,65בריאה בד"כ ,התייצגה עם תלונות של נפיחות וכאבים בבטן .יש מיימת ,גוש גידולי שנמוש בבדיקה
רקטלית .יש הסננה באומנטום )נצפה ב (CT-ועליה בסמני סרטן של שד ושחלה .בשלב זה יש 2אפשרויות טיפול:
oניתוח להוצאת הגושים שישלחו לפתולוגיה לשם אבחון סוג הגידול .בניתוח מוציאים כמה שיותר מהגידול
)בשאיפה להשאיר מינימום רקמה גידולית(.
oלקיחת ביופסיה לשם בדיקה פתולוגית ורק לאחר אבחון מחליטים על המשך הטיפול.
בסרטן שחלה ,ניתוח הוא חלק מהטיפול ולכן עדיף לבצע ניתוח )הניתוח מאריך חיים(; מצד שני אם יש חשד שזה
גידול שבו לא מטפלים בעזרת ניתוח )סרטן שד גרורתי ,לדוגמה ,שבו ניתוח במצב זה לא מאריך חיים( ,אז עדיף
לעשות ביופסיה )בחולה זו עשו ממוגרפיה שנמצאה תקינה ולכן הסבירות לסרטן השד היא קטנה(.
במקרה זה הוחלט לבצע ניתוח ,גם כי יש חשד קליני גבוה לסרטן שחלה וגם כי החולה כבר סובלת מסימפטומים
קשים .לפני הניתוח עשו ציטולוגיה של נוזל המיימת ונראו תאים של אדנוקרצינומה.
בניתוח הוציאו את הגוש הגידולי וכמה שיותר מהגידול שאפשר – .debulkingבזמן הניתוח שלחו דגימה ל-
frozen sectionשהראתה תמונה שמתאימה לגידול שחלתי או פריטוניאלי .הטיפול הניתוחי כלל:
ניקוז נוזל המיימת – 6ליטר –
אבחון אילו איברי מעורבים –
מישוש בלוטות לימפה –
כריתת שחלות –
כריתת האומנטום –
הוצאת בלוטות לימפה –
הוצאת גושים ליד הסרעפת –
לאחר הניתוח לא היו סיבוכים והוצאו כל הגושים שנראו )אבל זה לא שולל שאריות מיקרוסקופיות(.
פתולוגיה:
Border-line tumorשכיח יותר בנשים צעירות ,ולכן נשלל .יתכן והגידול הוא Serous cystadenomaאו
.Mucinous cystadenomaנוכחות גרורות ,ממצאים בשתי השחלות והעובדה כי Serous cystadenomaהוא
הגידול היותר שכיח ,מרמזים על כך שמדובר ב . Serous cystadenoma-מצד שני יתכן ומדובר בגרורות של
אדנוקרצינומה של המעי ).(Kruckenberg
בחתך קפוא ראו פפילות ,גופיפי פסמומה )גופיפים אלו יכולים להיות בשחלה ,תירואיד ומנינגיטיס( שזה מאוד
273
מחשיד למקור שחלתי .Serous cystadenoma -אחרי צפייה בחתך קפוא עושים חתך קבוע )בצביעה של .(H&E
אם יש ספק באבחנה אפשר לעשות צביעות אימונוהיסטוכימיות )קרטין 7ו Wlt-מסמנים סרטן שחלה ועוד(.
האבחנה היא של סרטן שחלה עם פיזור פריטוניאלי נרחב )שלב .(IIIcיש נוזל פלאורלי וצריך לבדוק האם הוא גם
מעורב – אם כן זה דרגה .IV
מטרות הטיפול:
oהפחתת תמותה
oבמקרים בהם אי אפשר לרפא לחלוטין:
oהארכת החיוּת – disease free survivalאו overall survival
oשימור איכות החיים
הטיפולים האונקולוגיים כוללים הרבה תופעות לוואי ולכן יש גבול דק בין הפחתת את הסימפטומים של המחלה
לבין הפחתת תופעות הלוואי של הטיפול.
תופעות לוואי:
– carboplatinהוא רעיל למח העצם ,אבל לעומת ,cisplatinהוא לא גורם לרעילות עצבית וכלייתית.
– taxolנוירופתיה פריפרית.
274
שד
275
פתולוגיה -פרופ' קרנר
אנטומיה:
שד הוא מודיפיקציה של בלוטת זיעה .הוא בנוי מפרנכימה שתופסת נפח לא גדול וזה נמצא בתוך שומן )שכמותו
משתנה מאישה לאישה( .יש 10-12תעלות ) (ductsשנפתחות בפיטמה .בצד השני יש לובולי שמורכבים מacini-
שמייצרים חלב .התעלות פתוחות לכל האורך .השד מונח על שריר הפקטורליס שמונח על הצלעות.
הלובולי והתעלות מורכבים מאותו אפיתל .סרטן מתפתח בחיבור בין תעלה ללובולי .הסטרומה סביב התעלה
מוצקה ואילו סביב הלובולי היא יותר רפה .בתוך האציני אפשר לראות הסתיידויות שרואים גם בממוגרפיה.
בילדות קטנות ובגברים יש רק תעלות בשד .בגיל ההתבגרות מתפתחים לובולי קטנים שבהמשך מתפתחים עוד
ונהיה להם הרבה אציני .בגיל מבוגר הלובולי עוברים אטרופיה )אלא אם האישה לוקחת טיפול הורמונלי חליפי(.
שד נוסף :polymastia -האזור של השד הנוסף יכול גם להיות מוקד לסרטן השד .שדיים נוספות נוצרות לאורך
קו החלב ) – (mammary lineהקו שמחבר את בית השחי לאזור הערווה .אם השד נמצא בבית השחי אפשר
לטעות ולחשוב שהגוש זה בלוטת לימפה מוגדלת.
מחלות דלקתיות:
– acute mastitisמופיע בזמן הנקה בד"כ .יש דלקת ,מורסות וזה מאוד כואב. –
– galactoceleיש התרחבות של תעלה והיא מתמלאת חלב וגם זה מאוד כואב. –
– mammary duct ectasiaיש התרחבות של תעלות בגלל סתימה דיסטלית .מאקרופאג'ים והיסטיוציטים –
פורצים את התעלה ונוצר שם גוש קשה וכואב שיכול להיות מאוד דומה לסרטן במישוש .מופיע בנשים מבוגרות.
הרבה פעמים זה קורה בעקבות intra-ductal papillomaשסותמת את התעלה.
– fat necrosisמופיע לאחר טראומה והתערבות כירורגית .השומן נעשה נמקי ומסביבו מתיישבים מאקרופאג'ים –
ויש דלקת .זה יכול להסתייד וגם כן להתייצג בצורה דומה לסרטן.
פיברואדנומה:
זהו הגידול השפיר הכי שכיח ,מופיע לרוב בנשים צעירות )מתחת לגיל (30ובנות נוער .זהו גוש נייד )גוש ממאיר
הוא בד"כ נייח( .מופיע לרוב ברביע עליון חיצוני )שזה גם המיקום המועדף על סרטן השד( .היסטולוגית הוא מכיל
רכיבים של רקמה חיבורית )פיברוטית( ורכיבים של רקמה בלוטית שנדחסו ע"י הרקמה החיבורית .הגידול מאוד
רגיש לאסטרוגן ולכן הפיברואדנומה גדלה בהריון ובנשים מבוגרות הן לרוב קטנות ולפעמים עוברות הסתיידויות.
לגידול יש קופסית ברורה ודקה .בחתך יש רקמה אלסטית לבנה-צהובה .גודל הגוש כ 2-3 -ס"מ .אין כמעט תאים
באזור הפיברוטי.
:Phyllodes tumor
– Phyllodesעלים .גידול שדומה לפיברואדנומה אבל הוא יותר גדול )מגיע עד ל 10-15 -ס"מ( ולכן זה לפעמים
נקרא .giant fibroadenomaמאקרוסקופית יש מבנה של עלים .מיקרוסקופית זה דומה לפיברואדנומה ,למעט
העובדה שהסטרומה היא צלולרית – ככל שיש יותר תאים ויותר מיטוזות זה יותר מדאיג .נדיר שהגידול הזה
שולח גרורות )למרות הגודל הרב( .אם הוציאו את כל הגידול בשלמותו ,הוא לא יחזור .אם נשארו קצת תאים
בשד ,זה כנראה יחזור ,אבל הוא לרוב לא ישלח גרורות.
:Fibrocystic disease/changes
שינויים פיברוציסטים מאוד שכיחים בגילאים בהם יש חוסר איזון הורמונלי ,מסביב לתקופת הבלות ).(∼45-60
השינויים כוללים ציסטות ופיברוזיס של הסטרומה .אם זה כל מה שיש ,אז הסיכויים לעבור לקרצינומה הם
אפסיים .יכולים להיות שינויים נוספים:
• ציסטות – הרחבה גדולה של תעלה .יש הצטברות של נוזל וזה יכול להיות כואב .אפשר לנקז את הנוזל
ולעשות ציטולוגיה.
• מטהפלסיה אפוקרינית – יש שינוי של התא ,הגרעין נעשה קטן והציטופלסמה גדלה ונעשית ורודה מאוד.
למעשה התא חוזר למקורות האפוקרינים שלו.
• – Ductal hyperplasiaהתאים בתעלה מתרבים וממלאים את התעלה .בפתולוגיה צריך לבדוק את התאים
ולראות שאין שם מוקד סרטני .כאשר ההיפרפלסיה מאוד גדולה זה .florid hyperplasia
276
– Sclerosing adenosisמצב פרה-מליגני שמאוד דומה לסרטן גם מאקרוסקופית וגם מיקרוסקופית .זהו •
גוש שיש בו הרבה aciniומסביב יש הרבה פיברוזיס .אם הפיברוזיס נרחב זוהי צלקת – .radial scarמסביב
לכל תעלה ואציני יש ציפוי של תאים מיואפיתליאלים .אם יש תאים אלו ,אז הגידול הוא שפיר .את הממצא
צובעים לתאים מיואפיתליאלים – אם הם קיימים זה ,sclerosing adenosisאם לא – זה כבר גידול ממאיר.
:Gynectomastia
הגדלה של שדיים בגבר שיכולה להופיע בגיל הבגרות )נפוץ בקליינפלטר( או במבוגרים )בגלל חוסר איזון בין
אנדרוגנים לאסטרוגנים( .קורה הרבה פעמים בטיפול בסרטן הערמונית )בגלל טיפול אנטי-אנדרוגני( ובחולי
שחמת .בביופסיה רואים תעלות מורחבות ללא לובולי.
סרטן השד:
האטיולוגיה לא ברורה ,אבל יש קשר לוסת מוקדם ,מנופאוזה מאוחרת nulliparity ,והשמנה )מצבים שבהם יש
הרבה חשיפה לאסטרוגן( .אבל הגורם הכי חשוב זה סיפור משפחתי .ב 20% -מהמקרים של משפחות עם סיפור
של סרטן השד יש מוטציה ב) BRCA1-כרומוזום (17או ) BRCA2כרומוזום .(13סרטן מתחת לגיל 45הוא
גורם סיכון מאוד גבוה לקרובות מדרגה ראשונה של החולה .גם בגברים נשאות ל BRCA2-הינה גורם סיכון
לסרטן השד.
גורמי סיכון:
oגיל
oסיפור משפחתי
oתחילת וסת מוקדמת ומנופאוזה מאוחרת
nulliparity o
oהשמנה
Atypical epithelial hyperplasia o
oהיסטוריה של גידול בשד השני או ברירית הרחם
הגנים ל BRCA1/2-נמצאים באשכנזיות והם מעלים גם סיכון לסרטן הלבלב וסרטן המעי הגס.
:Ductal carcinoma
יותר מ 80% -הם סרטן של התעלות ) (ductal carcinomaויש שני סוגים:
לא-חודרני( – תאי הגידול נמצאים בתוך התעלה ולא פורצים את הממברנה של התעלה ) ductal –
.(carcinoma in-situ
) Invasiveחודרני( – גידול שפורץ את הממברנה הבזאלית ונכנס לכלי דם וכלי לימפה. –
לא-חודרני:
התעלה מורחבת והתאים מתרבים .בגלל שאין מספיק סטרומה הם יוצרים קשתות לתוך החלל ) cribriform
.(patternחלק מהתאים נושרים לחלל ועוברים נמק .כאשר לוחצים על הגידול יוצא חומר נמקי )כמו החומר
שבפצעי בגרות (comedon -וזה נקרא comedocarcinomaשזה ) high-grade in-situ carcinomaיכולה להיות
גם הפרשה דומה מהפיטמה עצמה( .הגידול הזה יכול להתפשט לאורך התעלות אבל הוא לא שולח גרורות )עד
לשלב שבו הוא הופך לגידול חודרני(.
חודרני:
פיברופלסטי -מאקרוסקופית הוא נראה גדול ,לבן והוא חודר לתוך השומן .מיקרוסקופית רואים קבוצות של
תאים לא מסודרים בתוך הסטרומה של השד .דרגת ההתמיינות ) (gradingמאוד חשובה .ככל שיש יותר שימור
של מבנה טובולרי הגידול פחות ממאיר .הרבה פעמים הגידולים גורמים לתגובה פיברוטית )דסמופלסיה( והגידול
נעשה קשה כמו אבן ).(scirrhous
– Tubular carcinomaגידול קטן )פחות מ 1 -ס"מ( ,מופיע בנשים מבוגרות ,לא שולח כמעט גרורות )רק באחוז
קטן( ויש לו דרגת התמיינות הכי טובה )אבל אין תאים מיואפיתליאלים מסביב לאפיתל – ולכן זה עדיין נחשב
ממאיר(.
– Colloid/mucinous carcinomaגידול שממנו מופרש חומר ג'לטינוזי ,גם בנשים מבוגרות ,פחות שולח גרורות.
בנוי מאגמים של ריר שבתוכם צפים תאים ממאירים .לגידול סיכוי גדול לחזור לאחר ניתוח.
277
– Medullary carcinomaזהו גידול רך בגלל שיש בו הרבה תאים .אלו תאים שנראים ברמת התמיינות נמוכה,
אבל מעשית הפרוגנוזה יחסית טובה )כלומר ,מתנהג כמו גידול ברמת התמיינות גבוהה( .יש תסנין
לימפופלסמוציטרי רב .יש קשר רב בין התאים לסטרומה )יש הרבה מול' הדבקה( ולכן התאים לא עוזבים את
הרקמה .אין פיברוזיס ודסמופלסיה והגידול מוגבל .הגידול מופיע ב 13% -מהנשים שבהן יש מוטציה ב.BRCA-
למרות שהגידול הוא שלילי לאסטרוגן ופרוגסטרון ו HER2 amplification -הוא חיובי ,הפרוגנוזה טובה.
– Inflammatory carcinomaגידול שמופיע בנשים צעירות ובהריון .השד אדום ,גדול ונראה מודלק .הגידול
חוסם את כלי הדם והלימפה וזה גורם לאודם – מיקרוסקופית רואים כלי דם מלאים בתאי גידול .מנתחים רק
לאחר טיפול מכין כמותרפי וקרינתי.
מחלת פג'ט – באזור הפיטמה יש עור קשה ועבה עם סדקים והפרשה של נוזל דמי או סרוזי .התהליך מתחיל
בגירוד בפיטמה .למרות שזה מתבטא כמחלת עור ,חשוב לעשות ביופסיה בגלל שהגורם הראשוני הוא תמיד גידול.
הגידול הוא אינטרא-דוקטלי ,לפעמים זה חודרני .הגידול מטפס לאורך התעלות ופורץ החוצה .רואים את תאי
פג'ט )תא עם גרעין אטיפי והילה גדולה( .מחלת פג'ט לא משנה את הפרוגנוזה של הסרטן הראשוני.
– Lobular carcinomaלמרות שזה אותו אפיתל כמו התעלות ,הסרטן הוא שונה וגם כאן יש חודרני ולא
חודרני:
לא-חודרני – הגידול לא יוצר גוש )הוא מתגלה במקרה( והוא פחות מסוכן )אלא אם הוא הופך לגידול חודרני – יש
לו סיכון מוגבר להפוך לגידול חודרני( .בהרבה מהמקרים הגידול הוא רב-מוקדי )גם באותו שד וגם בשד שני(.
הלובולי מתרחב והתעלות בפנים מלאות בתאים שנראים תקינים והם ללא נמק.
חודרני – ב 20% -מהמקרים הוא בי-לטראלי )גם קרצינומה דוקטלית יכולה להיות דו-צדדית ,אבל זה פחות
שכיח( .מיקרוסקופית רואים תאים שמסודרים בשורה ) .(indian filesהשורה נגרמת בגלל העלמות של מול'
הדבקה ) .(e-cadhedrinהגידול חיובי לאסטרוגן ופרוגסטרון .בקרציונומה דוקטלית מסוג מדולרי כנראה יש
רמות גבוהות של e-cadhedrinוזה מה שמונע את שליחת הגרורות.
רוב הגידולים )בנשים וגברים( מופיעים ברביע העליון-חיצוני .יש גידולים שפחות שולחים גרורות )קולואיד,
מדולרי וטובולרי( .הגרורות הן לבלוטות לימפה ,לרוב לאקסיאליות ,אבל אם הגידול הוא יותר מדיאלי זה ישלח
לבלוטות לימפה לאורך .internal-mammaryבניתוח מוציאים את הבלוטת לימפה הראשונה )בלוטת הזקיף –
(sentinal lymph nodeואם אין גרורות ,לא ממשיכים בכריתה )אם יש גרורות.(...
הפרוגנוזה תלויה בשלב ,סוג היסטולוגי ודרגת הגידול ,האם יש על הגידול רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון
)צביעה חיובית זה סימן טוב( .הפקטור הכי חשוב זה נוכחות גרורות לבלוטות לימפה.
– HER2התגלה בהתחלה בחולדות ואח"כ בשד בבני אדם .ב 1987 -גילו שיש קשר בין אמפליפיקציה של החלבון
לפרוגנוזה של הגידול )ככל שרמתו יותר גבוהה ,הפרוגנוזה יותר גרועה( .כלומר ,גידול עם רצפטורים לאסטרוגן
ופרוגסטרון ו HER2-שלילי הוא עם פרוגנוזה טובה ,ולהיפך HER2 .הוא גורם פרוגנוסטי חשוב ,הוא גם סמן
לתגובה לטיפול )מנבא תגובה לתרופות וטיפולים מסויימים( – Herceptin .נוגדן מונוקלונלי נגד החלבון – מאוד
יעיל.
278
הטיפול הניתוחי בסרטן השד -ד"ר פריד
סרטן השד הוא הגידול הממאיר השכיח ביותר בנשים .אחת מ 8 -נשים תחלה בסרטן השד במהלך חייה .בכל שנה
מאובחנות 4000נשים כחולות במחלה .גילוי מוקדם מביא לריפוי ב 90% -מהמקרים .רוב הגושים מתגלים ע"י
האישה או בן זוגה.
80%מהגושים המתגלים בשד הם שפירים ,אך כל ממצא בשד דורש בירור מיידי .אמצעי הגילוי הטוב ביותר זה
שילוב של בדיקה ידנית וממוגרפיה .הסיכון לממאירות גדל עם הגיל – מתחת לגיל 40מתגלות 3%מהחולות,
מעל גיל 50מתגלות 74%מהחולות.
הסטטיסטיקה של 1מ 8 -מתייחסת לכלל האוכלוסייה ,כולל נשים בסיכון גבוה .בנשים צעירות בלי גורמי סיכון
הסיכוי לחלות בסרטן השד הוא יותר נמוך.
מבנה השד:
פיטמה וטבעת הפטמה areola - –
צינורות החלב –
בלוטות החלב –
רקמה חיבורית –
רקמה שומנית –
כלי הדם ועצבים –
הגידולים מופיעים בעיקר בבלוטות ובצינורות.
מהיום ה 15-של המחזור השד גדוש יותר ,ולכן המועד הטוב ביותר לבצע את הבדיקה הגופנית הוא ביום ה.15-
גידולי שד ממאירים:
– carcinoma in-situ oיכולה להיות ממקור לובולרי ) (LCISודוקטלי ) .(DCISגידולים אלו לא עברו את
הממברנה הבזאלית DCIS .דורש ניתוח לכריתה LCIS ,בעל סיכוי גבוה להפוך לגידול פולשני.
oסרטן שד פולשני – גם ממקור לובולרי ודוקטלי
- intraductal carcinoma oמחלת פג'ט ) – (pagetמתבטא כאקזמה עקשנית באזור השד .כל אקזמה שנמשכת
הרבה זמן מצריכה לקיחת ביופסיה.
oסרקומה
גורמי סיכון:
oגיל – כ 60%-ממקרי סרטן השד מופיעים מעל גיל .60
oסיפור משפחתי – אצל קרובת משפחה מדרגה ראשונה הסיכון גדל פי 2-3
oהתפרצות קודמת של סרטן השד – סיכוי של 0.5-1%לשנה שיהיה סרטן שד נוסף
oגן לסרטן השד – BRCA1ו – BRCA2 -בנשים שהינן נשאיות לגנים אלו הסיכוי לסרטן השד מגיע ל60- -
) 80%נפוץ בנשים אשכנזיות( .אופציות טיפוליות :כריתת שחלות) ,הסיכוי יורד ל ,(20-40%-מעקב ,כריתת
שד )הסיכוי יורד ל ,(10%-טיפול בטמוקסיפן.
oשימוש ממושך בטיפול הורמונאלי חליפי באסטרוגן .גלולות למניעת הריון לא מגדילות את הסיכוי.
oוסת מוקדמת לפני גיל ,12מנופאוזה לאחר גיל ,55הריון ראשון לאחר גיל ,30אי-כניסה להריון – מדדים
לתקופה אסטרוגנית ארוכה במיוחד
oהשמנת יתר בגיל המעבר
oמחלה קודמת לא סרטנית בשד – היפרפלזיה אטיפית
LCIS oאו – DCISהסיכוי שבאישה עם DCISיתפתח סרטן הוא 60%ולכן תמיד כורתים .DCISלעומת
279
זאת LCIS ,הוא סמן לסיכוי מוגבר לחלות בסרטן השד ,אבל הוא בעצמו לא גורם טרום-סרטני.
כ 70% -מהנשים לא שייכות לאף קבוצת סיכון ,ולכן דרושה ערנות גבוהה ובדיקה שגרתית .בישראל שכיחות
המחלה גבוהה במיוחד בילידות הארץ ,אמריקה הצפונית ואירופה.
אופציות טיפוליות:
oניתוח
oהקרנה
oכמותרפיה
oטיפול הורמונלי
oשילוב של הנ"ל
טיפול ניתוחי ראשוני מיועד לגידולים בשלב Iו .II-בשלבים יותר מתקדמים הטיפול הוא אונקולוגי ,וניתוחים זה
רק בעת הצורך.
280
סוגי טיפול ניתוחי:
.1ניתוח משמר שד
oלמפקטומיה )הוצאת הגוש( +כריתת בלוטות בית השחי
oקוודרנטקטומיה )הוצאת רביע( +כריתת בלוטות בית השחי
oכריתת שד חלקית
.2כריתת שד נרחבת )מסטקטומיה(
oכריתת שד פשוטה – במצבים של DCISגדול מוציאים את כל הגוש ,אבל בגלל שהוא לא שולח גרורות ,לא
צריך להוציא בלוטות לימפה.
oכריתת שד רדיקאלית למחצה
.3שחזור
סיכויי השרידות של נשים שעברו כריתת שד מלאה ושל נשים שעברו ניתוח משמר בתוספת של הקרנות הם זהים
לפחות במשך 20שנה מהניתוח .היתרון העיקרי של הניתוח המשמר )בתוספת הקרנות( הוא קוסמטי ,נוסף לכך
הוא מסייע לשימור הדימוי העצמי הגופני של המנותחת.
כיום בגושים קטנים מוציאים רק את הגוש )למפקטומיה( ומזריקים חומר צבע כחול או חומר רדיואקטיבי כדי
למצוא את ה) sentinel lymph node-בלוטת הזקיף – קשרית הלימפה הראשונה המקבלת ניקוז לימפתי
מהגידול( ורק אותה מוציאים .אם בלוטת הזקיף היא שלילית לא צריך להוציא עוד כלום ,אם היא חיובית )בכ-
30%מהמקרים( מבצעים כריתה של בלוטות בבית השחי .אם הבלוטה אינה נגועה ,נחסכת מהחולה כריתת
הבלוטות בבית השחי ,ומגוון תופעות לוואי הנובעות מכך.
שחזור:
שתל מתמיסת מלח
שתל מסיליקון –
שתל עשוי עור ושריר latissimus dorsiאו rectus abdominis –
281
שרידות ל 5 -שנים שלב
78% ללא בלוטות בבית השחי
מניעה:
oבדיקה עצמית – אחת לחודש
oבדיקת רופא שגרתית – אחת לחצי שנה-שנה
oממוגרפיה – מעל גיל 40לפחות אחת לשנתיים ,מעל גיל 50אחת לשנה.
oתזונה נכונה – שמן זית ,סויה ,קטניות ,מניעת אלכוהול
oשמירת משקל גוף נכון ופעילות גופנית
oהגנה מפני קרינה
282
הדמיית שד -ד"ר גלימידי
אמצעי ההדמיה הקיימים כיום לגילוי סרטן השד הם ממוגרפיה US ,ו ,MRI-כאשר רק ממוגרפיה משמשת
לבדיקת סקר .הממוגרפיה מאפשרת גילוי מוקדם של סרטן הדג .הגידולים המתגלים בממוגרפים הם בעלי
פרוגנוזה טובה יותר .השאלות שקיימות לגבי ממוגרפיה :מתי להתחיל ,באיזו תדירות ,ועד איזה גיל .בישראל
מתחילים ממוגרפיה בגיל ,50כל שנתיים עד גיל .75גילוי מוקדם ע"י ממוגרפיה מוריד את התמותה ב25-30% -
ומשפר את הפרוגנוזה.
ממוגרפיה:
אפיון נגעים:
גושים:
• מקום
• סמיכות
• גודל
• צורה
• גבולות
הסתיידויות
• גודל
• צורה
• מספר
• פזור
סימנים לממצאים שפירים
גוש שפיר:
• מוגדר היטב
• הומוגני
• סמיכות גבוהה או שווה לפרנכימת השד.
• התבהרות במרכזו.
הסתיידויות שפירות:
• גסות
• דיפוזיות
• בילטרליות
• לאורך כלי דם
• התבהרות במרכזן
ממוגרפיה מבצעים במכשיר שונה ממכשיר רנטגן רגיל .למכשיר יש KVנמוך ו mAmp*sec-גבוה .בממוגרפיה
עושים קומפרסיה כדי לוודא פיזור טוב של הרקמה .בממוגרפיה מחפשים גושים והסתיידויות .גוש שפיר הינו
מוגדר היטב ,הומוגני ,בעל סמיכות גבוהה או שווה לשאר פרנכימטית השד ואם יש התבהרות במרכז זה שומן.
הסתיידות שפירה – גסה ,דיפוזית ,התבהרות במרכז ועוד.
סימנים לסרטן השד:
גוש עם גבולות לא סדירים )ספיקולציות( –
הסתיידויות קטנות מאוד ) 100-300מיקרון( ,בצורת ) Yבגלל שהן שוקעות בתעלות ובפיצולים שלהם( והן לא –
סדירות ולא דומות אחת לשנייה
עיוות ארכיטקטורה
סמיכות אסימטרית –
בהשוואה לממוגרפיה ישנה רואים סמיכות חדשה –
סימנים משניים: –
– שינויים בעור-התעבות ו/או רטרקציה
– בלוטות בבית שחי מעל 2.5ס"מ
– ורידים מורחבים
– צנורות חלב אסימטריים
ממוגרפיה דיגיטלית היא כיום עם רזולוציה כמו של ממוגרפיה רגילה .הבדיקה יעילה בעיקר לנשים מעל גיל ,50
לנשים עם שד סמיך )ריבוי רקמה פיברוגלנדולרית המופיעה בממוגרפיה כאזורים לבנים ,אזורים שומניים יופיעו
בצבע אפור(
283
יתרונות:
• אין אבוד אנרגיה כמו בסרט רגיל contrast resolution.גבוה במיוחד בשד סמיך.
• תמונה מתקבלת במהירות.
• פחות רעש.
• פחות קרינה.
• עבוד תמונה לאחר קבלתה
• ארכיון דיגיטלי.
אפשר לצרף לזה תוכנה שמזהה לבד נגעים מסוימים ,היא מיועדת לצמצם ,false negativesבמיוחד לגילוי
מיקרו-הסתיידויות .מעלה אחוז גילוי סרטן השד ב ,20% -אבל מעלה false positiveב.1% -
:US
התוויות:
לאפיין גושים שנראו בממוגרפיה – האם סולידי או ציסטי –
לברר גוש שלא רואים בממוגרפיה –
בדיקה ראשונה באישה צעירה ,הרה או מניקה –
לקבוע את שלב הגידול )(staging –
ב US-הגידול הוא היפו-אקואי ) (hypoechoicעם גבולות לא סדירים ,וגובה גדול יותר מהרוחב.
ביצוע USלנשים עם מבנה שד סמיך )ולכן לא רואים טוב בממוגרפיה( מביא לשינוי החלטה טיפולית ב5-15% -
מהמקרים ולכן מומלץ לבצע USבנשים אלו .ניתן למצוא ממצאים שלא נראו בממוגרפיה.
:MRI
התוויות:
חיפוש גושים נוספים בחולה עם סרטן שד ידוע –
ניטור תגובה לטיפול כמותרפי מקדים –
הערכת שארית גידול לאחר טיפול –
הישנות באזור למפקטומיה – הצלקת נראית כמו שינוי ארכיטקטורה בממוגרפיה ולכן צריך לעשות MRIכדי –
לראות הישנות
חיפוש גידול בשד בנשים עם גרורות בבית השחי וממוגרפיה שלילית –
בדיקת סריקה לנשים בסיכון גבוה – מעלה אחוז גילוי ב2% - –
בירור דליפה משתל סיליקון –
ביופסיה
אפשר לעשות ביופסיות בהכוונת ממוגרפיה US ,או – MRIבד"כ הכי קל בעזרת .USהביופסיה בממוגרפיה
ניתנת לביצוע בשכיבה או בישיבה .המחשב מצלם את השד בשתי זוויות ,הרופא מסמן את השד בשני הצילומים
ולפי זה המחשב מחשב את המיקום והעומק ומבצע את הביופסיה )מכשיר סטראוטקטי( .אם הביופסיה תקינה
נדרש מעקב בלבד ,ונחסך ניתוח .אם הביופסיה פתולוגיה הטיפול יעשה בהתאם .הביופסיה לא גורמת לעיוותים
בדש ,הסיבוכים נדירים ,מפחיתה את מספר הניתוחים ואת עלות האבחון.
284
הגישה הטיפולית לסרטן השד -פרופ' קראוס
המהלך הטבעי של סרטן השד הינו שונה מחולה לחולה .זוהי מחלה איטית כי זמן הכפלה של הגידול הוא כ100 -
יום .השרדות ממוצעת ללא טיפול היא 2.8שנים.
גורמי סיכון:
• Age
• Family history of breast cancer
• Prior personal history of breast cancer
• Increased estrogen exposure
– Early menarche
– Late menopause
Hormone replacement therapy/oral contraceptives
• Nulliparity
• 1st pregnancy after age 30
• )Diet and lifestyle (obesity, excessive alcohol consumption
• Radiation exposure before age 40
• Prior benign or premalignant breast changes
– In situ cancer
– Atypical hyperplasia
– Radial scar
כ 70% -ממקרי סרטן השד הם ספוראדים ובלי גורמי סיכון 15-20% .הם עם סיפור משפחתי וב 5-10% -יש
מוטציה גנטית ברורה ) BRCA1בכרומוזום BRCA2 ,17בכרומוזום .(13אלו גנים משותפים גם לסרטן השחלה.
בנשים אלו יעשה מעקב צמוד יותר ,כבר מגיל .25
הטיפול המשלים ) (adjuvantמיועד להרוס מיקרוגרורות ושאריות של המחלה .הסיכון לחזרת מחלה בחולות עם
קשריות שליליות הוא 30%ובחולות עם קשריות חיוביות הוא מעל 50%ולכן חשוב לתת טיפול כמותרפי .ככל
שהאישה יותר צעירה ,הטיפול הכמותרפי מונע יותר מקרי הישנות של המחלה )מתחת לגיל 40יש הפחתה של
37%בסיכון להישנות; בגיל 60-69ההפחתה היא רק .(18%
ב 40% -מהמקרים הגידולים הם בלי קולטנים להורמונים ואז טיפול הורמונלי לא יהיה יעיל והטיפול הוא רק
כמותרפי .כדי להעריך את הסיכון לחזרת המחלה יש גורמים אנטומיים – גודל הגידול ומצב גרורתי; וגורמים
ביולוגים – ,gradeמדדי שגשוג ,מצב ,HER2קולטנים להורמונים .בנשים מבוגרות הטיפול עלול להזיק יותר
מאשר הוא יועיל )אם יועיל להן בכלל( .בנשים צעירות עם גידול קטן וסיכון גבוה להישנות יש רווח קטן אבל
מוכח בטיפול ,ולכן שווה לטפל למרות הסיכונים שבטיפול )מנופאוזה מוקדמת ,בעיות לב ,לויקמיות(.
285
כיום משתמשים בסמנים מולקולרים ) (oncotypeכדי לזהות חולות בסיכון גבוה להישנות ובהן כדאי לטפל גם
בגידול קטן )מתחת ל 1 -ס"מ( .בחולות בסיכון נמוך לפי הסמנים )סיכוי לחזרה מתחת ל (18% -או בינוני )18-
(30%הטיפול הכמותרפי לא מועיל .בחולות בסיכון גבוה )סיכוי לחזרה מעל (30%הטיפול הכמותרפי מועיל.
בחולות שבסיכון נמוך או בינוני טיפול הורמונלי )טמוקסיפן( כן תורם )אם קולטנים הם חיוביים(.
– Anthracyclineתרופה מאוד יעילה ,אבל מאוד טוקסית .יש תשלובות חדשות שמנסות לעקוף את הצורך
באנתרציקלין ,הן קצת פחות יעילות Taxanes .מוסיפות קצת להשרדות ללא חזרה של המחלה.
– HER2קולטן ל EGF-שבגידולים מסויימים הוא מבוטא ביתר ואז הוא סמן פרוגנוסטי גרוע – צריך לתת
טיפולים יותר אגרסיבים )למשל ,אנתרציקלין( .בגידולים בהם HER2הוא שלילי אין יותר מדי הבדל בין
אנתרציקלין לשילובים אחרים .הרצפטין ) – trastuzumabנוגדן מונוקלונלי ל (HER2-הינו יעיל בתור טיפול מונע
)כלומר ,למניעת חזרת המחלה לאחר הניתוח( .כיום נותנים הרצפטין במשך שנה לאחר הטיפול הכמותרפי.
גידולים עם קולטנים להורמונים הם יותר איטיים והם עם פרוגנוזה יותר טובה ובהם מאוד מועיל לתת טיפול
הורמונלי .הטיפולים מורידים את רמות האסטרוגן בדם .הטיפול יכול להיות מניעתי ,משלים או פליאטיבי .סוגי
תרופות – SERM :טמוקסיפן ,חסמי ארומטז
סיכום :חולה עם קשריות שליליות ,קולטנים חיוביים – תמיד נטפל בטיפול הורמונלי .אם HER2חיובי ,ניתן
כמותרפיה .אם HER2שלילי ,ניתן כמותרפיה בחולות בסיכון גבוה )לפי סמנים מולקולרים – בדיקת אונקוטייפ(.
כאשר הבלוטות חיוביות יש סיכוי של מעל 50%לחזרה של המחלה ולכן תמיד נותנים כמותרפיה – במיוחד אם
קולטנים שליליים .אם HER2חיובי ,ניתן גם הרצפטין.
286