‫שנה ד' ‪-‬‬

‫הקורס‬
‫האינטגרטיבי‬

‫אנדוקרינולוגיה‬
‫המטואונקולוגיה‬
‫מחלות זיהומיות‬
‫אשך וערמונית‬
‫גניקולוגיה‬
‫שד‬
‫‪1‬‬

2

‫תוכן עניינים‬
‫‪ .1‬אנדוקרינולוגיה‬
‫נושא‬
‫גישה אבחנתית וטיפולית לחולה האנדוקריני‬
‫היפופיזה קדמית – פתולוגיה‬
‫מחלות ההיפופיזה הקדמית‬
‫מחלות בלוטת התריס‬
‫ציטולוגיה של בלוטת התריס‬
‫מחלות משק הסידן‬
‫בלוטת ותריס והפרהתירואיד – פתולוגיה‬
‫אדרנל – פתולוגיה‬
‫מחלות קליפת האדרנל‬
‫יתר לחץ דם אנדוקריני‬
‫סכרת – אבחון וטיפול‬
‫סכרת סוג ‪2‬‬
‫סכרת סוג ‪1‬‬
‫סכרת – פתולוגיה‬

‫מרצה‬
‫פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫ד"ר מוניצור‬
‫פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫ד"ר קרן‬
‫פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫ד"ר ארד‬
‫ד"ר מוניצור‬
‫ד"ר גלוברמן‬
‫ד"ר גלוברמן‬
‫ד"ר סגל‬
‫ד"ר סגל‬
‫פרופ' שחאדה‬
‫ד"ר בכר‬

‫עמוד‬
‫‪7‬‬
‫‪9‬‬
‫‪12‬‬
‫‪19‬‬
‫‪28‬‬
‫‪31‬‬
‫‪40‬‬
‫‪44‬‬
‫‪46‬‬
‫‪50‬‬
‫‪52‬‬
‫‪54‬‬
‫‪58‬‬
‫‪62‬‬

‫‪ .2‬המטואונקולוגיה‬
‫נושא‬
‫קלסיפיקציה של מחלות נא ופלסטיות‬
‫המטולוגיות‬
‫היבטים מולקולריים בהמטואונקולוגיה‬
‫כמותרפיה במחלות סרטניות – פרמקולוגיה‬
‫ועקרונות טיפול‬
‫מבוא לרדיותרפיה‬
‫טיפול תומך בחולים אונקולוגיים‬
‫‪Chronic lymphocytic leukemia‬‬
‫תסמונת מיאלודיספלסטית‬
‫מחלות מיאלופרוליפרטיביות‬
‫נאופלסיות מיאלואידיות – פתולוגיה‬
‫‪Multiple myeloma‬‬
‫‪Acute myeloid leukemia‬‬
‫הטיפול בכאב בחולי סרטן‬
‫‪Chronic myeloid leukemia‬‬
‫‪Acute lymphoblastic leukemia‬‬
‫השתלת מח עצם‬
‫לימפומות מסוג הודג'קינס ‪ -‬פתולוגיה‬
‫לימפומה מסוג הודג'קינס‬
‫קלסיפיקציה של לימפומות‬
‫הדמיה של לימפומות‬
‫הגישה לברור ממאירות המטולוגית‬
‫לימפומה שאינה הודג'קינס‬

‫מרצה‬

‫עמוד‬

‫ד"ר צוקרמן‬

‫‪65‬‬

‫ד"ר סהר‬

‫‪69‬‬

‫פרופ' חיים‬

‫‪71‬‬

‫ד"ר גז‬
‫ד"ר עכריה‬
‫ד"ר הופמן‬
‫ד"ר רוזנבאום‬
‫ד"ר רוזנבאום‬
‫ד"ר טרובוגוף‬
‫ד"ר צוקרמן‬
‫ד"ר אביבי‬
‫ד"ר אייזנברג‬
‫ד"ר בנימיני‬
‫ד"ר אלחסיד‬
‫פרופ' ראו‬
‫ד"ר טרובוגוף‬
‫ד"ר דן‬
‫ד"ר טרובוגוף‬
‫ד"ר בר‪-‬שלום‪ ,‬ד"ר‬
‫בק‬
‫ד"ר דלי‬
‫ד"ר אפלבוים‬

‫‪75‬‬
‫‪77‬‬
‫‪79‬‬
‫‪82‬‬
‫‪85‬‬
‫‪89‬‬
‫‪92‬‬
‫‪96‬‬
‫‪99‬‬
‫‪102‬‬
‫‪105‬‬
‫‪107‬‬
‫‪109‬‬
‫‪111‬‬
‫‪113‬‬
‫‪118‬‬
‫‪120‬‬
‫‪122‬‬

‫‪ .3‬מחלות זיהומיות‬
‫נושא‬
‫דלקת קרום המח‬
‫‪Infective endocarditis‬‬
‫רפואת מטיילים‬
‫‪Quinolones‬‬
‫זיהומי דרכי השתן‬
‫‪Tetracyclines‬‬
‫זיהומים בחולים מדוכאי חיסון‬
‫‪Anti-fungal drugs‬‬
‫‪Sexually transmitted diseases‬‬
‫הגישה המעבדתית לחולה במחלה זיהומית‬
‫זיהומי רקמות רכות‬
‫עקרונות של בקרת זיהומים‬
‫‪Betalactam drugs‬‬
‫זיהומי עצמות ומפרקים‬
‫שלשול מסיבה זיהומית‬
‫‪Macrolides & Clindamycin‬‬
‫טיפול בזיהומים פרזיטריים‬
‫‪Sepsis‬‬
‫‪Linezolid, Daptomycin, Tegecycline‬‬
‫‪Anti-viral drugs‬‬
‫‪Trimethoprim/sulfa & metronidazole‬‬
‫טבלת סיכום אנטיביוטיקות‬

‫מרצה‬
‫ד"ר אפרת‬
‫ד"ר וובר‬
‫פרופ' פוטסמן‬
‫פרופ' רז‬
‫ד"ר רז‬
‫ד"ר קסיס‬
‫ד"ר אורן‬
‫ד"ר אורן‬
‫ד"ר פז‬
‫ד"ר סרוגו‬
‫ד"ר מירון‬
‫ד"ר קסיס‬
‫ד"ר וובר‬
‫פרופ' פינקלשטיין‬
‫ד"ר בראון‬
‫ד"ר סרוגו‬
‫ד"ר אפרת‬
‫ד"ר חסין‬
‫פרופ' פינקלשטיין‬
‫פרופ' פוטסמן‬
‫ד"ר מירון‬
‫‪-‬‬

‫עמוד‬
‫‪125‬‬
‫‪128‬‬
‫‪130‬‬
‫‪131‬‬
‫‪133‬‬
‫‪137‬‬
‫‪139‬‬
‫‪141‬‬
‫‪144‬‬
‫‪146‬‬
‫‪147‬‬
‫‪150‬‬
‫‪151‬‬
‫‪154‬‬
‫‪156‬‬
‫‪159‬‬
‫‪161‬‬
‫‪164‬‬
‫‪166‬‬
‫‪168‬‬
‫‪171‬‬
‫‪172‬‬

‫‪ .4‬אשך וערמונית‬
‫נושא‬
‫אנטומיה‪ ,‬פיזיולוגיה ותפקוד אנדוקריני של‬
‫האשך‬
‫אנטומיה ופיזיולוגיה של דרכי השתן‬
‫התחתונות‬
‫הגדלת ערמונית שפירה‬
‫סרטן הערמונית‬
‫גידולי אשך‬
‫פתולוגיה‬

‫מרצה‬

‫עמוד‬

‫פרופ' נתיב‬

‫‪180‬‬

‫ד"ר ורדי‬

‫‪185‬‬

‫ד"ר מרטיק‬
‫ד"ר שטיין‬
‫ד"ר גז‬
‫ד"ר ולדובסקי‬

‫‪187‬‬
‫‪192‬‬
‫‪195‬‬
‫‪197‬‬

‫‪ .5‬גניקולוגיה‬
‫נושא‬
‫אנטומיה יישומית של אברי המין של האישה‬
‫האנמנזה והבדיקה הפיזיקאלית של החולה‬
‫הגניקולוגית‬
‫הפיזיולוגיה של מחזור הוסת ודימומים‬
‫פתולוגיים‬
‫אבחון באמצעות סימפטומים וסימנים‬
‫על‪-‬קול במיילדות וגניקולוגיה‬
‫ניטור אלקטרוני של העובר‬
‫שרירנים‬

‫מרצה‬
‫פרופ' אברמוביץ‬

‫עמוד‬
‫‪201‬‬

‫פרופ' אברמוביץ‬

‫‪203‬‬

‫פרופ' דירנפלד‬

‫‪209‬‬

‫פרופ' בורנשטיין‬
‫פרופ' דגני‬
‫פרופ' אהל‬
‫ד"ר בן‪-‬דוד‬

‫‪215‬‬
‫‪217‬‬
‫‪218‬‬
‫‪221‬‬

‫הקליניקה והטיפול בזיהומים באגן‬
‫מבוא לגניקואונקולוגיה‬
‫ממאירות צוואר הרחם‬
‫קליניקה של ממאירויות גניקולוגיות‬
‫ייעוץ גנטי בהריון‬
‫מהלך הלידה הפיזיולוגית ואבחון מהלך לידה‬
‫לא תקין‬
‫אבחון אנדוסקופי בגניקולוגיה‬
‫תאי גזע עובריים‬
‫דימומים בטרימסטר ‪I‬‬
‫דימומים בטרימסטר ‪ II‬ו‪III-‬‬
‫פגישה רב תחומית לטיפול בדימום חריף‬
‫בהריון‬
‫הגישה האבחנתית לבירור אי‪-‬פוריות‬
‫הורמונים ותרופות הורמונליות בגניקולוגיה‬
‫אמצעים למניעת הריון‬
‫פתולוגיה‬
‫גישה רב תחומית לטיפול בסרטן השחלה‬

‫ד"ר ליסק‬
‫ד"ר שגיא‬
‫ד"ר שגיא‬
‫ד"ר לביא‬
‫ד"ר אלון‪-‬שלו‬

‫‪223‬‬
‫‪227‬‬
‫‪229‬‬
‫‪231‬‬
‫‪233‬‬

‫פרופ' גונן‬

‫‪236‬‬

‫ד"ר רומנו‬
‫פרופ' איצקוביץ‬
‫ד"ר בלוססקי‬
‫ד"ר סלים‬

‫‪239‬‬
‫‪241‬‬
‫‪243‬‬
‫‪246‬‬

‫‪-‬‬

‫‪249‬‬

‫ד"ר לייטמן‬
‫ד"ר ברקי‬
‫ד"ר וינר‬
‫פרופ' קרנר‬
‫‪-‬‬

‫‪252‬‬
‫‪255‬‬
‫‪259‬‬
‫‪263‬‬
‫‪273‬‬

‫‪ .5‬שד‬
‫נושא‬
‫פתולוגיה‬
‫הטיפול הניתוחי בסרטן השד‬
‫הדמיית שד‬
‫הגישה הטיפולית לסרטן השד‬

‫מרצה‬
‫פרופ' קרנר‬
‫ד"ר פריד‬
‫ד"ר גלמידי‬
‫פרופ' קראוס‬

‫עמוד‬
‫‪276‬‬
‫‪279‬‬
‫‪283‬‬
‫‪285‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‬

‫‪6‬‬

‫גישה אבחנתית וטיפולית לחולה האנדוקריני ‪ -‬פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫מחלות אנדוקריניות נגרמות ע"י הפרעה בפעילות הורמונלית‪ .‬הורמונים אלו מולקולות המופרשות ע"י תאים‬
‫ספציפיים למחזור הדם והם משפיעים על תאי מטרה מרוחקים‪ .‬אם ההשפעה היא קרובה למקום הייצור )בלי‬
‫נשיאה בדם( זהו אפקט פאראקריני )משפיע על תא שכן או אותו תא שמפריש(‪ .‬יש גם השפעה בתוך התא שבו‬
‫המול' נוצרה – פעילות אינטראקרינית )לדוגמא המטבולית הפעיל של ויטמין ‪ .(D‬בפעילות אינטראקרינית יש‬
‫ריכוז הרבה יותר גבוה של החומר מאשר במנגנונים האחרים‪.‬‬
‫יש הורמונים שפועלים על רקמת מטרה אחת )למשל‪ TSH ,‬פועל רק על תאי בלוטת התריס( ואחרים פועלים על‬
‫סוגי תאים רבים )‪ T4/T3‬וגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬למשל‪ ,‬פועלים על חלק נכבד מרקמות הגוף(‪ .‬בד"כ להורמונים‬
‫שמווסתים הורמונים אחרים יש מעט אברי מטרה‪.‬‬
‫הפעילות ההורמונלית מווסתת בד"כ ע"י מערך בקרה שמשמש גם למטרות דיאגנוסטיות‪ .‬לפעמים הדרך הכי‬
‫רגישה לבדוק פעילות הורמונלית היא לא ע"י מדידה ישירה של ההורמון‪ ,‬אלא ע"י תגובת מע' הבקרה‪ .‬למשל‪ ,‬אם‬
‫יש חוסר של ‪ ,T3‬הדרך הרגישה ביותר לאבחן את זה היא ע"י מדידת רמת ‪ .TSH‬גם כאשר רמת ‪ T3‬ו‪ T4-‬תרד‬
‫במעט )עדיין בגבולות הנורמה במעבדה(‪ ,‬רמות ‪ TSH‬יעלו מאוד )ולהיפך‪ ,‬בעודף ‪ .(T3/T4‬העלייה תופיע לפני‬
‫שיופיע מצב החסר ההורמונלי של ההורמון עצמו‪.‬‬
‫–‬
‫–‬

‫סוגי תחלואות‪:‬‬
‫מצבי עודף‬
‫מצבי חסר‬
‫מצבי עמידות להורמון‪ ,‬לדוגמא סכרת ‪type II‬‬

‫–‬

‫תהליך אבחנתי של חולה אנדוקריני‪:‬‬
‫אנמנזה‪:‬‬
‫תלונות ספציפיות – תלונות שהינן ספציפיות למע' אנדוקרינולוגיות מסויימת‪ :‬למשל‪ ,‬היפותיירואידיזם – נפיחות‬
‫בפנים‪ ,‬חוסר עמידות לקור‪ ,‬ירידה בקצב גדילה )בבני נוער(‪ ,‬עצירות‪ ,‬תחושת קור‪.‬‬
‫תלונות בלתי ספציפיות – למשל‪ ,‬עייפות‪ ,‬חולשה‪ ,‬מצב‪-‬רוח ירוד וכו'‬

‫–‬

‫–‬

‫פעמים רבות התלונות היחידות יהיו התלונות הבלתי ספציפיות ולכן חשוב לבדוק גם כאשר התלונה היחידה היא‬
‫עייפות וירידה בתפקוד‪.‬‬
‫בקשישים נפוץ מאוד היפותיירואידיזם והיפופאראתיירואידיזם‪ ,‬בעיקר על רקע אוטואימוני‪ .‬מכיוון שבגיל הזה‬
‫נפוצה ירידה קוגניטיבית‪ ,‬מחלות אנדוקריניות רבות לא מאובחנות בזמן‪ .‬יש גם מקרים רבים של עליה בסידן‬
‫בעקבות מחלות אחרות המרתקות את החולה למיטה וגורמות ל‪ turnover-‬מוגבר בעצם‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בדיקה גופנית‪:‬‬
‫בלוטת התריס‬
‫היפרפיגמנטציה – צריך לחפש את זה לפי חשד קליני‪ .‬הפיגמנטציה יכולה להיות בקו המגע בין החניכיים לשן‪,‬‬
‫בכף היד או בלחמית העין‪ .‬הסימפטומים הללו מכוונים למחלת אדיסון – תת פעילות של בלוטת האדרנל‪.‬‬
‫סימנים של מחלות אוטואימוניות אחרות‪ ,‬למשל ויטיליגו )‪ – (vitiligo‬פגיעה אוטואימונית במלנוציטים )זה‬
‫יבלוט בחולה אדיסוני בגלל שהעור הבריא יהיה בהיפרפיגמנטציה‪ ,‬והעור הפגוע יהיה לבן(‪.‬‬
‫דימומים עוריים – בקושינג רואים נטייה מוגברת לדימומים )אפילו מגע קל יגרום לדמם נרחב(‪ .‬מאפיין נוסף של‬
‫קושינג הוא ‪ stria‬בצבע ארגמן בבית השחי‪ .‬במחלה זו יש פגיעה בייצור חלבונים‪ ,‬שתגרום לקרעים בעור ולקריעה‬
‫של כלי דם‪.‬‬
‫בדיקות מעבדה ספציפיות ומבחנים דינמיים )מבחני גירוי ודיכוי(‪:‬‬
‫‪ – RIA - Radioimmunoassay‬בלימה תחרותית של קשירת הורמון מסומן לנוגדן ע"י הורמון בלתי מסומן‬
‫בתוך דגימת הדם של הנבדק‪ .‬כמות ההורמון המסומן ידועה‪ ,‬כמות ההורמון הלא מסומן לא ידועה ולפי כמות‬
‫הקישור של ההורמון המסומן )ובידיעת קבועי הדיסוציאציה( אפשר לדעת כמה הורמון לא‪-‬מסומן יש בדגימה‪ .‬על‬
‫מנת לדעת כמה הורמון יש משתמשים בעקומות כיול – ‪.standard curves‬‬
‫כאשר יש מולקולה גדולה שיכולה להתפרק בדם למספר פרגמנטים גדולים )למשל‪ ,(PTH ,‬משתמשים בשני‬
‫נוגדנים‪ ,‬אחד לכל חלק של ההורמון וכך אפשר לדעת שאנחנו מודדים את ההורמון השלם‪ .‬פעם הסימון היה עם‬
‫יוד ראדיואקטיבי‪ .‬כיום עוברים לחומרים אחרים‪ ,‬בעיקר חומרים כימיים שמפיקים אור –‬
‫‪.immunochemoluminoassay‬‬
‫יתרונות ‪ RIA‬הן הפשטות‪ ,‬היעילות ומהירות הבדיקה‪ .‬החיסרון העיקרי הוא שהבדיקה לא בודקת פעילות‬
‫ביולוגית‪ ,‬אלא רק ‪ immunological reactivity‬לנוגדן‪ .‬לפעמים יש מצבים שמספר הורמון שונים נקשרים לאותו‬
‫נוגדן )למשל‪ GH ,‬ו‪ ,hPL-‬כנ"ל גסטרין ו‪ (CCK-‬וזה יכול להטות את הבדיקה אם לא מודעים לזה‪.‬‬

‫‪7‬‬

‫פשטות שיטות אלו מאפשרות לעשות בדיקות סקר‪ ,‬למשל בדיקת פעילות בלוטת התריס שנעשית לכל הילודים‪.‬‬
‫הורמוני בלוטות התריס חיוניים להתפתחות המח‪ ,‬ולכן חשוב לאבחן פגמים בפעילות הבלוטה כמה שיותר מוקדם‬
‫וכמה שיותר מהר‪ ,‬עוד לפני הופעת הסימפטומים‪ ,‬שיגרמו לנזק בלתי הפיך‪.‬‬
‫מבחן גירוי‪/‬דיכוי – למשל מתן גלוקוז ובדיקת הפרשת ‪ GH‬בחולה שחשוד ל‪ .acromegaly-‬גלוקוז אמור להוריד‬
‫את הפרשת ‪) GH‬בגלל שאינסולין מוריד את רמתו(‪ .‬בחולה עם אקרומגלי‪ ,‬רמת ‪ GH‬תעלה )תגובה פרדוקסלית(‬
‫או לא תשתנה‪ .‬כאשר יש חשד לפעילות יתר‪ ,‬יש לעשות מבחן דיכוי‪ ,‬כאשר יש חשד לחסר‪ ,‬עושים מבחן גירוי‪.‬‬
‫הורמון הגדילה מופרש בצורה פולסטילית ולכן בדיקה של רמת הבסיס לא תסייע לאבחנה‪ ,‬לכן עושים מבחן‬
‫גירוי‪.‬‬
‫‪ - RRA– Radioreceptor assay‬בודקים קשירה של חומר לקולטן‪ ,‬למשל באיתור נוגדנים לרצפטור ל‪TSH-‬‬
‫שמפעילים אותו בצורה לא מבוקרת )מחלת ‪ .(grave's‬לוקחים תאי בלוטת התריס‪ ,‬שופכים עליהם סרום מהחולה‬
‫)שרוצים לראות אם יש שם נוגדנים( ומוסיפים ‪ TSH‬מסומן‪ .‬ככל שיש יותר נוגדנים )‪ ,(TSI‬יהיה פחות קישור של‬
‫‪) TSH‬בגלל שיש עיכוב תחרותי(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫מיקום הנגעים הגורמים להפרעה‪:‬‬
‫רבים מהגורמים להפרעות הם גידולים שפירים וממאירים שאפשר לזהות בעזרת ‪ CT/MRI‬או מיפוי ספציפי‬
‫לבלוטות אנדוקריניות שונות‪ ,‬דבר האפשר לכרות כירורגית או להרוס אותה ע"י איזוטופים רדיואקטיביים‪ .‬חשוב‬
‫שהאבחנה האנדוקרינית לא תעשה לפי בדיקות הדמיה‪ ,‬אלא לפי סימפטומים ובדיקות מעבדה‪ .‬בדיקות ההדמיה‬
‫נועדו רק למקם את האבחנה‪.‬‬
‫מיפויים ספציפיים‪:‬‬
‫יוד רדיואקטיבי – ‪ – I131‬נקלט באופן סלקטיבי ע"י בלוטת התריס‪ .‬מאפשר למצוא גרורות של סרטן מבלוטת‬
‫התריס )גם ברמת התמיינות נמוכה הם קולטים יוד(‪ .‬מינון גבוה של יוד יכול לשמש להרס הגידול‪.‬‬
‫‪ – MIBG‬נקלט בתאים שמייצרים קטכולאמינים ‪ -‬נוירובלסטומות ופאוכרומוציטומות‬
‫‪ – somatostatin analogue scan‬מגלה גידולים המכילים רצפטורים לסומטוסטטין – אינסולינומה‪ ,‬גסטרינומה‬
‫וגלוקגונומה‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫במצבי חסר נותנים טיפול הורמונלי חליפי‪ .‬יש מצבים שבהם הטיפול פשוט )כמו בחסר הורמון בלוטת התריס(‪.‬‬
‫כאשר ההורמון מופרש בתגובה לגירויים פיזיולוגים הטיפול יותר מסובך )למשל‪ ,‬הפרשת אינסולין בסכרת(‪.‬‬
‫במצבי עודף מטפלים ע"י בלימת סינתזת הורמון מוכן )למשל‪ ,‬חומרים שפוגעים בסינתזת הורמוני בלוטת‬
‫התריס(‪ ,‬או ע"י הריסת חלק הבלוטה שמייצר בעודף )כירורגית או ע"י קרינה(‪ ,‬לדוגמא הרס חלק מבלוטת התריס‬
‫ע"י ‪.I131‬‬

‫‪8‬‬

‫היפופיזה קדמית ‪ -‬פתולוגיה ‪ -‬ד"ר מוניצור‬
‫להיפופיזה שני חלקים – אדנוהיפופיזה )קדמי( ונוירוהיפופיזה )אחורי( והיא יושבת בתוך ה‪) sella turcica-‬האוכף‬
‫הטורקי( שבעצם הספינואידלית‪ .‬לידה עוברים עצבים קרניאליים ‪ 3,4,5,6‬וה‪) internal carotid artery-‬הם‬
‫עוברים בתוך ה‪.(cavernous sinus-‬‬
‫האדנוהיפופיזה נובעת היסטולוגית משלוחה שמחלל הפה העוברי )שנקראת ‪ .(rathke's pouch‬החלק העליון של‬
‫השלוחה נשאר בתור האדנוהיפופיזה והגבעול מתנוון‪ .‬האונה האחורית נובעת משלוחה שמגיעה מרצפת החדר‬
‫השלישי‪ .‬הקשר נשאר ומהווה הגבעול )‪ (stalk‬של ההיפופיזה שעובר דרך הפתח בדיפארגמה שמעל ההיפופיזה‬
‫)‪ .(diaphragma sella‬יש גם אונה אמצעית )‪ (intermediate lobe‬שבה רואים היסטולוגית ציסטות קטנות‬
‫המכילות חומר אאוזינופילי קולואידי‪ ,‬זהו שייר מ‪.rathke's pouch-‬‬
‫אדנוהיפופיזה‬

‫‪← Intermediate‬‬
‫נוירוהיפופיזה‬

‫אספקת הדם היא מהעורק הקרוטידי הפנימי‪ .‬ישנה מע' דם פורטלית ורידית שמעבירה את ההורמונים‬
‫שמשוחררים מההיפותלמוס להיפופיזה‪.‬‬
‫הנוירוהיפופיזה מורכבת מתאים הדומים לתאי גליה שנקראים ‪ .pituicytes‬האדנוהיפופיזה מהווה ‪80%‬‬
‫מההיפופיזה ומורכבת מתאים קטנים מפרישים מסוגים שונים ‪ -‬אצידופילים‪ ,‬בזופילים וכרומופובים )תאים שלא‬
‫נצבעים(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בגלל שההיפופיזה היא בלוטה אנדוקרינית‪ ,‬יש בתוכה סינוסואידים‪ .‬זיהוי החומר המופרש מכל תא נעשה‬
‫בשיטות אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬
‫התאים הכרומופובים מהווים ‪ 20%‬מתאי האדנוהיפופיזה ובתוכם יש גרגור נוירואנדוקריני מועט או לא קיים‬
‫בכלל ולכן הם לא יצבעו בצביעה אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬
‫סוגי תאים באדנוהיפופיזה‪:‬‬
‫‪corticotroph‬‬
‫‪thyrotroph‬‬
‫‪gonadotroph‬‬
‫‪lactotroph‬‬
‫‪somatotroph‬‬
‫‪:hyperpituitarism‬‬
‫יש הפרשה מוגברת של הורמון‪ ,‬לרוב בגלל אדנומה באדנוהיפופיזה‪ .‬נדיר שזה בגלל קרצינומה או בגלל בעיה‬
‫היפותלמית‪ .‬האדנומות הינן לרוב מונוקלונליות ולכן מופרש הורמון אחד‪ ,‬אבל יש מקרים נדירים שבהם יש שני‬
‫סוגי תאים או תא אחד שמפריש שני סוגי הורמונים‪ .‬האדנומות המפרישות הינן בגודל משתנה – מאקרואדנומות‬
‫)מעל ‪ 5‬ס"מ( או מיקרואדנומות )מתחת לס"מ(‪.‬‬
‫‪9‬‬

‫האדנומה יכולה לגדול ולצאת מה‪ sella turcica-‬ואז יש פגיעה במבנים שכנים )למשל‪ ,‬לחץ על הכיאזמה האופטית‬
‫או שהאדנומה מגיעה לסינוס הקאברנוזי( – ‪ .invasive adenoma‬הגידול יוגדר כקרצינומה רק כאשר שולח‬
‫גרורות‪ .‬מאקרוסקופית האדנומה היא גוש רך בצבע אדום‪ .‬כאשר היא גדולה יכול להיות דימום מאסיבי ספונטני‬
‫– ‪ .Pituitary apoplexy‬מיקרוסקופית האדנומה מורכבת מתאים מונומורפים עם גרגור‪ ,‬המסתדרים בקבוצות או‬
‫‪ .cords‬לפעמים יש יצירת בלוטות ולתאים יש הרבה ציטופלסמה עם גרגור של גרנולות נוירוסקרטוריות‪ .‬לרוב‬
‫הגרעין הוא מרכזי‪.‬‬

‫יש מקרים שבהם יש אטיפיות של התאים והגרעינים ומיטוזות‪ ,‬אבל זו לא קרצינומה‪ .‬לשם אבחון קרצינומה‬
‫צריך נוכחות של גרורות‪.‬‬
‫‪ – Prolactinoma‬אדנומות גדולות או קטנות שב‪ EM-‬אפשר לראות מעט גרנולות – סימן להפרשה של ההורמון‬
‫החוצה‪ .‬חוזק הצביעה האימונוהיסטוכימית )שקשורה לכמות הגרגור( הינה ביחס הפוך לפעילות ההפרשתית של‬
‫הגידול )מעט הפרשה← הרבה גרגור ולהפך(‪ .‬זוהי האדנומה השכיחה ביותר‪.‬‬
‫‪ – GH-adenoma‬האדנומה השנייה בשכיחותה‪ .‬בדובר באדנומות גדולות עם כמות גרגור משתנה לפי הפעילות‪.‬‬
‫אם יש הרבה גרגור התאים יהיו אצידופיליים )יצבעו אדום( והם יצבעו חזק בצביעה אימונוהיסטוכימית ל‪.GH-‬‬
‫‪ – Corticotropic adenoma‬לרוב הן מיקרואדנומות והתאים הם בזופיליים )בניגוד לאדנומות הקודמות(‪ .‬גם‬
‫פה הצביעה משתנה לפי כמות הגרגור‪ .‬התאים הבזופיליים של ההיפופיזה שסמוכה לגידול עוברים שינוי – יש‬
‫בהם הצטברות של קרטין )‪ intermediate filament‬של קרטין( והציטופלסמה מאבדת את הגרגור שלה ונעשית‬
‫היאלינית – ‪ .crooke's change‬אדנומה זו מפרישה ‪.ACTH‬‬

‫‪:hypopituitarism‬‬
‫דרוש הרס של ‪ 75%‬מהתאים שבונים את האדנוהיפופיזה כדי שנרגיש בחסר הורמונלי‪ .‬גורמים‪:‬‬
‫‪ .1‬תהליך בתוך הבלוטה שהורס תאים מפרישים‪.‬‬
‫‪ .2‬תהליך בקרבת הגבעול של ההיפופיזה הגורם לחסימת העברת הפקטורים שמופרשים מההיפותלמוס‬
‫‪ .3‬תהליך בהיפותלמוס – גורם להפרעה בהפרשת הגורמים הרגולטוריים של האדנוהיפופיזה‪ .‬זהו תהליך נדיר‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמים בתוך ההיפופיזה‪:‬‬
‫אדנומה שלא מפרישה הורמונים – ‪non-secratory adenoma‬‬
‫‪sheehan's post-partum pituatory necrosis - SPPPN‬‬
‫‪empty sella syndrome - ESS‬‬
‫‪ ,TB‬סארקואידוזיס‪ ,‬גרורות‪ ,‬המוכרומטוזיס‬
‫‪ – non-secratory adenoma‬מהוות ‪ 30%‬מהאדנומות של ההיפופיזה והסיבה הכי שכיחה להיפופיטואיטריזם‪.‬‬
‫האדנומה יוצרת לחץ על תאי ההיפופיזה הלא גידולית‪ ,‬דבר הפוגע בהפרשה‪ .‬הגידולים האלו יכולים להיות בשתי‬
‫צורות‪:‬‬
‫‪10‬‬

‫–‬
‫–‬

‫‪ – null-cell adenoma‬תאים בלי גרגור )או מעט( עם דיפרנציאציה נמוכה‪.‬‬
‫‪ – oncocytoma/oncocytic adenoma‬תאים אצידופיליים עם כמות גדולה של מיטוכונדריות‪.‬‬
‫‪ – SPPPN‬בזמן ההריון ההיפופיזה גדלה פי ‪ 2‬מהנורמה ויש הצרות של כלי הדם‪ .‬בלידה יכול להיות דימום‬
‫מאסיבי‪ ,‬אשר יכול לגרום לשוק המוראגי‪ .‬תהיה איסכמיה ונמק בהיפופיזה )בעיקר באדנוהיפופיזה‪,‬‬
‫הנוירוהיפופיזה יחסית שמורה(‪ .‬ההיפופיזה רכה והיא עוברת פיברוזיס )נראה קשרית פיברוטית מאוד קטנה(‪.‬‬
‫לפעמים נשארים תאים שלא נהרסו והם מספיקים לשמור על תפקוד הבלוטה‪ ,‬אבל בסוף הם נשארים כלואים‬
‫בתוך הפיברוזיס‪ .‬פעם חשבו שזה קורה רק לאחר לידה‪ ,‬אבל עכשיו יודעים שזה יכול לקרות גם בגברים‪ ,‬בגלל‬
‫‪ DIC‬ווסקוליטיס‪.‬‬

‫החלק הימני נמקי ואילו השמאלי שמור יותר‬
‫‪ – ESS‬קורה בכל מצב שבו יש הרס של ההיפופיזה – ה‪ sella turcica-‬היא גדולה‪ ,‬ריקה ואין כמעט בתוכה‬
‫פרנכימה של היפופיזה‪ .‬זהו תהליך מאוד נדיר‪ ,‬סיבות‪:‬‬
‫• ‪SPPPN‬‬
‫• צלקת בתוך אדנומה‬
‫• הרניאציה של הארכנואיד – יש כניסה של ‪ CSF‬בכמות גדולה ולכן יש לחץ על ההיפופיזה‪ .‬לרוב נשארת‬
‫מספיק פרנכימה כדי שלא יהיו סימנים של היפופיטואיטריזם‪ ,‬אבל יש מקרים שנהרסים תאים רבים ויש‬
‫היפופיטואיטריזם‪.‬‬
‫‪ – Posterior pituitary syndrome‬מצב נדיר‪ ,‬שיכול להיגרם בגלל גידול‪ ,‬גרורה‪ ,‬סרקוידוזיס‪ ,‬מנינגיטיס‪TB ,‬‬
‫או אידיופתי; הדבר יכול לגרום לחסר ‪) ADH‬שזה גורם ל‪ (neurogenic diabetes insipidus-‬או שיכול להיות‬
‫‪ – SIADH‬הפרשה היא לא ע"י ההיפותלמוס‪ ,‬אלא ע"י גידול לא נוירואנדוקריני )הכי נפוץ – ‪ small cell‬בריאה(‪.‬‬
‫גידולים‪:‬‬
‫‪ – Craniopharyngioma – CP‬גידול שמתחיל ב‪ .rathke's pouch-‬לרוב הגידול נמצא מעל ה‪ ,sella-‬אבל‬
‫לפעמים הוא מופיע מתוכו‪ .‬הגידול מופיע בילדים‪ ,‬עם פיק נוסף במבוגרים ולרוב הוא שפיר‪ .‬זהו גידול בגודל ‪3‬‬
‫ס"מ עם קפסולה‪ ,‬בעל חלק מוצק וחלק ציסטי )יכול להיות ‪ .(Multilocular‬הגידול מאופיין בהסתיידויות שאפשר‬
‫לראות ברנטגן‪ .‬יש משטחים של אפיתל רב שכבתי שטוח‪ ,‬שבסביבת הציסטות הוא נעשה עמודי בצורת גדר‬
‫)‪ .(pallisading‬אפשר לראות פניני קרן‪ .‬לפעמים רואים מחטי כולסטרול )כמו שיש בטרשת( וסביבם תאי ענק‬
‫ומאקרופאג'ים‪ .‬יש סוג שבו הגידול הוא פפילרי‪.‬‬

‫‪Pallisading‬‬

‫‪11‬‬

‫הסתיידויות ופניני קרן‬

‫מחלות ההיפופיזה הקדמית ‪ -‬פרופ' איש‪-‬שלום‬

‫ההיפופיזה היא מרכז בקרה להרבה בלוטות אנדוקריניות‪ .‬יש לה שני חלקים – אדנוהיפופיזה – מייצרת הורמוני‬
‫בקרה של בלוטות אנדוקריניות פריפריות; ונוירוהיפופיזה – משמשת כמחסן אגירת הורמונים שמיוצרים‬
‫בהיפותלמוס )‪ ADH‬ואוקסיטוצין(‪ .‬רוב ההורמונים שמופרשים מהאדנוהיפויזה הם תחת בקרה סטימולטורית‬
‫מההיפותלמוס‪ .‬יוצאי דופן‪ :‬פרולקטין המעוכב ע"י דופאמין מההיפותלמוס‪ ,‬שחרור ‪ GH‬עולה בעקבות ‪GHRH‬‬
‫ומעוכב ע"י סומטוסטטין )שניהם מופרשים מההיפותלמוס(‪.‬‬
‫ההיפופיזה יושבת בתוך ה‪) sella turcica-‬האוכף הטורקי( ומחוברת בגבעול להיפותלמוס‪ .‬מתחת לאוכף נמצא‬
‫הסינוס הספנואידלי‪ .‬אם תהיה פריצה של האוכף לסינוס נראה יציאה של ‪ CSF‬מהאף )‪ (CSF-rhinorrhea‬שמאוד‬
‫דומה לנזלת‪ ,‬אך בניגוד לנזלת ב‪ CSF-‬יש גלוקוז )כ‪ 2/3 -‬מהריכוז בדם(‪ .‬ליד האוכף נמצא הסינוס הקברנוזי‬
‫שמכיל את עצבים הקרניאליים ‪ 3,4‬וקצת יותר רחוק העצב ב‪ .6-‬בנוסף הוא מכיל את הכיפוף )‪ (syphon‬של‬
‫העורק הקרוטידי הפנימי‪ .‬גידול שפורץ לטראלית יגרום להפרעה בתנועות גלגל העיניים וגם לצניחת עפעף‪ .‬מעל‬
‫ההיפופיזה יש דיאפרגמה המורכבת מקרומי המח‪ ,‬הגבעול שמחבר היפופיזה להיפותלמוס ומעל יש את הכיאזמה‬
‫האופטית )גידול שלוחץ כלפי מעלה יכול לגרום לעיוורון בי‪-‬טמפורלי ועד עיוורון מלא(‪.‬‬
‫גידולי ההיפופיזה‪:‬‬
‫שכיחות – ‪ 0.2-2.8‬ל‪ .100,000 -‬לרוב מדובר בגידולים שפירים שיכולים להיות מפרישים או לא מפרישים‬
‫)הכוונה היא להפרשת חומרים שאפשר לאתר בדם; יש הוכחות לכך שגם גידולים שנחשבים לא מפרישים‪ ,‬בכל‬
‫זאת מפרישים חומרים כל שהם(‪ .‬הגידולים מחולקים לפי גודל – מתחת ל‪ 10 -‬מ"מ – מיקרואדנומה‪ ,‬מעל ‪10‬‬
‫מ"מ – מאקרואדנומה‪ 30% .‬מהגידולים מתגלים כמאקרואדנומות‪.‬‬
‫גידול מוגדר כתהליך שהתגלה בעקבות השפעה קלינית )בגלל השפעות הפרשה או הפרעות של תהליך תופס‬
‫מקום(‪ .‬בבדיקות ‪) PM‬ניתוח לאחר מוות(‪ .‬ב‪ 25% -‬מהאנשים גילו מצבור תאים שהיה יכול להיקרא גידול‪ ,‬אך‬
‫הוא לא נתן שום ביטוי קליני )‪.(incidentaloma‬‬
‫הגידולים השכיחים ביותר הם פרולקטינומה )‪ 35%‬מהמקרים( ו‪ 35%) non-functioning adenoma-‬מהמקרים‪.‬‬
‫זהו גידול שאינו מפריש אך לוחץ על הגבעול(‪ .‬לדופאמין יש משוב שלילי על הפרשת פרולקטין‪ ,‬לכן תהיה בעיה‬
‫באבחנה בין פרולקטינומה ל‪ ,non functioning adenoma-‬משום שבשני הגידולים תהיה עליה בפרולקטין‪ .‬בנוסף‬
‫קיימים גידולים שמפרישים ‪ ,15% – ACTH‬גידולים שמפרישים ‪ ,13% – GH‬גידולים שמפרישים ‪.1% – TSH‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גידולים מפרישים יתגלו לרוב בגלל התסמונות האנדוקריניות )ירידה באונות ועייפות‪ ,‬מחזור לא סדיר‪ ,‬הפרשת‬
‫חלב מהפטמה‪ ,‬יל"ד‪ ,‬סכרת‪ ,‬קושינג(‪ .‬גידולים לא מפרישים יתגלו בעקבות תסמינים של תהליך תופס מקום‪.‬‬
‫סימפטומים של תהליך תופס מקום‪:‬‬
‫כאב ראש פרונטלי או אורביטלי – זהו כאב ראש שיכול להעיר משינה או מופיע מיד אחרי התעוררות )לעומת‬
‫‪ tension headache‬שמוגבר במהלך היום(‪.‬‬
‫אם הוא מתפשט למעלה יהיו הפרעות ראייה )‪ – bitemporal hemiamnopsia‬מתחיל כרבעים וממשיך לחצאי‪-‬‬
‫שדות ראייה(‪.‬‬
‫התהליך הגידולי יכול להרוס את הבלוטה‪ ,‬דבר שיגרום ל‪hypopituitarism -‬‬
‫אם הוא גדול ומגיע להיפותלמוס יכולות להיות הפרעות אכילה‪ ,‬הפרעות בויסות חום ומצב בלבולי‬
‫התפשטות לטראלית – פגיעה בעצב ‪ ,3‬ורק אח"כ ‪ 4‬ו‪6 -‬‬
‫התפשטות למטה – ‪CSF-rhinorrhea‬‬
‫הבדיקה הכי טובה לגילוי הגידולים היא ‪.MRI‬‬
‫‪ – Pituitary apoplexy‬דימום לתוך גידול היפופיזארי‪ .‬יכול לקרות גם בגידול מפריש וגם בגידול לא מפריש‪,‬‬
‫בעיקר במאקרואדנומות‪ .‬זהו מצב הקורה ב‪ 5% -‬מהחולים‪ .‬הסימפטומים העיקריים הם כאב ראש ועד איבוד‬
‫הכרה ועיוורון בגלל לחץ על הכיאזמה ושיתוק עצבים אוקולומוטורים )פזילה והרחבת אישונים(‪ .‬אם מטפלים‬
‫מהר אין נזק קבוע לעצבים הנ"ל‪ .‬זהו מצב חרום רפואי מסכן חיים‪.‬‬
‫אבחון‪ :‬לפי תסמונות אנדוקריניות בגידולים מפרישים‪ CT ,‬עם חומר ניגוד ו‪.MRI-‬‬
‫בגלל שהגוף בסטרס‪ ,‬חייבים לתת מנת סטרס של הידרוקורטיזול )‪ 300‬מ"ג ליממה( ואז לנתח ולנקז את‬
‫ההיפופיזה כדי להוריד מהלחץ‪ .‬בהעדר תגובת סטרס הגוף יכנס למצב של שוק‪ .‬שאר הטיפולים ההורמונליים‬
‫התחליפיים הם פחות דחופים )אבל צריך לתת אותם בטיפול הכרוני(‪.‬‬
‫‪ – Empty sella syndrome – ESS‬יש קרע בדיאפרגמה שמעל האוכף ולכן יש חדירה של חלל תת‪-‬עכבישי עם‬
‫‪ CSF‬ודחיקה של ההיפופיזה‪ .‬התהליך גורם לאורך זמן להגדלת נפח האוכף‪ .‬מוצאים את זה ב‪ 5-25% -‬מה‪.PM-‬‬
‫לא ברור למה התהליך נוצר‪ ,‬ייתכן שזה פגם מולד או שזה בעקבות גידול קטן שעבר ‪ apoplexy‬אסימפטומטי או‬
‫יטרוגני לאחר ניתוח באזור‪ .‬בגלל שיש לחץ על הגבעול‪ ,‬יוסר הטונוס המעכב של דופאמין על שחרור‬
‫פרולקטין←היפרפרולקטינמיה‪ .‬יתר הורמוני ההיפופיזה יופרשו ללא הפרעה‪.‬‬
‫‪ – Crangiopharyngioma – CP‬מהווה ‪ 2.5-4%‬מכלל גידולי המוח‪ .‬חצי מהמקרים מתרחשים בילדים‪ ,‬בהם‬
‫‪12‬‬

‫‪ CP‬מהווה חצי מהגידולים ה‪ .suprasellar-‬הגידול שכיח בגילאי ‪ 5-15‬ובעשור החמישי לחיים‪.‬‬
‫הגידול נוצר מתאים שמצויים בחלק הקדמי של האוכף הטורקי‪ .‬הגידול הוא שפיר‪ ,‬אבל אם לא מוציאים את‬
‫הגידול בשלמותו‪ ,‬הוא יחזור באותו מקום‪ .‬מקור התאים הוא שיירים עובריים של ‪.rathke's pouch‬‬
‫סימנים קליניים‪:‬‬
‫ב‪ 80% -‬מהמקרים יש הפרעות היפותלמיות‪-‬היפופיזריות שמופיעות שנים לפני ההפרעות של תהליך תופס מקום‪.‬‬
‫החסר הכי בולט הוא חסר ‪ – GH‬עצירת גדילה‪ ,‬אח"כ חסר גונדוטרופינים – עצירת התבגרות מינית‪ ,‬ו‪diabetes -‬‬
‫‪) insipidus‬חסר ‪ ADH‬שמופיע ב‪ 15% -‬מהמקרים(‪.‬‬
‫אבחון ‪ CP‬הוא בד"כ בעקבות סימנים של תהליך תופס מקום ← ‪ ICP‬מוגבר ← כאבי ראש והקאות )ב‪42% -‬‬
‫מהמקרים(‪ .‬ב‪ 35% -‬מהמקרים האבחון הוא בעקבות תלונות על הפרעות בשדות ראייה וחדות ראייה‪.‬‬
‫את הגידול אפשר לראות ב‪ ,CT-‬וגודלו נע בין מספר מ"מ למעל ‪ 5‬ס"מ‪ 90% .‬הם בעלי מבנה ציסטי וב‪90% -‬‬
‫מהמקרים יש הסתיידויות )ולכן הם מתגלים לפעמים בצילום רנטגן רגיל בתור ממצא מקרי(‪ .‬ההגדרה הכי טובה‬
‫של מימדי הגידול היא ע"י ‪.MRI‬‬
‫הטיפול הוא כירורגי והוא צריך להיות מקיף כדי למנוע חזרה של הגידול‪ .‬אם יש נזקים קבועים להיפופיזה צריך‬
‫לתת טיפול הורמונלי חליפי לצירים הפגועים‪.‬‬
‫‪:Hyperprolactinemia‬‬
‫ההתייצגות הקלינית בנשים היא אובדן מחזור )‪ ,(amenorrhea‬הפרשת חלב ספונטנית )‪ (galactorrhea‬וחוסר‬
‫פוריות‪ .‬בגברים יש אובדן ליבידו‪ ,‬ירידה בפוריות ואימפוטנציה‪.‬‬
‫הפרשת פרולקטין מבוקרת ע"י דופמין מההיפותלמוס )בקרה שלילית(‪ .‬יש גם פקטורים שמעודדים הפרשת‬
‫פרולקטין‪ – (thyrotropin-releasing hormone) TRH :‬אינו בעל חשיבות במצב פיזיולוגי‪ ,‬אבל‬
‫בהיפותיירואידיזם רמתו גבוהה ולכן יש הפרשת פרולקטין גבוהה )לכן צריך לבדוק את תפקודי בלוטת התריס‬
‫כאשר יש תלונות על חוסר פוריות‪/‬אל‪-‬וסת(‪ .‬גם אסטרוגן גורם להפרשת פרולקטין )ולכן לפעמים יש‬
‫היפרפרולקטינמיה בנשים שלוקחות גלולות ובמחלות שחלה פוליציסטיות(‪.‬‬
‫פרולקטין גורם לייצור חלב בשד שנחשף לאסטרוגן )ולכן לא נראה הפרשת חלב בגברים עם היפרפרולקטינומה(‪.‬‬
‫בנשים עם גידול מאוד גדול‪ ,‬יהיה הרס של ההיפופיזה ← לא תהיה הפרשת גונדוטרופינים ← אין אסטרוגן ←‬
‫אין הפרשת חלב )ולכן ככל שהגידול יותר גבוה‪ ,‬תהיה פחות הפרשת חלב(‪.‬‬
‫רמות פרולקטין משתנות במהלך היום‪ ,‬והשיא הוא בשינה‪/‬לילה‪ .‬הסטנדרט למדידה הוא שעתיים לאחר‬
‫ההתעוררות )בעירות הרמה שלו יחסית קבועה(‪ .‬לכן הבדיקה לפרולקטין צריכה להתבצע במהלך היום ולא בבוקר‬
‫או שהנבדק צריך לקום מספר שעות לפני הבדיקה‪.‬‬
‫גורמי היפרפרולקטינמיה‪:‬‬
‫‪ .1‬מצבים פיזיולוגים‪:‬‬
‫• הריון‬
‫• הנקה‬
‫• "סטרס"‬
‫• שינה‬
‫• גירוי הפיטמה – יש רפלקס נוירונלי שגורם להפרשת פרולקטין – ולכן לא לוקחים מדידה לאחר יחסי מין‬
‫או לאחר בדיקת שד‪ .‬גורם נוסף שיכול לגרום לגירוי הפטמה הוא חיכוך עם החולצה בהליכה ללא חזייה‪.‬‬
‫‪ .2‬תרופות‪:‬‬
‫• אנטגוניסטים לרצפטור לדופאמין – ‪,Thioxanthenes ,Butyrophenones , Phenothiazines‬‬
‫‪Metoclopramide‬‬
‫• תרופות שמורידות רמת דופאמין )למשל‪ ,‬מתיל‪ DOPA-‬ו‪.(reserpine-‬‬
‫• אסטרוגן‬
‫• אופיאטים‬
‫‪ .3‬מצבי מחלה‪:‬‬
‫• גידולי ההיפופיזה‪:‬‬
‫‪ o‬פרולקטינומה‬
‫‪ o‬אדנומה המפרישה ‪ GH‬ופרולקטין‬
‫‪ o‬אדנומה המפרישה ‪ ACTH‬ופרולקטין‪.‬‬
‫אדונומות המפרישות פרולקטין גורמות לערכים של פי ‪ 3‬ויותר מהנורמה‪ ,‬לעומת כל המצבים האחרים‬
‫שבהם העלייה יותר מתונה‪.‬‬
‫‪ o‬אדנומה לא מפרישה הלוחצת על גבעול ההיפופיזה )בגלל הסרת העיכוב הדופאמינרגי(‬
‫•‬

‫פגיעה בגבעול ההיפופיזה ומחלות ההיפותלמוס – יגרמו לירידה ברמת שאר ההורמונים ההיפופיזארים‪:‬‬

‫‪13‬‬

‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬

‫‪ o‬מחלות גרנולומטוטיות – סרקוידוזיס ועוד‬
‫‪ Crangiopharyngioma o‬וגידולים אחרים‬
‫‪ o‬קרינה לאזור הראש‬
‫‪Empty sella syndrome o‬‬
‫‪ o‬בעיות וסקולריות כולל אנוריזמות‬
‫‪lymphocytic hypophysitis o‬‬
‫‪primary hypothyroidism‬‬
‫שחמת ו‪ – CRF-‬בגלל בעיה בפירוק ופינוי פרולקטין‬
‫טראומה או התערבות בבית חזה וחלל בית החזה – למשל‪ ,‬צנתור‪ ,‬הרפס זוסטר – כנראה במנגנון עצבי‪.‬‬
‫פרכוסים‬

‫לעיתים רמות הפרולקטין יכולות לכוון לאתיולוגיה‪ .‬בפרולקטינומה שי עליה של פי ‪ 4‬ויותר מהנורמה‪ .‬במצבים‬
‫האחרים הרמות מתונות יותר )פי ‪ .(2-3‬האבחנה חשובה לצורך הטיפול‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫ברוב המצבים המשניים הטיפול הוא ברור – הפסקת תרופה‪ ,‬טיפול בהיפותיירואידיזם וכו'‪.‬‬
‫כאשר יש פרולקטינומה מטפלים ע"י בלימת ייצור הפרולקטין – מתן חומרים דופאמינרגיים בעיקר‪,‬‬
‫‪) bromocriptine‬לשימוש יומי; ‪ (parlodel, parilac‬או ‪) cabergoline‬פעם‪-‬פעמיים בשבוע; ‪ (dostinex‬אלו‬
‫אגוניסטים של דופאמין שמפסיקים ייצור פרולקטין וגורמים להקטנת הגידול ולכן לרוב אין צורך בהתערבות‬
‫כירורגית‪ .‬יש חולים שבהם הגידולים הם ברמת התמיינות נמוכה יותר ולכן הם לא מגיבים לאגוניסטים‬
‫הדופאמינרגים וחייבים לנתח‪.‬‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫• הקאות‬
‫• בחילות‬
‫• כאב ראש‪ ,‬בלבול‪ ,‬סחרחורות‬
‫• הפרעות תחושתיות )בעיקר‪ ,‬נמלול(‬
‫• ורטיגו‬
‫• עייפות‬
‫• התקפי חום‬
‫• דיכאון‬
‫• עצבנות‬
‫• תת‪-‬ל"ד תנוחתי‬
‫התופעות לרוב מתמתנות במשך הזמן‪ .‬ממליצים לקחת את התרופות בערב או לפני ארוחות על מנת להפחית את‬
‫תופעות הלוואי‪.‬‬
‫טיפול רפואי גורם להחלמה במעל ‪ 90%‬מהמיקרופרולקטינומות וב‪ 50-80% -‬מהמאקרופרולקטינומות‪.‬‬
‫במאקרופרולקטינומות כמעט תמיד לא מצליחים להוציא הגידול בשלמותו בניתוח ויש השנות‪ .‬לכן מומלץ בכל‬
‫מקרה טיפול תרופתי בלבד ללא ניתוח‪ .‬טיפול ניתוחי יעשה רק במקרים שלא מגיבים לטיפול תרופתי‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪:Hypopituitarism‬‬
‫הגורם הכי שכיח הוא גידול שגורם להרס ההיפופיזה‪ .‬מנגנונים‪:‬‬
‫‪ .1‬הרס ישיר בגלל פגיעה ברקמת ההיפופיזה עצמה‪.‬‬
‫‪ .2‬הרס ההיפותלמוס ← העדר הורמונים מעוררים ← חסר בהורמוני ההיפופיזה )למעט פרולקטין(‪.‬‬
‫‪ .3‬גידולים חיצוניים שלוחצים מבחוץ )לדוגמא אנאוריזמה(‬
‫הפגיעה יכולה להיות מבודדת )הורמון אחד( או במספר הורמונים‪ .‬סדר הופעת החסרים‪:‬‬
‫‪GH‬‬
‫‪ACTH‬‬
‫גונדוטרופינים‬
‫‪ – GnRH‬לדוגמא ‪ - kallman's syndrome‬מחלה דומיננטית בתאחיזה ב‪ X-‬עם חדירות חלקית‪ .‬בתסמונת יש‬
‫אובדן חלקי‪/‬מלא של חוש הריח )‪ (hyposmia/anosmia‬ו‪.hypogonadotrophic hypogonadism-‬‬
‫‪TSH‬‬

‫‪14‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪:Acromegaly‬‬
‫‪) GH‬הורמון הגדילה( מופרש מההיפופיזה הקדמית בתגובה ל‪ GHRH-‬מההיפותלמוס‪ .‬הפרשת ‪ GHRH‬מוגברת‬
‫בעקבות סטרס‪ ,‬מאמץ גופני‪ ,‬שינה‪ ,‬וח‪.‬א‪ .‬מסוימות; גלוקוז גורם להפרשת סומטוסטטין מההיפותלמוס ולעיכוב‬
‫הפרשת ‪ .GH‬פעילות ‪ GH‬הינה במספר מנגנונים‪:‬‬
‫‪ GH‬גורמם להפרשת ‪ IGF-1‬מהכבד‪ ,‬אשר משפיע באיברי מטרה רבים – השפעה אנדוקרינית‬
‫באיברי המטרה יש הפרשה מקומית של ‪ IGF-1‬בתגובה ל‪ –GH-‬השפעה פאראקרינית ואוטוקרינית‪.‬‬
‫השפעה ישירה של ‪ GH‬על איברי המטרה‬
‫הפרשת ‪ GH‬היא פולסטילית‪ .‬תדירות ואמפליטודת הפולסים גדלה בשינה‪ ,‬ולאחר כל פולס הרמה יורדת לכמעט‬
‫אפס‪ .‬במצבים פתולוגים )כמו אקרומגלי( יש עדיין פולסטיליות‪ ,‬אבל הפולסים לא מסודרים‪ ,‬אין הבדל בין יום‬
‫ולילה‪ ,‬האמפליטודה של הפולסים היא נמוכה‪ ,‬אבל הרמה המינימלית היא לא אפס‪ ,‬אלא הרבה יותר‪ .‬עדיין‪ ,‬יש‬
‫בעיה באבחון‪ ,‬כי מדידה מדגמית בודדת לא יכולה להגיד אם אנחנו בשיא של הפרשה פיזיולוגית‪ ,‬או מינימום‬
‫)‪ (nadir‬של הפרשה פתולוגית‪.‬‬
‫עודף ‪ GH‬מתבטא בצורה שונה באנשים לפני סגירת האפיפיזות )‪ – gigantism‬ענקות( ובאנשים לאחר סגירת‬
‫האפיפיזות )אקרומגלי – תהיה גדילה של אזורים מסויימים‪ ,‬אבל לא תהיה גדילה נוספת לגובה(‪ .‬המחלה‬
‫מתקדמת באיטיות )יש לה ‪ (insidious onset‬ולרוב לא שמים לב‪ ,‬אלא אם רואים תמונה ישנה ומשווים‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה‪:‬‬
‫שכיחות המחלה – ‪ 40-50‬למיליון‪ ,‬היארעות ‪ 3-4‬למיליון לשנה‪ .‬הגיל הממוצע להופעת המחלה הוא ‪ ,32‬והגיל‬
‫הממוצע לאבחון הוא ‪ .42‬התמותה של החולים היא פי ‪ 2‬מהאוכלוסייה הכללית‪ ,‬בעיקר ממחלות‬
‫קרדיווסקולריות‪ ,‬ייתכן וגם העלאת סיכוי ל‪) CRC-‬אבל לא בטוח שזה נכון(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אתיולוגיה‪:‬‬
‫גידולים בהיפופיזה שמשחררים ‪ - GH‬זוהי האתיולוגיה העיקרית‪.‬‬
‫ב‪ 1% -‬מהמקרים יש גידולים באזורים שכנים )בסינוס ספנואידלי‪/‬פרינגיאלי(‬
‫יש מקרים נדירים של גידולים באזורים מרוחקים שמייצרים ‪ – GH‬תסמונת פרהנאופלסטית‪ .‬לדגומא סרטן‬
‫ברונכיאלי‪ ,‬קרצינואיד במעי‪ islet cell tumor ,‬בלבלב‪ small cell ,‬בריאה ופאוכרומוציטומה‪ .‬הגידולים האלו‬
‫לפעמים יוצרים ‪ ACTH‬ולכן יש קושינג )לא בנוסף ל‪ ,GH-‬אלא במקרים אחרים(‪.‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫סימפטום‬
‫הגדלת תווי פנים – בעיקר‬
‫עצמות המצח‪ ,‬אף ולסת‬
‫הזעת יתר‬
‫‪Acroparaesthesia‬‬
‫עייפות ולטרגיות‬
‫כאבי ראש‬
‫כאבי פרקים‬
‫‪Goiter‬‬
‫בעיות אף‪ ,‬אוזן‪ ,‬גרון‪,‬‬
‫שיניים‬
‫‪ CHF‬ואריתמיות‪ ,‬בעקבות‬
‫קרדיומיופתיה‬
‫יל"ד‬
‫אובדן ראיה או פגיעה‬
‫בשדות הראייה‪ ,‬בעקבות‬
‫לחץ על הכיאזמה‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬

‫‪ %‬מהחולים‬
‫‪100‬‬
‫‪83‬‬
‫‪68‬‬
‫‪53‬‬
‫‪53‬‬
‫‪37‬‬
‫‪35‬‬
‫‪32‬‬
‫‪25‬‬
‫‪23‬‬
‫‪17‬‬

‫הגדלת איברים פנימיים‬
‫הגדלת גפיים – ברוחב בלבד‪ ,‬לא אורך‪ .‬לכן טבעות לא יעלו על האצבע והחולה כל הזמן יקנה נעליים יותר‬
‫ויותר גדולות‪.‬‬
‫שינויים של רקמות רכות – עיבוי רקמה פיברוטית שיכול לגרום ל‪ carpel tunnel syndrome-‬ועוד‬
‫פגיעה בסחוס – אוסטאוארתריטיס‬

‫‪15‬‬

‫•‬

‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬

‫בעיות אנדוקריניות‬
‫‪ o‬היפוגונדיזם – בעקבות הרס של ההיפופיזה וירידה בהפרש ‪ LH‬ו‪FSH-‬‬
‫‪ o‬תנגודת לאינסולין ‪ GH -‬הוא קונטרא‪-‬רגולטורי לאינסולין ולכן נראה תנגודת מסויימת לאינסולין )כמו‬
‫שרואים בקושינג‪ ,‬מאותה סיבה(‪ ,‬ב‪ 10% -‬מהחולים תהיה סכרת סוג ‪.II‬‬
‫‪ o‬תת‪-‬פעילות בלוטת התריס )בגלל הצטברות רקמה רכה ונוזל בבלוטות(‬
‫הצרות דרכי האוויר בעקבות גדילה של הרקמות הרכות‪ ,‬דבר שיגרום ל‪sleep apnea-‬‬
‫מע העיכול ‪ -‬אבנים בדרכי המרה‪ ,‬פוליפים במעי הגס‬
‫ממאירות ‪ -‬שכיחות מוגברת לממאירות של השד והמעי הגס )בגלל שהם תלויים ברמות גבוהות של ‪(IGF1‬‬
‫מחלות ראומטולוגיות ‪ -‬אוסטאוארתרוזיס ו‪.dorsal kyphosis-‬‬

‫הסימפטומים יכולים להיות בגלל יצירת ‪) IGF1‬תהליכי גדילה( או בגלל תהליך תופס המקום עצמו‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫המבחן המקובל הוא מבחן דיכוי ‪ -‬תגובת ‪ GH‬להעמסה ‪ PO‬של ‪ 75‬גר' סוכר‪ .‬רמות ‪ GH‬צריכות לרדת למתחת ל‪-‬‬
‫‪ 1mU/L‬או ‪ .0.5µg/L‬במצב פתולוגי נראה חוסר תגובה או תגובה פרדוקסלית )עלייה חדה( של ‪ .GH‬פרמטר נוסף‬
‫לאבחון הוא עליית רמת ‪ – IGF1‬יש לו זמן מחצית חיים ארוך ולכן אפשר למדוד אותו‪ ,‬אבל יש לו שינויים רבים‬
‫לפי גיל ומין ולכן קשה לקבוע לו סטנדרט לאבחון‪ .‬לאחר הוכחת הפרעה תפקודית‪ ,‬משתמשים ב‪ CT-‬ו‪ MRI-‬כדי‬
‫למקם את הבעיה‪ .‬בדיקת הבחירה היא ‪ .MRI‬הגידולים נחלקים למיקרואדנומות )מתחת ל‪ 10-‬מ"מ( או‬
‫למאקרואדנומות )מעל ‪ 10‬מ"מ(‪ .‬רוב הגידולים הם מאקרואדנומות‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫המטרה של הטיפול היא לשפר את הסימפטומים‪ ,‬להפחית את הפגיעה ברקמות רכות‪ ,‬למנוע המשך נזק רב‪-‬‬
‫מערכתי )בעקבות הרס ההיפופיזה והפרעות אנדוקריניות נוספות( ולהביא את רמות ‪ GH‬ו‪ IGF1-‬לערכים‬
‫נורמאליים‪ .‬השאיפה היא גם להביא את תפקודי ההיפופיזה לנורמה‪ .‬הדבר אפשרי רק אם הגידול גרם ללחץ‪ ,‬אבל‬
‫לא להרס של ההיפופיזה‪ .‬אם היה הרס צריך לתת טיפול תרופתי לחסרים בצירים השונים‪ .‬השינויים הגרמיים‬
‫הם בלתי הפיכים )לדוגמא גדילת הלסת(‪.‬‬
‫אם הגידול הוא קטן )מיקרואדנומה( או כאשר יש גידול גדול שלוחץ על הכיאזמה נרצה להוציא אותו ניתוחית‬
‫)‪ .(transsphenoidal surgery‬אם יש גידול גדול הסיכוי להרחקה כירורגית מלאה הוא מאוד נמוך‪ ,‬בגלל קשר‬
‫לרקמות בסביבה‪ .‬בד"כ כאשר הגידול הוא גדול ואי אפשר לכרות אותו בצורה מלאה מורידים חלק ממנו ניתוחית‬
‫)‪ (debulking‬ועיקר הטיפול יהיה טיפול תרופתי ובלית ברירה קרינתי‪ .‬אחרי התערבות כירורגית יש לעשות מעקב‬
‫ארוך טווח‪ .‬הגישה הטיפולית הזו נכונה לכל האדנומות בהיפופיזה )למעט פרולקטינומה(‪.‬‬
‫‪ – transsphenoidal surgery‬פרוצדורה שיעילה לכל הגידולים שנמצאים מתחת לכיאזמה‪ .‬חודרים דרך האף‬
‫או החיך‪ ,‬דרך הסינוס הספנואידלי ודרך תחתית האוכף וכך מגיעים ישר להיפופיזה ומוציאים את הגידול‪.‬‬
‫התמותה היא נמוכה מאוד‪ .‬סיבוכים‪ :‬מנינגיטיס‪ ,‬דימום‪ ,‬סגירה לא מלאה שתגרום ל‪ – CSF-rhinorrhea-‬דליפת‬
‫‪ CSF‬דרך האף‪ .‬האבחנה נעשית ע"י כמות גלוקוז גבוהה בנוזל‪ .‬זהו מצב מסוכן המאפשר כניסת זיהומים לחלל‬
‫ההיפופיזה‪ .‬סיכוי הסיבוכים הוא מאוד נמוך‪ ,‬והתמותה היא פחות מ‪ .1%-‬לאחר הניתוח ‪ 1-3%‬מהחולים סובלים‬
‫מ‪ ,diabetes insipidus-‬לרוב זמני‪ .‬יש אחוז מסויים עם כשל היפופיזרי )‪ (5-27%‬וחלק מהחולים יסבלו מ‪-‬‬
‫‪ hypopituitarism‬קבוע )‪(20-25%‬‬
‫הטיפול התרופתי – מטרתו להגיע לרמת ‪ GH‬במבחן דיכוי של מתחת ל‪ 2ug/L -‬ולרמות ‪ IGF1‬נורמליות‪ .‬הטיפול‬
‫יכול להיות עם אגוניסטים דופאמינרגיים )אבל הם לא מאוד יעילים( או בעזרת אנלוגים לסומטוסטטין –‬
‫‪ octreotide-LAR‬ו‪) lanreotide P.R-‬תרופות ארוכות טווח(‪ .‬לאחרונה נכנסו לשימוש גם אנטגוניסטים ל‪.GH-‬‬
‫• אגוניסטים לדופאמין הם זולים ונוחים לשימוש )אין צורך בהזרקה(‪ ,‬אבל הם יעילים רק ב‪10-15% -‬‬
‫מהמקרים‪ .‬הם יעילים בעיקר בגידולים מעורבים )‪ GH‬ופרולקטין(‪ .‬תופעות הלוואי )עפ"י שכיחות( –‬
‫עצירות‪ ,‬וזוספאזם‪ ,‬בחילות‪ ,‬יובש בפה‪ ,‬היפרקינזיה‪ ,‬חוסר סבילות לאלכוהול‪ ,‬התכווצויות בשרירי‬
‫הרגליים ‪ .‬באופן פיזיולוגי‪ ,‬דופאמין מדכא הפרשת ‪ .GH‬בגידולים שבאקרומגלי הקולטנים לדופאמין‬
‫עוברים שינוי והם מגיבים באופן פרודקסאלי לדופאמין‪.‬‬
‫אנלוגים לסומטוסטטין הם שימושיים למצבים רפואיים רבים‪ ,‬גם בבעיות בלבלב ובאיברים אחרים במע'‬
‫העיכול )למשל‪ ,‬דימומים במע' העיכול(‪ .‬סומטוסטטין התגלה ב‪ 1973 -‬כאשר חיפשו גורמים שיגבירו את‬
‫הפרשת ‪ .GH‬לאחר מכן מצאו אותו גם בלבלב‪ ,‬שם הוא משפיע באופן אנדוקריני ואקסוקריני‪.‬‬
‫סומטוסטטין שייך למשפחת ‪ .brain-gut peptide‬סומטוסטטין הוא נוירופפטיד בהיפופיזה‪-‬היפותלמוס‪,‬‬
‫הוא בעל פעילות פאראקרינית ברירית המעי והוא טרנסמיטור ב‪ .CNS-‬בנוסף הוא מדכא הפרשת‬
‫‪16‬‬

‫‪ ACTH‬ו‪ FSH-‬מההיפופיזה‪ .‬סומטוסטטין נוצר בגוף כפרה‪-‬פרו‪-‬הורמון ועובר שלבי ביקוע פרוטאוליטי‬
‫עד שהוא מגיע לפפטיד של ‪ 14‬ח‪.‬א‪ ,SS-14) .‬יש שלב לפני של ‪ 28‬ח‪.‬א‪ . (SS-28 - .‬במח הוא משפיע על‬
‫הפעילות החשמלית וגורם לשחרור ‪ .ACh‬בלבלב הוא גורם לשחרור אנזימים רבים‪ ,‬אינסולין‪ ,‬גלוקגון‪,‬‬
‫ביקרבונט ועוד‪ .‬הוא משפיע על זרימת דם ותנועתיות מע' העיכול ועל ספיגת סוכרים ב‪ .GI-‬יש ‪5‬‬
‫רצפטורים ממברנלים שונים לסומטוסטטין‪ .‬הקולטנים השונים מפוזרים ברקמות וגידולים שונים‪.‬‬
‫הקולטנים החשובים מבחינת גידולים בהיפופיזה הם ‪ 2‬ו‪ .5-‬באינסולינומות בהן יש לימפוציטים‬
‫משופעלים ותאי ‪ β‬יש רמות נמוכות של רצפטורים מסוג ‪ .2‬החלק הקריטי לקישור סומטוסטטין‬
‫לרצפטור הוא חלק של ‪ 4‬ח‪.‬א‪ .‬באמצע המולקולה‪ .‬במול' הסומטוסטטין יש קשר ‪ S-S‬אחד מאוד ארוך‬
‫שגורם למול' להיות מאוד לא יציבה ולכן זמן מחצית החיים בדם הוא מאוד קצר )בערך ‪ 2‬דק'( ולכן אי‬
‫אפשר להשתמש באותה מולקולה לטיפול כרוני‪ .‬לאנלוג אוקטראוטיד יש רק ‪ 8‬ח‪.‬א‪ ,.‬הקטע הקריטי‬
‫נשאר והקטע ‪ S-S‬הוא יותר קצר‪ ,‬ולכן זמן מחצית החיים יותר ארוך ומשך הפעילות הביולוגית הוא כ‪6 -‬‬
‫שעות‪ .‬החולה נדרש להזריק את החומר כל ‪ 6-8‬שעות‪ Lanreotide .‬הוא קצת שונה‪ ,‬אבל עם תכונות די‬
‫דומות‪ .‬קיים גם חומר בשם ‪ ,octreoscan‬שהוא בעצם אוקטראוטיד מסומן שיכול לעזור במיפוי‬
‫מקומות עם קולטנים לסומטוסטטין – גידולים קטנים מאוד )בלבלב‪ ,‬למשל(‪ ,‬קרצינואיד ועוד‪ .‬אם ניצור‬
‫את החומר הזה עם קרינה רבה‪ ,‬זה יוכל לשמש בטיפול להריסת הגידול )עדיין בניסויים‪ ,‬לא כ"כ מצליח(‪.‬‬
‫המול' הטבעיות )‪ (SS-14/SS-28‬נקשרות לכל הרצפטורים‪ ,‬לעומתם‪ ,‬אוקטראוטיד ולנראוטיד נקשרים‬
‫רק לרצפטורים ‪ 2‬ו‪ 5 -‬שנמצאים על הגידולים )למעט ‪ 50%‬מהאינסולינומות(‪ Lanreotide .‬נקשר‬
‫באפיניות גבוהה יותר לרצפטור ‪ .5‬בחולה עם אינסולינומה עם מיעוט רצפטורים מסוג ‪ 2‬מתן התרופה‬
‫תגרום להחמרה בהיפוגליקמיה בעקבות בלימת הורמונים רגולטוריים‪ .‬יש כיום תרכובות שבהם יש את‬
‫האנלוגים בתוך מיקרוספרות שמתכלות בהדרגה‪ ,‬ולכן אפשר לתת את התרופות כל ‪ 28‬יום‬
‫)אוקטראוטיד – ‪ (sandostatin-LAR‬או ‪ 14‬יום )לנראוטיד – ‪ ;somatuline-PR‬אבל כיום יש גם שיטה‬
‫עם ג'ל שמוזרק לתת עור ומחזיק זמן רב יותר – ‪ .(lanreotide autogel‬במתן אוקטראוטיד הרמה עולה‬
‫בהדרגה במשך שבוע עד לרמה טיפולית‪ ,‬ונשארת ברמה גבוהה למשך כמעט חודש לפני שהיא יורדת‪.‬‬
‫טיפול בניתוח וטיפול תרופתי מביא לנורמאליזציה של ‪ IGF-1‬ב‪ 60%-‬מהמטופלים‪ .‬ככל שהערכים‬
‫הראשוניים היו נמוכים יותר הצלחת הטיפול רבה יותר‪ ,‬לכן יש הצדקה להוציא חלקים מהגידולים‬
‫הגדולים‪ .‬גם אם אין נרמול מוחלט עדיין יש שיפור בסימפטומים – הפחתה של כאבי ראש‪ ,‬ארטרלגיות‪,‬‬
‫פרסטזיות וכו'‪ .‬מגבלות‪:‬‬
‫‪ o‬בשבועיים ראשונים אין השפעה‪ ,‬זה לא משנה במקרים לא דחופים‪ ,‬אבל באינסולינומות זה יותר‬
‫חשוב‪.‬‬
‫‪ o‬לפעמים לוקח ‪ 4‬חודשים עד שמגיעים לרמה קבועה )‪.(plateau‬‬
‫בגלל שלסומטוסטטין יש השפעה נרחבת‪ ,‬יש לתרופות אלו תופעות לוואי רבות‪:‬‬
‫‪ o‬כאב במקום ההזרקה‬
‫‪ o‬כאבי בטן‬
‫‪ o‬התכווצויות‬
‫‪ o‬שלשולים ו‪steatorrhea-‬‬
‫‪ o‬אי‪-‬סבילות לסוכרים )בגלל דיכוי אינסולין(‪ ,‬אך לא עד רמה של סכרת‬
‫‪ o‬אבנים בכיס מרה )בגלל עיכוב כיווץ כיס המרה(‬
‫כדי להפחית את תופעות הלוואי אפשר להדריך את המטופל להימנע מאכילת שומנים בשבועיים‬
‫הראשונים של הטיפול‪ ,‬לחמם את החומר לפני הזרקה לטמפ' החדר‪ ,‬להזריק את התרופה לאט‪ ,‬בחומרים‬
‫קצרי הטווח צריך להזריק שעה לאחר האוכל‪.‬‬
‫• אנטגוניסטים לרצפטור ל‪ – GH-‬התרופה היא ‪ .pegvisomant‬זוהי מולקולת ‪ GH‬ששונתה בהנדסה‬
‫גנטית כך שהיא נקשרת לרצפטור ולא מפעילה אותו‪ ,‬ומונעת קישור של ‪ GH‬לרצפטור )אנטגוניסט‬
‫תחרותי(‪ .‬אם נותנים את התרופה הזאת לבד‪ ,‬הגידול ימשיך לגדול ולשחרר ‪ GH‬לדם‪ ,‬ולכן הטיפול הכי‬
‫יעיל הוא לתת אנטגוניסטים ל‪ GH-‬ביחד עם אגוניסטים לסומטוסטטין‪.‬‬
‫• טיפול קרינתי ממוקד להיפופיזה – טיפול זה ניתן כמוצא אחרון‪ .‬החיסרון העיקרי הוא שהאפקט הוא לא‬
‫מיידי; לוקח מספר שנים עד שרואים אפקט )לפחות שנתיים( וחלק נכבד מהחולים מפתח‬
‫‪ panhypopituitarism‬תוך ‪ 10‬שנים‪ .‬יכולה להיות פגיעה בראייה‪ ,‬זיכרון ורקמת המח ויש עלייה בסיכוי‬
‫לממאירות משנית )ארובות העיניים‪ ,‬סינוסים(‪.‬‬
‫סדר הטיפול‪:‬‬
‫‪ .1‬טיפול כירורגי להסרת כל הגידול‬
‫‪ .2‬טיפול כירורגי להסרת חלקי גידול‬
‫‪ .3‬טיפול באגוניסטים לדופאמין‬
‫‪ .4‬אנלוגים של סומטוסטטין‬
‫הוספה של אנטגוניסטים ל‪GH-‬‬
‫‪ .6‬טיפול קרינתי‬
‫‪17‬‬

‫‪Treatment‬‬
‫‪Treatment of‬‬
‫‪of Acromegaly‬‬
‫‪Acromegaly‬‬
‫‪Diagnosis of Pituitary GH-Secreting Adenoma‬‬
‫‪Non-resectable Tumor‬‬

‫‪Microadenoma or Potentially Curable‬‬
‫‪Macroadenoma or Pressure on Optic Chiasm‬‬
‫‪Debulking‬‬

‫‪Trans phenoidal Surgery‬‬
‫”‪“cure‬‬
‫‪GH < 2 ng/ml‬‬
‫‪IGF-1 Normal‬‬

‫‪Active dis ease‬‬
‫‪Medical Management‬‬
‫‪Recurrence‬‬

‫‪Annual‬‬
‫‪Follow-up‬‬

‫‪Radiation Therapy‬‬

‫חסר ‪ GH‬במבוגרים‪:‬‬
‫חסר ‪ GH‬מעלה את הסיכון לתמותה קרדיווסקולריות ולתחלואה רבה יותר )בעיקר חולשה ועייפות – ‪poor‬‬
‫‪ .(quality of life‬אפשר לראות את זה בעיקר אצל חולי אקרומגלי שטופלו ביתר או אנשים אחרים שהיו להם‬
‫גידולים בהיפופיזה‪ .‬באנשים אלו דואגים לטיפול בצירים ההורמונליים האחרים ואם אחרי כל אלו יש עדיין‬
‫תלונות על עייפות‪ ,‬חולשה וירידה בתפקוד ויש הוכחה מעבדתית לחסר ‪ ,GH‬אז נותנים טיפול ניסיוני ב‪ GH-‬לחצי‬
‫שנה‪ .‬אם יש שיפור בסימפטומים‪ ,‬אז ממשיכים את הטיפול‪ .‬לא ידוע עדיין עד כמה ההורמון הזה חשוב במבוגר‪.‬‬
‫דוגמא‪:‬‬
‫בת ‪ ,65‬מתלוננת על כאב ראש שמעיר אותה בבוקר‪ CT .‬הדגים גידול בגודל ‪ 12‬מ"מ תוך אוכפי ומתבלט לכיוון‬
‫רצפת האוכף‪ .‬באישה צעירה מבררים על בעיות‪/‬אי‪-‬סדירויות במחזור )כמעט בכל הפרעה אנדוקרינית נראה‬
‫הפרעה במחזור(‪ .‬חשוב לברר האם הגידול מפריש הורמונים‪ .‬בשביל הטיפול חשוב לברר האם הגידול מפריש‬
‫פרולקטין‪ .‬אם מדובר בפרולקטינומה‪ ,‬הטיפול הוא תרופתי בלבד‪ .‬אם הגידול לא מפריש פרולקטין‪ ,‬אז יש טעם‬
‫לשקול ניתוח‪ ,‬בגלל שיש תלונות שמפריעות לתפקוד )כאבי ראש וכו'(‪ .‬אם האישה לא מסכימה לניתוח‪ ,‬צריך רק‬
‫צריך לבצע מעקב ארוך טווח‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫מחלות בלוטת התריס ‪ -‬פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫בלוטת התריס ממוקמת בתחתית קדמת הצוואר‪ .‬היא בנויה משתי אונות וחלק שמחבר אותן – ‪ .Isthmus‬רוחב‬
‫כל אונה כ‪ 2 -‬ס"מ ועובייה ‪ 2‬ס"מ‪ ,‬אורכן כ‪ 4-‬ס"מ‪ .‬הבלוטה נמצאת מאחורי שרירי הצוואר‪ .‬כאשר גודלה תקין‬
‫היא לא נראית ולא נמושה‪ .‬כאשר הבלוטה נראית או נמושה יש חריגה בגודלה הפיזיולוגי‪.‬‬
‫הבלוטה מייצרת את ההורמון ‪ T4‬שנוצר מח‪.‬א‪ .‬טירוזין שעוברת חיבור ל‪ 4 -‬אטומי יוד‪ .‬כאשר יש יוניזציה ל‪3 -‬‬
‫יונים של יוד )‪ 2‬בטבעת הקרובה‪ 1 ,‬בטבעת הרחוקה( נוצר ‪ ,T3‬שהוא יותר פעיל מ‪ T4 -‬שמיוצר בכמות יותר‬
‫גדולה‪ .‬רוב ה‪ T3 -‬נוצר בפריפריה ע"י דה‪-‬יודינזציה‪ .‬קיים גם ‪ (reverse T3) rT3‬שבו יש שני יוני יוד בטבעת‬
‫הדיסטאלית ויון אחד בטבעת הקרובה )כלומר ‪ T4‬שעבר דה‪-‬יוניזציה בטבעת הקרובה( מסלול זה משמש לפינוי‬
‫עודפי ‪ .T4‬זה קורה למשל במצבי הרעבה‪ ,‬כאשר הגוף לא יכול להרשות לעצמו מטבוליזם מוגבר ולכן מסלול‬
‫יצירת ‪ T3‬נסגר ונוצר הרבה ‪) rT3‬בפריפריה(‪.‬‬
‫ההיפותלמוס יוצר ‪ TRH‬שגורם להיפופיזה לייצר ‪ .TSH‬ה‪ TSH-‬מתחבר לרצפטור ממברנלי בתאי בלוטת התריס‪,‬‬
‫אשר גורם לייצור ‪ T4‬ולפרוליפרציה של תאי בלוטת התריס‪ .‬הגורם החשוב לשם משוב שלילי הוא רמת ‪T4/3‬‬
‫חופשי )לא ההורמון שקשור לחלבון נושא(‪ .‬רמות גבוהות של הורמון חופשי גורמות לדיכוי שחרור ‪TSH/TRH‬‬
‫מההיפופיזה‪/‬היפותלמוס‪.‬‬
‫פיזיולוגיה של בלוטת התריס‪:‬‬
‫חומרי הגלם לייצור הורמוני בלוטת התריס הם ח‪.‬א‪ .‬טירוזין ויוד‪ .‬היוד מגיע מהתזונה ובאזורים ליד הים גם דרך‬
‫העור והנשימה‪ .‬בלוטת התריס היא האיבר העיקרי שקולט יוד )הבא אחריו‪ ,‬בלוטות הרוק אשר קולטות פי ‪100‬‬
‫פחות(‪ .‬יוד נקלט בבלוטת התריס ובעזרת ‪ peroxidase‬הוא מתחבר למולקולת טירוזין כך שנוצר ‪MIT/DIT‬‬
‫)מונו‪/‬די‪-‬יודו‪-‬טירוזין(‪ .‬מולקולות הטירוזין נמצאות על מאקרו חלבון שנקרא ‪ .thyroglobulin‬לשם יצירת ‪T4/3‬‬
‫צריך לפרק את ה‪ MIT-‬ו‪ DIT-‬מה‪ thyroglobulin-‬ע"י פרוטאוליזה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫הורמוני בלוטת התריס פועלים בעזרת רצפטורים תוך תאיים והם גורמים לעלייה ברמת ‪ mRNA‬ולסינתזת‬
‫חלבונים‪ .‬השפעותיהם‪:‬‬
‫עלייה בפעילות ‪ ;NaKATPase‬עלייה בצריכת חמצן ע"י רקמות – אפקט קלרויגני ← נוצר חום‪.‬‬
‫אפקט של גדילת רקמות – לכן בהיפופיטואיטריזם יש לתת גם ‪ GH‬וגם טירוקסין לצורך גדילה‪.‬‬
‫משפיע על התפתחות המח‪ .‬אישה שסובלת מתת‪-‬פעילות של בלוטת התריס חייבת להיות מאוזנת‪ ,‬במיוחד בשליש‬
‫ראשון של ההריון )כאשר לעובר אין עדיין בלוטת תריס משלו(‪ ,‬כדי לא לפגוע בעובר‪ .‬הורמוני בלוטת התריס‬
‫עוברים דרך השליה‪ .‬האיזון קשה בגלל שגם אם היא מאוזנת לפני ההריון‪ ,‬בהריון רמות אסטרוגן עולות ← רמות‬
‫החלבון הנושא של ‪) T4/3‬נקרא ‪ (TBG – thyroid binding globulin‬עולות ואז רמות ההורמון החופשי יורדות –‬
‫באישה בריאה יש משוב חוזר שמעלה את רמות ההורמון החופשי‪ ,‬אבל באישה עם היפותיירואידיזם אין את‬
‫המשוב הפיזיולוגי ולכן חשוב שהרופא יווסת את רמות ‪ T3/4‬בהתאם )ע"י מדידת רמות ‪.(TSH‬‬
‫הערכה של פעילות בלוטת התריס‪:‬‬
‫כאשר יש חשד קליני‪ ,‬יש לעשות מבחני סקר לפעילות בלוטת התריס‪ .‬הבדיקה הכי טובה היא רמת ‪ TSH‬בדם‬
‫)רמה תקינה היא עד ‪ .(4.5‬זהו המדד הרגיש ביותר להפרעה תפקודית – הוא הראשון שיעלה במצבי תת‪-‬פעילות‬
‫ראשונית של בלוטת התריס )כאשר הבעיה היא שניונית‪ ,‬רמתו לא תעלה(‪ .‬את האבחנה מאשרים ע"י בדיקת רמת‬
‫‪ – T4‬גם אם הרמה בגבול הנמוך של התקין‪ ,‬זה יכול לאשר את האבחנה עם ‪ TSH‬גבוה‪ .‬לפעמים אפשר לגבות את‬
‫האבחנה ע"י בדיקת רמות ‪) T3‬פעם בדקו את הרמה הכוללת‪ ,‬כיום עוברים לבדיקה של הרמה החופשית(‪.‬‬
‫במקרים מיוחדים אפשר לבדוק את רמות ‪ .rT3‬רק ‪ 0.02%‬מההורמון ‪ T4‬נמצא בצורה חופשית בדם‪ ,‬ב‪ T3-‬רק‬
‫‪ 0.2%‬נמצא חופשי‪ .‬רק לרמות החופשיות יש פעילות ביולוגית‪ .‬כאשר הבדיקה של ‪ TSH‬אינה תקינה תעשה גם‬
‫בדיקה של ‪ free T4/T3‬בפריפריה‪ .‬חלק מהמעבדות בארץ עדיין בודקות את ה‪ ,total-‬דבר שבעייתי בשינויים‬
‫ברמות ה‪.TBG-‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמים שמעלים את רמת ‪) TBG‬ולכן בבריאים יכולים להשפיע על בדיקה של רמות ‪ T3/4‬כוללת(‪:‬‬
‫הריון‬
‫גלולות למניעת הריון‬
‫גורמים אחרים לרמות אסטרוגן גבוהות‬
‫‪ – tamoxifen/SERMs – selective estrogen receptor modulators‬טמוקסיפן הוא חסם של הרצפטור‬
‫לאסטרוגן‪ ,‬אבל ברמה של ביטוי חלבונים הוא אגוניסט )כלומר‪ ,‬פועל כמו אסטרוגן ← מעלה רמות ‪ ,(TBG‬כנ"ל‬
‫לכל שאר ה‪) SERM-‬משמשות בנשים לאחר גיל הבלות למנוע אוסטאופורוזיס(‪.‬‬

‫‪19‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גנטיקה – אנשים שמלידה יש להם רמות ‪ TBG‬גבוהות‪.‬‬
‫‪ – perphenazine‬תרופת הרגעה‬
‫ילודים‬
‫הפטיטיס פעיל כרוני – יש עלייה ברמות כל הגלובולינים‪ ,‬כולל ‪.TBG‬‬
‫‪biliary cirrhosis‬‬
‫‪acute intermittent porphyria‬‬
‫גורמים שמורידים רמות ‪:TBG‬‬
‫אנדרוגנים‬
‫מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים – הם משפיעים גם ברמת ההיפופיזה‪/‬היפותלמוס‪ ,‬דבר שמוריד את ייצור‬
‫הורמוני בלוטת התריס‬
‫מחלת כבד כרונית‬
‫מחלה סיסטמית קשה‬
‫אקרומגלי‬
‫תסמונת נפרוטית – כחלק מאובדן חלבונים כללי‬
‫גנטיקה‬
‫במצב כזה לא נראה עליה ברמה החופשית משום שיהיה משוב שלילי שיוריד את הייצור וההפרשה של ‪ ,T4‬אבל‬
‫ה‪ total-‬יהיה נמוך‪ .‬זהו חשוב במעבדות שעדיין מבצעות בדיקה של ה‪.total-‬‬
‫מחלות בלוטת התריס‪:‬‬
‫• שנוי בצורת הבלוטה‬
‫‪ o‬הגדלת כל הבלוטה ) זפק‪(goiter ,‬‬
‫‪ o‬הגדלת חלק מהבלוטה )קשרית‪(nodule ,‬‬
‫• שנוי בתפקוד הבלוטה‬
‫‪ o‬תת פעילות הבלוטה‬
‫‪ o‬פעילות יתר של הבלוטה‬
‫• שילוב של שניהם‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫שינוי בצורת בלוטת התריס‪:‬‬
‫הגדלת כל הבלוטה )זפק‪ – (goiter/‬יכול להיות בגלל חסר ביוד )כיום נפוץ בעיקר בויאטנאם(‪.grave's disease ,‬‬
‫הגדלת חלק מהבלוטה )קשרית‪ – (nodule/‬יכולה להיות קשרית אחת‪ ,‬או מספר קשריות‪ .‬לפעמים תהיה הפרעה‬
‫בתפקוד‪ ,‬בגלל שהקשרית יכולה לעבוד בעודף‪ ,‬ושאר הבלוטה תעבור ניוון מחוסר פעילות )בגלל ירידה ברמות‬
‫‪ .(TSH‬קשרית הינה ההפרעה השכיחה ביותר בבלוטת התריס‪ .‬שכיחותה ‪ 4%‬והיא עולה עם הגיל‪ ,‬השכיחות‬
‫גבוהה יותר בנשים‪ .‬ב‪ 50% -‬מהמבוגרים בנתיחה לאחר המוות נמצאו קשריות‪ ,‬רובן בלתי משישות )מתחת ל‪1 -‬‬
‫ס"מ או במיקום פנימי(‪ .‬יש אפשרות לגלות קשריות מתחת ל‪1 -‬ס"מ בעזרת ‪) US‬לפעמים זה מתגלה באקראי‬
‫בעקבות דופלר של הקרוטידים( או ‪ .PET-CT‬קשרית הדורשת בירור היא בגודל ‪ 8‬מ"מ ומעלה‪.‬‬
‫רוב הקשריות )בכל גודל( הן שפירות‪ .‬רק ‪ 15-20%‬מהקשריות הן ממאירות‪ .‬קרצינומה של בלוטת התריס מהווה‬
‫‪ 1%‬מכלל הממאירויות‪ ,‬ו‪ 0.5% -‬מכלל מקרי התמותה הקשורים לממאירות‪.‬‬
‫בירור קשרית‪:‬‬
‫אנמנזה‪:‬‬
‫גיל – הסיכון לממאירות יותר גדול בצעירים ובאנשים מעל ‪60‬‬
‫מין – הסיכוי לממאירות גבוה יותר בגברים בקשרית בודדת‬
‫היסטוריה של הקרנות צוואר או ראש בילדות – למשל‪ ,‬בעקבות טיפול בגזזת או באוכלוסיית צ'רנוביל‪.‬‬
‫קצב הופעה וגדילה‬
‫נגעים ממאירים אינם כואבים‪ .‬נגעים שגורמים לכאב הם ציסטות שדיממו או תהליכים דלקתיים‬
‫תלונות של צרידות‪ ,‬דיספגיה או קושי בנשימה – סימן להתפשטות של הגידול לאזורים אלו‬
‫תלונות שמחשידות להיפו‪/‬היפרתיירואידיזם‬
‫תלונות סיסטמיות‪ :‬חום )סימן לתהליך דלקתי(‬
‫סיפור משפחתי – לחלק הגידולים הממאירים יש קשר משפחתי )‪(medullary carcinoma‬‬
‫בדיקה גופנית‪:‬‬
‫קשרית בודדת או קשרית דומיננטית )נוקשה‪ ,‬לא זזה( בבלוטה מרובת קשריות‬
‫מאפייני הבלוטה – גודל )קשרית גדולה מחשידה לממאירות(‪ ,‬מרקם‪/‬קונסיסטנציה )קשה – חשודה לממאירות(‪,‬‬
‫תנועתיות )חוסר תנועתיות מחשידהלממאירות(‪ ,‬רגישות )קשרית ממאירה אינה רגישה(‬
‫הגדלת בלוטות לימפה צוואריות – סימן לגרורות‪ .‬יתכן והגדלת בלוטת לימפה היא ה‪.presenting sign-‬‬
‫צרידות‬
‫סימני היפו‪/‬היפרתיירואידיזם‬
‫‪20‬‬

‫אבחנה‪:‬‬
‫לבדיקות מעבדה אין ערך באבחנה בין קשרית ממאירה לשפירה‪ .‬עם זאת מומלץ לבדוק את תפקודי בלוטת‬
‫התריס‪ .‬היפרתיירואידיזם יכול להצביע על ‪) autonomous toxic adenoma‬שהיא לרוב שפירה(‪.‬‬
‫בדיקת הבחירה היא ‪ .FNAC – fine needle aspiration cytology‬זוהי בדיקה רגישה )‪ (95-98%‬וספציפית‬
‫)‪ .(99-100%‬היא מאוד בטוחה ומדוייקת באבחנה בין קשרית ממאירה לשפירה‪ .‬אפשר לקבל תשובה של קשרית‬
‫ממאירה‪ ,‬שפירה או חשודה‪ .‬התוצאה של הבדיקה יותר מדוייקת מאשר חתך‪-‬קפוא )‪ (frozen section‬שנלקח‬
‫בזמן ניתוח‪ .‬מצב חשוד הוא לרוב בגידול פוליקולרי )שפיר או ממאיר( בגלל שבגידול מסוג זה הקריטריון‬
‫לממאירות הוא חדירה לקופסית ולכלי דם‪ ,‬דבר שאי אפשר לדעת בציטולוגיה )זהו חסרון הבדיקה(‪ .‬לרוב חולים‬
‫במצב חשוד ילכו לניתוח‪ 11-20% .‬מאלו שעוברים ‪ FNAC‬מקבלים תוצאה של חשוד‪ ,‬כאשר רק ל‪ 20% -‬מתוכם‬
‫יש ממאירות‪ FNAC .‬משמש גם לטיפול בציסטות ע"י ניקוזן‪ .‬אינדיקציות לניתוח לשם הוצאת הציסטה )בחשד‬
‫לממאירות(‪ :‬ציסטה שחוזרת ומתמלאת לאחר ‪ 3‬פעולות של ‪ ,FNAC‬ציסטות מעל ‪ 4‬ס"מ וציסטות מורכבות‬
‫)חלק נוזל וחלק מוצק(‪ .‬ציסטות הן לרוב שפירות‪ ,‬אך בדופן יכולים להיות לעיתים תאים ממאירים‪.‬‬
‫מיפוי טכנציום – כיום מיפוי הוא לא כלי דיאגנוסטי‪ .‬למיפוי יש ערך רק בזיהוי ‪.autonomous toxic adenoma‬‬
‫עיקר השימוש במיפוי הוא במקרים של קשרית פוליקולרית‪ .‬תוצאות מיפוי – ‪ 80-85%‬הן קרות‪ ,‬ו‪10-25% -‬‬
‫מתוכן הן ממאירות‪ .‬מתוך ה‪) warm-‬כ‪ 10% -‬מסה"כ הקשריות(‪ 10% ,‬הן ממאירות‪ 5% .‬הן ‪ hot‬ומתוכן ‪1-5%‬‬
‫הן ממאירות‪ .‬לסיכום‪ ,‬עדיף לבצע ‪ ,FNAC‬ורק בגידול פוליקולרי יש צורך במיפוי טכנציום‪ .‬קשרית קרה – אין‬
‫קליטה של טנציום; קשרית פושרת )‪ – (warm‬יש קליטה כמו הסביבה; קשרית חמה – יש קליטה חזקה והסביבה‬
‫לא קולטת‪.‬‬
‫‪ – US‬מבחין בין קשרית ציסטית וסולידית‪ .‬אפשר לדגום את הקשרית תוך הכוונה של ‪ US‬ו‪ US-‬גם מאפשר‬
‫מעקב אחרי קשרית שלא הוצאה‪ .‬הבדיקה מגלה קשריות שאינן משישות )יכול לגלות מקוטר של ‪ 3‬מ"מ(‪ US .‬לא‬
‫יכול לאבחן בין קשרית שפירה לממאירה‪.‬‬
‫סכמת בדיקה קשרית‪:‬‬
‫אנמנזה ובדיקה גופנית‬
‫בדיקת רמות ‪ .TSH‬אם הרמה נמוכה מבצעים מיפוי ואם יש קשרית אוטונומית אפשר לטפל בעזרת יוד‬
‫רדיואקטיבי )הרס של הקשרית(‪ .‬אם רמות ‪ TSH‬תקינות עושים ‪.FNAC‬‬
‫גוש סולידי‪ :‬ממאיר – ניתוח; פוליקולרי )“חשוד"( – לרוב מנתחים; שפיר )‪ – (colloid‬מעקב‪.‬‬
‫גוש ציסטי ללא סימני ממאירות – טיפול בעזרת ניקור עם ‪ ;FNAC‬אם חוזר – שוב ‪ FNAC‬או מוציאים‪.‬‬
‫כל הבירורים הם כדי לגלות גידולים ממאירים‪.‬‬
‫סוגי גידולים‪:‬‬
‫‪ – Papillary‬מהווה ‪ 50%‬מגידולי בלוטות התריס הממאירים‪ .‬לרוב הגידול שולח גרורות לבלוטות לימפה‬
‫אזוריות בלבד‪ .‬לרוב הטיפול הוא ניתוחי‪ .‬לפעמים הגידול הוא בעל אלמנטים פוליקולרים ואז הוא שולח גרורות‬
‫מרוחקות‪ .‬אם יש גרורות אפשר להוסיף טיפול בעזרת יוד רדיואקטיבי‪.‬‬
‫‪ – Follicular‬מהווה ‪ 25%‬מהגידולים הממאירים‪ .‬הגידול שולח גרורות גם לאיברים מרוחקים )בלוטות לימפה‪,‬‬
‫ריאה‪ ,‬עתם כבד(‪ .‬לרוב הגרורות יכולות לקלוט יוד ולכן אפשר לטפל בעזרת יוד רדיואקטיבי לאחר קריטת כל‬
‫התיירואיד )אשר יקלוט את רוב היוד דבר שיגרום לחוסר הצלחה בטיפול בגרורות ולפגיעה ברקמות סמוכות‬
‫לבלוטה(‪ .‬בדיקת ‪ FNA‬לא תוכל לסייע באבחנה בין גידול שפיר‪/‬ממאיר‪.‬‬
‫‪ – Medullary carcinoma‬מהווה ‪ 10%‬מהגידולים הממאירים‪ .‬מקור הגידול הוא תאים נוירואנדוקריניים‬
‫שמשחררים קלציטונין )‪ .(C/parafollicular cells‬קלציטונין משמש למעקב אחרי מצב הגידול )אם הגידול נכרת‬
‫ויש עדיין קלציטונין גבוה‪ ,‬סימן שיש עדיין גרורות או שאריות גידול(‪ .‬הגידול שולח גרורות בשלב מוקדם‪ ,‬אך גם‬
‫עם גרורות הפרוגנוזה טובה ואפשר לחיות שנים רבות‪ .‬הטיפול הוא בכריתה של הבלוטה‪ .‬הגידול יכול להיות‬
‫ספוראדי או גנטי‪ .‬בסוג הגנטי יש מוטציה בגן ‪ RET‬שמהווה סימן לקשר משפחתי )ואז יש לנתח גם את קרובי‬
‫המשפחה של המטופל(‪ .‬הבדל בין גידול משפחתי לספוראדי‪:‬‬
‫משפחתי )גנטי( – מולטיפוקאלי דו‪-‬צדדי‪ ,‬יותר אגרסיבי‪ ,‬מופיע בעשור ‪ 2-3‬חיים ויותר מוקדם בנשים‪.‬‬
‫ספוראדי – חד מוקדי‪ ,‬יותר שפיר‪ ,‬מופיע בעשור ‪ 6-7‬בלי הבדל בין גברים לנשים‪.‬‬
‫הגידול המשפחתי יכול להיות חלק מתסמונת ‪ multiple endocrine neoplasm – MEN‬מסוג ‪ MEN2A‬ו‪-‬‬
‫‪ .MEN2B‬בשני סוגי התסמונות יש ‪ ,medullary ca.‬ו‪ .Pheochromocytoma-‬ב‪ MEN2A-‬החולים סובלים‬
‫בנוסף מהיפרפלזיה של הפאראתיירואיד‪ ,‬ואילו ב‪ MEN2B-‬החולים סובלים בנוסף מ‪mucosal -‬‬
‫‪) ganglioneuromatosis‬גידולים קטנים בריריות( והחולים הם גם במבנה גוף ארוך ודק )‪ .(marfanoid‬לפני ניתוח‬
‫חשוב לאתר את הפאוכרומוציטומה‪ ,‬משום שללא הכנה מתאימה וכריתת הפאוכרומוציטומה יכולים להיות‬
‫סיבוכים‬
‫גידול ‪ – anaplastic‬גידול ברמת התמיינות נמוכה מאוד‪ .‬הגידול מהווה ‪ 10%‬מהגידולים הממאירים ובעל‬
‫תמותה של ‪ 75%‬תוך שנה אחת‪ .‬הגידול גדל בקצב מאוד מהיר והפרוגנוזה מאוד גרועה‪.‬‬
‫‪21‬‬

‫שינוי בתפקוד הבלוטה‪:‬‬
‫פעילות‪-‬יתר ‪ -‬היפרתיירואידיזם‬
‫‪ .1‬פעילות יתר של הבלוטה‪:‬‬
‫• בעיה בסטימולציה של הבלוטה‪:‬‬
‫‪grave's disease – GD o‬‬
‫‪ o‬גידול שמשחרר חומר טרופובלסטי – התיירואיד משופעל ע"י כמויות גבוהות של ‪HCG‬‬
‫• פעילות אוטונומית של הבלוטה )חלק מהבלוטה או כולה(‬
‫‪hyper functioning adenoma o‬‬
‫‪ – toxic multinodular goiter o‬אדנומות רבות שחברו יחד‬
‫• גידולים שמייצרים ‪ - TSH‬נדיר‬
‫‪ .2‬ללא קשר לפעילות יתר של הבלוטה‪:‬‬
‫• שחרור מוגבר של ההורמון )שאגור במצב רגיל בפוליקולים(‪ .‬אם יש גירוי חיצוני ישפכו כל הרזרבות לדם‬
‫)אם זה יהיה ארוך נראה אח"כ מצב של היפו(‪:‬‬
‫‪subacute thyroiditis o‬‬
‫‪chronic thyroiditis w/ transient thyrotoxicosis o‬‬
‫• מקור חוץ‪-‬תיירואידלי להורמוני בלוטת התריס‪:‬‬
‫‪ – thyrotoxicosis factiscia o‬בעקבות הפרעות נפשיות יש חולים שנוטלים כמות יתר של הורמוני‬
‫בלוטת התריס מבחוץ )בכדורים(‪ .‬במקרה כזה רמות התירוגלובולין בדם יהיו נמוכות כי הבלוטה לא‬
‫פעילה )טירוגלובולין מופרש לדם בפעילות יתר של הבלוטה(‬
‫רקמת תיירואיד אקטופית‪:‬‬
‫™ ‪ – struma ovarii‬גידול שחלתי שיכול להכיל רכיבים עובריים‪ ,‬כולל בלוטת התריס‪.‬‬
‫™ ‪ – functional follicular carcinoma‬גרורות של גידול פוליקולרי שיכול ליצור הורמון פעיל ולכן גם‬
‫נראה היפרתיירואידיזם‪.‬‬
‫בלוטה פעילה משחררת עוד חומרים לדם חוץ מההורמונים‪ ,‬למשל תירוגלובולין‪ .‬במצבים שבהם אנשים לוקחים‬
‫הורמונים מבחוץ‪ ,‬הבלוטה לא תהיה פעילה )לא נראה קליטת יוד במיפוי(‪ ,‬אבל גם לא תהיה יציאה של‬
‫תירוגלובולין לדם‪ ,‬לעומת תירואידיטיס תת‪-‬חריף שבו נראה רמות גבוהות של תירוגלובולין‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סימפטומים של היפרתיירואידיזם‬
‫הסימפטומים קשורים להיפראקטיביות של מערכות רבות‪:‬‬
‫עור – חם‪ ,‬לח; הזעה מרובה; שערות דקות ועדינות; ‪) pretibial dermopathy‬במחלת גרייבס(‬
‫עיניים‪/‬פנים – משיכה של עפעף עליון )‪ ,(wide stare‬בצקת פריאורביטלית; ‪ ;exophthalmos‬דיפלופיה )בגרייבס(‬
‫‪ – CNS‬חוסר שקט‪ ,‬היפרקינזיה‪.‬‬
‫מע' קרדיווסקולרית – ירידה בתנגודת היקפית‪ ,‬עלייה ב‪ ,CO, SV-‬קצב הלב‪ PP ,‬וכיווציות וכן אפשר להכנס ל‪-‬‬
‫‪ .high-output cardiac failure‬יכולות גם להיות הפרעות קצב )בעיקר ‪ (AF‬ואנגינה‪.‬‬
‫מע' נשימה – קוצר נשימה; ירידה ב‪vital capacity-‬‬
‫מע' המטופואטית – אנמיה בגלל פירוק מוגבר )‪(rapid turnover‬‬
‫מע' פוריות – פגיעה במחזור; האצת מטבוליזם של סטרואידים גונדלים וירידה בפוריות‬
‫מטבוליזם – עלייה בקצב מטבוליזם בסיסי; היפרגליקמיה; פירוק מזורז של ליפידים )רמות נמוכות של‬
‫כולסטרול ו‪ ;(TG-‬פירוק מוגבר של חלבונים וויטמינים מסיסי שומן; פינוי מוגבר של תרופות‪.‬‬
‫‪ – GI‬עלייה בתאבון; עלייה בתדירות היציאות )בקשישים יש פחות עלייה בתאבון; בצעירים העלייה בתאבון‬
‫יכולה להיות כ"כ גדולה שלמרות העלייה במטבוליזם הם לא ירדו במשקל(‪.‬‬
‫מע' שרירית‪-‬גרמית – חולשה; מיופתיות‪ ,‬עייפות; היפרקלצמיה בגלל הגברת שחלוף עצם ‪ <-‬אוסטאופורוזיס;‬
‫רפלקסים מוגברים‪.‬‬
‫כליות – עלייה בזרימת דם כליתית; עלייה ב‪ ;GFR-‬פוליאוריה קלה‪.‬‬
‫בקשישים הסימפטומים הם בעיקר סימפטומים קרדיווסולריים‪ ,‬ויתר הסימפטומים דווקא מכוונים לתת פעילות‬
‫של התיירואיד‪.‬‬
‫בצעירים המחלה יכולה להיות אסימפטומטית‪ ,‬או עם סימפטומים קלים של דופק מואץ‪.‬‬
‫‪ – Graves' disease‬לימפוציטים משופעלים מייצרים ‪TSH receptor-stimulating Ab/ thyroid stimulating‬‬
‫‪ .Ig – TSI‬הנוגדן נקשר לרצפטור בצורה חזקה לאורך זמן ללא בקרה‪ .‬חומרת המחלה נקבעת לפי כמות הנוגדנים‬
‫שנוצרים אצל החולה הספציפי‪ .‬המחלה שכיחה יותר בנשים )‪ 4 .(5:1‬סימנים עיקריים‪:‬‬
‫‪22‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫היפרתיירואידיזם‬
‫זפק מפושט‬
‫‪ – ophthalmopathy‬עיבוי השרירים מסביב לעין‪ .‬נגרם בגלל דלקת אוטואימונית של תכולת ארובת העין‪ .‬לכן יש‬
‫לחץ ובליטה של העין )אפשר לראות את הלובן של גלגל עין מעל הקשתית( – יכול לגרום גם ל‪ diplopia-‬ולבעיות‬
‫במיקוד הראיה‪ .‬לאורך זמן יכול להיות התנוונות של שרירי העין ואז הנזק יהיה קבוע‪ .‬הסיכוי של חולה גרייבס‬
‫לפתח אורביתופתיה עולה פי ‪ 5‬בעישון‪ .‬איזון תפקוד בלוטת התריס לאו דווקא יפתור את הבעיה העינית וכן זה‬
‫יכול להופיע שנים לאחר ההסתמנות בבלוטת התריס‪ .‬הפעלת המע' האוטונומית גורמת למשיכת העפעף כלפי‬
‫מעלה – ‪ .lid retraction‬בדיקה‪ .lid lag :‬הטיפול הוא בגלוקוקורטיקואידים‪.‬‬
‫דרמופתיה – יותר נדיר; יש ‪ ,pretibial myxedema‬גם נגרם מסיבה אוטואימונית‪ .‬אלו נגעים מורמים מגרדים‬
‫שיכולים לעבור זיהום משני‪.‬‬
‫טיפול בתירוטוקסיקוזיס בגלל פעילות יתר‪:‬‬
‫™ תרופות ‪ – antithyroid‬תרופות שמעכבות את ייצור ההורמון – ‪thioamides‬‬
‫™ חסמי ‪ – β‬פרופרנולול‪ ,‬מטפלים בסימפטומים של עודף הורמוני בלוטת התריס‪ .‬יהיה שיפור בקצב הלב‬
‫הגבוה ובהזעה‪.‬‬
‫™ יוד רדיואקטיבי וניתוח – טיפול דפינטיבי בבעיה‪.‬‬
‫תיואמידים – הבסיס של התרופות האלו זה ‪ .thiouracil‬התרופה הכי נפוצה זה ‪ .propylthiouracil‬התרופה‬
‫נספגת מהר‪ bioavailability ,‬של ‪ .50-80%‬עוברת מטבוליזם בכבד ומופרשת בכליה‪ .‬זמן מחצית חיים בדם קצר‬
‫אבל היא נאגרת בבלוטה ופועלת שם‪ .‬התרופה עוברת את השליה‪ ,‬אבל אפשר לתת אותה בהריון‪.‬‬
‫‪ – methimazole‬כמו הקודמת‪ ,‬אבל פוטנטית פי ‪ .10‬גם נספגת טוב ונאגרת בבלוטת התריס‪ .‬היא עוברת את‬
‫השליה בצורה רבה ולא נותנים אותה בהריון בגלל חשש להפרעה בהתפתחות העובר‪.‬‬
‫התיואמידים פועלים ע"י בלימת הפעולות שמתווכות ע"י האנזים ‪ thyroid peroxidase‬ולכן יש בלימה של‬
‫האורגניפיקציה של היודידים‪ ,‬הם לא מחוברים למול' הטירוזין בתירוגלובולין )אין יצירה של ‪ (DIT/MIT‬ולכן יש‬
‫פגיעה בסינתזת הורמוני בלוטת התריס‪ .‬החסרון הגדול זה שיקח הרבה זמן עד שהתרופה תפעל כי יש בבלוטת‬
‫התריס מאגרים רבים של תירוגלובולין שכבר עבר יודיניזציה )לוקח ‪ 5‬שבועות עד שרואים אפקט תרפואיטי ורק‬
‫אז מורידים את המינון בהדרגה כדי לראות אם יש ‪ .(remission‬אפקט נוסף של התרופה זה בלימת הפיכת ‪ T4‬ל‪-‬‬
‫‪ T3‬בפריפריה )אפקט זה הוא די מהיר ומופיע מוקדם(‪ .‬בתקופה עד להפחתת הסימפטומים יש לתת חסמי ‪ β‬כדי‬
‫למנוע את רוב התופעות של עודף הורמוני בלוטת התריס‪.‬‬
‫תופעות לוואי )ב‪ 3-12% -‬מהמקרים( – פריחה מקולופפולרית – הכי שכיח‪ .‬נדיר‪ :‬אורטיקריה‪ ,‬וסקוליטיס‪ ,‬כאבי‬
‫מפרקים‪ ,‬תמונה של לופוס‪ ,‬הפטיטיס‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬צהבת כולסטטית‪ ,‬היפו‪-‬פרותרומבין‪.polyserositis ,‬‬
‫התופעה הכי חמורה היא ‪ .agranulocytosis‬מופיע ה‪ 0.3-0.6% -‬מהמקרים וזה יכול לגרום לספסיס ומוות‪.‬‬
‫התופעה הזו היא הפיכה בהפסקת התרופה‪ .‬יש ‪ cross-sensetivity‬בין שתי התרופות‪ .‬הסיכון גבוה יותר‬
‫בקשישים ובחולים שמקבלים מנות גבוהות של ‪ .methimazole‬כדי לגלות אגרנולוציטוזיס יש לעשות בדיקות דם‪.‬‬
‫את הבדיקה יש לעשות בכל סימפטום הכי קטן )מחלת חום‪ ,‬שיעול וכו'( – עושים בדיקה אחת מספר שבועות‬
‫לאחר תחילת הטיפול כדי לבדוק את מצב כדוריות דם לבנות ותפקודי כבד‪ .‬אם מס' הלויקוציטים פחות מ‪4000-‬‬
‫יש להפסיק את הטיפול‪.‬‬
‫את הטיפול נותנים במינון יורד ולרוב ממשיכים )אם אין תופעות לוואי( למשך שנה לפחות‪ .‬אם כאשר מורידים‬
‫את המינון יש השנות של התירוטוקסיקוזיס אז זה סימן שאי אפשר להגיע לרמיסיה‪ .‬במחלת גרייבס יש ‪50%‬‬
‫סיכוי לרמיסיה )שתמשך מספר חודשים ועד מספר שנים; ‪ 10%‬לכל החיים(‪ .‬אם החולה לא מגיע לרמיסיה‪ ,‬אם‬
‫המחלה חזרה או אם לחולה יש מחלות אחרות שבהם חזרה של פעילות היתר יכולה להיות מסוכנת )למשל סכרת‬
‫ועוד( עוברים לטיפול דפינטיבי‪:‬‬
‫טיפול ביוד רדיואקטיבי – נותנים יוד רדיואקטיבי במינון גבוה‪ .‬בלוטת התריס קולטת את היוד מהר מאוד ואז‬
‫קרינת ה‪) β-‬שמגיעה למרחק של מספר מ"מ בלבד( הורסת את הפרנכימה של הבלוטה תוך מס' שבועות )‪ 6‬שבועות‬
‫עד שנה(‪ 80% .‬מהחולים מגיעים לתת‪-‬פעילות של בלוטת התריס לאורך זמן )עד ‪ 10‬שנים(‪ .‬הטיפול גורם להרס‬
‫התאים‪ ,‬הרס של הפוליקולים‪ ,‬הסננה לויקוציטארית ולבסוף בצקת ונמק אשר הופך את התיירואיד לרקמה‬
‫פיברוטית‪ .‬לפני הטיפול נרצה לאזן את החולה ע"י טיפול תרופתי בגלל שבטיפול יש יציאה מאסיבית של הורמוני‬
‫בלוטת התריס לדם ויכול להיות ‪.thyrotoxicosis crisis‬‬
‫הטיפול מאוד אפקטיבי‪ ,‬קל לתת אותו‪ ,‬הוא זול וללא כאבים‪ .‬התוויות הנגד היחידות זה נשים הרות או מניקות‬
‫בגלל שהיוד עובר את השליה ומופרש בחלב האם‪ .‬אין בעיה לתת לאנשים שאלרגיים ליוד בגלל שהכמות‬
‫האבסולוטית שניתנת היא לא גבוהה כ"כ‪.‬‬
‫כריתה – הכריתה נדרשת בבלוטה מאוד גדולה המהווה הפרעה מכאנית‪ ,‬שלא תפתר כאשר הבלוטה תהפוך להיות‬
‫פיברוטית לאחר הטיפול ביוד‪ .‬בנוסף כריתה תבוצע כאשר נדרש פתרון מיידי כאשר התדרדרות מאוד מהירה‪.‬‬

‫‪23‬‬

‫‪ – Subacute thyroiditis‬מחלה שחולפת מעצמה )לאחר מספר שבועות‪-‬חודשים( ללא נזק קבוע‪ .‬יש חולים‬
‫שאצלם זה קורה מספר פעמים‪ .‬כל הבלוטה נגועה‪ ,‬במיפוי נראה קליטה אפסית של יוד והבלוטה מאוד רגישה‬
‫בבדיקה גופנית‪ .‬הכאב האופייני הוא בבסיס הצוואר ומקרין לאוזניים והחולים מתקשים בבליעה‪ .‬נראה סימנים‬
‫של מחלה דלקתית‪ :‬חום‪ ,‬שקיעת דם מואצת ולפעמים עלייה ב‪ .WBC-‬המחלה פורצת כנראה בעקבות מחלה‬
‫ויראלית אחרת ברקע )לדוגמא שפעת(‪ .‬המחלה מאוד סוערת וגורמת לכאבים מאוד משמעותיים‪ ,‬נוקשות של‬
‫הבלוטה ולחולשה נכרת‪ .‬התהליך הדלקתי החריף גורם לפריצה של המבנים הפוליקולריים‪ ,‬הרס הבלוטה ושחרור‬
‫של כמויות גדולות של ההורמון לדם‪.‬‬
‫בתחילת המחלה יש תקופה של כחודש של תאירוטוקסיקוזיס‪ ,‬אח"כ יש מצב של היפו וחזרה לנורמה‪ .‬ב‪10% -‬‬
‫מהחולים יש נזק קבוע ותת‪-‬פעילות של בלוטת התריס‪ .‬הטיפול הוא סימפטומטי ע"י אספירין או ‪NSAIDS‬‬
‫ופרופנולול‪ .‬אין טעם לתת תיואמידים משום שבלוטה הרוסה ולא יהיה לתרופה על מה לפעול‪.‬‬
‫ב‪ 10%-‬מהמקרים יש הרס מוחלט של הבלוטה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – Thyroid storm‬מצב של החמרה פתאומית בסימפטומים של תירוטוקסיקוזיס‪ .‬לרוב מופיע בחולים שטופלו‬
‫חלקית‪ ,‬בחולים שנותחו ללא הכנה מתאימה‪ ,‬או בחולים לאחר הפסקת טיפול‪ .‬זהו מצב חירום רפואי‪.‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫חוסר שקט קיצוני‬
‫חום גבוה מאוד – עד ‪ 41‬מעלות‬
‫טכיקרדיה‬
‫הפרעות קצב על‪-‬חדריות ‪ -‬יכולות להתדרדר להפרעות קצב חדריות‬
‫תת ל"ד‬
‫הקאות‬
‫שלשולים‬
‫דלריום‬
‫קומה ועד מוות‬
‫אחוז הצלחה בטיפול הוא ‪.50%‬‬
‫טיפול – נוזלים‪ ,‬גלוקוקורטיקואידים )בעיקר דקסמתזון; מונעים היפוך ‪ T4‬ל‪ ;T3-‬ייתכן גם שבמשבר יש שחיקה‬
‫של רזרבות באדרנל ולכן צריך לתת סטרואידים כדי שהגוף יוכל להתמודד עם הסטרס(‪ ,‬תיואמידים‪ ,‬חסמי ‪β‬‬
‫ולפעמים גם דיגיטליס‪ ,‬יוד )לא יוד רדיואקטיבי‪ ,‬בולט שחרור הורמון מוכן מהבלוטה(‪.‬‬
‫‪/Iodide‬יודיד – מול' יוד במצב יוני‪ – Iodine .‬מול' יוד במצב אורגני )מחוברת למול' אורגנית אחרת(‪.‬‬
‫‪ - Cretinism‬קרטיזים – תת‪-‬פעילות של בלוטת התריס בעקבות חסר ביוד שגרם לבעיה מוחית ותפקודית‬
‫מפושטת‪ .‬הסף לקרטיניזם הוא ‪ 10‬מק"ג יוד ליום‪ .‬מ‪ 1960 -‬הכניסו יוד למוצרי מזון )כמו לחם( ולכן מגיעים ל‪-‬‬
‫‪ 100-150‬מק"ג ליום )כיום אפשר גם להגיע ל‪ 500 -‬מק"ג ליום(‪ .‬יש תרופות עם הרבה יוד וגם בחומרי ניגוד‬
‫שניתנים במכשירי הדמייה מסויימים יש הרבה יוד )‪1-3‬גר'( ‪.‬‬
‫רמות גבוהות של יוד יכולות למנוע אורגנפיקציה של היוד וכן לעכב שחרור של ההורמון המוכן מהבלוטה כנראה‬
‫ע"י עיכוב ההפטאוליזה שמשחרר את ההורמון מהתירוגלובולין )ולכן בטיפול במשבר תירוטוקסיקוזי ניתן אותו‬
‫לאחר מתן תרופות תיואמינים(‪ .‬יש לו אפקט של הקטנת גודל בלוטה והורדת וסקולריות‪ ,‬אבל לא ניתן אותו לפני‬
‫ניתוח להסרת קרצינומה‪ ,‬כי אז לא נוכל לתת יוד רדיואקטיבי לאחר הניתוח )לטיפול בשאריות של הגידול‬
‫ובגרורות( בגלל שאתרי הקישור יהיו רווים ע"י היוד שניתן לפני הניתוח‪ .‬יוד יכול גם לגרום להיפרתירואידיזם‬
‫וגם להחמיר מצבי היפו‪.‬‬
‫אם אדם לוקח תרופה המכילה יוד )למשל אמיאודורון‪ (procor/‬הוא יכול לפתח או היפותירואידיזם ואז נטפל‬
‫בטיפול משלים )ניתן תירוקסין מבחוץ( או תירוטוקסיקוזיס – ואז נפסיק את השימוש בפרוקור‪ .‬לא ניתן לחזות‬
‫איזו תגובה תהיה לחולה‪.‬‬
‫יוד חודר את השליה והוא יכול לגרום לזפק אצל העובר‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫תת פעילות בלוטת התריס‬
‫זוהי הפתולוגיה השכיחה ביותר של בלוטת התריס‪.‬‬
‫ראשוני – פגיעה בבלוטה עצמה‪:‬‬
‫מחלת השימוטו – ‪ .hashimoto thyroiditis‬המחלה יכולה להופיע עם זפק או ללא זפק ) ‪idiopathic thyroid‬‬
‫‪ .(atrophy‬זוהי מחלה אוטואימונית הגורמת להרס ל הבלוטה‪ .‬התהליך נמשך בד"כ שנים רבות‪.‬‬
‫הרס של הבלוטה בגלל הטיפול במחלת גרייבס )טיפול ביוד רדיואקטיבי – ‪ RAI‬או כירורגי(‪.‬‬
‫בעקבות ניתוח להוצאת בלוטת התריס )לדוגמא בעקבות קרצינומה(‬
‫צריכת יוד מוגברת – צריכה מוגברת חוסמת שחרור הורמון מוכן )לדוגמא אמיודורון‪ ,‬חומרי ניגוד(‬
‫‪ – subacute thyroiditis‬ב‪ 10% -‬מהחולים יהיה הרס של הבלוטה ולכן תת‪-‬פעילות‬
‫מצבים ראשוניים נדירים יותר‪:‬‬
‫חסר ביוד‬
‫‪24‬‬

‫–‬
‫–‬

‫טיפול בליתיום – גורם להיפותיירואידיזם‪ diabetes insipidus ,‬והיפרפאראתיירואידיזם שתגרום‬
‫להיפרקלצמיה‪.‬‬
‫מחלות מטבוליות שפוגעות בסינתזה של הורמוני בלוטת התריס‪.‬‬
‫משני – בעיה בהיפופיזה – פגם בהיפופיזה‪ ,‬אדנומה או קרינה‪.‬‬
‫שלשוני – בעיה בהיפותלמוס‬
‫עמידות פריפרית להורמוני בלוטת התריס – זוהי תופעה מאוד נדירה‪.‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫הסיבה הכי שכיחה לתת‪-‬פעילות אצל ילודים היא בגלל חוסר היווצרות תקינה של הבלוטה‪ ,‬אבל בדיקות הסקר‬
‫מגלות את זה ומונעות את רוב הנזקים‪ .‬אם מגלים את זה מאוחר )לאחר מספר שבועות(‪ ,‬יש סיכון מוגבר לפגיעה‬
‫מוחית והתפתחותית‪ .‬במצב כזה נראה לשון נפוחה‪ ,‬בקע טבורי‪.‬‬
‫בילדים עם היפותיירואידיזם נראה פגיעה ביכולת למידה‪ ,‬ריכוז‪ .‬הילדים מאוד עייפים ונראה גם עצירת גדילה‬
‫לגובה )בילד עם היפרתיירואידיזם נראה האצה של הגדילה לגובה בגלל פעילות סינרגיסטית ל‪ .(GH-‬את עצירת‬
‫הגדילה רואים טוב ע"י שינוי באחוזון שבו הילד נמצא מבחינת עקומת גדילה‪ .‬יהיו גם תלונות של היפומטבוליזם‬
‫– אי‪-‬סבילות לקור‪ ,‬עייפות‪ ,‬ישנוניות‪ ,‬צבירת נוזלים )בגפיים – ‪.(non-pitting edema‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫באוכלוסיה הבוגרת המחלה פוגעת ב‪ 8% -‬מהנשים מעל גיל ‪ 50‬וב‪ 2% -‬מהגברים‪ .‬הסיבות השכיחות בארץ‬
‫להיפותיירואידיזם‪:‬‬
‫מחלות אוטואימוניות‬
‫טיפול ביוד – ‪thyroid ablation therapy‬‬
‫מצבים לאחר כריתה כירורגית‬
‫סימפטומים‪ :‬גוון העור הופך לצהבהב‪ ,‬ברדיקרדיה‪ ,‬יל"ד‪ ,‬עליה בכולסטרול‪ ,‬אנמיה )אנמיה של מחלה כרונית‪,‬‬
‫הגברת דימומים בוסת←אנמיה מחוסר ברזל‪ ,‬הפרעות בספיגת ‪ B12‬בעקבות המחלה האוטואימונית(‪.‬‬
‫היפותירואידיזם באוכלוסיה בוגרת מתפתח באופן הדרגתי ולכן לפעמים אנשים לא ישימו לב לשינוי במצבם‬
‫)מבוגרים יחשבו שהעייפות זה חלק מהזקנה(‪ .‬סימפטומים‪:‬‬
‫בזקנים זה יגרום להחמרת דמנציה )כנראה שזה לא יגרום לדמנציה באופן ראשוני‪ ,‬אבל יכול להחמיר בעיה‬
‫קיימת(‬
‫שינוי במצב‪-‬רוח‬
‫בנשים בגיל הפוריות תהיה הפרעה בפוריות‪ ,‬תהיה גם עלייה בפרולקטין שתחמיר את הבעיה‬
‫תהיה גם עלייה בתכיפות וכמות הדימום במחזור‬
‫אנמיה – אנמיה מחסר ברזל )בגלל הדימומים בנשים(; אנמיה ממחלה כרונית )בגלל פגיעה ביצירת כד"א –‬
‫נורמוציטית‪-‬נורמוכרומטית(; בקשישים יותר עם היפותירואידיזם על רקע אוטואימוני נראה גם תחלואה‬
‫אוטואימונית נלוות ‪ pernicious anemia <-‬בגלל חסר ‪) B12‬יצירת נוגדנים נגד ‪ ;(intrinsic factor‬יכול להיות‬
‫שינוי בממברנה של כד"א ואז יהיה מאקרוציטוזיס שיפריע באבחון )בגלל טשטוש תמונה המטולוגית של האנמיה‬
‫הספציפית של החולה – למשל‪ ,‬החולה יהיה מאקרוציטי במקום נורמוציטי(‪.‬‬
‫נראה גם פגיעה בכל מע' בגוף בעקבות האטה במטבוליזם וירידה בתפקוד‪ :‬לב – ברדיקרדיה‪ ,‬החמרת יל"ד‪ ,‬נוזל‬
‫פריקרדיאלי )בגלל צבירת נוזלים(; ריאה – היפרקפניה‪ ,‬פגיעה בחמצון; ועוד‪...‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫האבחנה נעשית ע"י רמה גבוהה של ‪ .TSH‬בנוסף ניתן לבדוק נוכחות של נוגדנים ‪ ,anti-Tg, anti-TPO‬אך לרוב‬
‫אין בכך צורך לביצוע האבחנה‪ .‬בחולים עם קרצינומה של בלוטת התריס שעברו כריתה שלמה של הבלוטה‪Tg ,‬‬
‫ישמש למעקב‪ .‬לפי הפתולוגיה ניתן למדוד גם רמות של ‪.free T3/T4‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫הטיפול הכללי הוא מתן הורמון סינתטי – ‪ ,levothroxine‬הזהה לחלוטין להורמון שמיוצר בגוף‪ .‬ההורמון מגיע‬
‫בצורה של מלח עם נתרן‪ ,‬נספג במע' העיכול וניתן במנה יומית אחת בצום‪ .‬אם לוקחים את זה עם מזון זה יגרום‬
‫לשינויים בספיגה של עד ‪ .50%‬יש שאומרים שיש להתחיל לטפל כבר כש‪ TSH-‬חורג מהנורמה )עד ‪ 4.5‬זה תקין(‬
‫ואחרים אומרים שיש לטפל רק כאשר יש סימפטומים ועד אז יש לעקוב אחר החולה‪ .‬איזון מחודש ושינוי במינון‬
‫יעשה עם עליה של החולה במשקל ושינויים ברמות ‪) TBG‬לדומא התחלת או הפסקת גלולות(‪ .‬בחולה שמעוניינת‬
‫להיכנס להריון חייבים לאזן את רמות ה‪ TSH-‬לפני תחילת ההריון – ואז מנסים להגיע לרמות ‪ TSH‬של כ‪.1 -‬‬
‫רמת האסטרוגן עולה באופן קיצוני‪ ,‬דבר שיעלה את רמות ה‪ ,TBG-‬המצריך מינון גבוה יותר של התרופה‪.‬‬
‫‪ – Myxedema crisis‬מצב חרום רפואי שיכול להתדרדר לקומה‪ .‬זה ביטוי קליני חמור של תת‪-‬פעילות של בלוטת‬
‫התריס‪ .‬לרוב קורה בחורף‪ ,‬יותר באוכלוסיה קשישה )בעיקר נשים(‪ ,‬בעיקר אצל אנשים עם היפותיירואידיזם‬
‫שמפסיקים לקחת את הטיפול )משפיע רק לאחר מספר שבועות בגלל זמן מחצית חיים ארוך( או שקיבלו טיפול‬
‫‪25‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫לא מספיק‪ .‬לרוב יש גורם דחק שמכניס את החולים למשבר מיקסאדמי‪:‬‬
‫זיהום‬
‫קור‬
‫מחלה סיסטמית‬
‫דימום‬
‫טראומה‬
‫אירוע מוחי‬
‫טיפול תרופתי – ‪hypnotics, anesthetics, analgestics, sedatives‬‬
‫אי‪-‬ספיקת לב‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫היפותרמיה – לפעמים יש צורך להשתמש במד‪-‬חום מיוחד שיכול למדוד מתחת לטמפ' של ‪.32‬‬
‫גם כאשר יש זיהום אין חום‬
‫‪ pulse pressure‬נמוך ‪ -‬ל"ד סיסטולי תקין‪ ,‬אך הדיאסטולי עולה‪.‬‬
‫דופק וקצב נשימה איטיים‬
‫גודש ריאתי‪ ,‬סימני קונסולידציה‬
‫בלוטה – תלוי באתיולוגיה‪ :‬יכולה להיות מוגדלת‪ ,‬לא נמושה או שיכולה להיות צלקת מניתוח להוצאת הבלוטה‬
‫בטן נפוחה )משני לחסימת מעיים או מיימת(‬
‫ניע מופחת או חסר‬
‫שיער גס‪ ,‬פנים נפוחות‪ ,‬אכימוזות‪ ,‬פורפורות‬
‫גפיים קרות עם בצקת ‪non-pitting‬‬
‫מצב בלבולי‪ ,stupor ,‬קומה‪ ,‬דיבור איטי‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬רפלקים שמשתחררים לאט‬
‫חשוב לברר את התרופות שהחולה לוקח‪ .‬תרופות שגורמות להחמרה במצב החולה‪:‬‬
‫‪trnquilizers‬‬
‫‪sedatives‬‬
‫‪anesthtics‬‬
‫‪analgestics‬‬
‫‪ – amiodarone‬בגלל חסימה של שחרור ההורמון מהבלוטה‬
‫‪narcotics‬‬
‫‪lithium‬‬
‫‪phenytoin‬‬
‫במעבדה נראה סימנים של היפותיירואידיזם ראשוני‪ .‬אם זה משני נראה גם ‪ TSH‬נמוך ואז יכול להיות קושי‬
‫באבחון כי ב‪ DD-‬יכול להיות גם ‪ – euthyroid sick syndrome -ESS‬תסמונת של בלוטת תריס תקינה אצל‬
‫אנשים חולים‪ ,‬יש שינוי במדדים מעבדתיים של תפקוד בלוטת התריס בלי שום בעיה בציר בלוטת התריס;‬
‫השינויים האלו הם ביטוי למחלה סיסטמית קשה‪ .‬יש גם תרופות שפוגעות בשחרור ‪) TSH‬דופאמין‬
‫וגלוקוקורטיקואידים( ובעקבותם גם ‪ T4‬ו‪ T3-‬ירדו‪.‬‬
‫במעבדה אפשר לראות גם היפונתרמיה עם ירידה באוסמולריות הסרום‪ .‬קריאטינין עולה בגלל ירידה בפרפוזיה‬
‫של הכליות‪ .‬יש היפוגליקמיה ולפעמים זה נראה כמו אי‪-‬ספיקה אדרנלית‪ .‬רמות ‪ CPK‬עולות כאשר בדיקת תת‪-‬‬
‫סוג מראה שזה מגיע משריר משורטט‪ ,‬לא מהלב )למעט אם ‪ MI‬גרם להתקף המיקסאדמי(‪ .‬ההמטוקריט לרוב‬
‫מתחת ל‪ .30% -‬לחולים יש היפרקפניה והיפוקסמיה‪ .‬ב‪ ECG-‬נראה ברדיקרדיה‪ ,‬קומפלקס ‪ QRS‬נמוך )בעקבות‬
‫טמפונדה(‪ ,‬מרווח ‪ QT‬גדול וגלי ‪ T‬שטוחים או הפוכים‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫גם עם טיפול יעיל יש ‪ 50%‬שרידות‪.‬‬
‫חשוב לחמם את החולה תוך בקרת הטמפ'; יש לטפל בגורם הדחק שהכניס להתקף – ולכן חשוב לזהות את הגורם‬
‫הראשוני כמה שיותר מהר )לקחת תרביות ולעשות צילומי חזה למקרה של אתיולוגיה זיהומית וכו'(‪ .‬במקביל יש‬
‫לטפל בכל הסימנים של ההתקף‪ .‬החולים מקבלים לבותירוקסין ב‪ ,IV-‬במנת העמסה של ‪ 200-500‬מק"ג ואח"כ‬
‫עוברים למנות רגילות )‪ IV‬במינון ‪ 50-100‬מק"ג ליום וכשאפשר ‪ PO‬במינון של ‪ 50-200‬מק”ג ליום(‪ .‬תוך כדי‬
‫נותנים גם הידרוקורטיזון לפי הצורך )‪ 100‬מ"ג(‪ .‬יש לבצע אינטובציה על מנת לטפל בהיפרקפניה והיפוקסמיה‪,‬‬
‫לנטר את מצב הלב‪ ,‬לתת מנות דם אם ההמטוקריט מתחת ל‪ .30% -‬יש לתת לחולים נוזלים‪ :‬סליין רגיל ו‪/‬או‬
‫גלוקוז‪ ,‬אבל לא יותר מדי בגלל שהם לפעמים במצב של עודף נוזלים‪ .‬אם יש היפונתרמיה יש לתת סליין היפרטוני‬
‫ופוסיד‪.‬‬

‫‪26‬‬

‫‪ – Euthyroid sick syndrome‬בחולים שיצאו מהמצב הקשה הראשוני‪ ,‬תפקודי בלוטת התריס חזרו לנורמה;‬
‫לעומת בהתקף מיקסאדמי שיש בעיה בציר בלוטת התריס שנשארת גם לאחר תום המשבר‪ .‬ב‪ ESS-‬לא מטפלים‬
‫במתן תירוקסין ולכן חשוב לאבחן את זה )לעומת התקף מיקסאדמי שבו חייבים לתת תירוקסין(‪ .‬יכולים להיות‬
‫שילובים שונים של מדדי המעבדה של הורמוני בלוטת התריס )לאו דווקא ירידה ברמות הורמוני בלוטת התריס –‬
‫יש מצבים של ‪ ESS‬בהם יש ‪ T4‬גבוה(‪ .‬הסינדרום מתרחש בחולים קשה )לאחר ניתוח‪ ,‬הרעבה( ולרוב חולף לאחר‬
‫החלמה‪ ,‬אך מהווים מדד פרוגנוסטי גרוע‪ .‬יש ירידה בסינתזה של הורמוני התריס או ירידה באספקה שלהם לדם‬
‫או פגיעה במע' הבקרה של ההיפותלמוס‪ .‬חשוב לדעת להבדיל את הסינדרום ממחלה אורגנית של בלוטת התריס‪.‬‬
‫עדיין לא ידוע אם מצב זה הוא מצב הסתגלות מגן או מצב הגורם נזק‪ .‬טיפול בהורמוני התריס בחולים עם רמות‬
‫‪ T3‬ו‪ T4-‬נמוכות אינו משפר את המצב‪.‬‬

‫‪27‬‬

‫ציטולוגיה של בלוטת התריס ‪ -‬ד"ר קרן‬
‫התחיל מציטולוגיה אקספוליאטיבית‪ -‬בדיקות של חומר שנשר‪ .‬זה התפתח לציטולוגיה‬
‫אספירטיבית‪ -‬בדיקת רקמות שלא משירות את התאים באופן עצמאי‪.‬‬
‫בבדיקה של אוכ' רגיל ל‪ 3-7%‬יש נגע נמוש בתירואיד‪ .‬אם עושים לכולם ‪ US‬או ב‪ PM‬נמצא‬
‫של‪ 50%‬יש נגע בתירואיד‪ .‬רוב הנגעים המתגלים באקראי אין להם משמעות קלינית‪ .‬אבל‪ ,‬עלינו‬
‫לסנן ולזהות את הנגעים בעלי המשמעות‪.‬‬
‫בדיקת ‪:US‬‬
‫• עוזר לדעת אם הנגע ציסטי‪ ,‬או סולידי?‬
‫• נגע אחד או מספר נגעים?‬
‫• חד או דו צדדי?‬
‫מיפוי‪:‬‬
‫• נותן אינדיקציה האם הקשרית חמה? קרה?‬
‫• בהתאם לכך לדעת איך להתייחס‪ .‬יש לבדיקה רגישות אך לא ספציפיות‪.‬‬
‫‪:FNA‬‬
‫• נותן את התשובה החד משמעית ביותר‪.‬‬
‫• רוב הקשריות בתירואיד שפירות‪ 5-7% .‬ממאירות‪.‬‬
‫• מחפשים דרך אבחנתית כדי לדעת איזה נגעים דורשים התערבות כירורגית ואיזה לא‪.‬‬
‫הניקור הוא הנותן תשובה חד משמעית בד"כ‪.‬‬
‫• שילוב של ‪ US‬ן‪ FNA‬שיפר מאוד את הטיפול בב"ת‪ .‬בעבר היו המון ניתוחים מיותרים‪,‬‬
‫היום מספר הניתוחים המיותרים ירד‪.‬‬
‫• ניתוח של התירואיד זה ניתוח בעייתי ממספר סיבות‪ -‬מיום מרכזי‪ ,‬אסטטיקה‪ ,‬מיקום‬
‫ליד כ"ד גדולים‪ ,‬ניתוח לא כ"כ פשוט שיכול לפגוע בעצב הלרינג'יאלי‪ -‬התחלואה‬
‫בניתוחים אלה גבוהה יחסית‪.‬‬
‫האבחנה הציטולוגית בתירואיד מאוד טובה‪ ,‬אך בהשוואה למשל לשד היא פחות מדויקת‪.‬‬
‫בתירואיד יש דברים שהם מאוד ברורים והאבחנה היא למשל ב‪ .98%‬אך יש גם מקרים בהם‬
‫האבחנה בעייתית‪.‬‬
‫‪ FNA‬יותר מהימן מ‪ frozen section‬שעושים במהלך ניתוח‪ .‬בחתך קפוא לפעמים קשה להגיד מה‬
‫סוג הגידול‪FNA ,‬יותר עוזר בכך‪.‬‬
‫הגידולים של התירואיד‪ ,‬הפרוגנוזה שלהם בד"כ טובה מאוד‪ .‬הגידולים לרוב מתפתחים לאט‪ .‬לכן‬
‫אם עושים ניקור ויש ספק‪ ,‬לא נורא אם מחכים ועושים מעקב‪.‬‬
‫טכניקת הניקור‪:‬‬
‫• שימוש במחטים דקות‪ 23 -‬גייג‪ .‬התירואיד איבר מאוד וסקולרי‪ ,‬לפעמים משתמשים‬
‫במחטים אפילו יותר דקות‪ .‬צריך מיומנות גדולה כדי לנקר תירואיד‪ .‬לפעמים אפשר לנקר‬
‫ולקבל רק דם‪ .‬הרקמה מאוד פרנכימטוטית )מאוד פריכה(‪ ,‬ולכן צריך בעל נסיון שינקר‪.‬‬
‫• בזמן הניקור יש מישוש‪ ,‬מגע במחט‪ -‬לכן חשוב שהציטולוג הוא גם זה שמנקר‪ .‬זה נותן‬
‫אינדיקציה טובה כשהבודק יודע איך הבלוטה גם נימושה וכו'‪...‬‬
‫• בשד נכנסים לנגע עם המחט ומנקרים למספר כיוונים‪ .‬גם בתירואיד עושים מספר‬
‫ניקורים‪ ,‬אך בגלל שהרקמה כ"כ וסקולרית נכנסים רק לכיוון אחד‪.‬‬
‫• הסיבוך השכיח ביותר‪ -‬המטומה‪ .‬גם אם יש המטומה‪ ,‬זה לא נורא‪ .‬זה לרוב נספג לבד‬
‫ללא סיבוכים‪.‬‬
‫• יכולים להיות גם זיהומים אך זה כמעט ולא קורה‪.‬‬
‫• הניקור מתבצע בשכיבה‪ ,‬בניגוד לבדיקה פיסיקלית של תירואיד‪ .‬החולה באקסטנציה של‬
‫הצוואר‪ .‬התנוחה הזו בשילוב עם הלחץ‪ -‬החולה יכול להתעלף‪ .‬לא קורה שום דבר‪...‬‬
‫• צביעה )תמיד עושים את ‪ 2‬הראשונות(‪:‬‬
‫‪ .1‬פפהניקולאו← דומה ל‪ ,HE‬מדגים גרעינים ותכונות של הכרומטין‪ .‬המשטחים‬
‫עוברים פיקסציה באלכוהול‪.‬‬

‫‪28‬‬

‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.4‬‬
‫‪.5‬‬

‫גימזה‪ -‬המשטחים עוברים ייבוש באויר )ללא אלכוהול(‪ .‬מדגיש תכונות ציטו'‪,‬‬
‫ומדגיש את הקולואיד‪.‬‬
‫לפעמים עושים אימוציטוכימיה‪ -‬במקרים שיש שאלה של גרורת תירואיד‬
‫בריאה‪ .‬משתמשים בצביעת תירוגלובולין‪.‬‬
‫צביעת …‪ -TTF1- thyroglobulin‬ספציפי לתירואיד‪ .‬זה גם צובע אפיתל ריאה‪.‬‬
‫צביעה לקלציטונין‪ -‬במקרה של גידולים מדולרים‪.‬‬

‫במשטחים‪:‬‬
‫• האפיתל של התירואיד הוא פוליקולרי‪ -‬קובואידלי או עמודי‪ -‬תלוי כמה הבלוטה‬
‫מפרישה‪ .‬יש מבנים פוליקולרים עגולים שבמרכזם לפעמים יש קולואיד‪ .‬הקולואיד יכול‬
‫להיות במרכז הפוליקל או חופשי במשטח‪.‬‬
‫• לפעמים רואים ממש מבנה כדורי‪.‬‬
‫• לפעמים רואים ‪ -Honey comb‬כמו חלת דבש שטוחה על המשטח‪.‬‬
‫• ברקע המשפטח אפשר לקבל קולואיד‪.‬‬
‫• יכולים להיות גרעינים ערומים‪ -‬תאים שהציטו' שלהם הייתה שבירה‪.‬‬
‫• יכולים לקבל תאים תגובתיים שונים‪ -‬תאי דלקת או אונקוציטים )תאים עם ציטו' דחוסה‬
‫וגרעין מרכזי(‪.‬‬
‫שני הנגעים השכיחים‪:‬‬
‫‪ .1‬ציסטה‪ -‬או נגע בודד‪ ,‬או כחלק מתמונה של מולטינודולר גויטר‪.‬‬
‫‪ .2‬גויטר‪ -‬הגדלה דיפוזית של התירואיד‪ .‬לפעמים רואים מוליטנודיולר‪.‬‬
‫רנחנו רוצים למנוע ניתוחים של שני הנגעים האלה‪.‬‬
‫במולטינודולר גויטר לפעמים לא צריך לנקר‪ .‬היום הנטיה היא כן לנקר‪ .‬ע"ס ‪ US‬רואים אם יש‬
‫קשרית שקצת שונה מהאחרות ואותה מנקרים‪.‬‬
‫במקרים של ציסטות משתדלים לשאוב את כל הנוזל‪ .‬בודקים גם את הנוזל‪ .‬אחרי הניקוז מנקרים‬
‫גם את מיטת הציסטה‪ -‬שעוטפת את הנגע‪.‬‬
‫בשונה מציסטות של השד‪ -‬חשוב לנקז ציסטות מהתירואיד ולשלוח אותן לבדיקה‪ .‬זה בגלל‬
‫שבתירואיד יש ציסטיק פפילרי קרצינומה שאסור לפספס‪.‬‬
‫פרט לניקורי גויטר וציסטות מאבחנים גם נגעים דלקתיים הנחלקים ל‪:‬‬
‫‪ .1‬אקיוט תירואידיטיס‪ -‬מאוד נדיר‪ .‬לרוב לא מנקרים את זה‪ .‬במידה ומנקרים קשרית‬
‫ורואים ממצאים של הרבה דלקת צריך לזכור שיש אנאפלסטיק קרצינומה שמלווה‬
‫בהרבה דלקת ונמק‪.‬‬
‫‪ .2‬סב אקיוט תירואידיטיס )גרנולומטוס תירואידיטיס(‪ -‬מופיע הרבה פעמים אחרי זיהום‬
‫וירלאי‪ .‬לרוב יש קליניקה של כאב ורגישות במקום‪ .‬רוב החולים לא זקוקים לניקור כי‬
‫הקליניקה היא חד משמעית‪ .‬לפעמים גם מחלה זו מסתדרת בצורת קשרית ואז כן עושים‬
‫ניקור ורואים הרבה תאים רב גרעיניים‪ ,‬תאים פוליקולרים‪ ,‬לויקוציטים ועוד‪...‬‬
‫‪ .3‬השימוטו‪ -‬זה הרס של הרקמה ע"י תהליך דלקתי‪ .‬מקבלים פוליקולי שלא תמיד נראים‬
‫שלמים‪ .‬הם יכולים להיות הרוסים‪ .‬מה שמאפיין את השימוטו זה תסנין‬
‫לימפופלזמוציטרי‪ .‬לימפוציטים‪ ,‬תאי פלסמה‪ ,‬ואונקוציטים‪ .‬בחלק מהמקרים יש גם‬
‫תאים רב גרעיניים אך לא בכמות כמו בגרנולומטוס‪ .‬לפעמים יש המון לימפוציטים ולא‬
‫רואים תאים פוליקולרים← חשוב לזכור ב‪ DD‬שיכולה להיות גם לימפומה של‬
‫התירואיד‪.‬‬
‫בהשימוטו גם ניתן להעזר באבחון לפי נוגדנים בדם‪.‬‬
‫גידולים‪:‬‬
‫פפילרי קרצינומה‪-‬‬
‫• ‪ 75%‬מהממאירים בתירואיד‬
‫• יכול להיות סולידי או ציסטי או שניהם‪.‬‬
‫• בחלק מהמקרים‪ -‬ממצא אקראי‪.‬‬

‫‪29‬‬

‫• לפעמים הפרזנטציה היא לפי גרורות בבלוטות הלימפה‪.‬‬
‫• גם במקרים אלה‪ ,‬הפרוגנוזה מאוד טובה‪.‬‬
‫תכונות אופיניות בציטולוגיה‪:‬‬
‫• מבנים פפילרים‪ .‬לא תמיד רואים זאת במשטח‪.‬‬
‫• תכונות הגרעין‪ -‬עוזר לקבוע אבחנה‪:‬‬
‫‪ .1‬אינטרה נוקלאר ציטופלסמיק אינקלושן‪ -‬אינבגינציה של ציטו' לתוך הגרעין‪.‬‬
‫נראה כמו מין חור בגרעין‪ .‬זה עוזר לאבחנה אך לא ב‪ 100%‬כי יש זאת‬
‫לפעמים גם במקרים של השימוטו ועוד‪...‬‬
‫‪ -groove .2‬כמו סדק בגרעין‪ .‬זה יכול להופיע גם בגידולים אחרים‪ ,‬אך מאוד‬
‫אופייני לפפילרי קרצינומה‪.‬‬
‫‪ .3‬כרומטין מאוד בהיר‪ .powder chromatin -‬לא היפרכרומטי‪ .‬זה בשונה‬
‫מגידולים ממאירים בד"כ‪.‬‬
‫• ‪ -psamoma bodies‬מופיע ב‪ 50%‬מהמקרים של פפילרי קרצינומה‪ .‬זה הסתיידות קונצנטרית‬
‫במרכז הפוליקל‪ ,‬לא בגרעין‪.‬‬
‫פפילרי קרצינומה לא תמיד יראה את כל הסימנים‪ ,‬צריך לבדוק את כל התכונות ולשקול האם זה‬
‫מתאים או לא‪.‬‬
‫בפפילרי קרצינומה הגישה הכירורגית היא לרוב הוצאת כל הבלוטה‪ .‬אם זה נגע פוליקולרי אז‬
‫לרוב מסתפקים בכריתת האונה בלבד‪.‬‬
‫מדולרי קרצינומה‪:‬‬
‫• פחות שכיח‪.‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬

‫לרוב מופיע כתאים יחידים‪.‬‬
‫גרעין אקסצנטרי‬
‫תאים כישורי‬
‫משטחים עשירים‬
‫לפעמים רואים ברקע עמילואיד‪ .‬לפעמים לא רואים זאת בצביעה רגילה כי הוא נצבע כמו‬
‫הקולואיד‪ .‬אם יש חשד עושים צביעת קונגו רד או קריסטל ויולט‪.‬‬
‫צביעה לקלציטונין‪ -‬עוזרת באבחנה כי מקורו מתאי ‪ C‬שמפרישים קלציטונין‪.‬‬

‫גידול פוליקולרי‪:‬‬
‫• הכי קשה לאיבחון כי הוא דומה לתירואיד תקין‪.‬‬
‫• ניתן לומר שזה גידול פוליקולרי אך קשה לומר אם זה אדנומה או קרצינומה‪ .‬האבחנה בינהם‬
‫היא לפי חדירה לכ"ד וחדירה מעבר לקופסית‪ .‬אלה תכונות ארכיטקטוניות ולא רואים זאת‬
‫בציטולוגיה‪ .‬בד"כ לא טועים בין קרצינומה לגויטר‪ .‬לפעמים כן טועים בין גויטר לאדנומה אך‬
‫גם זה לרוב לא קורה וניתן לזהות מתי זה גויטר ומתי לא‪ .‬אי אפשר להחליט בין אדנומה‬
‫לקרצינומה ולכן עושים הוצאה של הגידול‪.‬‬
‫גידול אונקוציטי‪:Hertel cell -‬‬
‫• בנוי מתאים עם ציטו' דחוסה וורודה‪ .‬גרעין אקסצנטרי‪ .‬ציטו' רחבה‪.‬‬
‫• זה ואריאנט של הפוליקולרי‪.‬‬
‫• גם כאן לא יודעים להבדיל בין ‪ Hertel cell‬מסוג אדנומה או קרצינומה‪ .‬זה גם בגלל‬
‫שהקריטריון לממאירות הוא חדירה‪.‬‬
‫• לרוב עושים לובקטומי‪.‬‬
‫הקושי של הציטולוגיה הוא באיבחון גדולים פוליקולרים ואונקוציטים בהם קשה להבדיל בין‬
‫אדנומה וקרצינומה‪.‬‬
‫** בגויטר מאפיין מבנים פוליקולרים בגדלים שונים‪.‬‬

‫‪30‬‬

‫מחלות משק הסידן ‪ -‬פרופ' איש‪-‬שלום‬
‫אוסטאופורוזיס היא מחלה סיסטמית המאופיינת ע"י ירידה בכמות רקמת העצם‬
‫מיקרוסטרוקטורליים‪ .‬העצם לא מסוגלת לעמוד בעומס ונשברת‪ .‬זוהי מחלה מאוד שכיחה בגיל המבוגר‪.‬‬

‫ושינויים‬

‫מערכות ההומאוסטזיס בגופנו שומרות על רמת סידן חופשי תקינה בסרום )‪ .(8.5-10.5mg/dl‬יש למדוד גם את‬
‫רמות האלבומין ולבצע תיקון עפ"י רמות האלבומין‪ ,‬משום ש‪ 50%‬מהסידן בדם קשור להמוגלובין‪.‬‬
‫ההומאוסטזיס נשמר על ידי מערכת עיכול‪ ,‬כליה והעצם‪ .‬מרבית הסידן בגופנו אגור בעצם כ‪ 1-1.5 -‬קילו‪ ,‬והוא‬
‫מהווה "מחסן חרום" של סידן‪ ,‬אשר אוגר ‪ 99%‬מהסידן בגוף‪ 0.1% .‬מהסידן נמצא ב‪ ECF-‬והיתר הוא תוך תאי‪.‬‬
‫גם כאשר לא תהיה אספקה מספקת דרך מערכת העיכול לא נגיע למצב של היפוקלצמיה‪ ,‬בתנאי כמובן שהעצם‬
‫תוכל להגיב לתהליכים ההורמונליים‪ .‬בתהליך השחלוף יש ספיגה והפרשה של ‪ 300-500‬מ"ג סידן ליממה מהעצם‬
‫ועל ידי שינוי הכמות הנכנסת והיוצאת אפשר לשנות את מאזן הסידן בגוף‪ .‬הסידן חשוב לתפקוד מערכות רבות‬
‫ברמה התוך‪ -‬וחוץ‪-‬תאית‪ .‬כמעט כל מערכת צריכה סידן‪ :‬מערכת העצבים‪ ,‬כליות‪ ,‬קרישת הדם‪ .‬הסידן התוך תאי‬
‫נחוץ לצורך פעילות אנזימטית תקינה‪ ,‬שמירה על הממברנה וויסות פעילות ההפרשה של רכיבים אנדוקריניים‬
‫ואקזוקריניים וגם לפעילות של מערכת החיסון כגון המשלים ולמטבוליזם העצם‪.‬‬
‫מעבדה‪:‬‬
‫חשוב להעריך את רמת הסידן‪ ,‬אך חשוב לזכור שהרכיב שצריך לקבל עליו מידע הוא הסידן היוני‪ .‬מחצית‬
‫מהכמות קשורה לאלבומין ומחצית זה הסידן היוני‪ .‬קישור לאלבומין תלוי במצבים של חומציות ובסביבת חמצת‬
‫יש ירידה בקשירה ועלייה בסידן היוני )בגלל קישור יוני מימן לאלבומין( ובבססת ההיפך‪ .‬השינוי ב‪ pH-‬יכול‬
‫ליצור ביטוי קליני‪ :‬במצבי דחק של היפרוונטילציה )בססת( יש התכווצויות ברגליים כתוצאה מירידה בסידן יוני‬
‫שחיוני לתפקוד צומת עצב‪-‬שריר‪ .‬כאשר נותנים לאנשים אלה לנשום במעגל סגור )למשל‪ ,‬בתוך שקית( הם נושמים‬
‫פחמן דו‪-‬חמצני וזה פותר את בעיית הבססת הנשימתית‪.‬‬
‫בבתי חולים מדידת הסידן היא על ידי אלקטרודה ספציפית‪ .‬הנוסחה לתיקון והערכה של סידן יוני ואלבומין לא‬
‫מתאימה למצבים אקוטים של תנודות ב‪ .pH-‬כל שינוי באלבומין יתבטא בשינוי רמת הסידן הכוללת ולכן על מנת‬
‫להעריך את רמת הסידן של המטופל צריך לחשב את ה ‪ .albumin-corrected calcium-‬רמה תקינה של אלבומין‬
‫היא ‪ .4‬עבור כל ירידה ב‪ 1 -‬של אלבומין יש להעלות את הסידן הכולל הנמדד ב‪) 0.8 -‬ולהיפך בהיפראלבומינמיה(‪.‬‬
‫צום של מים בנוסף למזון יכול להשפיע על רמת הסידן ולהעלות את הרמה של הסידן‪ .‬חשוב להתייחס לרמת סידן‬
‫ביחס לרמת אלבומין‪.‬‬
‫‪Bone remodeling‬‬
‫בעצם כל הזמן יש תהליך של פירוק ע"י אוסטאוקלסטים ובנייה ע"י אוסטאובלסטים שממלאים חלל בקולגן‬
‫שעובר מינרליזציה‪ .‬תהליך זה הוא שורש הבעיות הקליניות שנראה‪ .‬שיבושים בתהליך זה יכולים לגרום למצבי‬
‫חולי שונים‪ :‬קצב שחלוף עולה ואז הפירוק מוגבר – יש פגיעה ביצירת עצם והיפרקלצמיה‪ ,‬ברמה שאינה מפוצה‬
‫ע"י הגוף‪.‬‬
‫הרכיב החלבוני העיקרי הוא קולגן ‪ ,type I‬שעובר פרוק בעצם ורכיביו משמשים לצורך פעולת העצם‪ .‬במצבים‬
‫מסוימים אפשר להשתמש במדידת רכיבי קולגן שהתפרקו מהעצם למטרות דיאגנוסטיות‪ .‬מודדים את החיבורים‬
‫שמתפרקים בשלמותם או שמופרשים בשתן בתהליך פרוק – אוסטאוקלצין ו ‪bone specific alkalite‬‬
‫‪.phosphatase‬‬
‫העצם מורכבת מעצם טרבקולרית ועצם קורטיקלית‪ .‬עצם טרבקולרית עוברת שחלוף בקצב גבוה יותר‪ .‬בשלד‬
‫אקסיאלי יש אחוז יותר גבוה של עצם טרבקולרית‪ ,‬בעצמות הגפיים זה ההיפך ולכן תהליכים שישפיעו על שחלוף‬
‫העצם )כמו אוסטאופורוזיס ‪ (OP -‬ישפיעו יותר על אזורים שיש בהם הרבה עצם טרבקולרית – חוליות עמ"ש‪.‬‬
‫בילדות העצמות חלשות יותר‪ ,‬אך הן גמישות יותר ולכן אין שברים‪ .‬בשנות ה‪ 30-40-‬יש שיא במסת העצם‪ ,‬אשר‬
‫גבוהה יותר בגברים מבנשים‪ .‬לאחר מכן יש ש"מ ולאחריו עוברים את ה‪ ,fracture threshold-‬בעיקר בהגעה לגיל‬
‫הבלות בנשים ובגיל מבוגר יותר בגברים )אחרי גיל ‪.(60-65‬‬

‫אחד היעדים העיקריים באבחון מחלות שכיחות באוכלוסיה בעלות שלבים ראשוניים אסימפטומים‪ ,‬זה לזהות‬
‫את המחלה כמה שיותר מוקדם‪ ,‬לפני הביטוי הקליני הראשון שיכול להיות דרמטי‪ .‬ב‪ OP‬יש שלבים ראשונים‬
‫שהם אסימפטומטים לחלוטין – הביטוי הקליני הראשון יהיה השברים ולכן חיפשו מדדים שיראו על מחלה‬
‫אסימפטומטית‪ .‬המדד שנמצא הוא צפיפות העצם )‪ .(bone mineral density – BMD‬יש קשר בין ‪BMD‬‬
‫לשכיחות השברים במבוגרים )בצעירים יש רכיב של גמישות שאינו ניתן למדידה(‪.‬‬
‫‪:Osteomalacia – OM‬‬
‫כאמור‪ OP ,‬הינה ירידה בכמות רקמת העצם תוך שינוי מבני עם ירידה סמטרית בכמות הסידן והמטריקס‬
‫החלבוני‪ .‬ב‪) OM-‬רככת‪ (Rickets-‬יש הצטברות מטריקס חלבוני‪ ,‬אבל הוא לא עובר מינרליזציה בצורה תקינה‬
‫ולכן בהיסטולוגיה רואים אחוז רב של עצם שלא עברה מינרליזציה‪ .‬האנטיביוטקה טטרהציקלין נקלטת בעצם‬

‫‪31‬‬

‫שעוברת מינרליזציה‪ .‬בעצם בריאה רואים קליטה רבה יותר של טטרהציקלין לעומת עצם של חולה ‪ .OM‬הבדיקה‬
‫עם טטרהציקלין היא בדיקה טובה אבל היא דורשת לקיחת ביופסית עצם מ‪ ant. ileac crest-‬בקוטר ‪ 10‬מ"מ‬
‫ולכן מנסים להימנע מזה‪.‬‬
‫שכיחות רככת עלתה מאוד בתחילת המאה ‪ 20‬בבריטניה בגלל ילדים שלא נחשפו לשמש‪ .‬המחלה התבטאה‬
‫בפגיעה רב מערכתית‪ .‬זה התחיל בבנייה לא טובה של העצם‪ ,‬פגיעה בגדילה לגובה‪ ,‬עיוותים בגפיים‪ ,‬זיהומים ועוד‪.‬‬
‫מהר מאוד גילו ששמן דגים מונע את המחלה‪ .‬כף שמן דגים מכילה ‪ 400‬יחידות ויטמין ‪ D‬וזה מה שמנע את‬
‫המחלה – למעשה‪ ,‬כנראה צריך מינון יותר גבוה בשביל אפקט מלא‪.‬‬
‫הסיבה השכיחה ביותר ל‪ OM-‬היא חסר ויטמין ‪ .D‬חסר ויטמין ‪ D‬גורם לירידה בספיגת סידן ופוספאט מהמעי‪,‬‬
‫כך שאין מספיק לשם מינרליזציה‪ .‬האוסטאובלסטים בעצם ממשיכים להניח את המטריקס בעצם ולכן יש‬
‫מטריקס דמוי גומי שאינו מסוגל לשאת עומס מכני‪ .‬המטריקס מסוגל לספוג מים ולכן הוא נמתח מתחת‬
‫לפריאוסט ולכן יש לחץ וכאב )בגלל שבפריאוסט יש הרבה עצבים תחושתיים(‪ .‬הכאב הוא אחד ההבדלים‬
‫המשמעותיים בין ‪ OM‬ל‪ .OP-‬ב‪ OP-‬אין שום סימפטום עד לשבר! ב‪ OM-‬יש כאב בעת הפעלת עומס על העצם‬
‫הפגועה‪ .‬ב‪ OM-‬בילדים ההשפעה היא בעיקר באזורי גדילה‪ ,‬ואילו במבוגרים השפעה היא על אזורי החוליות‪,‬‬
‫וניתן לראות ‪ – pseudofractures‬שברים שמאונכים לציר האורכי של העצם המופיעים בירך‪ ,‬שוק וגורמים‬
‫לכאבים‪.‬‬
‫ברנטגן רואים עצם מטושטשת בגלל המינרליזציה החלקית )שגורמת לחדירות דיפוזית לקרני הרנטגן(‪ .‬בתוך‬
‫העצם אפשר לראות שברי דחיסה ויכולים להיות גם מיקרו‪-‬שברים )‪ – (loser zones‬שברים קטנים שנמצאים‬
‫במאונך לציר האורכי של העצם‪.‬‬
‫גם היום חסר ויטמין ‪ D‬הינו גורם עיקרי ל‪ .OM-‬ויטמין ‪ D3‬נוצר מכלוסטרול בהשפעת קרני השמש בריאקציה‬
‫פוטותרמית‪ .‬ויטמין ‪ D‬נוצר כאשר נחשפים לקרני ‪ UVB‬באורך גל של ‪ .280-315nm‬אורך גל זה מופיע בשעות‬
‫‪ .11:00-14:00‬באזורים עם הרבה זיהום אוויר פחות קרניים בתדר הנכון יחדרו‪ .‬בשעות הבוקר והערב השמש‬
‫מגיעה באלכסון‪ .‬זווית זו גורמת לאובדן הקרנים בתדר המתאים‪ .‬צריך חשיפה לשמש בשעות מתאימות – צהרים‪,‬‬
‫אבל מספיק זמן קצר יחסית‪ .‬יעילות ריאקציה הזו פוחתת עם הגיל ומעל גיל ‪ 70‬היעילות שלה היא עשירית מזו‬
‫של צעיר‪.‬‬
‫ויטמין ‪ D‬מהתזונה יש בשמן דגים ויש גם מהצומח‪ .‬ויטמין ‪ D‬שנוצר או נספג בתזונה נאגר ברקמת שומן והוא‬
‫יכול להאגר שם לשלושה חודשים‪ .‬בכבד ויטמין ‪ D‬עובר הידרוקסילציה בעמדה ‪ 25‬והוא בעל פעילות של ‪1/100‬‬
‫מזו של ויטמין ‪ D‬פעיל )‪ .(1,25‬ל‪ 25-D -‬יש זמן מחצית חיים ארוך בדם )כ‪ 3-‬שבועות( ולכן הוא הסמן הקליני‬
‫הטוב ביותר להערכת מצב ויטמין ‪ D‬בדם‪ 25-D .‬מגיע לכליה ושם הוא הופך ל‪) 1,25-D -‬ויטמין ‪ D‬פעיל(‪.‬‬
‫ויטמין ‪ D‬פעיל מגביר את הספיגה של סידן במעי‪ .‬סידן נספג באופן מווסת‪ ,‬דרך התא ע"י חלבון נשא‬
‫)‪ (calbinding‬ומופרש לדם בתהליך דורש אנרגיה – הוויסות הוא ע"י ויטמין ‪ D‬שמווסת ע"י ‪ .PTH‬יש גם ספיגה‬
‫פרהצלולרית ע"י נשא שמעביר ‪ 30‬מ"ג על כל ‪ 100‬מ"ג שבלענו‪ ,‬כאשר הוא מושפע ע"י גורמים שונים )כמו דברים‬
‫אחרים שאכלנו ועוד(‪ .‬יש גם עדויות לייצור מקומי של ויטמין ‪ D‬פעיל )‪ (1,25-D‬בתוך תאי המעי שם הוא משפיע‬
‫אינטראקרינית‪.‬‬
‫בחסר ויטמין ‪ D‬יש ספיגה של פחות מ‪ 10-15% -‬מהסידן שאכלנו ופחות מ‪ 60% -‬מהפוספט‪ .‬כאשר רמת ויטמין‬
‫‪ D‬תקינה‪ ,‬יש ספיגה של ‪ 30-80%‬מהסידן מהתזונה ו‪ 70-80% -‬מהפוספט‪.‬‬
‫ישנן רקמות רבות נוספות שיכולות לייצר ‪ 1,25-D‬מ‪) 25-D -‬פרוסטטה‪ ,‬שליה‪ ,‬שד‪ ,‬מעי‪ ,‬אוסטאובלסטים‪,‬‬
‫קרטינוציטים ותאי מע' החיסון(‪ .‬בכל הרקמות הנ"ל ישנה השפעה אינטראקרינית‪ .‬היתרון של תהליך זה הינו‬
‫שזה מאפשר ריכוז מקומי מאוד גבוה לצורך ויסות הגדילה של תאים‪ .‬אם הכליה הייתה מייצרת כמות ויטמין ‪D‬‬
‫שתאפשר אפקט זה‪ ,‬הינו מגיעים להיפרקלצמיה‪.‬‬
‫ויטמין ‪ D‬משפיע על מע' החיסון )כנראה מונע תהליכים אוטואימוניים – יש שכיחות יותר נמוכה של ‪ MS‬ו‪DM -‬‬
‫‪ type I‬בקרב ילדים שאכלו מספיק ויטמין ‪ .(D‬ויטמין ‪ D‬גם מווסת פרוליפרציה של תאים – באוכלוסיות עם‬
‫כמויות מספקות של ויטמין ‪ D‬יש שכיחות נמוכה של סרטן המעי הגס‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫הערכת רמות ויטמין ‪ D‬היא לפי רמות ‪:25-D‬‬
‫‪ – Deficiency‬פחות מ‪) 10ng/ml -‬יש מקומות שעובדים ב‪ – nmol-‬יש להכפיל ב‪ – (2.4 -‬רוב האנשים יפתחו‬
‫‪.OM‬‬
‫‪ – Insufficiency‬בין ‪ – 10-15‬תהיה האצה של פירוק עצם ושכיחות גבוהה של ‪.OP‬‬
‫‪ - Inadequacy‬בין ‪ – 15-30‬עלייה בתחלואות נלוות שנראו קשורות לויטמין ‪.D‬‬
‫‪ – Adequate‬מעל ‪.30‬‬
‫‪32‬‬

‫כמות מומלצת ליום )‪ (DRI‬של ויטמין ‪:D‬‬
‫עד גיל ‪ – 50‬עד ‪ 200‬יחידות ליום )‪(IU/day‬‬
‫מעל ‪ – 51‬בין ‪400-600‬‬
‫בהעדר שמש – ‪.600-1000‬‬
‫מתן ‪ 100‬יחידות ליום‪ ,‬מעלה את רמות ‪ 25-D‬ב‪ .1ng/ml -‬לעומת זאת‪ ,‬חשיפה לשמש שגורמת לאדמומיות קלה‬
‫)‪ (minimal erythemal dose‬שווה ללקיחת ‪ 20,000‬יחידות ויטמין ‪ D‬בתזונה‪ .‬משך הזמן שזה ייקח תלוי באדם‪,‬‬
‫וצבע העור שלו‪ .‬חשיפת גפיים בלבד ל‪ 25% -‬ממשך הזמן שנדרש ל‪) minimal erythema dose-‬בערך ‪ 5-15‬דקות(‬
‫מספיקה לשם אספקת כמות הויטמין ‪ D‬הנדרשת‪ .‬קשישים צריכים משך זמן יותר ארוך בגלל יעילות נמוכה של‬
‫תהליך יצירת ויטמין ‪ D‬בעור‪ .‬שימוש במסנן קרינה חוסמת ב‪ 100%-‬את קליטת הקרינה‪.‬‬
‫כאשר בודקים מבוגרים עם שבר צוואר הירך‪ ,‬רק לאחוז זניח היה כמות ויטמין ‪ D‬תקין בדם‪ .‬מתן תוספת ויטמין‬
‫‪ D‬לקשישים הפחית שברים בגפיים ועצם הירך בצורה משמעותית‪ .‬במצבי חסר נותנים מנות מאוד גדולות של‬
‫ויטמין ‪ D‬כדי להגיע לרמה תקינה‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבות ל‪:OM-‬‬
‫חסר ויטמין ‪ – D‬צריכה לא מספקת‪ ,‬העדר חשיפה לקרינה‪ ,‬בעיות ספיגה‬
‫פגיעה בייצור ‪ – 25-D‬מחלת כבד עם פגיעה נרחבת בפרנכימה‪ ,‬שימוש בנוגדי פרכוסים ) ‪phenytoin,‬‬
‫‪ – phenobarbitan‬בגלל אינדוקציה של ‪ CYP450‬ופירוק מוגבר של ‪.(25-D‬‬
‫פגמים שקשורים ביצירת‪ – 1,25-D‬פגיעה באנזים שמייצר ‪ 1,25-D‬או פגיעה ברצפטור‪.‬‬
‫‪ – Familial hypophosphatemic rickets‬פגם בכליה שגורם להיפופוספטמיה ולכן מכפלת פוספט וסידן היא‬
‫נמוכה‬
‫‪ RTA‬ובעיות כלייתיות אחרות אשר יגרמו לאבדן סידן בכליה‪.‬‬
‫‪:Osteoporosis – OP‬‬
‫‪ OP‬הוא גורם חשוב לתחלואה ותמותה באוכלוסיה קשישה בגלל שברים וסיבוכיהם‪ .‬בתקופה הראשונה יש‬
‫מהלך אסימפטומטי )בניגוד ל‪ .(OM-‬אחת מכל ‪ 3‬נשים מעל גיל ‪ 50‬ואחד מ‪ 7 -‬גברים מעל גיל ‪ 60‬יסבלו מ‪.OP-‬‬
‫השברים האופייניים הם שברי דחיסה‪ ,‬בעיקר מתחת ל‪) T4 -‬בגלל שככל שיורדים‪ ,‬העומס על כל חוליה עולה(‪.‬‬
‫השברים מתרחשים ללא טראומה או לאחר נפילה מעמידה )ולא מגובה(‪ .‬אם השבר הוא מעל ‪ T3‬יש לשלול קודם‬
‫מחלה ממארת‪ .‬שבר באמה )בראש הרדיוס( הינו גם נפוץ בעקבות נפילה קדימה עם בלימה ע"י היד‪ .‬השברים‬
‫בחוליות יכולים להיות בעקבות חבלה מינימלית או ללא חבלה בכלל )אפילו הרמת משא קצת כבד מהרצפה(‪.‬‬
‫השבר הכי חמור הוא שבר בצוואר הירך והוא גורם לפגיעה משמעותית בתפקוד‪ .‬כל השברים האלו מוגדרים כ‪-‬‬
‫‪) minimal trauma fracture‬בעקבות נפילה מגובה עמידה ומטה(‪ .‬הירך מאוד מוגנת ולכן היא לא נפגעת‬
‫בטראומה‪ ,‬אבל היא נפגעת באופן שכיח ב‪ .OP-‬בתמונה רנטגנית של החוליות הקריסה של החוליות נראית כמו‬
‫פה של דג‪ .‬רבע מהחולים נפטרים תוך שנה מהפגיעה )בגלל שבץ‪ MI ,‬הפרעות קרישה ועוד(‪ ¼ .‬נשארים עם נכות‬
‫קשה ורק ¼ חוזרים לתפקוד מלא‪ .‬הקריסה של החוליות יוצרת קיפוזיס של עמוד השדרה אשר גורמת לכשל‬
‫בהרחבת בית החזה ולדלקות ריאה חוזרות‪ .‬לעיתים רבות יש חיכוך בין הצלעות התחתונות לעצמות האגן‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבות‪:‬‬
‫צפיפות עצם נמוכה גנטית – הגנטיקה קובעת ‪ 75%‬מצפיפות העצם שאנחנו מגיעים אליה‪ ,‬השאר זה גורמים‬
‫סביבתיים‪.‬‬
‫אל‪-‬וסת‬
‫תרופות – בעיקר גלוקוקורטיקואידים – מעל ‪ 7.5‬מ"ג ליום למעל ‪ 6‬חודשים מעלה את הסיכוי ל‪ .OP-‬זוהי הסיבה‬
‫השנייה בחשיבותה ל‪ ,OP-‬בעקבות ירידה בייצור קלבינדין‪ ,‬עליה ב‪ GFR-‬והפרשה מוגברת של סידן בשתן‪ ,‬בלימת‬
‫הייצור של הורמוני המין‪ ,‬פגיעה בייצור העצם ואפופטוזיס של אוסטאובלסטים‪ ,‬ירידה ב‪.GH-‬‬
‫מחלות אנדוקריניות – היפר‪ PTH-‬ראשונית‪ ,‬מחלת קושינג‪ ,‬תירוטוקסיקוזיס‬
‫מחלות ראומטולוגיות – בגלל שחרור ציטוקינים שמאיצים את פירוק העצם‬
‫מחלות המטולוגיות – אותה סיבה‬
‫מחלות ‪ – GI-‬בגלל ירידה בספיגת סידן ורכיבים אחרים במעי‬
‫חסר ויטמין ‪D‬‬
‫גורמים שיעלו את הסיכון לשב הם ירידה במסת העצם‪ ,‬שינוי בגאומטריה של העצם )לדוגמא צוואר ירך ארוך(‪,‬‬
‫שינוי במיקרוארכיטקטורה של העצם‪ ,‬פגמים במינרליזציה‪ .‬יש השפעה גם על גורמים סביבתיים שגורמים‬
‫לנפילות – נעליים לא מתאימות‪ ,‬רהיטים לא מתאימים‪ ,‬אמבטיה לא מותאמת‪.‬‬

‫‪33‬‬

‫השפעת סטרואידים על ‪ – OP‬בד"כ סטרואידים במינון גבוה ניתנות במחלות מסכנות חיים או מחלות שפוגעות‬
‫קשה בתפקוד‪ .‬סטרואידים מורידים את ספיגת הסידן במעי )בגלל השפעה קטבולית על חלבוני הגוף – כולל‬
‫‪ ,(calbindin‬מעלים הפרשת סידן בכליה ‪ PTH <-‬עולה ‪ <-‬פירוק עצם עולה‪ .‬בניית עצם לא עולה בהתאמה בגלל‬
‫שסטרואידים גורמים לאפופטוזיס של אוסטאובלסטים ומורידים את רמות גורמי הגדילה השונים‪ .‬סטרואידים‬
‫גם מורידים את רמות הורמוני המין שמגנים מפני ‪.OP‬‬
‫הערכת סיכון חולה לפתח שבר‪:‬‬
‫ישנם גורמים רבים‪ ,‬אבל כיום מתייחסים בעיקר לצפיפות העצם שהוא מדד אפידמיולוגי – מתחת לסף מסויים‬
‫אומרים שיש סיכון מוגבר לשבר‪ ,‬אבל כנראה זה לא הכי מדוייק‪ .‬הגורמים הכי חשובים זה חוזק העצם מול‬
‫גורמים חיצוניים )‪ .(trauma-related factors‬חוזק העצם מושפע מצפיפות העצם‪ ,‬אבל גם מהגאומטריה של‬
‫העצם )למשל‪ ,‬צוואר ירך ארוך מגביר את הסיכון לשבר – מומנט יותר גדול( ומאיכות העצם‬
‫)מיקרוארכיטקטורה‪ ,‬שחלוף העצם‪ ,‬נזקים קטנים לטרבקולות ובעיות במינרליזציה(‪ .‬גורמים קשורים לטראומה‬
‫חשובים מאוד לקשישים – אנשים שלא רואים טוב או סובלים מהפרעות יציבה )כמו פארקינסון( עלולים ליפול‬
‫בתדירות גבוהה‪ .‬גורם נוסף מאוד חשוב הוא הגיל – גם בצפיפות עצם שווה‪ ,‬הסיכון גדול יותר עם הגיל; אפילו‬
‫אם צפיפות העצם של החולה המבוגר קצת יותר טובה‪ ,‬הסיכון יותר גבוה‪.‬‬
‫מדידת צפיפות עצם היא ע"י מכשיר ‪ .DEXA – duel-energy X-ray absorptiometry‬כמות הקרינה היא מאוד‬
‫נמוכה‪ .‬בודקים את אזור ‪ L1-L4‬בגלל שאין הפרעה של מבנים גרמיים של בית החזה‪ ,‬וכן את אזור צוואר הירך‪.‬‬
‫התוצאה מראה את מיקום הנבדק ביחס לערכי הנורמה וגם מקבלים את ה‪ – t-score-‬בכמה סטיות תקן )‪(SD‬‬
‫התוצאה סוטה מהנורמה )הנורמה מוגדרת כצפיפות עצם נורמלית של אדם בן ‪.(30‬‬
‫קריטריונים להגדרת ‪ – OP‬טובים רק לנשים באל‪-‬וסת או גברים מעל גיל ‪ 60‬או אנשים שלוקחים טיפול שעלול‬
‫לפגוע בעצם )למשל‪ ,‬סטרואידים( או אנשים צעירים לאחר שבר‪:‬‬

‫הגדרה‬
‫נורמלי‬
‫‪Osteopenia‬‬
‫‪OP‬‬
‫‪ OP‬קשה‬

‫אסטרטגיה טיפולית‬

‫צפיפות עצם‬

‫‪ T-score> -1 SD‬מניעה‬
‫‪ -1SD> T-score > -2.5SD‬מניעה‬
‫‪ T-score < -2.5SD‬טיפול‬
‫הגדרה קלינית – נוכחות שברים טיפול‬
‫אוסטאופורוטיים‬

‫‪ – SD‬סטיית תקן‬
‫הגדרת שבר אוסטאופורוטי – לגבי שבר בגפיים זה קל‪ ,‬הבעיה היא בשברי דחיסה בחוליות‪ ,‬שהרבה פעמים‬
‫מתגלים באקראי‪ .‬הגדרת שבר דחיסה – ירידה בעובי החוליה ב‪ 20% -‬לפחות בהשוואה למבנים השכנים‪50% .‬‬
‫מהשברים הם אסיפטומטים‪ ,‬השאר הם עם סימפטומים‪ ,‬אבל לא תמיד מאובחנים‪ .‬רק ‪ 1/3‬מאובחנים קלינית‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫מניעה‪:‬‬
‫פעילות גופנית – העצם מגיבה לעומס ע"י בנייה ולכן פעילות גופנית מגבירה את בניית העצם‪.‬‬
‫צריכת נאותה של ויטמין ‪ D‬וסידן‬
‫הפסקת עישון‬
‫הורדת סיכון לנפילות – בעיקר בגיל המבוגר‬
‫טיפול פרמקולוגי‪:‬‬
‫מתן סידן וויטמין ‪ – D‬היעד של ויטמין ‪ D‬הוא להגיע לערכי יעד של ‪) 25-D‬מעל ‪ .(30ng/ml‬לרמות ויטמין ‪ D‬יש‬
‫השפעה גם על תפקוד כללי של קשישים‪.‬‬
‫טיפול הורמונלי ‪ – HT -‬ניתן רק לטיפול בסימפטומים של גיל המעבר‪ ,‬לא כטיפול בלעדי ב‪.OP-‬‬
‫‪ – SERM – selective estrogen receptor modulators‬התכשיר שרשום בארץ הוא ‪ .Raloxifen/EVISTA‬הוא‬
‫מקטין את הסיכון לשברים בעמוד השדרה ב‪.40%-‬‬
‫ביספוספונטים – כגון פוסלן‪.‬‬
‫קלציטונין – טיפול חלש שניתן כברירת מחדל למי שלא יכול לסבול את התרופות האחרות או בחולים עם אי‬
‫ספיקה כלייתית )זוהי התרופה היחידה שלא מתפנה דרך הכליה(‪.‬‬
‫אנלוגים ל‪ – PTH-‬הטיפול היחיד שהוא אנאבולי‪ ,‬לעומת האחרים שמונעים את פירוק העצם‪ .‬המתן הוא‬
‫פולסטילי ולכן תורם לבניה של העצם‪.‬‬
‫צריכת סידן היא בעיקר מהתזונה‪ .‬רוב האוכלוסייה צורכת רק ‪ 600‬מ"ג ביום )צריך ‪ (1000‬ולכן צריך לתת‬
‫תוספים – בעיקר סידן‪-‬קרבונט‪ .‬יש כדורים שמשלבים ‪ 600‬סידן אלמנטרי )שזה אומר ‪ 1500‬מ"ג סודיום‪-‬‬
‫ביקרבונט‪ ,‬כי רק ‪ 40%‬נספג( ביחד עם ‪ 200‬יחידות ויטמין ‪ .D‬יש גם כדורים למציצה )‪ 500‬מ"ג סידן ‪400 +‬‬
‫יחידות ויטמין ‪.(D‬‬
‫‪34‬‬

‫למעט אנלוגים של ‪ ,PTH‬כל התרופות מעלות את צפיפות העצם ב‪ ,3-8% -‬אבל הן מונעות את פירוק העצם‬
‫בצורה משמעותית וזה מוריד את הסיכון לשברים ב‪ .30-50% -‬אסטרוגנים מונעים שברים בצוואר הירך‬
‫והחוליות‪ .‬ביספוספנטים )פוסלאן ואקטונל( מונעים שברים בחוליות ובגפיים ב‪ .50% -‬פוסלאן הוא עם רמת‬
‫הוכחה קצת יותר גבוהה‪ .‬אוויסטה )רלוקסיפן( מפחית שברים רק בחוליות‪ .‬כנ"ל לקלציטונין שניתן אינטראנזלית‬
‫)מונע רק שברים בחוליות(‪.‬‬
‫‪ - SERM‬לאסטרוגן יש שני סוגי רצפטורים – ‪ ERα‬ו‪ .ERβ-‬קבוצת ה‪ SERM-‬משפיעים בצורה שונה על‬
‫הרצפטורים השונים‪ .‬רלוקסיפן נקשר לרצפטור ומשנה את המבנה שלו – בחלק הוא גורם לפעילות אנטגוניסטית‬
‫ובחלק הוא גורם לפעילות אגוניסטית‪ .‬רלוקסיפן הוא אנטגוניסט במח ולכן הוא מחמיר את גלי החום‪ ,‬הוא‬
‫אנטגוניסט בשד ולכן הוא מפחית הופעת סרטן שד בעל קולטנים לאסטרוגן ) ‪estrogen-dependent breast‬‬
‫‪ .(cancer‬ברחם יש גם השפעה אנטגוניסטית ולכן הוא לא גורם לפרוליפרציה‪ .‬בעצם הוא פועל כאגוניסט‬
‫לאסטרוגן ולכן הוא מונע ‪.OP‬‬
‫ביספוספונטים – חשובים לטיפול ב‪ ,OP-‬למניעת גרורות בעצם בסוגי סרטן שונים ועוד‪ .‬הם מאוד דומים ל‪-‬‬
‫‪ pyrophosphate‬האנדוגני‪ .‬הספיגה האוראלית היא נמוכה )צריך לקחת בבוקר על קיבה ריקה בצום של שעה‬
‫לפחות( ולכן בטיפול ראשוני צריך לתת אותו ‪ .IV‬הביספוספונטים לא עוברים מטבוליזם בגוף והם מופרשים‬
‫בכליה‪ .‬הם נספגים בעצם ושם הם נשארים שנים רבות )כ‪ 10 -‬שנים(‪ .‬בעצם הם בולמים את פעילות‬
‫האוסטאוקלסטים‪ ,‬מפחיתים את ההתמיינות של האוסטאוקלסטים מהפרקורסורים שלהם והם מגבירים את‬
‫האפופטוזיס שלהם‪ .‬הפוטנטיות של החומרים השונים תלויה בשרשראות הצד שלהם‪ .‬הכי פוטנטי הוא חומצה‬
‫זולנדרונית )בשימוש אונקולוגי כיום; הוא במחקר כרגע לגבי שימוש ב‪ ;OP-‬ניתן ‪ IV‬פעם בשנה בהזלפה איטית(‪.‬‬
‫בחולים עם ‪ GERD‬יכולות להיות התכייבויות ואסופגיטיס‪.‬‬
‫תרופות בשימוש – ‪ .Zomera‬פועל על מסלול ה‪) mevalonate-‬כמו סטטינים(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫התוויות נגד‪:‬‬
‫מחלה פפטית פעילה ובעיות בושט – ביספוספנט בסביבה חומצית יכול לגרום להרס של רירית הושט‪.‬‬
‫היפוקלצמיה‬
‫אי‪-‬ספיקה כליתית – אסור לתת בקריאטין מעל ‪ 1.6‬או ב‪ GFR-‬מתחת ל‪.30% -‬‬
‫אינדיקציות לטיפול‪:‬‬
‫‪OP‬‬
‫מחלת ‪paget's‬‬
‫טיפול בממאירויות‬
‫‪ PTH‬סינתטי – ‪ - teriparatide‬מגביר את יצירת העצם‪ .‬התרופות האחרות גורמות לעלייה קטנה בצפיפות העצם‬
‫ואח"כ יש מצב קבוע )‪ (plateau‬שנמשך לאורך זמן‪ PTH .‬מעלה את צפיפות העצם באופן קבוע לכל אורך השימוש‪.‬‬
‫כיום הטיפול מותר למשך שנתיים בלבד )בגלל סיכון מוגבר לסרקומות(‪ .‬גם איכות העצם משתפרת – יש שיפור‬
‫בקישוריות בין הטרבקולות )טרבקולות רוחב(‪.‬‬
‫מנגנון פעולה – מינון גבוה לאורך זמן גורם לעלייה בפעילות אוסטאוקלסטית‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬מינון פולסטילי פעם‬
‫ביום גורם להגברת האפופטוזיס של האוסטאוקלסטים והגברה של התמיינות האוסטאובלסטים ולכן יש שינוי‬
‫במאזן הכמותי של אוסטאובלסים‪/‬קלסטים בתוך העצם‪.‬‬
‫לאורך זמן רואים עלייה בעובי הקורטקס‪ ,‬עלייה בעובי העצם‪ ,‬עליות בצפיפות המבנים הטרבקולריים‪ .‬יש ספיגת‬
‫עצם באזור אנדואוסטלי‪ ,‬אבל יש בנייה מסביב והעצם יותר חזקה‪.‬‬
‫בחולה בגיל המעבר עם סימפטומים נותנים ‪ HT‬לזמן מוגבל‪ ,‬אח"כ נותנים ביספוספנטים‪ .‬למי שלא מסתדר‬
‫איתם נותנים רלוקסיפן )אבל הוא לא מונע שברים בצוואר הירך( – אי‪-‬אפשר לתת אותם לאנשים עם היסטוריה‬
‫של מאורעות תרומבו‪-‬אמבוליים‪ .‬לחלק מהחולים אפשר לתת ‪ PTH‬סינתטי‪.‬‬
‫הפרעות של מטבוליזם של סידן‪:‬‬
‫יכול להיות היפרקלצמיה או היפוקלצמיה‪ .‬היפרקלצמיה מוגרת כרמה מעל ‪ ,10.4mg/dl‬היפוקלצמיה מוגדרת‬
‫כרמה מתחת ל‪.8.5 -‬‬
‫סיבות להיפרקלצמיה‪:‬‬
‫‪ .1‬סיבות שקשורות ל‪ – PTH-‬רמת ‪ PTH‬מוגברת‪:‬‬
‫• ‪ – primary hyperPTH‬שכיחות של ‪ 1:200‬באוכלוסיה בוגרת‪:‬‬
‫‪ o‬אדנומה בודדת‬
‫‪ o‬היפרפלסיה‬
‫‪MEN o‬‬
‫‪35‬‬

‫• טיפול בליתיום‬
‫• ‪ – familial hypocalciuric hypercalcemia – FHH‬מוטציה ברצפטור לסידן שגורמת לו להפסיק‬
‫הפרשת ‪ PTH‬רק ברמות סידן יותר גבוהות )ה‪ set-point-‬של הרצפטור הוא גבוה מדי( – הטיפול הוא רק‬
‫לשתות כדי למנוע התייבשות‪ ,‬לא מנתחים‪ .‬פה נראה גם היפוקלציאוריה‪ ,‬בניגוד ל– ‪primary hyperPTH‬‬
‫שבה הרמה בשתן תהיה תקינה או גבוהה‪ .‬הדבר משפיע על הטיפול ב‪ FHH-‬לא נבצע ניתוח‪.‬‬
‫‪ .2‬קשורות לממאירות – רמת ‪ PTH‬נמוכה )בגלל דיכוי במשוב שלילי(‪:‬‬
‫• גידול סולידי עם גרורה לעצם‬
‫• גידול סולידי שמפריש ‪ PTHrP‬או חומרים אחרים )‪ ,IL6‬ויטמין ‪(D‬‬
‫• ממאירויות המטולוגיות‬
‫‪ .3‬סיבות קשורות לויטמין ‪) D‬נראה רמת ‪ PTH‬נמוכה(‪:‬‬
‫• הרעלת ויטמין ‪D‬‬
‫• עלייה ברמת ‪ 1,25-D‬בגלל סרקואידוזיס ומחלות גרנולומטוטיות אחרות – תאי הגרנולומה מפרישים את‬
‫‪ 1α-hydroxylase‬שיוצר ‪.1,25-D‬‬
‫• ‪idiopathic hypercalcemia of infancy‬‬
‫‪ .4‬קשורות לשחלוף עצם מוגבר‪:‬‬
‫• היפרתירואידיזם‬
‫• אימוביליזציה‬
‫• תיאזידים‬
‫• הרעלת ויטמין ‪A‬‬
‫‪ .5‬מחלות קשורות לאי‪-‬ספיקת כליות‪:‬‬
‫• ‪severe secondary hyperPTH‬‬
‫• הרעלת אלומיניום‬
‫• ‪ – milk-alkali-syndrome‬אנשים שצורכים הרבה תרופות סותרות חומצה )סידן‪-‬ביקרבונט( והכליות לא‬
‫מסוגלות להפריש את זה )בגלל ‪ – RF‬אי‪-‬ספיקה כליתית(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אבחון‪:‬‬
‫בדיקת סידן ופוספאט‬
‫חישוב ‪ – albumin-corrected calcium‬אם תקין זה לא היפרקלצמיה‬
‫אם עדיין גבוה – אנמנזה למחלות‪ ,‬תרופות‬
‫בדיקת רמת ‪PTH‬‬
‫‪ PTH‬גבוה‪/‬נורמלי – בודקים סידן בשתן )כמות גבוהה או נורמלית – היפר‪ PTH‬ראשוני; אם נמוך – ‪.(FHH‬‬
‫‪ PTH‬נמוך – בודקים רמת ‪ 1,25-D‬ונוכחות ממאירות )לפעמים היפרקלצמיה זה סימן ראשון לממאירויות(‪ .‬אם‬
‫‪ 1,25-D‬גבוה זה יכול להיות מחלה גרנולומטוטית או לימפומה‪.‬‬
‫היפר‪ PTH-‬ראשוני – שכיחות ‪ 42‬ל‪ ,100,000 -‬במבוגרים זה ‪ .1:200-1000‬ב‪ 80% -‬מהמקרים זה בגלל אדנומה‬
‫בודדה‪ .‬ב‪ 20% -‬מהמקרים יש מעורבות של כל הבלוטות – היפרפלסיה‪ .‬פחות מ‪ 2% -‬מהמקרים זה בגלל גידול‬
‫ממאיר – קרצינומה‪ .‬במקרים נדירים מאוד זה חלק מתסמונת ‪.MEN‬‬
‫סוג היפר‪PTH-‬‬
‫ראשוני‬

‫סידן בסרום‬
‫גבוה‬

‫נמוך או נורמלי‬

‫משני – נגרם בגלל רמת‬
‫סידן נמוכה‪ ,‬למשל ‪RF‬‬
‫גבוה‬
‫שלישוני – בגירויים‬
‫ארוכים יש יצירת מוקדים‬
‫אוטונומים שלא מגיבים‬
‫לסידן גבוה‬

‫פופסט בסרום‬

‫‪ PTH‬בפלסמה‬

‫גבוה או נורמלי )בגבול‬
‫נמוך או תקין‬
‫עליון של נורמה –‬
‫‪(inappropriately high‬‬
‫נמוך )למשל‪ ,‬בחסר ויטמין גבוה‪/‬גבוה מאוד‬
‫‪/(D‬נורמלי‪/‬גבוה )ב‪(RF-‬‬
‫גבוה מאוד‬
‫נורמלי‪/‬גבוה‬

‫סימפטומים של היפרקלצמיה‪:‬‬
‫הסימפטומים תלויים בקצב התפתחות ההיפרקלצמיה‪ .‬בהיפר‪ PTH-‬ראשוני הסידן עולה לאט ולכן זה יהיה‬
‫‪36‬‬

‫כמעט אסימפטומטי‪.‬‬
‫‪ – CNS‬הפרעות קוגנטיביות עד קומה‬
‫‪ – GI‬אנורקסיה‪ ,‬בחילות הקאות‪ ,‬עצירות‪ ,‬לפעמים פנקריאטיטיס‬
‫‪ – CVS‬יל"ד‪ ,‬חסימת ‪) AV‬חלקית או מלאה(‪ ,‬הפרעות קצב‪ ,‬קיצור מרווח ‪ ,QT‬רגישות מוגברת לדיגיטליס‬
‫כליות – פגיעה ביכולת ריכוז השתן‪ ,‬פוליאוריה‪ ,‬שתיה מרובה‪ ,‬אבנים בכליות והסתיידות של רקמת הכליה‬
‫)‪ .(nephrocalcinosis‬יש שני מצבים אלקטרוליטרים שגורמים לחוסר יכולת ריכוז שתן – היפרקלצמיה‬
‫והיפוקלמיה‪.‬‬
‫עצם – ‪ OP‬או ‪ – osteitis fibrosa cystica‬יש חורים בעצם המוחלפים בחומר פיברוטי; עלייה בבעיות פרקים‪,‬‬
‫בעיקר ספיגה של סחוס פרקי ושקיעת סידן במפרק )‪ (pseudogout‬וגם יש עלייה בשכיחות שגדון בגלל עלייה‬
‫בספיגת חומצה אורית בכליה )בהשפעת ‪.(PTH‬‬
‫אבחנת היפר‪ PTH-‬ראשוני‪:‬‬
‫בגלל בדיקות סקר‪ ,‬מתגלים כיום הרבה יותר מקרים ופעמים רבות זה מתגלה בשלבים מוקדמים יחסית‪ ,‬לפני‬
‫שיש את כל הסימפטומים הנ"ל‪ .‬לפעמים היפרקלצמיה תתגלה רק לאחר מספר התקפים של אבנים בדרכי השתן‪.‬‬
‫‪ 30%‬מהחולים עם היפר‪ PTH-‬יפתחו אבנים בדרכי השתן‪.‬‬
‫בן ‪ ,73‬חלה בשפעת שבעקבותיה היה מרותק למיטה‪ .‬לאחר מכן לא השתקם לחלוטין‪ ,‬נעשה סיעודי ודמנטי‪.‬‬
‫בעקבות אשפוז בבי"ח גריאטרי התגלה סידן ‪ 12‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ .‬הוא קיבל עירוי נוזלים להורדת רמת סידן והוא שב‬
‫למצבו לפני ההתדרדרות‪ .‬כל הסימפטומים היו בגלל ההיפרקלצמיה ולא בעקבות השפעת הקשה‪.‬‬
‫לרוב מגלים היפר‪ PTH-‬ראשוני בעקבות סידן גבוה‪ .‬יש מקרים נדירים של היפר‪ PTH-‬עם סידן תקין – ואז צריך‬
‫לשלול צריכת סידן נמוכה‪ ,‬חסר ויטמין ‪) D‬מתחת ל‪ (20ng/ml -‬וכשל כליתי )יכול להגרם ע”י ההיפר‪PTH-‬‬
‫בעקבות אבנים בדרכי השתן או בגלל ‪ .(nephrocalcinosis‬דבר נוסף שיש לבדוק זה פוספט – הוא יהיה תקין או‬
‫נמוך‪ PTH .‬גורם להפחתת הספיגה של פוספט ולכן נקבל פוספט נמוך בסרום וגבוה בשתן‪ .‬בבדיקת ‪ PTH‬נראה‬
‫רמה גבוהה או תקינה )אם תקינה‪ ,‬אז בגבול העליון של הנורמה – ‪.(inappropriately high‬‬
‫חולים סימפטומטים ‪ -‬חולים עם מעורבות רב‪-‬מערכתית )אבנים בדרכי השתן‪ ,‬פנקריאטיטיס‪ ,‬פגיעה תפקודית –‬
‫פוליאוריה‪ ,‬שתייה מרובה( בחולים אלו הטיפול הוא ניתוחי‪ .‬בד"כ הרמה של סידן לא תהיה מאוד גבוהה )עד ‪12‬‬
‫מ"ג‪/‬ד"ל( כי עדיין יש איזשהו ‪ setpoint‬לבלוטת ה‪ PTH-‬שמונע רמות גבוהות מאוד‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בחולים לא סימפטומטים יש קריטריונים לניתוח – מספיק קריטריון אחד בשביל להגדיר את החולה בסיכון גבוה‬
‫יותר לסיבוכים‪:‬‬
‫סידן יותר מ‪ 1 -‬מ"ג‪/‬ד"ל מעל הנורמה‬
‫יותר מ‪ 400 -‬מ"ג סידן ל‪ 24 -‬שעות בשתן‬
‫ירידה ב‪ 30% -‬של ‪) CCT‬פינוי קריאטינין( יחסית לנורמה לגיל החולה‬
‫צפיפות עצם – ‪ T-score‬פחות מ‪ (-2.5) -‬סטיות תקן )כלומר‪ ,‬החולה ב‪ – (OP-‬בהיפר‪ PTH-‬מודדים צפיפות עצם‬
‫במקומות הרגילים )עמ"ש מותני וצוואר הירך( ועוד מקום אחד – פרקי האצבעות‪.‬‬
‫גיל מתחת ל‪50 -‬‬
‫אפשר לבצע ניתוח גם בחולים בהם יש הערכה כי מעקב רפואי הוא לא אפשרי או לא רצוי‪.‬‬
‫בשלב הקדם‪-‬ניתוחי אפשר לאתר את האדנומה באמצעות מיפוי )‪ .(Tc-sestamibi‬אפשר גם לעשות ‪ .US‬הרגישות‬
‫של המיפוי זה בערך ‪ ,90%‬של ‪ US‬זה ‪ - 70%‬מה שיכול להפריע זה בלוטת תריס רב‪-‬קשרית‪ .‬תוך כדי הניתוח‬
‫אפשר לעשות בדיקה של רמות ‪ PTH‬בזמן הניתוח – מול' ה‪ PTH-‬היא בעלת זמן מחצית חיים קצר‪ .‬כאשר‬
‫מוציאים את האדנומה‪ 3 ,‬הבלוטות האחרות לא יתחילו לעבוד עד שרמת הסידן תרד ולכן רואים ירידה מהירה‬
‫ודרסטית ברמות ‪ PTH‬וזה סימן שהוצאנו את כל הקשרית‪.‬‬
‫אם לא מתקיימים הקריטריונים לניתוח‪ ,‬בודקים רמות סידן כל שנתיים ובדיקת צפיפות עצם כל שנה‪ .‬אפשר גם‬
‫לבדוק רמות קריאטינין בסרום‪.‬‬
‫החולים שבמעקב צריכים לשתות טוב )לפחות ‪ 2-2.5‬ליטר ליום(‪ ,‬לדאוג להיות פעילים פיזית‪ ,‬אין צורך שהחולים‬
‫ישמרו על צריכת סידן נמוכה‪ ,‬צריך לשמור על רמות ויטמין ‪ D‬מספיקות‪ .‬חשוב מאוד שהחולים יפנו לטיפול‬
‫רפואי במצבים בהם יש סיכון להחמרת ההיפרקלצמיה )למשל‪ ,‬בגלל מחלה שיכולה לגרום להתייבשות(‪.‬‬
‫חשוב לעשות את האבחנה המבדלת בין היפר‪ PTH-‬ראשוני ו‪ ,FHH-‬שהיא מחלה גנטית שלא תפתר בניתוח‪ .‬ב‪-‬‬
‫‪ FHH‬יש מוטציה בגן לרצפטור לסידן ובגלל זה החיישן "מכוייל" לרמת סידן גבוהה יותר – פה לא מנתחים‪ .‬ב‪-‬‬
‫‪37‬‬

‫‪ FHH‬תהיה רמת סידן נמוכה מאוד בשתן )יחס סידן לקריאטינין בשתן הוא מתחת ל‪ .(0.01 -‬זוהי מחלה ‪.AD‬‬
‫בילודים עם מוטציה הומוזיגוטית יש מצב של ‪) neonatal severe hyperPTH‬יש להם היפרקלצמיה מסכנת חיים(‬
‫ואז חייבים לנתח לשם הסרת בלוטת ה‪.PTH-‬‬
‫היפרקלצמיה של ממאירות – הסיבה השנייה בשכיחות להיפרקלצמיה‪ ,‬לאחר היפר‪ PTH-‬ראשוני‪.‬‬
‫ההיפרקלצמיה נגרמת בגלל הרס של העצם ע"י תאי הגידול )גרורות( או בגלל שיחרור חומרים שגורמים לפירוק‬
‫העצם )במיאלומה יש שחרור ‪ IL6‬שמגייס אוסטאוקלאסטים(‪ .‬יש גידולים שמשחררים ‪ PTHrP‬שגם מפעיל את‬
‫הרצפטור ל‪ PTH-‬וגורם להיפרקלצמיה )יכול להיות מיוצר בגידול של תאים שטוחים – ‪ ,squamous‬קרצינומה‬
‫של השד‪.(islet cell tumor, adult T cell leukemia, renal cell carcinoma ,‬‬
‫ההיפרקלצמיה היא מצב חרום רפואי‪ .‬הטיפול הוא ע"י מתן נוזלים‪ ,‬פוסיד )שגורם לאיבוד סידן( ומתן‬
‫ביספוספונטים )ב‪ ;IV-‬לרוב משתמשים ב‪ – pamidronate-‬נותנים ‪ 60-90‬מ”ג ב‪ 24 -‬שעות(‪ .‬האפקט של‬
‫הביספוספונטים הוא ארוך טווח בגלל שהם נשארים הרבה זמן בעצם )תופעות לוואי – עלייה קלה בחום‪,‬‬
‫לויקופניה זמנית וירידה קטנה בפוספט בדם(‪ .‬אפשר לתת גם קלציטונין – יש לו אפקט קצר טווח ויש גם ‪down-‬‬
‫‪ regulation‬לרצפטורים שלו די מהר ולכן לא משתמשים בו באופן קבוע‪ .‬אפשר לתת גם גלוקוקורטיקואידים‬
‫)סטרואידים טובים בעיקר לחולי לימפומות – מונעים את גדילת הרקמה הלימפתית‪ ,‬נוגדים את פעילות ויטמין ‪D‬‬
‫במעי – מונעים ספיגת סידן(‪ .‬במקרים קשים מאוד מבצעים דיאליזה‪.‬‬
‫הידרציה בלבד יכולה להוריד את רמת הסידן ב‪ 2 -‬מ"ג‪/‬ד"ל אבל אי‪-‬אפשר לנרמל היפרקלצמיה ממארת‪ .‬הנוזל‬
‫המועדף זה סליין רגיל )‪ (NaCl 0.9%‬ומנסים להגיע להפרשת ‪ 300‬מ"ל שתן לשעה )מצב של הידרציה‬
‫מקסימלית(‪ .‬מתן פוסיד )לאחר ההידרציה‪ ,‬לא במצב שהחולה עדין לא בהידרציה מלאה( מגן גם מ‪volume -‬‬
‫‪.overload‬‬
‫היפוקלצמיה‪:‬‬
‫ירידה ברמת סידן מתחת ל‪ 8.5 -‬מ"ג לד"ל‪.‬‬
‫‪PTH‬‬
‫‪.A‬‬
‫‪hereditary hypoPTH .I‬‬
‫‪acquired hypoPTH .II‬‬
‫‪ .a‬אוטואימוני‬
‫‪ .b‬לאחר ניתוח‬
‫‪ .III‬היפומגנזמיה – פוגע בסינתזה והפרשה של ‪PTH‬‬
‫‪PTH overwhelmed .B‬‬
‫‪ .I‬היפרפוספטמיה חריפה – פוספט לוכד את הסידן‬
‫‪tumor lysis .a‬‬
‫‪ARF .b‬‬
‫‪rhabdomyolysis .c‬‬
‫‪ – hungry bone syndrome .II‬לאחר ‪ – parathyroidectomy‬יש עלייה בשחלוף העצם‪ ,‬אבל יש יותר בנייה מאשר‬
‫פירוק )האוסטאוקלסטים מפסיקים לעבוד בגלל העדר ‪ PTH‬יותר מהר מאשר האוסטאובלסטים(‪.‬‬
‫‪ PTH .C‬לא עובד טוב‬
‫‪CRF .I‬‬
‫‪ .II‬חסר ויטמין ‪D‬‬
‫‪ .a‬חסר בתזונה או בחשיפה לשמש‬
‫‪ .b‬בעיה במטבוליזם של ויטמין ‪D‬‬
‫‪ .i‬תרופות נוגדות פרכוסים‬
‫‪ .ii‬רככת תלויית ויטמין ‪ D‬סוג ‪1‬‬
‫ויטמין ‪ D‬לא אפקטיבי‬
‫‪.III‬‬
‫‪ .a‬בעיות ספיגה במעי‬
‫‪ .b‬רככת תלויית ויטמין ‪ D‬סוג ‪2‬‬
‫‪ - pseudohypoparathyroidism‬פגיעה ברצפטור ל‪PTH-‬‬
‫‪.IV‬‬
‫–‬
‫–‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫‪ – CNS‬הפרעות פסיכיאטריות ופרכוסים‬
‫נוירומוסקולרי – רעד‪ ,‬בעיות תנועה‪ ,twiching ,‬סימן ‪ trousseau‬ו‪ chvostek-‬חיוביים‪,carpopedal spasm ,‬‬
‫‪38‬‬

‫–‬

‫טטניה )‪.(tetany‬‬
‫לב – הארכת מקטע ‪ ,QT‬הפרעות קצב‪ ,‬בעיות הולכה )‪(heart block‬‬
‫‪ – carpopedal spasm‬ספזם בכף היד – היד מתכופפת קדימה והאצבעות מתיישרות )“יד מיילד"(‪ ,‬אפשר לגרום‬
‫לזה ע"י העלאת לחץ סביב היד בעזרת מד ל"ד מעל לסיסטולי ‪ -‬סימן ‪.trousseau‬‬
‫סימן ‪ – chvostek‬הקשה על מוצא ‪) CN VII‬לפני האוזן( יגרום לכיווץ שרירי הפנים )‪(tetany‬‬
‫טיפול בהיפוקלצמיה ‪ -‬מתן מלחי סידן ב‪ IV-‬באיטיות – אם נותנים מהר אפשר להגיע ל‪ .cardiac standstill-‬צריך‬
‫לנטר את רמות פוספט – רמות גבוהות מדי יגרמו לשקיעת משקעי סידן‪-‬פוספט‪ .‬חולים שמשתמשים בדיגיטליס‬
‫צריכים להיות במעקב כי הטיפול יכול להחמיר הרעלת דיגיטליס‪ .‬במקרים חמורים אפשר לתת סידן‪-‬כלוריד‪ ,‬אבל‬
‫הוא יכול לגרום לפלביטיס ולכן נותנים אותו רק בוריד מרכזי‪.‬‬
‫לאחר טיפול במצב האקוטי יש לבצע בירור לגורם‪ .‬הטיפול העיקרי הוא בעזרת מתן ויטמין ‪) D‬נותנים ‪– 1α-D3‬‬
‫שיעבור הידרוקסילציה בעמדה ‪ 25‬בכבד – בלי תלות ל‪ .(PTH-‬לא נותנים ‪ PTH‬כי יש לו זמן מחצית חיים קצר‪.‬‬
‫הבעיה בטיפול הזה היא שאפשר להגיע להיפרפוספטמיה‪ .‬אפשר לטפל ע"י דיאטה דלת פוספט ומתן סידן‪-‬‬
‫ביקרבונט )שסופח פוספט במעי(‪.‬‬

‫‪39‬‬

‫בלוטת התריס ובלוטת הפרהתירואיד ‪ -‬פתולוגיה ‪ -‬ד"ר ארד‬
‫בלוטת התריס מכילה שתי אונות המחוברות ע"י איסתמוס‪ .‬לפעמים יש אונה רביעית – ‪ .pyramid lobe‬בעובר יש‬
‫התבלטות באזור בסיס הלשון )‪ (foramen cecum‬שנמשכת למטה וממנה נוצרת הבלוטה‪ .‬מהכיס הפרנגיאלי ה‪4 -‬‬
‫יש גוף – ‪ - ultimobranchial body‬שממנו נוצרים תאי ‪) C‬שמייצרים קלציטונין(‪.‬‬
‫מבחינה מיקרוסקופית בלוטת התריס מורכבת מפוליקולים שבתוכן קולואיד‪ .‬התאים הפוליקולרים הם שכבה‬
‫חד‪-‬תאית מסביב לקולואיד ובהם נוצר ‪ .T3/4‬מסביב יש תאי ‪ C‬שבהם נוצר קלציטונין )פעם נקראו תאים‬
‫‪ .(parafollicular‬אלו תאים נוירואנדוקריניים‪ ,‬הנצבעים במרקרים לקלציטונין‪.‬‬
‫אנומליות מולדות‪:‬‬
‫יש מקרים בהם לא נוצרת בלוטת התריס – ‪ .thyroid agenesis‬לעיתים מום זה מתלווה לחיך שסוע‪.‬‬
‫‪ – Thyroglossal duct anomalies‬מקרים בהם נשארים שאריות מהתעלה שחיברה את בלוטת התריס לבסיס‬
‫הלשון – ואז נוצרות ציסטות‪ ,‬באופן קלאסי באזור עצם ה‪ ,hyoid-‬אבל יכול להיות בכל מקום‪ .‬יש מקרים שבהם‬
‫הבלוטה לא יורדת עד הסוף‪ ,‬נתקעת מתחת ללשון וגורמת לקוצר נשימה – זאת הבלוטה היחידה ב‪70% -‬‬
‫מהמקרים ולכן אם מוציאים אותה יש סיכון להיפותיירואידיזם‪.‬‬
‫‪:Thyroiditis‬‬
‫‪ – hashimoto's thyroiditis‬מופיע בגילאי ‪ ,45-65‬יותר בנשים‪ .‬יש גם מרכיב גנטי למחלה והאתיולוגיה היא‬
‫אוטואימונית‪ .‬המחלה גורמת להיפותיירואידיזם‪ ,‬אך בהתחלה בגלל הדלקת יש שפיכה של תוכן הבלוטה ונראה‬
‫היפרתיירואידיזם‪ .‬מאקרוסוקופית יש הגדלה דיפוזית של הבלוטה‪ ,‬אבל לא תמיד זה דיפוזי )ואז יש גידול ב‪-‬‬
‫‪ .(DD‬מיקרוסקופית יש הרבה מאוד דלקת בבלוטה‪ .‬יש תסנין של דלקת כרונית )לימפוציטים(‪ .‬חלק גדול‬
‫מהפוליקים נעלמים ועוברים אטרופיה‪ .‬יש הופעה של הרבה תאים גדולים עם הרבה מיטוכונדריות ) ‪hurthle's‬‬
‫‪ .(cells‬יש שכיחות רבה של מחלות אוטואימוניות בחולים אלו )כולל ‪ – BCL‬לימפומות של תאי ‪ .(B‬אין סיכון‬
‫מוגבר לקרצינומות‪ .‬המחלה מופיעה בשכיחות גבוהה יותר בחולי טרנר ודאון‪.‬‬
‫‪ – Subacute lynphocytic thyroiditis‬מופיעה לרוב כהיפרתירואידיטיס )בגלל הרס הפוליקלים ושפיכת‬
‫הקולואיד לדם(‪ ,‬אבל אח"כ יש היפו‪ .‬המחלה לרוב חולפת מעצמה‪ ,‬אבל יכולה לחזור‪ ,‬לפעמים היא מופיעה לאחר‬
‫לידה‪ .‬יש הגדלה קלה של הבלוטה‪ .‬מיקרוסקופית רואים דלקת‪ ,‬אבל לא קשה כמו בהשימוטו‪ .‬נמצאו נוגדנים‬
‫כנגד מרכיבים שונים של התיירואיד ויש מקרים משפחתיים רבים‪ .‬המחלה היא לרוב ‪ ,self limited‬ולא גורמת‬
‫לכאבים‪.‬‬
‫‪ – Subacute granulomatous thyroiditis‬גם יותר נפוצה בנשים‪ .‬לרוב מופיעה לאחר מחלה ויראלית‪ .‬גם כאן‬
‫יש מצב היפר ואח"כ היפו והמחלה חולפת מעצמה‪ .‬ההגדלה של הבלוטה היא דיפוזית‪ ,‬אבל לפעמים זה ממוקד‪.‬‬
‫מיקרוסקופית יש הסננה של נויטרופילים ואח"כ יש הסננת של לימפוציטים ומאקרופאגים ויש יצירת גרנולומות‪.‬‬
‫האתיולוגיה לא ברורה‪ ,‬אך כנראה מופיעה לאחר זיהומים‪ .‬גם מחלה זו היא ‪ .self limited‬היא מאופיינת‬
‫בכאבים‪.‬‬
‫‪ – Thyroiditis‬לרוב דלקתי וחולף לאחר טיפול‪ .‬יש הסננה של נויטרופילים )כמו כל דלקת חריפה אחרת(‪ .‬זוהי‬
‫מחלה מאוד נדירה המופיעה בעיקר בחולים מאוד צעירים או מבוגרים‪ .‬הזיהום יכול להיות בקטריואלי או‬
‫פטרייתי‪ .‬יש הסננה של נויטרופילים ונמק‪.‬‬
‫‪ – Reidel thyroidits‬מופיע במבוגרים‪ ,‬קצת יותר בנשים‪ .‬הבלוטה גדלה‪ ,‬עם הרבה פיברוזיס וזה יכול להראות‬
‫קצת כמו גידול‪ .‬מיקרוסקופית יש הרבה פיברוזיס‪ ,‬במקרים חמורים יש היפו' ודלקת חמורה‪ .‬החשד הוא ל‪-‬‬
‫‪ anaplastic carcinoma‬שמאוד דומה‪ .‬המחלה לרוב מלווה מחלות פיברוטיות אחרות בגוף‪ .‬האתיולוגיה לא‬
‫ידועה‪ .‬רואים פיברוזיס‪ ,‬דלקת כרונית והרס של הבלוטה‪.‬‬
‫תהליכים היפרפלסטיים‪:‬‬
‫‪ – Graves' disease‬מחלה אוטואימונית‪ .‬יש בה היפרתירואידיזם עם זפק‪ ,‬אופתלמופתיה ודרמטופתיה‪ .‬יותר‬
‫נפוצה בנשים בגילאי ‪ .20-40‬יש נוגדנים שמפעילים את הרצפטור ל‪ TSH-‬ולכן יש ייצור מוגבר של הורמוני בלוטת‬
‫התריס והיפרפלזיה של הבלוטה‪ .‬יתכנו גם מצבים שיגרמו להיפותיירואידיזם‪ .‬הבלוטה מוגדלת באופן סימטרי‬
‫והיא חלקה‪ .‬היסטולוגית )במקרים שהמחלה לא טופלה ע"י יוד רדיואקטיבי(‪ :‬הפוליקליים הם לא סדירים עם‬
‫יצירת פפילות )בגלל ייצור יתר של תאים פוליקולרים(‪ .‬התאים יותר ארוכים והקלואיד יותר בהיר ויש וקואולות‬
‫לבנות בין התאים לקולואיד‪ .‬יש גם מרכיב דלקתי בחתך‪ .‬אלו מאפיינים של פעילות יתר של הבלוטה‪.‬‬
‫אופתלמופתיה – יש הגדלת נפח הרקמות הרכות מאחורי העין‪ .‬יש הסננה מונונוקלארית ובצקת‪ .‬זה קורה בגלל‬
‫שיש רצפטורים ל‪ TSH-‬ברקמות האלו‪.‬‬

‫‪40‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – Diffuse and nodular goiter‬זפק – הגדלה של הבלוטה‪ .‬כאשר יש חסר בהורמוני בלוטת התריס‪ ,‬יש רמות‬
‫‪ TSH‬גבוהות ואז הבלוטה גדלה‪ .‬אם הגדלת הבלוטה משלימה את החסר יהיו רמות הורמוני בלוטת התריס‬
‫תקינות )למשל בחסר יוד(‪ .‬אם יש איזושהי בעיה גנטית שפגעה בייצור ‪ ,T3/4‬אז לא יהיה פיצוי על החסר ויהיה‬
‫היפותיירואידיזם‪ .‬גורמים‪:‬‬
‫אנדמי – חסר ביוד‪ ,‬בעיקר בהרים ואזורים שרחוקים מהים‪ .‬אנדמי זה כאשר מעל ‪ 10%‬מהאוכלוסייה סובלת‬
‫מזה‪.‬‬
‫אכילה של חומרים שפוגעים בסינתזה של ההורמונים )כרוב‪ ,‬כרובית(‬
‫ספוראדי ‪ -‬יותר בנשים‪ ,‬לא ברור כ"כ למה‪ ,‬אולי בגלל צורך מוגבר פתאומי‪.‬‬
‫גנטי‬
‫הבלוטה מוגדלת בצורה דיפוזית‪ .‬פתולוגית רואים שני שלבים‪ :‬שלב ראשון‪/‬היפרפלסטי‪ ,‬דומה למחלת גרייבס‪.‬‬
‫שלב שני )‪ – (colloid involution phase‬בזמנים שבו יורד העומס על הבלוטה יש הרחבה של הקולואידים‬
‫והשטחה של התאים הקולואידים‪.‬‬
‫זפק רב‪-‬קשרי ‪ –multinodular goiter‬כמעט כל הזפק הרגיל הדיפוזי הופך לרב‪-‬קשרי לאחר זמן רב‪ .‬זה קורה‬
‫בבלוטה מאוד גדולה‪ .‬מנקרים אותם בגלל חשד לגידול‪ .‬זה כנראה קורה בגלל שפוליקולים שונים מגיבים שונה‬
‫לגירויים ואז חלקם גדלים וחלקם עוברים פיברוזיס‪ .‬חלק יכולים להפוך לאוטונומים‪/‬מונוקלונלים )מייצרים‬
‫הורמון באופן עצמוני‪ ,‬גם בלי גירוי של ‪ .(TSH‬מאקרוסקופית רואים קשריות שונות‪ .‬לפעמים יש דימומים‬
‫ופיברוזיס‪ .‬היסטולוגית יש פוליקולים עם אפיתל שטוח‪ ,‬חלקם עם היפרפלזיה ואין דימיון בין הפוליקולים‪ .‬יש גם‬
‫הרבה פיברוזיס בין הקשריות‪ .‬גם פה יכולות להיות פפילות בעקבות היפרפלזיה )למרות שזה לא קרצינומה‬
‫פפילרית; יכולות להיות פפילות בתהליך שפיר!(‪ .‬יתכנו מצבים של קשרית דומיננטית והרבה קשריות קטנות‬
‫יותר‪.‬‬
‫‪Dyshomonogenic goiter‬‬
‫הפרעה בפעילות ההורמנאלית היוצרת היפרתיירואידיזם‪ .‬יש מיטוזות רבות‪ ,‬גרעינים גדולים‪ ,‬מיעוט קולואיד‬
‫המחלה נפוצה בעיקר בילדים‪.‬‬

‫תהליכים נאופלסטיים‪:‬‬

‫תהליכים שפירים‪:‬‬
‫‪ - follicular adenoma‬לרוב יש נגע אחד בגודל של כ‪ 3-‬ס"מ‪ ,‬עם קפסולה שנוצרה בעקבות לחץ על שאר‬
‫הבלוטה‪ .‬יכולים להיות הסתיידויות ודימומים‪ .‬ב‪ 20% -‬יש מוטציות ב‪ RAS-‬וב‪ 10% -‬יש ‪.PAX8-PPRγ‬‬
‫מיקרוסקופית יש פוליקולים אחידים‪ .‬יש מיטוזות באופן נדיר והקפסולה דקה‪ ,‬שלמה בכל היקף האדנומה‪ .‬יש‬
‫וריאנט של אדנומה אטיפית שבה יש קצת תאים אטיפיים‪ ,‬אבל הקפסולה אחידה‪ .‬יכולה להיות גם אדנומה מתאי‬
‫‪.hurthle‬‬
‫ה‪ DD-‬של האדנומה הוא זפק רב‪-‬קשרי שבו לפעמים יש קשרית אחת דומיננטית שיכולה להיות דומה לאדנומה‪,‬‬
‫אבל בזפק אין קופסית מסביב לקשרית‪ .‬באדנומה יש גם לחץ על הסביבה‪ ,‬דבר שלא קיים בזפק‪ .‬יש גם גידול‬
‫פוליקולרי ב‪.DD-‬‬

‫תהליכים ממאירים‪ :‬מהווים ‪ 1.5%‬מהגידולים בארה"ב‬
‫פרוגנוזה טובה‪:‬‬
‫‪ – papillary carcinoma‬גידול ברמת התמיינות גבוהה עם פרוגנוזה טובה )כנ"ל לפוליקולרי ומדולרי(‪ .‬זהו‬
‫הגידול השכיח ביותר )‪ .(75-85%‬בחלק מהגידולים נמצאו שינויים ב‪) RET/PTC-‬כמו בקרצינומה מדולרית‪ ,‬אבל‬
‫אז יש מוטציה נקודתית‪ ,‬פה זה טרנסלוקציה(‪ .‬לפעמים זה קשור להקרנות לגזזת‪ .‬גידול של צעירים יחסית )‪20-‬‬
‫‪ ,(40‬יותר בנשים‪ .‬מהווה ‪ 90%‬מהגידולים הממאירים בילדים‪ .‬מאוד שכיח גרורות לקשריות לימפה )אבל זה לא‬
‫מחייב פרוגנוזה גרועה(‪ .‬נדיר גרורות דרך הדם לרקמות רחוקות‪ .‬לרוב עם מוקד אחד‪ ,‬אבל לפעמים רב‪-‬מוקדי‪.‬‬
‫יכול להיות קטן מאוד )שהוצא ביחד עם קשרית אחרת‪ ,‬יותר גדולה(‪ ,‬אבל יכול להיות גם גדול‪ .‬הגידול לא מוגבל‬
‫היטב ולרוב אין קופסית‪ .‬הגידול הוא סולידי נוקשה ולבן‪ ,‬אבל לפעמים ציסטי ומוקף בקופסית‪.‬‬
‫מיקרוסקופית – יש פפילות רבות ויש שינוי רב במבנה הגרעינים – יש עודף ציטופלסמה שנכנסת לגרעין וגורמת‬
‫להיווצרות גופיפי הסגר ו‪) grooves-‬מה שמבדיל מזפק רב קשרי(‪ .‬הגרעינים באופן כללי הם גדולים ובהירים‬
‫)‪ ,(orphan-annie cells‬ועולים אחד על השני – ‪ .overlapping nucleus‬יש גם גופיפי ‪) psammoma‬ב‪50% -‬‬
‫מהמקרים(‪ ,‬כנראה בגלל התנוונות של הפפילות והסתיידות שלהן )‪.(dystrophic calcification‬‬
‫יש וריאנטים של הקרצינומה – קלאסי )המאפיינים שתוארו עד כאן(‪ ,‬מיקרוקארצינומה )פחות מ‪ 1 -‬ס"מ(‪,‬‬
‫וריאנט פוליקולרי )יש מבנה פוליקולרי‪ ,‬אבל הגרעינים הם של קרצינומה פפילרית(‪ .‬וריאנטים עם פרוגנוזה פחות‬
‫טובה – ‪ .diffuse sclerosing, tall/columnar cell‬ויש סוג היאליני‪ .‬הפרוגנוזה של הסוג הרגיל היא יחסית טובה‬
‫– השרדות ל‪ 10 -‬שנים היא מעל ‪ .95%‬גרורות לקשריות לימפה לא מחמירות את הפרוגנוזה‪ .‬הפרוגנוזה פחות‬
‫טובה במבוגרים‪ ,‬בחדירה לרקמות שכנות‪ ,‬גרורות רחוקות )‪ (10-15%‬ובוריאנטים מסוימים‪.‬‬

‫‪41‬‬

‫‪ – follicular carcinoma‬יותר שכיח בנשים‪ ,‬נותן גרורות לכלי דם‪ .‬לרוב יש קשרית קרה‪ ,‬אבל לפעמים במצבי‬
‫התמיינות גבוהה זה מפריש‪ .‬יותר שכיח באזורים אנדמיים לחסר יוד‪ .‬לרוב חד‪-‬קשרי‪ .‬יש סוג ‪minimal invasive‬‬
‫שיש לו קפסולה )ואז צריך לראות את החדירה לקפסולה כדי לא לחשוב שזה אדנומה( ו‪) widely invasive-‬שהוא‬
‫חודר באופן נרחב ואז אין בעיה לאבחן(‪ .‬יש קפסולה עבה ואז האבחנה היא לפי חדירה של הקופסית או פלישה‬
‫לכלי דם בקופסית או מעבר לה‪ .‬יש יותר אזורים פוליקולריים יותר מיטוזות‪ .‬לפעמים רואים חדירה לקופסית‬
‫והיווצרות קופסית נוספת מעבר לה‪ .‬בסוג ה‪ Minimally invasive-‬צריך לקחת הרבה חתכים מאזור הקופסית‬
‫כדי למצוא פלישה‪ .‬הסוג היותר פולשני הוא לרוב ברמת התמיינות יותר נמוכה עם יותר מיטוזות‪ .‬הפרוגנוזה‬
‫יחסית טובה‪ ,‬לסוג הפולשני קצת פחות טובה‪ .‬ה‪ minimally invasive-‬מאוד דומה לאדנומה‪ .‬בציטולוגיה לא‬
‫ניתן לאבחן בין גידול פוליקולרי ממאיר לשפיר‪.‬‬
‫פרוגנוזה גרועה‪:‬‬
‫‪ – poorly differentiated carcinoma‬נקרא גם ‪ .insular carcinoma‬מופיע באנשים מבוגרים‪ .‬יש מבנה של‬
‫קינים )‪ (nested pattern‬עם הרבה מיטוזות ונמק‪ .‬יש צביעה חיובית לתירוגלובולין )כלומר יש עדיין מידת‬
‫התמיינות כלשהי(‪ .‬זהו גידול אגרסיבי עם גרורות לכלי דם ולקשריות לימפה מרוחקות‪ .‬הגידול יודע לספוג יוד‬
‫ולכן זה מאפשר טיפול עם יוד רדיואקטיבי‪.‬‬
‫‪ – anaplastic carcinoma‬גידול לא שכיח )מהווה פחות מ‪ 5%-‬מהגידולים( ומאוד אגרסיבי‪ .‬מופיע באנשים‬
‫מבוגרים בעיקר באזורים אנדמיים‪ ,‬ושולח גרורות מאוד מהר‪ .‬סיבת המוות היא לרוב פלישה לדרכי הנשימה‪ .‬יש‬
‫סוג של תאים כישוריים )‪ (sarcomatoid‬ושל תאי ענק מאוד היפרכרומטיים‪ .‬פעם היה גם סוג של תאים קטנים‪,‬‬
‫היום יודעים )בעזרת צביעות אימונוהיסטוכימיות( ש‪ small cell-‬זה לא סוג של קרצינומנה אנאפלסטית אלא זה‬
‫סוג של קרצינומה מדולרית או לימפומה‪.‬‬
‫‪ – medullary carcinoma‬גידול ממקור נוירואנדוקריני של תאי ‪) C‬כמו קרצינואיד( ולא מתאים פוליקולריים‪.‬‬
‫יש לו גרנולות סקרטוריות והוא נצבע ע"י ‪ synaptophysin‬ו‪ chromgranin-‬ולא נצבע בצביעות לתירוגלובולין‪.‬‬
‫הגידול מפריש קלציטונין ו‪ .CEA-‬תאי ‪ C‬נמצאים בחלק אמצעי ועליון של הבלוטה ולכן משם יצא הגידול‪.‬‬
‫השרידות ל‪ 5 -‬שנים היא ‪ .70-80%‬יכולה להופיע באופן ספוראדי או כחלק מתסמונת ‪ MEN‬שבה יש מוטציה‬
‫מלידה בגן ‪) RET‬בספוראדי יש אותה מוטציה‪ ,‬אבל רק בתאי הגידול(‪ .‬הסוג המשפחתי מופיע בצעירים‪ ,‬רב מוקדי‬
‫ובשני הצדדים של הבלוטה ולפעמים גם רואים היפרפלזיה של תאי ‪) C‬שזה אינדיקציה במשפחות עם ‪MEN‬‬
‫להוצאת בלוטה(‪.‬‬
‫הגידול הוא סולידי‪ ,‬לרוב ללא קופסית‪ ,‬אפור‪-‬צהבהב עם אזורי דימום ונמק‪ .‬יש תאים פוליגונלים או מאורכים‬
‫עם גרעין ‪) salt-and-pepper‬אופייני לגידולים נוירואנדוקרינים(‪ .‬יתכנו גם משקעי עמילואיד )מאוד אופייני(‪.‬‬
‫התאים נצבעים ל‪ synaptophysin-‬ו‪) chromagranin-‬כמו כל הגידולים הנוירואנדוקרינים( וגם לקלציטונין ו‪-‬‬
‫‪) CEA‬אבל לא לתירוגלובין(‪ .‬זהו הגידול השני בשכיחותו בילדים‪ .‬הגידול יכול להיות בצורות שונות – כישורי‪,‬‬
‫תאים גדולים‪ ,‬תאים קטנים‪ .‬הגרעין בד"כ מגורגר – ‪.salt and pepper‬‬
‫‪ – C-cell hyperplasia‬רואים מצבור של תאים בין הפוליקולים של תאי ‪ .C‬אין כמות מדוייקת שנחשבת להרבה‬
‫או מעט תאים במצבור בגלל שגם בילדים ובמבוגרים יכולים להיות מצבורים כאלו באופן תקין‪ .‬זהו נגע מקדים‬
‫ל‪.medullary ca.-‬‬
‫‪Thyroid nodule‬‬
‫כאשר מגלים קשרית בבלוטת התריס‪ ,‬חשוב לעשות בירור כאשר‪ :‬הקשרית בולטת ובודדת‪ ,‬בצעירים‪ ,‬בגברים‪ ,‬יש‬
‫היסטוריה של הקרנות ואם הגידול הוא קר )במיפוי עם יוד רדיואקטיבי(‪.‬‬
‫בלוטת הפרהתיירואיד‪:‬‬
‫יש ‪ 4‬בלוטות שנמצאות סמוך לחלק עליון ותחתון של בלוטת התריס‪ .‬הבלוטות העליונות נוצרות מהכיס‬
‫הפרנגיאלי ה‪ 4 -‬והתחתונות נוצרות מהכיס ה‪) 3 -‬כמו התימוס(‪ .‬הבלוטות העליונות די קבועות במיקומן בעוד‬
‫שהתחתונות לפעמים נמצאות אפילו בבית החזה )ביחד עם התימוס( או בתוך התיירואיד‪ .‬יש מקרים נדירים‬
‫שבהם יש ‪ 2,3‬בלוטות ואפילו עד ‪ 6‬בלוטות‪ .‬משקל כל בלוטה הוא ‪ 35-45‬מ"ג‪.‬‬
‫היסטולוגית התא העיקרי הוא ה‪ .chief cell – CC-‬תא עם גרעין מרכזי וציטופלסמה בהירה גרנולרית‪ .‬יש גם‬
‫תאים אוקסיפיליים שהם תאי ‪ CC‬שעברו שינוי עם הרבה מיטוכונדריות והם לא מפרישים )יותר ורודים(‪ .‬הם‬
‫יוצרים נודולים ושומן‪ .‬עד גיל ההתבגרות יש הרבה ‪ CC‬ואח"כ יש תוספת שומן והופעת תאי אוקסיפילים‪ .‬מגיל‬
‫‪ 25‬ומעלה רואים כ‪ 30% -‬שומן וזה חשוב בתהליכים פתולוגים שבהם משווים כמות תאים לשומן‪ .‬באנשים יותר‬
‫שמנים יש יותר שומן‪.‬‬
‫הורמון ‪ PTH‬משוחרר בעקבות רמות סידן נמוכות והוא גורם לספיגה מוגברת של סידן במעי‪ ,‬מוביליזציה של‬
‫סידן מהעצם )בעקבות הפעלת אוסטאוקלסטים( ומגביר הפיכת ויטמין ‪ D‬לצורה פעילה‪ .‬כמו כן הוא מגביר את‬
‫הפרשת הפוספט בכליה ומגביר את ספיגת הסידן‪.‬‬
‫‪42‬‬

‫היפרפאראתיירואידיזם‬
‫היפר‪ – PTH-‬יכול להיות ראשוני‪ ,‬משני או שלישוני‪.‬‬
‫היפר‪ PTH-‬ראשוני – לרוב בגלל אדנומה )‪ ,(75-80%‬לפעמים זה היפרפלזיה ובאופן נדיר זה קרצינומה‪ .‬כיום‬
‫לרוב מגלים אנשים בעקבות בדיקות סקר ולפני הופעת סימפטומים‪ .‬לרוב זה ספוראדי‪ ,‬אבל לפעמים זה חלק מ‪-‬‬
‫‪ .MEN I/IIa‬המחלה נפוצה יותר בנשים‪.‬‬
‫רוב האדנומות הן מונוקלונאליות‪ .‬ב‪ 10-20% -‬יש רהלוקציה של ‪ PRAD1‬ואז יש ביטוי יתר של ציקלין ‪ .D1‬יש‬
‫מקרים ספוראדים עם מוטציה ב‪) RET-‬כמו ב‪ .(MEN-‬לרוב האדנומה היא בודדת בגודל ‪ 0.5-5‬גר'‪ .‬ב‪75% -‬‬
‫מהמקרים זה בבלוטות התחתונות‪ .‬באדנומה יש גידול ממוקד בבלוטה אחת שהופכת לאוטונומית ושאר‬
‫הבלוטות תקינות‪ .‬מאקרוסקופית רואים אדנומה מוגבלת היטב עם קפסולה ברורה‪ .‬מיקרוסקופית רואים רקמה‬
‫היפרצלולרית עם מעט שומן‪ .‬יש הרבה ‪ ,CC‬אבל יש מקרים של אדנומה אוקסיפילית‪ .‬לרוב יש הסננה דיפוזית‪,‬‬
‫אבל לפעמים יש ‪ nesting‬או פוליקולים )ואפשר להבדיל מתיירואיד ע"י צביעה לתירוגלובולין(‪ .‬יש אטיפיה‬
‫מסויימת של התאים‪ .‬לפעמים אפשר לראות ליד האדנומה קטע קטן של בלוטה תקינה )רואים שזו בלוטה תקינה‬
‫בגלל אחוז רקמת שומן יותר גבוה(‪.‬‬
‫היפרפלזיה – הגדלה שמשפיעה על כל הבלוטות‪ ,‬אבל לא חייב להיות שווה בכולן‪ .‬בעיקר של ‪ ,CC‬אבל יכול‬
‫להיות של תאים אחרים‪ .‬יש מקרים של תאים גדולים ובהירים – ‪ .watermelon‬יש בלוטות היפרצלולריות עם‬
‫מעט שומן‪ .‬אין שרידים של בלוטות תקינות‪.‬‬
‫קרצינומה – זהו מצב מאוד נדיר‪ .‬מופיע בחולים עם רמות סידן ו‪ PTH-‬מאוד גבוהות‪ .‬אפשר למשש את הבלוטה‪.‬‬
‫ב‪ 90% -‬יש ביטוי יתר של ציקלין ‪ .D1‬לפעמים מוצאים ‪ deletion‬בכרומוזום ‪ 13‬במיקום של הגן ‪.Rb‬‬
‫מאקרוסקופית לפעמים רואים מסה לא רגולרית שדבוקה לרקמות סמוכות‪.‬‬
‫מיקרוסקופית קשה להבדיל מאדנומה‪ .‬סימנים לקרצינומה – מבנה טרבקולרי‪ ,‬רצועות פיברוטיות עבות‬
‫)באדנומה יכולות להיות רצועות פיברוטיות‪ ,‬אבל הן יותר עדינות(‪ .‬יהיו מיטוזות אטיפיות‪ ,‬חדירה לקפסולה‬
‫ולכלי דם‪.‬‬
‫אבחנה חד משמעית היא ע"י חדירה לרקמות שכנות ומציאת גרורות‪ .‬ב‪ 1/3 -‬מהמקרים יש חזרה מקומית‪ ,‬ב‪1/3 -‬‬
‫יש התפשטות מרוחקת‪ .‬השרידות ל‪ 5 -‬שנים היא ‪ 85.5%‬והשרידות ל‪ 10 -‬שנים היא ‪ .49%‬הבעיה העיקרית של‬
‫הגידול זה רמות הסידן הגבוהות‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫היפר‪ PTH-‬משני – יכול להיות ב‪:‬‬
‫‪CRF‬‬
‫חסר ויטמין ‪D‬‬
‫צריכת סידן נמוכה‬
‫בעיות ספיגה‬
‫אי אפשר להבדיל מורפולוגית בין היפר‪ PTH-‬ראשוני או משני‪.‬‬
‫היפר‪ PTH-‬שלישוני – בעקבות היפר‪ PTH-‬משני לאורך זמן‪ ,‬יש היווצרות מוקדים אוטונומיים שמשחררים ‪PTH‬‬
‫באופן עצמאי‪ .‬יש נטייה למצוא נודולים בבלוטה‪.‬‬
‫סימפטומים של היפר‪:PTH-‬‬
‫שינויים בעצמות – ‪ – osteitis fibrosa cystica‬פעילות יתר של אוסטאוקלסטים שגורמת להיווצרות ציסטות‬
‫)‪ .(brown tumor‬היסטולוגית רואים טרבקולות פגומות עם רקמה פיברוטית‪ ,‬המוסידרין ותאי ענק‪.‬‬
‫‪ – Metastatic calcification‬רואים הסתיידויות ברקמות שונות‪ ,‬למשל בריאה‪ ,‬אבנים בכליות ועוד‪.‬‬
‫היפופאראתיירואידיזם‬
‫בעקבות ניתוח‪ ,‬חסר מולד של הבלוטות )‪ – Digeorge syndrome‬חסר גם בתימוס ומומי לב(‪ ,‬פגיעה ברצפטורים‬
‫ל‪.PTH-‬‬

‫‪43‬‬

‫פתולוגיה של האדרנל ‪ -‬ד"ר מוניצור‬
‫בלוטת האדרנל – כל בלוטה שוקלת ‪ 4-5‬גר'‪ .‬הקורטקס מפריש סטרואידים‪ ,‬המדולה מפרישה קטכולאמינים‪.‬‬
‫קורטקס‪:‬‬
‫הקורטקס הוא בעל ‪ 3‬שכבות והוא ממקור מזינכימאלי‪ .‬שכבה חיצונית – ‪ – glomerulosa‬מהווה ‪ 10%‬מעובי‬
‫הקורטקס‪ ,‬יש תאים קטנים עגולים שלא מכילים הרבה שומנים‪ .‬שכבה שנייה – ‪ – fasciculata‬מהווה כ‪80% -‬‬
‫מקורטקס האדרנל ומכילה תאים וקואולרים‪ ,‬בהירים‪ ,‬הם מכילים כולסטרול שמשמש לסינתזת סטרואידים‪.‬‬
‫שכבה פנימית – ‪ – reticularis‬מהווה ‪ 10%‬מהקורטקס‪ ,‬התאים כהים )‪ ,(dark/compact cell‬תאים אצידופילים‬
‫וזה מצביע על סינתזה פעילה והפרשה של סטרואידים‪.‬‬
‫הקורטקס מפריש מינרלו'‪ ,‬גלוקו' והורמוני המין‪ .‬המינרלו' הכי חשוב הוא אלדוסטרון והוא מופרש‬
‫מהגלומרולוזה )בעקבות ציר רנין‪-‬אנגיוטנסין(‪ .‬הגלוקו' הכי חשוב הוא קורטיזול והוא מופרש מהפסיקולטה‪.‬‬
‫טסטוסטרון מופרש מהרטיקולריס שמפריש גם אסטרוגן‪.‬‬
‫היפואדרנליזם‪:‬‬
‫‪ – primary chronic adrenocortical insufficiency‬מחלת אדיסון‪ .‬מחלה נדירה שנגרמת ע"י תהליך שהורס‬
‫את תאי הקורטקס‪ .‬צריך הרס של לפחות ‪ 90%‬מהתאים הקורטיקלים כדי שנראה סימפטומים של היפו‪ .‬זו‬
‫מחלה שקטה שמתפתחת בצורה איטית ומופיעה בכל גיל‪ ,‬אבל בעיקר בגיל ‪ .20-50‬כ‪ 70% -‬מהמקרים הם בעלי‬
‫אתיולוגיה אוטואימונית‪ .‬מאקרוסקופית נראה בלוטה קטנה‪ .‬מיקרוסקופית נראה חסר בתאים קורטיקלים‬
‫ופיברוזיס‪ ,‬ולפעמים גם הסננה לימפוציטרית‪ ,‬המדולה שמורה‪ .‬לפעמים האתיולוגיה היא שחפת או‬
‫עמילואידוזיס‪ ,‬גרורות‪ ,‬המוכרומטוזיס אבל זה פחות שכיח‪.‬‬
‫‪ – Primary acute adrenocortical insufficiency‬יש ‪ 3‬סוגים‪:‬‬
‫‪ crisis .1‬בחולים עם אדיסון – מצב של ‪ .acute on chronic‬בד"כ זה בחולים שבמצבי סטרס‪.‬‬
‫ממושך‬
‫‪.2‬‬
‫‪ .3‬בעקבות דימום מסיבי של הבלוטה – ‪ ,adrenal apoplexia‬אפשר לראות את זה בכל גיל‪ .‬בילודים זה קורה אחרי‬
‫לידה טראומטית‪ .‬באדרנל של תינוקות יש סינוסים דקים ועדינים ומעט שומן מסביב לבלוטה ולכן יש דימום‪.‬‬
‫‪ – Waterhouse friederichsen‬סינדרום שקורה בעיקר בילדים שנגרם מחיידק‪ ,‬לרוב מנינגיטיס שגורם‬
‫לדימומים באיברים פנימיים )כולל האדרנל( והעור – ‪ .DIC‬בלי טיפול מתים תוך ‪ 24‬שעות מבקטרמיה‪,‬‬
‫טוקסמיה‪ ,‬אי‪-‬ספיקת של האדרנל ושוק‪ .‬מיקרוסקופית נראה דימום שמתחיל במדולה ובשכבת הרטיקולריס‬
‫ומשם זה מתפשט לשכבות היותר חיצוניות‪ .‬יש מעט תאים או איי תאים בתוך הדימום‪ .‬רק טיפול מהיר‬
‫באנטיביוטיקה וסטרואידים מאפשר שרידות‪.‬‬
‫‪ – Secondary adrenocortical insufficiency‬פגיעה בהיפותלמוס או היפופיזה שגורמת להפרשה מופחתת של‬
‫‪ .ACTH‬זהו מצב שיכול להיגרם מנמק‪ ,‬זיהום או גרורה‪ .‬בלוטת האדרנל תהיה קטנה‪ ,‬בעיקר הקורטקס )המדולה‬
‫שמורה(‪.‬‬
‫היפראדרנליזם‪:‬‬
‫תסמונת קושינג – מאופיינת ע"י הפרשה ממושכת של קורטיזול‪ .‬ישנם ארבעה מצבים‪:‬‬
‫‪ – cushing disease – pituitary cushing .1‬רמת ‪ ACTH‬בדם גבוהה גורמת להיפרפלזיה דו‪-‬צדדית של האדרנל‪.‬‬
‫גורמים‪ :‬אדנומה או מיקרואדנומה בהיפופיזה או אולי מקור היפותלמי )כאשר לא מוצאים נגע בהיפופיזה(‪.‬‬
‫‪ – Adrenal cushing .2‬פה ‪ ACTH‬יהיה נמוך‪ .‬נגרם מאדנומה )נדיר – קרצינומה( בקורטקס האדרנל‪ .‬הקורטקס של‬
‫הבלוטות הוא דק בעקבות אטרופיה )גם באדרנל השני(‪ .‬קרצינומה יותר נדירה‪.‬‬
‫‪ – Ectopic cushing syndrome .3‬יש עלייה ב‪ ,ACTH-‬נגרם בגלל קרצינומות )בעיקר ריאה( שמפרישות ‪.ACTH‬‬
‫יש היפרפלזיה של שתי הבלוטות‪.‬‬
‫‪ – Iatrogenic cushing syndrome .4‬נגרם בגלל שימוש אקסוגני ממושך בגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬הניתנים במחלות‬
‫אוטואימוניות או בחולים לאחר השתלות‪ ,‬למשל‪ .‬שתי בלוטות האדרנל יהיו קטנות ואטרופיות‪.‬‬
‫בכל הסוגים יש שינויים בהיפופיזה ובאדרנל‪ .‬בהיפופיזה יהיה שינוי בתאים הבאזופילים – יש הצטברות של‬
‫קרטין בתוך התאים‪ ,‬הציטופלסמה נראית כמו זכוכית‪ ,‬אחידה ללא גרגור )‪ .(crooke's change‬באדרנל נראה ‪3‬‬
‫סוגי שינויים‪:‬‬
‫א( היפרפלזיה של הקורטקס‪ ,‬דו‪-‬צדדית ‪ -‬היפרפלזיה דיפוזית או נודולרית‪ ,‬הקורטקס עבה ונראה בעיקר את‬
‫השכבה הפסיקולרית ובתוכה תאים קטנים של שכבת הרטיקולריס )‪ . (compact cells‬בהיפרפלזיה יש שמירה על‬
‫הסדר של השכבות‪.‬‬
‫ב( אדנומה או קרצינומה – בד"כ בצד אחד‪ ,‬יש קפסולה‪ .‬אי אפשר להבדיל בין אדנומה מפרישה ולא‪-‬מפרישה‪ .‬יש‬
‫‪44‬‬

‫גם תאים של פסיקולטה וגם תאים של רטיקולריס מעורבבים )יש אובדן של הסדר של השכבות(‪ .‬אדנומה היא‬
‫לרוב עד ‪ 30‬גר' וקוטרה של עד ‪ 10‬ס"מ‪ .‬קרצינומה תהיה יותר גדולה )מעל ‪100‬גר' ומעל ‪ 20-30‬ס"מ( עם נמק‪,‬‬
‫מיטוזות אטיפיות ודיספלזיות‪.‬‬
‫ג( אטרופיה של הקורטקס – הבלוטה קטנה‪ ,‬פחות על חשבון שכבת הגלומרולוזה )בגלל שהיא לא תלוייה ב‪-‬‬
‫‪ ,(ACTH‬יותר על חשבון השכבות האחרות‪.‬‬
‫‪ – Primary hyperaldosteronism – conn's syndrome‬לרוב אדנומה שמפרישה אלדוסטרון‪ .‬נדיר שזו‬
‫קרצינומה‪ .‬יש מקרים נדירים בילדים שהם מולדים‪ ,‬ובהם יש היפרפלזיה של שתי הבלוטות‪ .‬יש אטרופיה דו‪-‬‬
‫צדדית של הבלוטות‪ .‬כאשר לא רואים אדנומה יש היפרפלזיה‪ ,‬אבל פה זה משכבת הגלומרולוזה‪ .‬אדנומה לא‬
‫מפרישה לא תשפיע על הקורטקס‪ .‬לרוב רמות הרנין נמוכות‪.‬‬
‫‪ – Adrenal virilism‬נפוץ יותר אצל ילדות‪ ,‬לרוב בגלל קרצינומה‪ .‬יש קרצינומה שמפרישה אנדרוגן‪.‬‬
‫‪ – congenital adrenal hyperplasia‬הפרעה מטבולית שקשורה לפגם אנזימטי בסינתזת סטרואידים‪ .‬יש‬
‫ירידה בקורטיזול ו‪ ACTH-‬ואנדרוגנים עולים‪ .‬יש היפרפלזיה של קורטס האדרנל‪ ,‬דבר שגורם לבלוטות גדולות‪.‬‬
‫ההיפרפלזיה היא בשתי הבלוטות‪.‬‬
‫יש גידולים בקורטקס האדרנל שלא מפרישים – ‪ .non-functioning adrenal adenoma – incidentoloma‬לא‬
‫ניתן להבחין בינם לבין אדנומה מפרישה בהיסטולוגיה‪ .‬במקרים אלו הקורטקס של שתי הבלוטות תקינות‪.‬‬
‫מדולת האדרנל‪:‬‬
‫מקור המדולה הוא מתאי ה‪.neural crest-‬‬
‫‪ – Pheochromocytoma‬גידול נדיר שמפריש קטכולאמינים‪ .‬גורם ליל"ד‪ ,‬ושכיח בעיקר בגיל ‪ .40-60‬רק ‪10%‬‬
‫מגידולי הפאוכרומוציטומה הם ממאירים והגידולים האלו יכולים להיות קטנים )‪100‬גר'( עד גדולים מאוד )מס'‬
‫ק"ג( עם דימומים‪ ,‬נמק וציסטות‪ .‬מיקרוסקופית הגידול מורכב מקבוצות או טרבקולות של תאים עם הרבה‬
‫ציטופלסמה בזופילית ויש להם גרעין פלאומורפי‪ .‬יכולים לראות תאי ענק‪ ,‬תאים ביזאריים‪ ,‬מיטוזות‪ ,‬חדירה של‬
‫תאי הגידול לחללים וסוקלרים‪ .‬הקריטריון לממאירות הוא נוכחות גרורה מרוחקת‪.‬‬
‫‪ – Neuroblastoma‬גידול שכיח‪ ,‬מאוד ממאיר של ילדים ותינוקות‪ .‬רוב המקרים הם מתחת לגיל ‪ .5‬הגידול יכול‬
‫להתרחש בכל התאים ממקור נוירואקטודרמלי‪ :‬מדיאסטינום אחורי‪ ,‬אזור פרה‪-‬וורטברלי‪ ,‬אגן‪ ,‬צוואר ומוחון‪,‬‬
‫אבל הרוב זה במדולה של האדרנל‪ .‬זהו גידול אפור‪-‬אדום‪ ,‬רך‪ ,‬עם הרבה נמק‪ .‬יש גם דימומים‪ ,‬ציסטות‬
‫והסתיידויות )רואים ברנטגן(‪ .‬מיקרוסקופית הגידול בנוי מתאים קטנים עם גרעין היפרכרומטי ) ‪blue round‬‬
‫‪ ,(malignant small-cell tumor‬דומה ללימפומה‪ .‬נוירובלסטומה מאופיינת ברוזטות – ‪homer-wright‬‬
‫‪ – pseudorossettes‬התאים מסתדרים סביב שלוחות פיברילריות של אותם תאים‪ .‬ב‪ EM-‬רואים גרנולות‬
‫נוירוסקרטוריות‪ .‬ב‪ neuroblastoma-‬יש גרורות בשלב מוקדם לבלוטות למפה‪ ,‬עצמות‪ ,‬כבד‪ ,‬ריאה‪ ,‬עור‪ ,‬גולגולת‪.‬‬
‫נוירובלסטומה יכולה לעבור גם התמיינות לתאי גנגליון ואז הגידול נקרא ‪ .ganglioneuroma‬יש בו נוכחות של‬
‫תאי גנגליון ותאי שוואן בתוך סטרומה פיברוטית‪ .‬באמצע )בין שתי סוגי הגידולים האלו( יש גידול שנקרא‬
‫‪ .ganglioneuroblastoma‬הדיפרנציאציה של הגידולים הללו יותר טובה‪ ,‬ולכן הם פחות ממאירים מ‪-‬‬
‫‪.neuroblastoma‬‬

‫‪45‬‬

‫מחלות קליפת האדרנל ‪ -‬ד"ר גלוברמן‬
‫היפותלמוס מפריש ‪ CRH‬שגורם להיפופיזה להפריש ‪ ACTH‬שגורם להפרשת קורטיזול‪ .‬קורטקס האדרנל‬
‫מורכב מ‪ 3 -‬שכבות )גלומרולוזיה‪ ,‬פסיקולטה‪ ,‬רטיקולריס(‪ .‬כולסטרול עובר שינויים ב‪ 3 -‬מסלולים – מסלול‬
‫למינרלוקורטיקואידים )אלדוסטרון(‪ ,‬מסלול לגלוקוקורטיקואידים )קורטיזול( ומסלול להורמוני המין )בעיקר‬
‫טסטוסטרון(‪ .‬ההורמונים המופרשים עושים משוב חוזר שלילי על ‪ CRH‬ו‪.ACTH-‬‬
‫אי‪-‬ספיקה של קורטקס האדרנל‪:‬‬
‫אי‪-‬הספיקה יכולה להיות ראשונית )בעיה באדרנל – מחלת אדיסון( – שכיחות ‪ 1‬ל‪ ;20,000 -‬משנית )בעיה‬
‫בהיפופיזה( או שלישונית )בעיה בהיפותלמוס(‪ .‬בעיה שלישונית יכולה להיגרם ע"י טיפול בגלוקוקורטיקואידים‬
‫שמדכא את הפרשת ה‪ CRH-‬ורואים את זה בהפסקת הטיפול )אם מפסיקים בבת אחת(‪.‬‬
‫אי‪-‬ספיקה ראשונית כרונית – הסימפטומים הכי נפוצים הם חולשה‪ ,‬עייפות ותשישות‪ .‬יש גם אנורקסיה‪ ,‬ירידה‬
‫במשקל‪ ,‬הפרעות ‪) GI‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬עצירות‪ ,‬כאבי בטן ועוד – נגרמות בגלל חסר מינרלוקורטיקואידים ולכן‬
‫זה לא יקרה באי‪-‬ספיקה שניונית ושלישונית‪ .‬מנגנון ההשפעה לא ברור( לפעמים יש רעב למלח וסחרחורת בשינוי‬
‫תנוחה‪.‬‬
‫בכל המקרים יש אובדן משקל‪ .‬סימנים נוספים שנראה הם היפרפיגמנטציה )בגלל חיתוך ‪ POMC‬ל‪ ACTH-‬ו‪-‬‬
‫‪ ,MSH‬האחרון גורם לייצור מלנין – לא נראה את זה באי‪-‬ספיקה משנית‪ .‬ההיפרפיגמנטציה נפוצה באזורי לחץ –‬
‫חגורה‪ ,‬חזיה‪ ,‬מוקוזות‪ ,‬חניכיים‪ ,‬קפלי עור(‪ ,‬תת‪-‬ל"ד )סיסטולי מתחת ל‪ ,(110 -‬ויטיליגו )רמז לאתיולוגיה‬
‫אוטואימונית‪ ,‬שהיא האתיולוגיה המרכזית למחלה ראשונית(‪ ,‬כאבי שרירים ופרקים‪.‬‬
‫במעבדה נראה היפונתרמיה )חסר אלדוסטרון ← אובדן מים ומלח ← ‪ ADH‬עולה ← ספיגת מים ←‬
‫היפונתרמיה(‪ ,‬היפרקלמיה )בעקבות חסר אלדוסטרון( ולפעמים היפרקלצמיה‪ .‬פעמים רבות תהיה אזותמיה )בגלל‬
‫התייבשות(‪ ,‬אנמיה )אנמיה של מחלה כרונית( ואאוזינופיליה )מסיבה לא ידועה(‪ .‬יכולה להיות היפוגליקמיה‪,‬‬
‫בעיקר בילדים )אך היא יותר נפוצה במחלה שניונית או שלישונית(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬

‫אי‪-‬ספיקה ראשונית אקוטית – יכול להיגרם בגלל‪:‬‬
‫דימומים באדרנל ‪ – waterhouse-friederichsen -‬מנינגוקוקסמיה שגורמת להרס של האדרנל; לידה טראומטית‬
‫)‪.(adrenal apoplexia‬‬
‫‪ - Acute on chronic‬מצב של אדיסון כרוני עם החמרה )בגלל מחלה‪ ,‬למשל(‪.‬‬
‫אי‪-‬ספיקה שניונית ושלישונית – סימנים יהיו דומים למעט סימפטומים שקשורים לאתיולוגיה הראשונית‬
‫)ויטיליגו‪ ,‬היפרפיגמנטציה‪ ,‬בעיות אלקטרוליטריות וכו'(‪ .‬התולונות העיקריות יהיו עייפות‪ ,‬ירידה ב‪,well being-‬‬
‫כאב פרקים‪ ,‬כאבי שרירים‪ .‬יכולה להיות היפוגליקמיה‪ ,‬בעיקר בילדים‪.‬‬
‫מחלה אקוטית‪:‬‬
‫• ‪ - sheehan's disease‬דימומים שקורים לאחר הלידה שגורמים לאיסכמיה בהיפופיזה ולפגיעה בהפרשת‬
‫הורמונים שונים‪ ,‬ביניהם ‪ .ACTH‬שכיח לראות היפוגליקמיה ותת ל"ד‪.‬‬
‫• הפסקה פתאומית של סטרואידים – פחות מ‪ 3 -‬שבועות של שימוש אין בעיה להפסיק בבת אחת‪ .‬רק אם‬
‫משתמשים מעל ‪ 3‬שבועות במינון סופרא‪-‬פיזיולוגי )מינון פיזיולוגי – ‪ 12.5‬מ"ג למ'‪ 2‬ב‪ IV-‬או ‪ 20‬מ"ג‬
‫למ'‪ .(PO 2‬לפני הפסקת סטרואידים צריך לעשות ‪ – tapering‬הורדת מינון הדרגתית‪ .‬לפני שמפסיקים‬
‫סופית‪ ,‬עושים מבחן ‪ ACTH‬כדי לראות שהאדרנל מגיב כמו שצריך‪ .‬זה עדיין לא אומר שהחולה יגיב טוב‬
‫לסטרס )בשביל זה אפשר לעשות היפוגליקמיה ע"י אינסולין ולבדוק הפרשת קורטיזול – לא עושים‬
‫בד"כ( ולכן יש להדריך את החולה להיות מוכן למצבי סטרס עם הידרוקורטיזון נגיש‪ .‬קורטיזול גורם‬
‫לוזוקונסטריקציה ולכן הפסקה מהירה מידי תגרום לתת לחץ דם שיכול במקרים נדירים להתדרדר‬
‫לשוק‪.‬‬
‫אתיולוגיות‪:‬‬
‫האתיולוגיה הכי נפוצה בארצות מערביות לאי‪-‬ספיקה ראשונית היא אוטואימונית‪ .‬האיתיולוגיה הכי שכיחה בכל‬
‫העולם היא זיהומית )‪ .(TB‬אם מגיע חולה עם אי‪-‬ספיקה של האדרנל צריך לבדוק ‪.TB‬‬
‫האתיולוגיה האוטואימונית היא ‪ – polyglandular autoimmune syndrome – PAS‬פגיעה אוטואימונית‬
‫במספר בלוטות‪ .‬יש מספר סוגים‪ ,‬כאשר סוג ‪ II‬מערב את האדרנל‪ ,‬לבלב )‪ (DM-I‬ובלוטת התריס )השימוטו(‪ .‬אם‬
‫לחולה יש אי‪-‬ספיקה של האדרנל יש סיכוי גדול שיהיו לו המחלות האחרות )ההיפך זה לרוב לא נכון כי ‪DM-I‬‬
‫והשימוטו יותר נפוצות(‪ .‬בסוג ‪ I‬יש תופעות אוטואימוניות באדרנל‪ ,‬פאראתיירואיד‪ ,‬וזיהומי קנדידה‪ .‬יש גם‬
‫שכיחות של מחלות אוטואימוניות נוספות – ויטיליגו‪ pernicious anemia ,‬ועוד‪.‬‬

‫‪46‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אתיולוגיות נוספות‪:‬‬
‫גרורות )צריך כמות גדולה בגלל שרק אובדן של ‪ 90%‬מהאדרנל יגרום להסתמנות קלינית(‬
‫איידס – בגלל זיהומים ב‪ ;CMV-‬טיפול בריפמיצין )לשחפת( שגורם ל‪ turnover-‬מוגבר של קורטיזול; טיפול‬
‫בפטריות ע"י ‪ ketoconazole‬שמדכא אנזימים מסויימים‪.‬‬
‫‪ – Adrenal leukodystrophy‬מחלה ‪ x-linked‬שגורמת להצטברות של ‪ very-long chain fatty-acid‬במח‬
‫ובאדרנל ולכן יש הרס של הבלוטה‪.‬‬
‫זיהומים בהיסטופלסמוזיס‬
‫אבחון‬
‫אי‪-‬אפשר לאבחן ע"י מדידה נקודתית של קורטיזול בגלל שההפרשה היא פולסטילית ומשתנה במשך היום וכן‬
‫היא בעלת מחזור צירקדיאני )יותר בבוקר(‪ .‬גם אם התוצאה תקינה‪ ,‬זה לא מבטיח שבסטרס הרמות יכולות‬
‫לעלות )נגיד‪ ,‬אם יש חסר חלקי( ולכן עושים מבחן גירוי – נותנים ‪ ACTH‬ובודקים רמות קורטיזול בזמן ‪ 0‬ולאחר‬
‫‪ 60‬דקות‪ .‬גם אם בזמן ‪ 0‬הרמה מאוד נמוכה עדיין עושים את המבחן )למרות שזה כבר מאוד מחשיד(‪ .‬ההפרש‬
‫אינו חשוב‪ ,‬אלא חשובה עליה מעל לסף מסוים‪.‬‬
‫אי‪-‬ספיקה משנית – גם כאן אי‪-‬אפשר למדוד ‪ ACTH‬נקודתית בגלל שגם הוא פולסטילי‪ .‬כמו כן‪ ACTH ,‬מתפרק‬
‫מאוד מהר )ולכן יש לאסוף את הדם במבחנה מקוררת בקרח ומהר להעביר למעבדה(‪ .‬אפשר גם פה לתת ‪ACTH‬‬
‫– לא נראה שיחרור קורטיזול בגלל שהאדרנל עבר אטרופיה‪ .‬לאחר מתן ‪ ACTH‬לאורך זמן )‪ IV‬ברצף כמה שעות‬
‫או מספר זריקות ‪ (IM‬דבר "שיעורר" את האדרנל הרדום ונראה עלייה בקורטיזול‪ .‬באי‪-‬ספיקה ראשונית לא‬
‫תהייה עלייה בקורטיזול‪ .‬אם ראינו עלייה זה יכול להיות שניוני או שלישוני )אפשר להפריד ע"י מבחן גירוי עם‬
‫‪.(CRH‬‬
‫טיפול‬
‫מתן גלוקוקורטיקואידים )דקסומתזון או פרדניזון( ומינרלוקורטיקואידים )‪ .(Flurocortisone‬חשוב להדריך את‬
‫החולה שהוא תמיד חייב לקחת את הטיפול ואסור לו להפסיק את הטיפול‪ .‬אם המטופל חולה במחלה קלה‬
‫)למשל‪ ,‬שפעת( הוא צריך להגדיל את מינון הגלוקוקורטיקואידים פי ‪ ,2-3‬במחלה חריפה‪ ,‬תאונה או ניתוח החולה‬
‫צריך להגיע מייד לחדר מיון או להזריק לעצמם זריקה של הידרוקורטיזון‪/‬דקסומתזון‪ .‬הוא גם יכול להסתובב עם‬
‫צמיד או מכתב שמסביר את מצבו ובמקרה חרום יתנו לו ישר זריקת הידרוקורטיזון‪/‬דקסמתזון )החולים בד"כ‬
‫מסתובבים עם מזרק של דקסמתזון בתיק(‪.‬‬
‫לפני מצב חריף מתוכנן )ניתוח לדוגמא( צריך לתת הידרוקורטיזון לפי חומרת המצב ואח"כ מורידים את המינון‬
‫חזרה‪.‬‬
‫אי‪-‬ספיקה אקוטית – מתן קורטיזול ‪ IV‬לאחר לקיחת בדיקת דם )לשם אבחון האי‪-‬ספיקה – פה האדם כבר‬
‫בסטרס ואם אין קורטיזול גבוה זה אבחנתי(‪ ,‬מתן נוזלים ומלח )במקום מינרלוקורטיקואידים(‪.‬‬
‫תסמונת קושינג‪:‬‬
‫תסמונת קושינג נגרמת בגלל הפרשת יתר של ‪ ACTH‬מההיפופיזה )או ממקור אקטופי(‪.‬‬
‫אתיולוגיות‪:‬‬
‫• מחלת קושינג – מיקרואדנומה שפירה בהיפופיזה שמפרישה ‪.ACTH‬‬
‫• יטרוגני – הסיבה השכיחה ביותר‪ ,‬בעקבות מתן מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים‪.‬‬
‫• גידול באדרנל – אשר מפריש עודף קורטיזול‪ .‬הגידולים הנפוצים יותר הן אדנומות‪.‬‬
‫• מקור אקטופי – קרצינואיד או גידול ריאה )‪ (SCC‬שמפרישים ‪) ACTH‬רק ב‪ 1%-‬מחולי ‪.(SCC‬‬

‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫השמנה מרכזית )‪ – (centripetal obesity‬שומן בטני‪ ,buffalo hump, moon face ,‬לרוב הגפיים יהיו מדולדלות‪.‬‬
‫בילדים תהיה השמנה יותר כללית – לרוב עם הפרעה בגדילה‪ .‬בילדים ההשמנה היא כללי ולא רק מרכזית‪ ,‬ובדרך‬
‫כלל מלווה בקומה גבוהה‪.‬‬
‫‪ – facial plethora‬אדמומיות בפנים )כתוצאה מכלי דם שבורים ועור דק יותר בעקבות ירידה בקולגן(‬
‫אי‪-‬סבילות לגלוקוז ב‪ 15%-‬מהמקרים תופיע סכרת(‬
‫חולשה‪ ,‬מיופתיה פרוקסימלית‬
‫יל"ד – גם בגלל הגלוקוקורטיקואידים וגם כי בחלק מהמקרים יש גם הפרשת מינרלוקורטיקואידים מוגברת‬
‫פציעה בקלות – כל מכה קטנה גורמת לסימן‬
‫‪ - hirsutism‬שיעור יתר בגלל הפרשה מוגברת של טסטוסטרון )השיער יחסית כהה וקשיח(‬
‫‪ oligomenorrhea‬או ‪ – amenorrhea‬בהרבה מחלות כרוניות סדירות הוסת נפגעת‪ .‬כמו כן‪ ,‬לפעמים יש השפעה‬
‫בגלל עודף אנדרוגנים או עיכוב הפרשה של ‪ LH‬ו‪ FSH-‬ע"י קורטיזול‪.‬‬
‫אימפוטנציה – כנ"ל – מחלה כרונית והפרשת אסטרוגנים‪.‬‬
‫‪47‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – Virilization‬הופעת סימני מין משניים גבריים )באישה(‬
‫‪ – stria‬לרוב יותר סגולות‬
‫בצקות בקרסוליים – בגלל הצטברות נוזלים‬
‫כאבי גב‪ ,‬שברי דחיסה של עמ"ש‪ ,‬שברים – בגלל אוסטאופורוזיס‬
‫פולידיפסיה )שתייה מרובה( ופוליאוריה – בגלל אי‪-‬סבילות לגלוקוז ובגלל היפרקלציאוריה‬
‫אבנים בכליות – בעקבות היפרקלציוריה בגלל אוסטאופורוזיס‬
‫יותר נדיר‪:‬‬
‫היפרפיגמנטציה – במקרים שבהם יש עודף ‪ACTH‬‬
‫כאבי ראש‬
‫‪ – exophthalmos‬בגלל הצטברות שומנים מאחורי גלגל העין‬
‫זיהומי ‪ – tinea versicolor‬רק כאשר רמות קורטיזול הן מאוד גבוהות יהיו זיהומים מחיידקים שלרוב הם לא‬
‫פתוגנים‪ .‬בד"כ יהיו לחולים גם פחות סימני דלקת )בגלל הקורטיזול(‪.‬‬
‫כאבי בטן‬
‫אבחון‪:‬‬
‫דבר חשוב שקורה בחולה קושינג זה שיש אובדן המחזור הצירקדיאני של הקורטיזול‪ .‬דבר שני שקורה זה שיש‬
‫רמת קורטיזול גבוהה‪ ,‬אבל גם כאן קשה לאבחן נקודתית בגלל הפולסטיליות )וכן יכול להיות שהחולה בסטרס‬
‫ואז לא נדע את הגורם לקורטיזול הגבוה – סטרס או קושינג(‪ .‬אפשר לבדוק רמות של קורטיזול בשתן )איסוף ‪24‬‬
‫שעות( – רואים הרבה ‪ ,urinary free cortisol‬מצבי ‪ :false positive‬דכאון‪ ,‬השמנה )גם במצבים אלו נראה רמות‬
‫גבוהות של קורטיזול(‪.‬‬
‫דבר שלישי שיש בקושינג זה עמידות לדיכוי בהיזון חוזר‪ :‬אפשר לעשות – ‪dexamethasone suppression test‬‬
‫‪ .DST‬אפשר בשלב ראשון )כבדיקת סקר( לעשות ‪ – overnight DST‬לוקחים דקסמתזון בלילה ובודקים‬
‫קורטיזול בבוקר‪ .‬אם קורטיזול מדוכא – אין קושינג‪ .‬אם קורטיזול לא מדוכא – יש חשד )‪ – false positive‬אי‬
‫לקיחה של הכדור‪ ,‬שלשול‪ ,‬לקיחת תרופות שמגבירות מטבוליזם של דקסמתזון ועוד(‪.‬‬
‫המבחן שעושה את האבחנה זה ‪ - standard low-dose DST‬נותנים דקסמתזון במשך יומיים )‪ 0.5‬מ"ג כל ‪6‬‬
‫שעות( ובודקים קורטיזול בדם ובשתן‪ .‬יום לפני מתן המבחן עושים איסוף שתן וביום השני עושים איסוף נוסף‬
‫ומשווים‪ .‬בדיקת דם – לפני תחילת המבחן ובוקר לאחר סיומו‪.‬‬
‫לאחר אבחון מחפשים את האתיולוגיה‪.‬‬
‫לצורך בירור האתיולוגיה עושים ‪ – standard high-dose DST‬אותו מבחן‪ ,‬רק במינון של ‪ 2‬מ"ג כל ‪ 6‬שעות‪ .‬אם‬
‫יש דיכוי מסויים )מעל ‪ (50%‬זה עדיין קושינג‪ ,‬אבל זה אומר שזאת מחלת קושינג – ברמה גבוהה של דקסמתזון‪,‬‬
‫האדנומה בהיפופיזה מגיבה ועוברת דיכוי‪ .‬הפרשה אקטופית וגידולים באדרנל לא יעברו דיכוי‪ ,‬גם במינון הגבוה‪.‬‬
‫סימנים של אדנומה – הפרעה בשדות ראיה ‪ -‬המיאנופסיה בי‪-‬לטרלית )אם זה גידול גדול(‪ ,‬הפרעות בהורמונים‬
‫נוספים‪.‬‬
‫לפעמים קשה להבדיל בין מחלת קושינג להפרשה אקטופית‪ .‬יש מבחנים שונים ואם אף אחד לא מאבחן אפשר‬
‫לעשות ‪ – petrosal sinus ACTH sampling w/ CRH‬בודקים רמות ‪ ACTH‬בסינוס הפטרוזי ורואים האם יש‬
‫שינוי ברמות באזור ההיפופיזה )סימן למחלת קושינג(‪ .‬בקושינג התוצאות דומות יותר לאדם בריא‪ ,‬ואילו‬
‫בהפרשה אקטופית הלא קרובות לתוצאות שהיינו מצפים לראות באדם בריא‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫טיפול באדנומה )מחלת קושינג( – כירורגיה ‪) transsphenoidal‬נכנסים דרך האף או החיך ומוציאים את הגידול(‪,‬‬
‫מרפא ב‪ .80% -‬אם לא עזר מטפלים בקרינה )‪ 40%‬הצלחה‪ 85% ,‬בילדים(‪ .‬גם אם זה לא עוזר‪ ,‬זה מגן בפני‬
‫‪) nelson‬פרוליפרציה בלתי נשלטת של התאים שמפרישים ‪/ACTH‬תאי הגידול(‪ .‬אם קרינה לא עוזרת מטפלים ב‪-‬‬
‫‪ ,mitotane‬חסמי אנזימי האדרנל )למשל‪ ,‬קטוקונאזול( ואם שום דבר לא עוזר – ‪total bilateral adrenalectomy‬‬
‫)פעם זה היה טיפול הבחירה והרבה חולים היו מפתחים ‪ nelson‬לאורך זמן(‪.‬‬
‫טיפול בהפרשה אקטופית – ניתוח להוצאת תאי הגידול‪ .‬ברוב המקרים הגידול הוא סרטני ממאיר ולכן זה לא‬
‫מרפא )ריפוי רק של ‪ ,(10%‬אבל לפחות הניתוח יקל על הסימפטומים‪.‬‬
‫בגידול באדרנל נראה הרבה פעמים סימפטומים של הפרשת הורמוני המין )ויריליזם בנשים‪ ,‬גניקטומסיה‬
‫בגברים(‪ .‬הטיפול הוא בניתוח ומכיוון שלרוב זה ממאיר‪ ,‬הטיפול ימשך עם תרופות )מיטוטן וחסמי אנזימים(‪.‬‬
‫התמותה מתסמונת קושינג ל‪ 5 -‬שנים היא ‪ .50%‬הסיבוכים הם יל"ד‪ ,‬טריגליצרידים וכולסטרול גבוהים‪ ,‬סכרת‪.‬‬

‫‪48‬‬

‫‪:Congenital adrenal hyperplasia‬‬
‫סדרה של מחלות שנגרמות בעקבות חסר‪/‬פגם באחד מאנזימי הייצור של ההורמונים הסטרואידים‪ .‬הפגם גורם‬
‫לבעיה ביצירת קורטיזול ולכן יש היפרפלזיה של האדרנל )בגלל גירוי מ‪.(ACTH-‬‬

‫–‬
‫–‬

‫הפגם הכי שכיח הוא חסר ב‪ 21 -‬הידרוקסילז – היארעות ‪ .1:12,000‬השכיחות הגבוהה התגלתה רק כאשר‬
‫התחילו לעשות בדיקות סקר לחסר‪ .‬לא גילו את החסר קודם או בגלל מוות מסיבה לא ידועה בגיל מוקדם או‬
‫בגלל שזו היתה מחלה אסימפטומטית‪ .‬פה יש פגם בגן לחלבון הנ"ל – גן שנמצא קרוב לגנים ל‪) HLA-‬יש ‪linkage‬‬
‫בין הגנים(‪ .‬עובדה זו מאפשרת אבחון טרום לידתי וטיפול‪.‬‬
‫המחלה מחולקת לקלאסית ולא‪-‬קלאסית‪ .‬מחלה קלאסית מופיעה כבר בלידה‪ ,‬מחלה לא‪-‬קלאסית מופיעה מס'‬
‫חודשים לאחר הלידה‪ .‬במחלה יש פגם בייצור אלדוסטרון וקורטיזול )כי האנזים דרוש לשני המסלולים( והחומר‬
‫שמצטבר )‪ (17-OH-progesterone - 17OHP‬הולך למסלול יצירת הורמוני המין‪ .‬בתינוקות בנות יש בעיה בזיהוי‬
‫מין התינוק )אבל גונדות ואיברי המין הפנימיים הם תקינים לחלוטין ‪ ,(pseudohermaphrodite -‬דבר המסייע‬
‫באבחנה מוקדמת יותר של המחלה מבנים‪ .‬בנים נראים בסדר בלידה )אולי פין קצת גדול( והם משוחררים הביתה‬
‫ונפטרים לאחר מספר ימים בגלל התייבשות והיפוגליקמיה‪ ,‬ישנוניות‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬ל"ד נמוך‪ ,‬אשלגן גבוה‪ ,‬יתכנו‬
‫אריתמיות‪.‬‬
‫הטיפול הוא כמו באי‪-‬ספיקה ראשונית – מתן גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים במטרה להוריד את‬
‫רמות הורמוני המין‪ .‬הטיפול יוריד את רמות ‪ ACTH‬ולכן רמות הורמוני המין ירדו‪ .‬גם עם טיפול‪ ,‬עדיין יהיו‬
‫בעיות בהתפתחות מינית‪ .‬בנשים יהיו סימני ויריליזציה ובשני המינים תהיה האצה מוקדמת של הגדילה‬
‫הלינארית‪ ,‬אבל עם קומה סופית נמוכה )בעקבות סגירת אפיפיזות מוקדמת(‪ .‬כמו כן‪ ,‬יהיו סימנים לפי החסר‬
‫בגלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים )במידה ואין איזון מתאים(‪ .‬הטיפול למעשה מאזן בין חסר‬
‫במינרלוקורטיקואידים וגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬עודף מינרלו' וקורטיקו' )בגלל טיפול יתר( ומצב שבו יש עודף‬
‫‪ ACTH‬ואז יש עודף אנדרוגנים‪ .‬הטיפול הוא טיפול לכל החיים‪ ,‬ובמיוחד לאורך שנות הפוריות‪ .‬גם כאן יש‬
‫להגדיל את המינון במחלות שונות )כמו באדיסון(‪.‬‬
‫בגיל יותר מאוחר יהיו בעיות פוריות‪ .‬בגברים רמות גבוהות של אנדרוגנים מדכאות את ציר ה‪ ,LH/FSH-‬בנשים‬
‫זה יכול לגרום לשחלה פולי‪-‬ציסטית ועוד‪ .‬בנשים יש גם את הבעיה הקוסמטית של איברי המין החיצונים‪ ,‬אותה‬
‫מתקנים בניתוחים פלאסטיים בגיל ההתבגרות‪.‬‬
‫בצורה הקלאסית יש שני סוגים‪:‬‬
‫‪ – salt wasters‬יש בעיה בגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬מינרלוקורטיקואידים ובאנדרוגנים‪ .‬מרבית החולים שייכים לקב'‬
‫זו‪.‬‬
‫‪ – simple virilizers‬אין בעיה במינרלוקורטיקואידים – לשם פעילות מינרלוקורטיקואידית תקינה מספיק ‪5%‬‬
‫של אלדוסטרון‪ ,‬אם יש מוטציה שגורמת לתפקוד חלקי של האנזים – החולה יהיה ‪ ,simple virilizer‬אם יהיה‬
‫פגם שיגרום לכך שלא יהיה אנזים בכלל ← לא יהיה ייצור אלדוסטרון ← ‪salt wasters‬‬
‫זו המחלה הגנטית השכיחה ביותר לאחר ‪.CF‬‬
‫צורה לא‪-‬קלאסית – חולים בעלי מוטציות קלות מאוד‪ .‬נפוצה ביהודים אשכנזים )נשאות ‪ 1:30← 1:3 -‬חולים(‪.‬‬
‫יש בעיקר סימנים של עודף אנדרוגנים )שיעור יתר‪ ,‬התקרחות‪ ,‬אקנה‪ ,‬בעיות בוסת ועוד( ואין סימנים של‬
‫מינרלוקורטיקואידים או גלוקוקורטיקואידים‪ .‬הצורה הלא קלאסית לא בהכרח תמיד מתבטאת‪ .‬הביטויים‬
‫העיקריים מופיעים בגיל ההתבגרות‪ ,‬אך יכולים להופיע גם בילדות )לדוגמא שיעור יתר בערווה(‪.‬‬
‫אבחנה – מתן ‪ ACTH‬ובודקים רמת ‪ 17OHP‬לאחר ‪ 60‬דקות ומשווים לרמה לפני מתן ‪ .ACTH‬עלייה של בערך‬
‫פי ‪ 2000‬מעידה על מחלה לא קלאסית‪ ,‬עלייה של פי ‪ 10,000‬מעידה על מחלה קלאסית‪.‬‬
‫אפשר לעשות אבחון טרום לידתי )פעם עשו לפי התאחיזה ל‪ ,HLA-‬כיום כבר בודקים את הגן ישירות(‪ .‬הטיפול‬
‫)בעיקר לבנות( הוא מתן דקסמתאזון לאם )אם מאבחנים עוד בהריון(‪ .‬התרופה עוברת לעובר וזה יכול למנוע את‬
‫הפגמים באיברי המין‪ .‬בבנים מטפלים לאחר הלידה‪.‬‬
‫חסר ב‪ 11 -‬הידרוקסילז שכיח יחסית ביהודים ממוצא צפון אפריקאי‪ .‬גם פה תהיה בעיה בייצור קורטיזול‬
‫ואלדוסטרון ויהיה ייצור מוגבר של הורמוני המין‪.‬‬
‫חסר ‪17‬הידרוקסילז – אין יצירת אנדרוגנים‪ ,‬אין יצירת קורטיזול‪ ,‬יש ייצור אלדוסטרון בעודף‪.‬‬

‫‪49‬‬

‫יתר‪-‬ל"ד אנדוקריני ‪ -‬ד"ר גלוברמן‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫הגורמים העיקריים הם‪:‬‬
‫עודף מינרלוקורטיקואידים )מינרלו'(‬
‫עודף קטכולאמינים )פאוכרומוציטומה במדולת האדרנל(‬
‫כל אחד מהם מהווה ‪ 1%‬ממקרי יל"ד‪.‬‬
‫גורמים אנדוקרינים אחרים – למשל‪ ,‬קושינג‬
‫מירלוקורטיקואידים‪:‬‬
‫הגורם העיקרי זה ‪ .primary hyperaldosteronism‬גורמים אחרים פחות שכיחים‪:‬‬
‫‪ – Congenital adrenal hyperplasia‬יש שני חסרים אנזימתיים שגורמים לעודף מירלו' – ‪ 17‬ו‪11 -‬‬
‫הידרוקסילאז‪ 17 .‬נמצא בצומת שבין המסלול למינרלו' למסלול לגלוקו' ולכן יש עודף מינרלו'‪ 11 .‬נמצא‬
‫דיסטאלית להידרוקסיאלדוסטרון )מינרלוקורטיקואיד פוטנטי( ולכן יהיה הרבה ממנו בחסר ‪ 11‬הידרוקסילאז‪.‬‬
‫‪ – Apparent mineralocorticoid excess‬יש בעיה בפירוק קורטיזול לקורטיזון ולכן יש הרבה קורטיזול‪ .‬במינון‬
‫גבוה קורטיזול הוא בעל השפעה מינרלו'‪ .‬גם ‪ licarice‬יכול לגרום לאותה תסמונת בגלל עיכוב האנזים‪.‬‬
‫‪Liddle's syndrome‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫היפראלדוסטרוניזם ראשוני – נקרא גם מחלת ‪ conn‬כאשר זה בהקשר של אדנומה שמייצרת אלדוסטרון )‪(APA‬‬
‫גורם ל‪ 60% -‬ממקרי היפראלדוסטרוניזם‪ 35% .‬מהמקרים זה בעקבות היפרפלזיה אידיופתית )‪.(IHA‬‬
‫סיבות נדירות להיפראלד' ראשוני‪:‬‬
‫‪ – glucocorticoid-remediable aldosteronism‬נגרם מאיזשהו חלבון כימרי שנוצר‬
‫קרצינומה אדרנוקורטיקלית‬
‫מצבים שמעלים חשד ליל"ד אנדוקריני )בחשד שהוא לא אידיופאתי(‪:‬‬
‫יל"ד שהוא בגיל לא מתאים‬
‫יל"ד מאוד גבוה‬
‫יל"ד שלא מגיב לטיפול רגיל‬
‫יל"ד התקפי )‪(paroxysimal‬‬
‫היפוקלמיה – בגלל אלדוסטרוניזם‪ ,‬אבל אשלגן תקין לא שולל )בגלל שזה תלוי גם ב‪(distal Na delivery-‬‬
‫אבחנה‬
‫מבחני סקר‪:‬‬
‫רמות אשלגן‬
‫רמות אלדסטרון – אבל הוא יכול להיות גבוה גם מסיבה שניונית )איבוד נוזלים‪ ,‬רנין מוגבר(‪ ,‬ולכן צריך לבדוק גם‬
‫רמות רנין )‪ – (PRA‬באלדוסטרוניזם ראשוני רנין יהיה נמוך‪ .‬יש לשים לב שהתרופות שהחולה כבר לקח עד‬
‫שהגיע לבירור עלולות להשפיע על רמות חומרים אלו ולהפריע לבירור‪ ,‬לפעמים לזמן רב )ספרינולקטון משפיע עד‬
‫‪ 6‬שבועות(‪.‬‬
‫הכי טוב זה יחס אלדוסטרון לרנין – מעל ‪ ,25‬חשד לאבחנה; מעל ‪ 50‬זה כמעט אבחנתי‪.‬‬
‫מבחן אבחנתי‪:‬‬
‫העמסת מלח – אם זה ייצור אוטונומי‪ ,‬לא יהיה שינוי ברמות אלדוסטרון; בבריא יהיה דיכוי של רמות‬
‫אלדוסטרון‪.‬‬
‫אבחנה מבדלת‪:‬‬
‫‪ DD‬בין ‪ IHA‬ו‪ :APA-‬הכי פשוט זה בעזרת הדמיה‪ ,‬אבל ‪ 2-10%‬מהאנשים הם עם ‪ ,incidentaloma‬גושים‬
‫באדרנל חסרי משמעות קלינית‪ .‬כלומר‪ ,‬נחפש ‪ ,APA‬נמצא ‪ incidentaloma‬ונחשוב שזה הגורם ליל"ד‪ .‬לשם‬
‫הבירור נעזר בזה שאדנומה היא יותר אוטונומית מאשר ‪ – IHA‬נעשה מבחן תנוחתי‪ :‬בודקים רמות רנין‬
‫ואלדוסטרון לאחר שהחולה שכב הרבה זמן )למשל לאחר לילה( ואז לוקחים שוב את רמות רנין ואלדוסטרון‬
‫לאחר מספר שעות של עמידה‪ .‬ב‪ IHA-‬רואים עלייה מסויימת של אלדוסטרון ורנין‪ ,‬ב‪ APA-‬אין עלייה‪ ,‬ולפעמים‬
‫יש אפילו ירידה‪ .‬רק לאחר מבחן זה עושים בדיקות הדמיה‪.‬‬
‫אם למרות הבדיקה התנוחתית והדמיה האבחנה לא בטוחה אפשר לעשות מיפוי או ‪– adrenal vein sampling‬‬
‫נדיר‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫‪ – APA‬ניתוח‪,‬ב‪ 50% -‬מהמקרים יל"ד משתפר‪ .‬בשאר המקרים יש שינויים משניים בגלל תקופה ארוכה של יל"ד‬
‫שאינם הפיכים‪.‬‬
‫‪ - IHA‬ניתוח לא עוזר ולכן הטיפול הוא תרופתי והגבלת נתרן‪ .‬הטיפול התרופתי הוא ספרינולקטון – אבל יש‬
‫‪50‬‬

‫תופעות לוואי של ירידה בליבידו‪ ,‬גניקומסטיה‪ .‬לאחרונה משתמשים גם ב‪ ARB-‬או אמילוריד‪ .‬אופציה אחרונה‬
‫זה חסמי תעלות סידן )‪.(nifedipine‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫פאוכרומוציטומה‪:‬‬
‫מצב נדיר יחסית )‪ 1%‬ממקרי יל"ד(‪ ,‬אבל אסור לפספס את האבחנה כי זה יכול לגרום למוות או לנכות‪ .‬חשד‬
‫לפאוכרומוציטומה‪:‬‬
‫יל"ד שלא מגיב לטיפולים רגילים‬
‫סמנים שמחשידים לפאוכרומוציטומה‬
‫לפעמים זה חלק מסינדרומים מסויימים – צריך לחשוד אם יש את הסימפטומים של הסינדרומים האלו‪.‬‬
‫פאוכרומוציטומה זה גידול של תאי כרומפין באדרנל‪ .‬תאים אלו נמצאים גם בשרשרת הסימפתטית‪ ,‬ולכן יכול‬
‫להיות גידול גם שם‪ .‬רוב מקרי פאוכרומוציטומה הם שפירים‪ ,‬אבל ‪ 20%‬הם ממאירים‪ .‬רוב המקרים הם באדרנל‬
‫אחד‪ ,‬אבל במקרים שזה חלק מסינדרום משפחתי זה יכול להיות בי‪-‬לטראלי‪.‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫במעל ‪ 90%‬מהמקרים יש יל"ד – כרוני או התקפי‬
‫תת ל"ד אורטוסטטי‬
‫כאב ראש‬
‫הזעת יתר‬
‫פלפיטציות‬
‫חיוורון – תלוי מה מופרש יותר‪ ,‬אדרנלין או נוראדרנלין – יכול להיות גם אודם בפנים‪.‬‬
‫בחילה‬
‫רעד‬
‫חולשה‬
‫עצבנות‬
‫כאב אפיגסטרי‬
‫היפרגליקמיה‬
‫המטוקריט גבוה – יש וזוקונסטריקציה שגורמת לירידה בנפח בתוך כלי הדם‬
‫סינדרומים שפאוכרומוציטומה יכול להיות חלק מהם‪:‬‬
‫‪ – MEN2‬יש שני סוגים )‪ a‬ו‪ (b-‬שניהם נגרמים בגלל מוטציה ב‪ ,RET-‬אבל במקומות שונים‪ .‬בשניהם יש‬
‫קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס ופאוכרומוציטומה‪.‬ב‪ 2a -‬יש היפר‪ ,PTH-‬ב‪ 2b -‬יש גם נוירופיברומות‬
‫בריריות ומבנה גוף ‪.marfanoid‬‬
‫‪Von hippel-lindau‬‬
‫‪ – neurofibromatosis‬יהיו סימני ‪ cafe-au-lait‬בעור ופיברומות בעור‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫קטכולאמינים )אפינפרין ונוראפינפרין( מתפרקים למטהנפרינים שמתפרקים לחומרים אחרים וגם מופרשים‬
‫בשתן‪ .‬לאבחון עושים איסוף שתן ל‪ 24 -‬שעות לקטכולאמינים ולמטהנפרינים‪ .‬יש לעשות את איסוף השתן בצורה‬
‫נכונה כי כל טעות קטנה יכולה לשבש את התוצאה‪ .‬האיסוף צריך להיות ב‪ pH-‬חומצי ולכן מוסיפים חומצה לכלי‪.‬‬
‫אי‪-‬אפשר לעשות בדיקת דם כי יש אנשים שרק מהזריקה נלחצים ומפרישים קטכולאמינים‪ .‬יש גם בדיקה חדשה‬
‫של מטהנפרינים בדם‪ ,‬עדיין בניסויים‪ .‬אם לאנשים יש התקפים בשכיחות נמוכה יחסית‪ ,‬אפשר לעשות את‬
‫האיסוף כאשר יש התקף‪.‬‬
‫‪ – False-positive‬תרופות כמו דופאמין‪ ,‬לבטולול )חסם ‪ ,(β‬מצבי גירוי יתר של קטכולאמינים‪ ICP ,‬מוגבר‪ ,‬מאמץ‬
‫פיזי‪ ,‬היפוגליקמיה‪.‬‬
‫אם יש תוצאה חיובית באיסוף שתן‪ ,‬עושים ‪ CT‬בטן‪ .‬אם לא רואים באדרנל‪ ,‬יש לחפש במקומות אחרים פחות‬
‫שכיחים )לאורך שרשרת הגנגליונים(‪ ,‬ואז הם די קטנים וקשה לראות‪ .‬אם צריך עושים מיפוי )‪.(MIBG‬‬
‫טיפול‪:‬‬

‫מתחילים עם חסמי ‪ α‬ואז דבר ראשון נראה טכיקרדיה )בגלל השפעה של אדרנלין( ואז להוסיף חסמי ‪ .β‬אם‬
‫נותנים קודם חסמי ‪ β‬זה יחמיר את יל"ד‪ .‬זאת גם הסיבה שלא שמים את שניהם יחד – לא יודעים מי ישפיע יותר‬
‫ומה יקרה לל"ד‪.‬‬
‫אם עדיין יש חשש אז בזמן הניתוח נותנים משהו שיוריד לחץ דם באופן חריף – ‪ .nitroprusside‬תמותה מהניתוח‬
‫– ‪ .2-3%‬בפאוכרומוציטומה שפירה – השרידות היא ‪ ,95%‬בפאוכרומוציטומה ממאירה השרידות ל‪ 5 -‬שנים היא‬
‫‪.50%‬‬
‫‪51‬‬

‫סכרת ‪ -‬אבחון וסיווג ‪ -‬ד"ר סגל‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סכרת – קבוצת מחלות מטבוליות המתאפיינות ברמות סוכר גבוהות בסרום הנגרמות בגלל‪:‬‬
‫הפרעה בהפרשת אינסולין‬
‫הפרעה בפעילות אינסולין‬
‫שילוב של השניים‬
‫בארץ יש ‪ 160,000-360,000‬חולי סכרת‪ .‬ההיפרגליקמיה הממושכת גורמת לנזק ארוך טווח‪ ,‬פגיעה וכשל של‬
‫איברים שונים‪:‬‬
‫עיניים – רטינופתיה‬
‫כליות – נפרופתיה עד ‪CRF‬‬
‫פגיעה נוירולוגית – נוירופתיה פריפרית שבגללה יש פגיעה בתחושה )ולכן החולים לא מרגישים פגיעות וכיבים‬
‫באיברים(; פגיעה אוטונומית )בעיות ‪ ,GI‬גניטואורונריות‪ ,‬קרדיווסקולריות‪ ,‬פגיעה בתפקוד מיני(‪.‬‬
‫פגיעה לבבית – טרשת עורקים מתקדמת‬
‫כלי דם – מחלת כלי דם פריפרים ו‪CVA-‬‬
‫יל"ד‬
‫הפרעות במטבוליזם של ליפופרוטאינים‬
‫יש שני תהליכים פתוגנים שגורמים לסכרת‪:‬‬
‫‪ .1‬הרס אוטואימוני של תאי ‪ β‬בלבלב ולכן יש חסר באינסולין‬
‫‪ .2‬הפרעות שונות שגורמות לעמידות פריפרית לאינסולין‪.‬‬
‫התפקוד הירוד של האינסולין ברקמות המטרה גורם לכל ההפרעות והסיבוכים הנ"ל‪ .‬יש מקרים בהם יש בסוף‬
‫שילוב של שני התהליכים הפתוגנים האלו )חסר ועמידות לאינסולין(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אבחנה‪:‬‬
‫סימפטומים של סכרת )בעיקר ב‪ - DM-I-‬פוליאוריה‪ ,‬שתייה מרובה ואובדן משקל בלתי מסבר( ‪casual plasma +‬‬
‫‪ glucose‬של מעל ‪ 200‬מ"ג לד"ל‪.‬‬
‫‪ – FPG – fasting plasma glucose‬מעל ‪ 126‬מ"ג לד"ל‪ .‬הצום הוא של ‪ 8‬שעות לפחות‪.‬‬
‫מבחן העמסת גלוקוז – רמות גלוקוז של מעל ‪ 200‬מ"ג לד"ל שעתיים לאחר צריכת ‪ 75‬גר' גלוקוז בתמיסה‬
‫מיימית‪ .‬אם התוצאות הן לא חד‪-‬משמעיות יש לבצע בדיקה נוספת ביום אחר‪.‬‬
‫חלוקה איטיולוגית‪:‬‬
‫סכרת סוג ‪ – DM-I – 1‬הרס של תאי ‪ β‬ובד"כ יש חסר מוחלט ביכולת לייצר אינסולין‪ .‬הרקע הוא לרוב‬
‫אוטואימוני‪ .‬מהווה ‪ 5-10%‬מכלל מקרי הסכרת‪ .‬ההרס האוטואימוני הוא ע"י מע' חיסון תאית ויש גם סמנים של‬
‫תהליך אימוני )שיכולים להמצא לפעמים לפני הרס הלבלב( – נוגדנים נגד איי‪-‬לנגרהנס ) ‪islet cell‬‬
‫‪ ,(autoantibodies‬נוגדנים לאינסולין‪ ,‬נוגדנים נגד ‪ GAD65‬ונגד תירוזין פוספטאזות‪.‬‬
‫יש קשר של ‪ DM-I‬ל‪ HLA-‬מסוג ‪ DQA‬ו‪ DQB-‬והמחלה מושפעת מ‪.DRB-‬‬
‫יש תת‪-‬סוג של ‪ DM-I‬שהאיטיולוגיה היא לא ברורה‪ .‬אין עדות לתהליך אוטואימוני‪ ,‬יש קטואצידוזיס אפיזודי‬
‫והחסר של האינסולין הוא חלקי ובדרגה משתנה‪.‬‬
‫הטיפול העיקרי הוא ע"י מתן אינסולין – ‪.insulin replacement‬‬
‫סכרת סוג ‪ – DM-II – 2‬מהווה ‪ 90-95%‬מחולי הסכרת‪ .‬נפוץ באנשים שמנים‪ ,‬שלא מבצעים פעילות גופנית‪ .‬יש‬
‫כאן עמידות לאינסולין כאשר במשך הזמן מתפתח חסר באינסולין )אבל בשלבים הראשונים יש עודף אינסולין(‪.‬‬
‫לאורך הזמן יש תהליכי ‪ glucose toxicity‬בלבלב והחסר באינסולין מתגבר‪ .‬באופן יחסי הפרשת האינסולין לא‬
‫מצליחה לפצות על התגובה הלא נאותה לאינסולין של רקמות הגוף‪.‬‬
‫‪ – Maturity-onset diabetes of the young – MODY‬מצב מונוגנטי עם פגיעה בתפקוד תאי ‪ .β‬לרוב מופיע‬
‫עד גיל ‪ .25‬יש פגיעה בהפרשת אינסולין בלי כמעט פגיעה בתפקודו‪ .‬זוהי מחלה ‪ AD‬ואותרו ‪ 6‬פגמים גנטית‬
‫שקשורים למחלה זו‪.‬‬
‫יש מצבים גנטים שונים שקשורים להפרעה בתפקוד האינסולין‪ .‬אלו לרוב מצבים שקשורים למוטציות ברצפטור‬
‫לאינסולין‪ .‬מצבים אלו מתבטאים בצורות שונות‪ :‬היפראינוסולינמיה והיפרגליקמיה קלה ועד סכרת קשה שקשה‬
‫לטפל בה בגלל חוסר תגובתיות כמעט מלאה לאינסולין‪ .‬חלק מהחולים מגיעים עם תמונה עורית שנקראת‬
‫‪ – acanthosis nigricans‬פיגמנטציה בצוואר אחורי‪ ,‬בית השחי ואזורי קפלים בגוף‪ .‬נשים יכולות לסבול‬
‫מויריליזציה )סימני מין משניים גבריים – בעיקר‪ ,‬שיעור יתר ואקנה( ושחלות פולי‪-‬ציסטיות‪.‬‬
‫יש גם תסמונות פדיאטריות נדירות שבהן יש עמידות קיצונית לאינסולין בגלל פגמים ברצפטור לאינסולין‪.‬‬
‫‪52‬‬

‫‪ – Gestational DM – GDM‬אי‪-‬סבילות לסוכרים המאובחנת לראשונה בזמן הריון‪ .‬האבחנה לא תלויה‬
‫בטיפול העדיף )דיאטה‪/‬תרופתי‪/‬אינסולין( ולא תלויה בהאם המחלה נמשכת לאחר ההריון )‪ 10%‬מהנשים‬
‫ממשיכות עם סכרת קבועה(‪ .‬המחלה מתגלה ב‪ 4% -‬ממקרי ההריון‪ .‬ירידה בסבילות לסוכרים היא חלק מתהליך‬
‫פיזיולוגי של הריון תקין )בעיקר בטרימסטר השלישי(‪ .‬הגדרת סכרת היא רק כאשר מתקיים אחד מהקריטריונים‬
‫הבאים )כיום עושים בדיקת סריקה בשבוע ‪ (24-28‬במתן ‪ 100‬גר' גלוקוז בתמיסה‪:‬‬
‫בצום – מעל ‪95‬‬
‫לאחר שעה – מעל ‪180‬‬
‫לאחר שעתיים – מעל ‪155‬‬
‫מעל ‪ 3‬שעות – מעל ‪140‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫יש מצבי סכרת משניים לאנדוקרינופתיות‪ ,‬בד"כ כאשר יש הפרשת יתר של הורמון שהינו אנטגוניסט לפעילות‬
‫אינסולין‪:‬‬
‫תסמונת קושינג‬
‫אקרומגליה‬
‫גלוקגונומה – מאובחן ע"י ‪ necrolytic migratory erythema – NGE‬וגלוסיטיס )דלקת בלשון(‪.‬‬
‫פאוכרומוציטומה‬
‫‪ 4‬הנ"ל יגרמו למצב מסויים של עמידות לאינסולין‪ ,‬ורק באנשים עם פגם סמוי כלשהו זה יהפך לסכרת גלויה‪.‬‬
‫לאחר הטיפול בגורם הראשוני הסכרת תעלם‪.‬‬
‫סומטוסטטינומה ואלדוסטרונומה – גורמים להיפוקלצמיה שמפריעה להפרשת אינסולין‪.‬‬
‫‪ – Drug/chemical- induced DM‬התרופות יכולות להפריעה להפרשת אינסולין והן יכולות להחמיר סכרת‬
‫בחולים‪ .‬חומרים כגון ‪) vacro‬רעל עכברים( יכולים לגרום להרס תאי ‪ .β‬חומצה ניקוטינית וגלוקו' יכולים להפריע‬
‫לפעילות האינסולין‪ .‬טיפול באינטרפרון יכול לגרום ליצירת נוגדנים של ‪ DM-I‬ולפעמים זה מתדרדר לחסר‬
‫אינסולין חמור‪.‬‬
‫זיהומים – מצבים בהם הזיהומים יכולים לגרום להרס תאי ‪ .β‬למשל באדמת מולדת )אבל גם פה יש סמנים‬
‫אימונולוגים של ‪ DM‬אוטואימונית(‪ ,‬וירוס ‪ ,coxsackie‬אדנווירוס‪ ,CMV ,‬חזרת‪.‬‬
‫סכרת יכולה להופיע בשכיחות גבוהה יותר בתסמונות מסויימות – דאון‪ ,‬קליינפלטר )‪ (XXY‬וטרנר )‪ .(XO‬יש‬
‫מצבים שיכולים לפגוע בלבלב ולכן לגרום להרס של איי לנגרהנס )פנקריאטיטיס‪ ,‬גידול בלבלב‪ ,‬טראומה ללבלב‪,‬‬
‫‪ ,CF‬המוכרומטוזיס‪ ,‬כריתת לבלב‪.(fibrocalculous pancreatopathy ,‬‬
‫‪ – impaired fasting glucose – IFG‬רמות סוכר בצום של מעל ‪ ,100‬אבל מתחת ל‪.126 -‬‬
‫‪ - Impaired glucose tolerance – IGT‬במבחן העמסת סוכר )‪ (OGTT‬הם מעל ‪ 140‬ומתחת ל‪ .200 -‬אנשים‬
‫במצב זה יתדרדרו לסכרת מלאה לאורך זמן‪.‬‬

‫‪53‬‬

‫סכרת סוג ‪ - DM-II - 2‬ד"ר סגל‬
‫כיום יש בעולם מעל ‪ 140‬מיליון חולי סכרת‪ .‬ההערכות הן שבשנת ‪ 2025‬מספר זה יוכפל‪ .‬סכרת נפוצה בעיקר‬
‫בעולם המערבי )‪ .(1:5‬בדרום אמריקה ובאפריקה יש שכיחות נמוכה יותר‪ .‬כ‪ 50%-‬ממקרי הסכרת לא מאובחנים‪.‬‬
‫השכיחות עולה עם הגיל‪ .‬זוהי מחלה פרוגרסיבית עם סיבוכים קשים‪ .‬בערך ‪ 90%‬ממקרי הסכרת הם סוג ‪DM- .2‬‬
‫‪ II‬היא גורם עיקרי לעיוורון‪ ,‬אי‪-‬ספיקת כליות‪ ,‬כריתת גפיים‪ ,‬שבץ ומחלת לב קורונרית‪ .‬בארצות מתפתחות‬
‫המחלה מגיעה לממדי מגפה‪ .‬באזורים שבהם המצב התזונתי משתפר )עם חדירה של אוכל לא בריא( שכיחות‬
‫המחלה עולה‪ DM-II .‬מהווה נטל כלכלי גדול מאוד‪.‬‬
‫התחלואה הכי משמעותית ב‪ DM-II-‬היא תמותה קרדיווסקולרית – יש לגברים שחולים בסכרת סיכוי פי ‪ 2‬עד ‪3‬‬
‫יותר גבוה לחלות במחלות לב‪ .‬ככל שמתערבים יותר מוקדם ומונעים סיבוכים‪ ,‬עלויות הטיפול יורדות )סיבוכים‬
‫מיקרו‪ -‬ומאקרו‪-‬וסקולרים מעלים את עלות הטיפול פי ‪ 3‬ואת עלות האשפוז פי ‪.(5.5‬‬
‫הסכרת מתפתחת בד"כ מעל לגיל ‪ ,25‬אך בשנים האחרונות יש עליה במקרי הסכרת אצל בני נועא‪ .‬הדבר נובע‬
‫מעליה במשקל וסגנון החיים‪.‬‬
‫סיבוכים מיקרווסקולריים ‪ -‬רטינופתיה‪ ,‬נפרופתיה‪ ,‬נוירופתיה )אוטונומית ופריפרית(‬
‫סיבוכים מאקרווסקולריים – טרשת עורקים וסיבוכיה‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמי סיכון‪:‬‬
‫גיל מעל ‪45‬‬
‫‪ BMI‬מעל ‪25‬‬
‫היסטוריה של סכרת הריונית או תינוק מעל ‪ 4.2‬ק"ג )סיכון לאם(‬
‫חוסר פעילות גופנית‬
‫היסטוריה משפחתית – אם לשני ההורים יש ‪ ,DM-II‬לילד יש ‪ 80%‬סיכוי לחלות ב‪DM-II-‬‬
‫מוצא אתני – בארץ‪ :‬תימנים ואתיופים‬
‫סנדרום ‪ – X‬ל"ד מעל ‪ HDL ,140/90‬מתחת ל‪ 35 -‬ו‪/‬או טריגליצרידים מעל ‪250‬‬
‫‪polycystic ovary syndrome‬‬
‫פתופיזיולוגיה‪:‬‬
‫הומאוסטאזיס תקין של גלוקוז – גלוקוז נכנס בדיאטה‪ ,‬אינסולין מופרש והוא מגביר בכבד את קליטת הגלוקוז‬
‫וייצור ואחסון גליקוגן‪ .‬הוא גם משפיע בשריר ושאר רקמות הגוף‪ .‬גלוקגון הוא אנטגוניסט פיזיולוגי לאינסולין‬
‫)מעודד גלוקונאוגנזה‪ ,‬גליקוגנוליזיס‪ ,‬ליפוליזיס וכו'(‪.‬‬
‫השפעות מטבוליות של אינסולין‪:‬‬
‫החדרה אקטיבית וניצול גלוקוז בשריר ושומן‪ ,‬בנוסף יש החדרה של אשלגן‪ ,‬זרחן‪ ,‬ח‪.‬א‪.‬‬
‫הפיכת עודפי גלוקוז לשומן בכבד ועידוד אגירת שומן ברקמת שומן‪.‬‬
‫מעודד יצור גליקוגן‬
‫הפחתת יצירת גלוקוז ע"י גלוקונאוגנזה ופירוק גליקוגן‬
‫ב‪ DM-II-‬יש עמידות פריפרית להשפעות האינסולין )בשרירים‪ ,‬ברקמת השומן ובכבד( בהתחלה יש עלייה‬
‫קומפנסטורית בייצור אינסולין בגלל תגובה לא נאותה של הרקמות הפריפריות לאינסולין )‪.(β cell dysfunction‬‬
‫לאורך זמן יש "התשה" של הלבלב ובסוף יש חסר של באינסולין‪.‬‬
‫בתגובה למתן גלוקוז יש עלייה ברמת אינסולין )תוך ½ שעה( שאח"כ יורדת תוך ‪ 3‬שעות לנורמה‪ .‬במצב של‬
‫תנגודת לאינסולין יש עלייה הרבה יותר גדולה ברמת אינסולין )ביחד עם עלייה רבה יותר ברמות גלוקוז( שנמשכת‬
‫יותר זמן‪ .‬בחלק מהאנשים יכול להיות מצב של ‪ – post-prandial hypoglycemia‬בגלל רמות אינסולין גדולות‪.‬‬
‫הפתרון זה להמליץ לאכול ארוחות סדירות )‪ 3‬עיקריות ו‪ 3 -‬ארוחות ביניים( ולהימנע מסוכרים זמינים )לא לאכול‬
‫פחמימות פשוטות‪ ,‬אלא פחמימות מורכבות(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫העמידות הפריפרית מבטאת בירידה בתגובה לאינסולין – האינסולין עובד‪ ,‬אבל לא מספיק‪ .‬יש עלייה בייצור‬
‫גלוקוז בכבד‪ ,‬יש ירידה בקליטת גלוקוז בכבד‪ ,‬שריר ורקמת שומן ועלייה בפירוק שומן ושחרור ‪ FFA‬לדם‪ .‬גם‬
‫‪ FFA‬וגם היפרגליקמיה הם טוקסים ללבלב )הטוקסיות של הגלוקוז היא הפיכה עם טיפול ושמירה על רמת סוכר‬
‫תקינה(‪ .‬שורה תחתונה‪ ,‬בעמידות לאינסולין יש הפרשה מוגברת של אינסולין שמפצה )חלקית( על החסר‬
‫בתגובתיות לאינסולין ולאורך זמן מגיעים ל‪ DM-II-‬שבה רמת אינסולין יכולה להיות כמו בבריא‪ ,‬אבל עם‬
‫עמידות פריפרית להשפעות שלו‪.‬‬
‫נוסף על ‪ ,DM-II‬ישנן מספר מחלות נוספות שקשורות לעמידות לאינסולין‪:‬‬
‫דיסליפידמיה והשמנה מרכזית‬
‫‪ DM-II‬והיפראינסולינמיה‬
‫טרשת עורקים‪ ,‬מחלות קרדיווסקולריות‬
‫קרישיות יתר‬
‫‪54‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫דלקת סיסטמית כרונית‬
‫מיקרואלבומינוריה‬
‫יל"ד‬
‫לא בהכרח כל חולה יבטא את כל המחלות הללו‪.‬‬
‫העמידות לאינסולין היא תהליך מתמשך )אפילו ‪ 20‬שנה לפני הופעת ‪ .(DM-II‬הנזקים מתחילים לפני הגילוי של‬
‫המחלה ו‪ 50% -‬מהחולים ב‪ DM-II-‬היו בעלי נזקים בכלי הדם כבר בעת האבחנה‪.‬‬
‫‪ 75%‬ממקרי המוות של חולי סכרת נובעים ממחלה קרדיווסקולרית‪ .‬כ‪ 50%-‬מהחולים בעת האבחון מציגים‬
‫תחלואה קרדיווסקולארית בדרגות שונות‪.‬‬
‫ציר התקדמות המחלה‪:‬‬
‫היפראינסולינמיה )עמידות לאינסולין(‪ <-‬היפרגליקמיה לאחר ארוחה )‪<- (IGT – impaired glucose tolerance‬‬
‫היפרגליקמיה בצום )‪ <- (IFG – impaired fasting glucose‬בסוף ‪.DM-II‬‬
‫איזון סכרת‬
‫המוגלובין ‪ A1C‬הוא ה‪ gold standard-‬להערכת מצב הסכרת‪ .‬הוא יעיד על מצב האיזון של המחלה ב‪ 3-‬החודשים‬
‫האחרונים‪ .‬ערך תקין הוא עד ‪ 5.8‬בחולה בריא‪ .‬עליה בערכים מעל ‪ 7‬מלווה בעליה משמעותית בשכיחות‬
‫הסיבוכים )מיקרווסקולריים ומאקרווסקולריים(‪ .‬רמות ה‪ fasting glucose-‬והגלוקז לאחר הארוחה מהווים‬
‫מדד פרוגנוסטי נוסף בשילוב עם המוגלובין ‪ .A1C‬סכרת מאוזנת נחשבת לערך מתחת ל‪ 7-‬לפי ה‪ ADA-‬ומתחת ל‪-‬‬
‫‪ 6.5‬ע"פי ה‪ .ACE-‬יות רמ‪ 60%-‬מהחולים לא מגיעים ליעדים אלו ולא מאוזנים‪ .‬על עליה ב‪ 1%-‬בערכים מעלה‬
‫משמעותית את סיכויי התחלואה והתמותה‪ .‬במחקר ה‪ UKPDS-‬השווה התפתחות סיבוכים בחולי סכרת‬
‫במטופלים שקיבלו טיפול אינטנסיבי לעומת חולים שעשו ‪ lifestyle modification‬וראו שבשתי הקבוצות תפקוד‬
‫תאי ‪ β‬יורד והמוגלובין ‪ A1C‬עולה← זוהי מחלה פרוגרסיבית גם בטיפול אינטנסיבי‪ .‬אך מצאו שניתן לעכב את‬
‫הסיבוכים ולהעלות את תוחלת החיים של החולים‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טיפול‪:‬‬
‫הטיפול הוא מדורג‪ ,‬למרות שמתחילים כיום קצת לשנות את הסדר ולהתקדם מהר יותר לשימוש באינסולין‪.‬‬
‫השלבים‪:‬‬
‫דיאטה ופעילות גופנית )‪(lifestyle modification‬‬
‫‪ – oral monotherapy‬בעיקר טיפולים שמגבירים את התגובתיות לאינסולין ולא טיפולים שמגבירים את הפרשת‬
‫האינסולין‪.‬‬
‫‪oral combination‬‬
‫טיפול תרופתי ‪ PO‬ואינסולין‬
‫אינסולין‬
‫מטרות טיפול תזונתי‪:‬‬
‫מניעת עליות קיצוניות ברמות גלוקוז‬
‫רמות ליפידים תקינות במידת האפשר‬
‫ל"ד ומשקל תקינים ככל האפשר‬
‫כיסוי צרכים תזונתיים ושימור סטטוס תזונתי טוב‬
‫התאמת תפריט לצרכי הפרט )גדילה‪/‬הריון‪/‬זיקנה(‬
‫איזון הטיפול ע"י עידוד פעילות גופנית )מומלץ‪ :‬לפחות ‪ 30‬דק' אימון‪ 5 ,‬פעמים בשבוע; עדיף שני אימונים ביום‬
‫של ½ שעה מאשר אימון אחד של שעה(‪.‬‬
‫‪ – Diabetes control and complication trial – DCCT‬מחקר שבדק איזון סכרת )בחולי ‪ (DM-I‬והשפעה של‬
‫רמות סוכר על סיבוכים‪ .‬יש מחקר נוסף )‪ (UKPDS‬שבדק את ההשפעות בחולי ‪ .DM-II‬המחקר הזה בדק אנשים‬
‫ששמרו רמות של סוכר מתחת ל‪ 270 -‬מול אנשים שעם טיפול תרופתי שמרו על רמות סוכר מתחת ל‪.108 -‬‬
‫שמירה על רמות נמוכות של סוכר גרמה לירידה במדדים שונים‪:‬‬
‫ ירידה של ‪ 0.9%‬ב‪) HbA1c -‬המוגלובין שעובר גליקוזינציה‪ ,‬רמתו תלויה ברמות סוכר בדם‪ .‬היעד היום הוא‬‫מתחת ל‪.(7% -‬‬
‫‪ 12%‬ירידה במדדים שקשורים לסכרת‬
‫‪ 25%‬ירידה במדדים מיקרווסקולרים‬
‫‪ 24%‬ירידה בקטרקט‬
‫‪ 21%‬ירידה ברטינופתיה‬
‫‪ 33%‬ירידה באלבומינוריה‬
‫‪ 16%‬ירידה ב‪MI-‬‬
‫‪55‬‬

‫מדד‬

‫יעד‬

‫נורמה‬

‫גלוקוז בצום‬

‫מתחת ל‪110 -‬‬

‫מתחת ל‪110 -‬‬

‫סוכר לאחר ארוחה‬

‫פחות מ‪140 -‬‬

‫פחות מ‪140 -‬‬

‫סוכר לפני שינה‬

‫פחות מ‪120 -‬‬

‫‪110-150‬‬

‫‪HbA1c‬‬
‫פחות מ‪6.5 -‬‬
‫פחות מ‪6 -‬‬
‫רמת סוכר לאחר ארוחה היא מדד יותר טוב לתמותה מאשר סוכר בצום‪ .‬רוב חולי הסוכר הם לא מאוזנים )‪62%‬‬
‫הם עם ‪ HbA1c‬מעל ‪.(7%‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טיפולים תרופתיים ‪:PO‬‬
‫‪biguanides – metformin‬‬
‫‪thiazolidinediones - rosiglitazone‬‬
‫‪α-glucose inhibitors – acarbose‬‬
‫‪sulfonylurea - glibenclamide‬‬
‫‪meglitinides - repaglidine‬‬
‫מטפורמין – )גלוקופאג'( מקטין ייצור גלוקוז בכבד‪ .‬מוריד גלוקוז בצום ולאחר ארוחה‪ .‬הוא מאוד בטוח והסיבוך‬
‫העיקרי הוא חמצת לקטית ולכן אסור להשתמש בזה באנשים עם קריאטינין מעל ‪) 1.5‬בנשים – מעל ‪ 1.4‬מ"ג‬
‫לד"ל(‪ .‬גם המחלות כבד מומלץ להימנע ממתן התרופה‪ ,‬כנ"ל במצבים אצידוטיים כגון ‪ .COPD‬תופעות הלוואי‬
‫העיקריות זה תופעות ‪) GI‬כאבי בטן ושלשולים‪ ,‬טעם מתכתי בפה(‪ .‬מטפורמין גם משפר את התגובתיות‬
‫לאינסולין ברקמות המטרה‪ ,‬אבל לא כ"כ ברור המנגנון‪ .‬בנוסף הוא גורם לירידה של ‪ 10-15%‬ב‪LDL-‬‬
‫ובטריגליצרידים‪ .‬המינון המקסימאלי הוא ‪ 3‬כדורים ליום‪ .‬בחלק מהחולים הטיפול גורם לחסר ב‪ .B12-‬זוהי‬
‫בד"כ התרופה הראשונה לטיפול‪.‬‬
‫‪ – Rosiglitazone‬משפר את התמיינות של האדיפוציטים ולכן משפר את קליטת הגלוקוז ומעלה את‬
‫הטרנספורטרים לגלוקוז )בעיקר ‪ ,(GLUT4‬הוא פועל דרך השפעה על פקטור שעתוק ‪ PPARγ‬שגורם לשעתוק‬
‫גנים שקשורים למטבוליזם של גלוקוז ושומנים‪ .‬התרופה מגבירה את קליטת הגלוקוז בפריפריה ומקטינה את‬
‫פירוק השומן ולכן זה מוריד את הטוקסיות ללבלב‪ .‬תופעות לוואי‪ :‬השמנה וצבירת נוזלים‪ .‬בחלק מהאנשים זה‬
‫גורם להפרעה בתפקודי כבד‪ .‬היא מזרזת המעבר של פרהאדיפוציטים לאדיפוציטים בשלים קטנים‪ ,‬בהם‬
‫הרגישות לאינסולין גבוהה יותר‪ .‬יש ירידה ב‪ FFA-‬בפלסמה‪ .‬כמות האינסולין הנדרשת היא נמוכה יותר ולכן‬
‫הלבלב לא צריך לעבוד ביתר‪ .‬המינון בארץ הוא ‪ .4mg‬השיפור מתחיל כעבור מס' שבועות ולאחר חודשיים יש‬
‫אפקט מלא‪ .‬תופעות לוואי – השמנה פריפרית )בד"כ עד ‪ 2-3‬ק"ג(‪ ,‬אגירת נוזלים )התווית נגד – אי ספיקת לב(‪,‬‬
‫עליה באנזימי כבד ופגיעה כבדית )לכן מומלץ לעקוב אחר אנזימי הכבד לפני ולאורך הטיפול(‪.‬‬
‫שני הטיפולים הנ"ל הם טובים לשלבים ראשונים של המחלה‪.‬‬
‫חסמי ‪-α‬גלוקוסידאז ‪ -‬התרופה לא נספגת באופן סיסטמי‪ ,‬נקשרת לרצפטורים לאוליגוסכרידים ומונעת את‬
‫קליטת הפוליסוכרים במע' העיכול‪ .‬מינון מקסימלי – ‪ 300mg‬ליום‪ .‬הבעיה העיקרית זה שהחיידקים במעי‬
‫מפרקים אותם וזה גורם לגזים‪ ,‬נפיחות ושלשולים‪ ,‬ולכן חלק גדול מהחולים לא מסתדרים עם התרופה‪.‬‬
‫‪ – Sulfonylurea/meglitinides‬מגבירים את הפרשת האינסולין מהלבלב‪ .‬התרופה נקשרת לרצפטור לסולפוניל‬
‫אוראה‪ ,‬אשר סוגרת את תעלות האשלגן בתאי ‪ ← β‬דהפולריזציה ופתיחת תעלות סידן← הגברה בהפרשת‬
‫אינסולין‪ .‬מינון מקסימלי ‪ 3-4 5mg‬פעמים ביום‪ .‬הטיפול הזה עלול לגרום להיפוגליקמיה בגלל פעילות יתר של‬
‫אינסולין‪ ,‬בעיקר בקשישים בגלל זמן פינוי ארוך‪ ,‬השמנה‪ .‬יש חולים בהם התרופה לא משפיעה בגלל הרס מתקדם‬
‫מידי של הלבלב‪ .‬חולים אלו יצטרכו טיפול באינסולין‪ .‬התרופות האלו הן מוצא אחרון בגלל שהן מנצלות את‬
‫שארית הרזרבות של הלבלב‪ .‬שתי התרופות טובות באי‪-‬ספיקת כליות‪.‬‬
‫‪ – Miglitinides‬גם תרופה זו גורמת ללבלב לייצר יותר אינסולין‪ ,‬אך במידה הקשורה יותר לאוכל‪ .‬לכן תרופה זו‬
‫פחות גורמת להיפוגליקמיה‪ .‬התרופה פחות יעילה מ‪ sulfonylurea-‬בגלל השפעה קצרה‪.‬‬
‫כל התרופות גורמות לירידה בהמוגלובין ‪ ,A1C‬בעיקר מטפורמין‪ .‬טיפול משולב יעיל יותר מטיפול בתרופה אחת‪.‬‬
‫הוספה של תרופה נוספת מורידה את רמות הסוכר במידה ניכרת‪ .‬כנ"ל בהוספת תרופה שלישית‪.‬‬
‫אינסולין ‪ -‬כאשר הלבלב כבר לא מתפקד‪ ,‬מטפלים בעזרת אינסולין‪ .‬זהו טיפול מציל חיים בחלק מהחולים‪ .‬סוגי‬
‫האינסולין הקיימים כיום מאפשרים התאמה של הטיפול לחולה‪ .‬תופעות לוואי – היפוגליקמיה‪ ,‬עליה במשקל‪.‬‬
‫‪56‬‬

‫‪ – Incretin mimetics‬תרופה חדשה שעדיין לא נמצאת בשימוש‪ .‬התרופה מזרזת הפרשת אינסולין כתלות בכמות‬
‫הגלוקוז מהדיאטה‪ .‬התרופה בולמת הפרשת גלוקגון ובכך מורידה את רמת הגלוקוז בדם‪ .‬התרופות גורמות‬
‫לאנורקסיה ולכן החולה צורך פחות גלוקוז‪ GLP-1 .‬חשוב לאיזון הסכרת‪ .‬תרופה זו מסייע באיזון הרמות שלו‪.‬‬
‫כיום מנסים לפתח תרופה שתעכב את האנזים ‪ DPP‬שמפרק ‪.GLP1‬‬

‫‪57‬‬

‫סכרת סוג ‪ - DM-I - 1‬פרופ' שחאדה‬
‫היום המושגים סכרת תלויית אינסולין )‪ (IDDM‬ושאינה תלוייה באינסולין )‪ (NIDDM‬יצאו משימוש‪ ,‬משתמשים‬
‫רק ב‪ DM-I-‬ו‪.DM-II-‬‬
‫בלבלב יש ‪ 1-2‬מיליון איים ע"ש לנגרהנס שמהווים ‪ 2%‬ממסת הלבלב אבל מקבלים ‪ 20%‬מאספקת הדם ללבלב‪.‬‬
‫‪ 60%‬מתאי האיים הם תאי ‪ .β‬תאי ‪ α‬נמצאים בפריפריה ומפרישים גלוקגון‪ .‬תאי ‪ δ‬מפרישים סומטוסטטין ותאי‬
‫‪ PP‬מפרישים ‪ pancreatic peptides‬והם נמצאים גם בחלק האנדוקרינים וגם בחלק האקסוקריני של הלבלב‪.‬‬
‫בתאי ‪ β‬יש גרנולות שמשוחררות בגירוי מתאים‪ .‬בכל גרנולה יש ‪ 200,000‬מול' של אינסולין‪.‬‬
‫‪ DM-I‬היא מחלה אוטואימונית שבה יש הרס סלקטיבי של תאי ‪ β‬ע"י מע' החיסון‪ .‬רק תאי ‪ β‬נהרסים‪ ,‬התאים‬
‫האחרים לא נפגעים‪ .‬ההרס של תאי ‪ β‬הוא ע"י מע' החיסון התאית )‪ ,(cell-mediated immunity‬ע"י תאי ‪CD8‬‬
‫ובעיקר ע"י תאי ‪ .CD4‬חלבון מתאי ‪ β‬מוצג ע"י ‪ ,APC‬תאי ‪ CD4‬מפעילים את ה‪ APC-‬לייצר ציטוקינים אשר‬
‫הורסים את תאי ‪ , .β‬תאי ‪ CD4‬לא הורסים את תאי ‪ β‬באופן ישיר‪ ,‬ולכן התגובה שלהם פחות סלקטיבית‪ ,‬אך‬
‫תאי ‪ β‬הם התאים הרגישים ביותר‪ .‬תאי ‪ CD8‬הורסים את תאי ‪ β‬באופן ישיר‪ .‬יש נוגדנים בדם‪ ,‬אבל הם לא‬
‫אחראיים להרס של התאים‪ .‬כנראה האנטיגן העיקרי שנגדו מתפתחת המחלה הוא האינסולין‪ .‬יש פלישה של‬
‫לימפוציטים לאיי לנגרהנס אשר הורסים באופן הדרגתי וסלקטיבי את תאי ‪.β‬‬

‫–‬

‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫לחולה יש בהתחלה מסת תאי ‪ β‬תקינה שבשלב מסויים יורדת בתקופה של חודשים עד שנים בהם החולה הוא‬
‫אסימפטומטי‪ ,‬עד שמגיעים למסה קריטית )בערך ‪ 10-15%‬ממסת תאי ‪ (β‬שבה מופיעה המחלה הסימפטומטית‬
‫המלווה בעליה ברמת הגלוקוז בדם‪ .‬עד לשלב זה לא תהיה עליה בגלוקוז‪ .‬לכן קשה מאוד לגלות מהו הגורם‬
‫שהתחיל את הירידה והתקיפה של תאי ‪ .β‬המחלה מתחילה מאיזשהו גורם לא ברור )‪ .(precipitating factor‬יש‬
‫גורם גנטי מסויים שקשור להתפתחות המחלה – ‪- DR3‬ו‪ DR4-‬הם בסיכוי גבוה לפתח את המחלה‪ DR2 ,‬הם‬
‫בסיכוי נמוך לפתח את המחלה‪ 15% .‬מחולי ‪ DM-I‬הם בעלי קרוב מדרגה ראשונה עם המחלה‪ .‬ההתאמה בין‬
‫תאומים זהים היא ‪) 30-50%‬ב‪ DM-II-‬ההתאמה היא בערך ‪ .(95%‬בנוסף לרקע גנטי מתאים יש צורך בגורם‬
‫סביבתי‪ .‬גורמים סביבתיים‪:‬‬
‫וירוסים – מנגנונים‪ :‬א( זיהום ויראלי גורם להרס תאים ולכן יש חשיפה של אפיטופים מסויימים בתאי ‪ ;β‬ב(‬
‫‪ .molecular mimcry‬אחד הוירוסים החשובים ביותר כגורם הוא וירוס ה‪ ,coxacki-‬שהוא בעל חלבונים שדומים‬
‫לחלבונים המצויים בתאי ‪.β‬‬
‫בחצי הכדור הצפוני יש גרדיאנט של שכיחות המחלה‪ .‬ככל שעולים צפונה הסיכון לפתח סכרת עולה‪ .‬בפינלנד‪,‬‬
‫סקנדינביה‪ ,‬קנדה יש היארעות של ‪ 50‬ל‪ 100,000 -‬בשנה‪ ,‬בקו המשווה אין כמעט‪ ,‬בחיפה היארעות של ‪ 10‬ל‪-‬‬
‫‪ .100,000‬הגרדיאנט הזה לא קיים בחצי הכדור דרומי‪ .‬לא ברור למה זה‪ ,‬אולי זה קשור לויטמין ‪) D‬חסר‬
‫בויטמין ‪ D‬פוגם בויסות של מע' החיסון(‪ ,‬או קשר לרמת ההגיינה‪.‬‬
‫תזונה – הנקה מגינה מפני התפתחות המחלה‪ ,‬כנראה בגלל שזה דוחה חשיפה לחלבונים זרים שבחלב פרה וגלוטן‪.‬‬
‫מומלץ לא לחשוף תינוקות לחלבונים אלו לפני גיל ‪ 3‬חודשים‪.‬‬
‫מצב סוציו‪-‬אקונומי‪/‬הגיינה – היארעות ‪ DM-I‬עולה במשך הזמן‪ .‬כנראה זה קשור לשיפור במצב סוציו‪-‬אקונומי‬
‫והגיינה‪ .‬מצב סוציו‪-‬אקונומי נמוך והגיינה גרועה מגינים מפני סכרת‪ .‬החשיפה לגירויים אימונולוגיים מונעת את‬
‫התפתחות המחלה‪.‬‬
‫טוקסינים‬
‫השלב השני במחלה הוא השלב שבו יש ירידה של ‪ 50%‬במסת תאי ‪ ,β‬אבל עדיין אין התפרצות של המחלה )רמת‬
‫סוכר בדם היא תקינה ואין סימפטומים‪ ,‬אבל תוך שנה הוא יהיה סכרתי(‪ .‬ניתן לזהות ילדים שנמצאים בשלב זה‬
‫בשתי דרכים‪:‬‬
‫• ל‪ 90% -‬מהילדים יש נוגדנים בדם – ‪ anti-islet cell Ab (ICA), anti-insulin‬ו‪anti-GAD(glutamic -‬‬
‫‪ .(acid decarboxylase‬מניחים שהגורם העיקרי הוא ה‪ .anti-insulin-‬מספיק שיופיע אחד מהנוגדנים‪,‬‬
‫אך ככל ביופיע יותר נוגדנים הסיכון לפתח סכרת עולה‪.‬‬
‫•‬
‫נוכחות שני הקריטריונים האלו אומרת שתוך ‪ 5‬שנים הילד יפתח ‪ .DM-I‬החיסרון בבדיקת הסקר הזאת זה שהיא‬
‫יקרה וגם אם היא שלילית זה לא אומר מה יהיה בעתיד‪ ,‬יכול להיות שהתהליך האוטואימוני יתחיל בעוד מספר‬
‫שנים‪ .‬גם אם מגלים ילד בשלב זה‪ ,‬עדיין אין דרך למנוע את המחלה‪ .‬כיום יש ניסויים לתת ציקלוספורין לדיכוי‬
‫מע' החיסון או לתת חיסון שמונע ממע' החיסון לתקוף את תאי ‪ ,β‬אך אין עדיין תוצאות‪ .‬כיום בדיקת הסקר‬
‫נעשית רק לחולה חדש כדי לדעת בוודאות במדובר ב‪.type I-‬‬
‫השלב השלישי הוא כאשר מסת תאי ‪ β‬מגיעה למסה הקריטית‪ .‬בשלב זה כמות תאי ה‪ β-‬שנשארה אינה יכולה‬
‫‪58‬‬

‫לאזן את רמות הסוכר ולכן רמות הסוכר עולות‪ .‬ברמות סוכר מעל ‪ 180‬מ"ג‪/‬ד"ל יש הפרשת סוכר בשתן ולכן יש‬
‫פוליאוריה )בגלל אפקט אוסמוטי(‪ ,‬אשר גורם לשתייה מרובה )פולידיפסיה(‪ .‬אחד הסימנים יכול להיות שילד‬
‫יתחיל מחדש להרטיב בלילה‪ .‬אח"כ הילד יפסיק לעלות במשקל )‪ ,(FTT‬למרות תזונה תקינה‪ .‬הילד יפסיק להיות‬
‫אקטיבי והוא יהיה חסר אנרגיה‪ .‬ב‪ 25-40% -‬מהמקרים ההתייצגות הראשונים תהיה ע"י קטואצידוזיס )חמצת‬
‫קטוטית סכרתית – ‪.(DKA‬‬
‫‪ – Honeymoon‬מצב שבו ילד שאובחן ‪ DM-I‬ולאחר כחודש מתחילת הטיפול נראה שהוא לא צריך יותר‬
‫אינסולין‪ .‬זהו שלב חולף ואחריו הילד שוב צריך אינסולין‪ .‬זה נגרם בגלל שיכולה להיות לילד כמות תאי ‪ β‬שהיא‬
‫קצת מעל המסה הקריטית אבל בגלל סטרס חיצוני )למשל‪ ,‬מחלה( ‪ DM-I‬התפרצה‪ .‬אחרי חלוף הסטרס הילד‬
‫התאזן שוב )בגלל שיש לו מספיק תאי ‪ (β‬אז נראה שהוא כבר לא צריך אינסולין מבחוץ‪ .‬לאחר זמן קצר המסה‬
‫הזאת תרד לרמה של המסה הקריטית ושוב נראה סכרת‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫הטיפול היחיד ב‪ DM-I-‬הוא אינסולין‪ .‬התרופות שניתנות ב‪ DM-II-‬לא עוזרות כי אין אינסולין בכלל בגוף‪ .‬אפשר‬
‫לתת אינסולין רק בזריקות‪ .‬כיום עוברים לשימוש רק באנלוגים לאינסולין‪ ,‬כבר לא משתמשים באינסולין רגיל‪.‬‬
‫פעם היה ויכוח האם הסיבוכים הם חלק מהמחלה או האם הם בגלל איזון מטבולי לא טוב‪ .‬מחקר ה‪DCCT-‬‬
‫מצא ככל שרמת ‪ HbA1c‬יותר נמוכה כמות הסיבוכים יורדת ) ‪ HbA1c‬הוא המוגלובין שמחובר לגלוקוז‪ .‬הנורמה‬
‫היא בערך ‪ 5%‬מסה"כ ההמוגלובין בדם‪ .‬ככל שרמת הסוכר הממוצעת ב‪ 3 -‬החודשים האחרונים יותר גבוהה‪,‬‬
‫אחוז ‪ HbA1c‬יותר גבוה(‪ .‬גם אם לחולה מסויים יש סיבוך של סכרת )רטינופתיה‪ ,‬נפרופתיה‪ ,‬מיקרואלבומינוריה‪,‬‬
‫נוירופתיה( האיבר המעורב יתדרדר יותר לאט אם מאזנים את הסוכר בדם )לפי ‪ .(HbA1c‬איזון מקטין את‬
‫הסיכון לפתח סיבוכים ובחולה עם סיבוכים האיזון מקטין את קצב ההתדרדרות של החולה‪ .‬החסרונות‬
‫העיקריים של איזון הם שהוא מגביר את הסיכוי להיפוגליקמיה ומשקל‪-‬יתר‪.‬‬
‫האיזון הכי טוב מתקבל ע"י חיקוי ההפרשה הפיזיולוגית של האינסולין‪ .‬בכל היום יש הפרשה קבועה של אינסולין‬
‫)רמה בזאלית( עם פיקים לאחר ארוחות‪ .‬יש שתי שיטות לחיקוי הפרשה זו‪Multiple daily injection – MDI :‬‬
‫)בד"כ ‪ 4‬זריקות ביום( או משאבת אינסולין‪.‬‬
‫‪ – MDI‬הזרקת אינסולין קצר טווח לפני כל ארוחה וזריקה אחת ארוכת טווח לשם השגת רמה בזאלית‪.‬‬
‫‪ – Regular insulin‬מתחיל להשפיע לאחר ‪ 30‬דק'‪ ,‬ההשפעה המקסימאלית היא תוך שעתיים והשפעה נגמרת‬
‫לאחר ‪ 6‬שעות‪.‬‬
‫‪ NPH‬אינסולין – מתחיל תוך שעתיים‪ ,‬שיא השפעה לאחר ‪ 6‬שעות והשפעה נגמרת לאחר ‪ 14‬שעות‪.‬‬
‫ב‪ MDI-‬נותנים זריקת אינסולין רגיל ½ שעה לפני כל ארוחה ונותנים ‪ NPH‬בלילה לפני השינה‪.‬‬
‫אינסולין רגיל נמצא בקומפלקס של ‪ 6‬מול'‪ .‬הוא צריך להתפרק בעור ואז הוא נספג וזה מה שגורם להמתנה של‬
‫חצי שעה לפני תחילת ההשפעה‪ .‬האנלוגים לאינסולין פותחו כדי שלא יתגבשו לקומפלקסים ואז הם פועלים מיד‪.‬‬
‫אחד מהאנלוגים )‪ (insulin aspart‬נוצר ע"י החלפת פרולין בחומצה אספרטית בשרשרת ‪ .β‬את האנלוגים‬
‫מזריקים מיד לפני הארוחה )‪ .(Humalog, Novorapid, Epidra‬האנלוגים מאוד נוחים לשימוש בילדים‪.‬‬
‫הבעיה עם ‪ NPH‬זה שהשיא שלו הוא לאחר ‪ 6‬שעות – המטופל יכול לפתח היפוגליקמיה תוך כדי שינה‪Lantus .‬‬
‫הוא אנלוג שבו יש שינוי בשרשרת ‪ α‬ותוספת לשרשרת ‪ β‬שגורמים לשחרור איטי‪ ,‬דבר שמקנה רמה קבועה של‬
‫אינסולין במשך ‪ 24‬שעות )ולא עולה לשיא ויורד כמו ‪.(NPH‬‬
‫אפקט סומוג'י – בחלק מהחולים נצפית רמה גבוהה של גלוקוז בבוקר‪ ,‬הנוצרת בעקבות גיוס סוכר לדם מהתאים‬
‫כאשר לחולה נוצרה היפוגליקמיה במהלך הלילה‪.‬‬
‫תופעת השחר – הורמוני נוגדי אינסולין שגורמים לרמות נמוכות של אינסולין בבוקר‪ .‬תופעה זו מהווה בעיה‬
‫בטיפול באינסולין בבוקר‪ .‬לטיפול בתופעה זו משתמשים באינסולין ארוך טווח‪.‬‬
‫‪ – Levemir‬אינסולין שנקשר לאלבומין ולכן מופרש באופן מושהה וגורם לאפקט מתמשך וארוך טווח‪.‬‬
‫כיום השימוש ב‪ regular insulin‬ו‪ NPH-‬הולך ויורד‪.‬‬
‫משאבת אינסולין – משאבות שמתוכנתות לתת רמת אינסולין קבועה כל היום‪ .‬לפני כל ארוחה המטופל מפעיל‬
‫אותן על מנת לתת ‪ .bolus‬החיסרון העיקרי הוא שצריך ללכת איתה כל הזמן‪ .‬היתרון הוא שההפרשה היא‬
‫פיזיולוגית וכן חוסכת זריקות מרובות‪ .‬בילדים קטנים משתמשים במשאבה ובעזרת שלט האם מפעילה אותה על‬
‫מנת לתת ‪.bolus‬‬
‫כיום קיים גם חיישן שיכול לחוש את רמת הסוכר‪ .‬השאיפה היא לחבר את החיישן למשאבה כדי שנוכל ליצור‬
‫למעשה לבלב מלאכותי )הפיתוח מעוכב בגלל שהחיישנים עדיין לא אמינים מספיק(‪.‬‬
‫חולה סכרתי שמאוזן היטב הוא בעל תוחלת חיים קצת פחות מבריא )בערך ‪ 4-5‬שנים(‪ .‬איזון בינוני מביא לתוחלת‬
‫חיים כמו של מעשן )קופסה ביום(‪.‬‬

‫‪59‬‬

‫‪:Diabetic Keto-Acidosis‬‬
‫זוהי הבעיה האקוטית החמורה ביותר בחולה סכרת‪.‬‬
‫אינסולין מונע פירוק שומנים מרקמת שומן )מונע ליפוליזה(‪ .‬בזמן רעב הגוף משתמש בגליקוגן בכבד‪ .‬בחולה‬
‫סכרת‪ ,‬גם אם יש סוכר גבוה בדם‪ ,‬הגוף לא יכול לנצל אותו )בגלל חסר באינסולין( ולכן יש פירוק של חומצות‬
‫שומן )‪ (FA‬מרקמת שומן‪ FFA .‬הופכים לגופיפי קטו )קטונים( בכבד – ‪-3) β-OH-buteric acid‬הידרוקסי‬
‫בוטיראט( שהופך ל‪ acetoacetic acid-‬שהופך לאצטון‪ .‬הקטונים הם חומציים ולכן הילד נכנס לחמצת מטבולית‪.‬‬
‫האצטון הוא נדיף ולכן מריחים אותו בנשימה‪.‬‬
‫הגוף מגיב לחמצת ע"י נשימה עמוקה ומהירה – נשימת ‪ .kussmaul‬הגוף גם מנסה להפטר מחומצה ע"י הקאה‪.‬‬
‫מתן שתן מרובה ביחד עם הקאות גורמת להתייבשות‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫ביטוי קליני‪:‬‬
‫הקאות‪ ,‬פוליאוריה‬
‫התייבשות )‪ 5-10%‬מהחולים(‬
‫נשימת קוסמאול )‪ (kussmaul‬וריח אצטון‬
‫כאב בטן ו‪/‬או נוקשות‬
‫התדרדרות נוירולוגית עד קומה‬
‫יש מצב שבו למרות ההתייבשות יש פוליאוריה‪ .‬לכן מתן שתן אינו סימן לכך שהילד לא מיובש‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫מעבדה )רק בערכים אלו חולה יוגדר כ‪:(DKA-‬‬
‫גלוקוז מעל ‪250‬‬
‫בדם יש ‪ pH‬מתחת ל‪7.3 -‬‬
‫ביקרבונט מתחת ל‪15mEq/L -‬‬
‫נוכחות קטונים בדם‬
‫גלוקוז וקטונים בשתן‬
‫סימנים משניים‪:‬לויקוציטוזיס‪ ,‬עליית ברמת עמילז‪.‬‬
‫פעמים רבות נראה היפונתרמיה בגלל נוכחות גלוקוז‪ .‬כל ‪ 100‬מ"ג‪ %‬גלוקוז מעל ‪ ,200‬מוריד נתרן ב‪ 1.6 -‬מא"ק‬
‫לליטר )זה למעשה ‪(pseudohyponatremia‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫הטיפול הראשוני הוא מתן נוזלים כדי למנוע את ההתייבשות‪ .‬אח"כ צריך לתקן את חסרים באלקטרוליטים‪,‬‬
‫לתקן את החמצת ולתת אינסולין‪.‬‬
‫נוזלים – בהתחלה נותנים סליין רגיל במינון של ‪ 10-20‬מ"ל‪/‬ק"ג תוך שעה‪.‬‬
‫אלקטרוליטים – מתייחסים לילד כאילו חסרים לו ‪10%‬נוזלים ממשקלו ומתקנים את החסרים תוך ‪ 48‬שעות‪ .‬יש‬
‫לשים לב שמתן אינסולין עלול לגרום להיפוקלמיה‪ .‬גם תיקון החמצת ומתן ביקרבונט יכולים לגרום להיפוקלמיה‪.‬‬
‫גם לילדים עם אשלגן גבוה יחסית )‪ 5-5.5‬מא"ק לליטר( נותנים אשלגן מראש כדי שלא יכנסו להיפוקלמיה‪.‬‬
‫מאזן חומצה‪-‬בסיס – כיום נותנים ביקרבונט רק במצב של ‪ pH‬מתחת ל‪ .7 -‬מתן ביקרבונט מעלה את הסיכון‬
‫להתפתחות בצקת במח ולכן נותנים אותו רק במקרים קשים‪ .‬לרוב האצידוזיס יתוקן מעצמו ע"י הפרשת גופי‬
‫קטו מהכליה‪ .‬בשיפור הפרפוזיה יש שיפור של החמצת‪.‬‬
‫אינסולין – מתחילים מיד באינסולין ‪ IV‬עד תיקון החמצת‪ .‬במקרים קלים יחסית נותנים אינסולין ‪ .SC‬כאשר‬
‫רמות הסוכר יורדות‪ ,‬מתחילים לתת עירוי עם סוכר תוך כדי מתן אינסולין )כדי למנוע היפוגליקמיה(‪ .‬לא‬
‫מפסיקים את מתן האינסולין‪ ,‬כי אם מפסיקים תהליך הליפוליזה ימשך‪ .‬צריך להמשיך בסוכר ואינסולין עד‬
‫שהליפוליזה מפסיקה וה‪ pH-‬מתאזן‪ .‬גם אם הסוכר בדם עולה חזרה‪ ,‬נותנים יותר אינסולין‪ ,‬לא מורידים את‬
‫כמות הסוכר בעירוי!‬
‫בהמשך הטיפול יכול להיות שנראה עלייה בכמות הקטונים בגלל שהקטונים הראשונים הופכים לאצטון שמגיב‬
‫טוב יותר עם הסטיק של הבדיקה‪.‬‬
‫אם מתקנים את החסר בנוזלים מהר מדי‪ ,‬החולה עלול להתדרדר מבחינת הכרה בגלל בצקת מוחית‪ .‬בזמן ‪DKA‬‬
‫האוסמולריות של הדם עולה‪ .‬על מנת להגן על עצמו המח מעלה את האוסמולריות של התאים ע"י אוסמולים‬
‫אנדוגניים‪ .‬אם מתקנים את ההפרעה מהר מידי האוסמולריות בדם יורדת ולכן נוזלים עוברים לתוך הנוירונים‪,‬‬
‫דבר הגורם לבצקת מוחית ← הרניאציה‪.‬‬
‫הסיבה העיקרית למוות בילדים עם סכרת ‪ type I‬היא ‪ ,DKA‬הגורמת לבצקת מוחית‪ .‬בנוסף בעקבות הגברת‬
‫הנשימה יש היפוקפניה אשר גורמת לכווץ כלי דם ולירידה באספקת הדם למוח‪ .‬בצקת מוחית היא סיבוך של‬
‫טיפול מהיר מידי‪.‬‬

‫‪60‬‬

‫‪ .0‬הנתרן הנמוך נובע מהסכרת‪ .‬האשלגן נראה תקין‪ ,‬אך מקורו באשלגן שיצא מהתאים בעקבות האצידוזיס‪.‬‬
‫‪ .1‬לאחר שעה ה‪ PH-‬ירד קצת בעקבות שיפור הפרפוזיה וכניסה של חומצה לקטית מהפריפריה לסירקולציה‪.‬‬
‫‪ .2‬לאחר שעה נוספת האשלגן יכול להיות נמוך אם לא ניתן לחולה אשלגן‪ ,‬כתוצאה ממתן אינסולין וכניסה של‬
‫האשלגן לתאים‪.‬‬
‫‪ .3‬לאחר שעה נוספת הגלוקוז יכול להיות נמוך מידי בגלל טיפול מהיר מידי‪ .‬במקרה זה ניתן יותר סוכר או נפחית‬
‫את כמות האינסולין‪ .‬הטיפול המועדף הוא הוספה של יותר סוכר ולא הפחתה של האינסולין‪ ,‬כי הפחתה של‬
‫האינסולין תמנע כניסה של סוכר לתאים‬
‫‪ .4‬בצקת מוחית – התיקון היה מהיר מידי‪ .‬במקרה זה הסוכר ירד מהר מידי בין השלבים השונים‪ .‬טיפול במצב‬
‫כזה יהיה במניטול‪ .‬תיקון תקין יעשה במשך ‪ 10‬שעות‪.‬‬

‫‪61‬‬

‫סכרת ‪ -‬פתולוגיה ‪ -‬ד"ר בכר‬
‫סכרת ‪ -‬מחלה כרונית הנגרמת מאיטיולוגיות רבות שבעקבותיה יש היפרגליקמיה ויש בה בעיה במטבוליזם של‬
‫פחמימות‪ ,‬שומנים וחלבונים‪ .‬יש סימנים מיידיים של המחלה ויש סיבוכים לטווח ארוך )לאחר כ‪ 20 -‬שנה(‪.‬‬
‫אינסולין מופרש מתאי ‪ β‬בלבלב‪ .‬יש ‪ 3‬סוגי סכרת עיקריים‪:‬‬
‫‪ – DM-I‬כ‪ 10% -‬מהחולים‬
‫‪ – DM-II‬כ‪ 85% -‬מהחולים‬
‫‪ DM‬מסוג מונוגני – מחלות גנטיות די נדירות שפוגעות בהפרשת האינסולין ו‪/‬או פעולת תאי ‪.β‬‬
‫יש גם מקרים של סכרת משניים לניתוחים‪ ,‬פנקריאטיטיס‪ ,‬אנדוקרינופתיות‪ ,‬תרופות )בעיקר סטרואידים(‬
‫ואחרים‪.‬‬
‫‪:DM-I‬‬
‫זוהי מחלה ראשונית בתאי ‪ .β‬יש פגיעה בתאים עצמם ולכן אין יצירת אינסולין‪ .‬זוהי מחלה בעלת רכיב גנטי‬
‫מובהק‪ .‬ב‪ 95% -‬מהחולים יש ‪ HLA-DR3‬או ‪) DR4‬אבל לא לכל מי שיש את האללים הנ"ל יש סכרת(‪ .‬המחלה‬
‫לא מופיעה מלידה‪ ,‬אלא לרוב מופיעה בעשור השני לחיים‪ .‬למחלה יש מנגנון אוטואימוני – בשלבים הראשונים‬
‫של המחלה רואים תאי ‪ T‬שתוקפים את תאי ‪ .β‬טיפול אימונוסופרסיבי יכול להאט את התקדמות המחלה‪ .‬לא‬
‫ברור מה גורם להופעת המתקפה האוטואימונית – יכול להיות שזה קשור לוירוסים‪ ,‬אבל מצד שני ‪ DM-I‬יותר‬
‫שכיח במדינות מפותחות‪ ,‬איפה שיש פחות זיהומים‪ .‬ייתכן וזיהומים מגנים מפני התפתחות המחלה‪.‬‬
‫מיקרוסקופית רואים שלבלב האקסוקריני הוא שמור לחלוטין ויש דלקת מונונוקלארית שפוגעת רק באזור‬
‫האנדוקרינית )‪ (insulitis‬וזה פתוגנומוני ל‪.DM-I-‬‬
‫‪:DM-II‬‬
‫במחלה זו יש עמידות לאינסולין וזה מה שגורם להיפרגליקמיה‪ .‬בשלבים הראשונים של המחלה )שיכולים להיות‬
‫הרבה שנים( אין בעיה בהפרשת האינסולין‪ ,‬הגוף פשוט לא מגיב לאינסולין )אפשר אפילו למצוא יתר‪-‬אינסולין‬
‫בדם(‪ .‬לאורך זמן יש הפרעות ביצירת והפרשת אינסולין בגלל "התעייפות" של תאי ‪ .β‬בשלב המוקדם אין ביטוי‬
‫מורפולוגי למחלה – שינויים מורפולוגים נראים רק בשלבים המתקדמים‪ ,‬יש אטרופיה של תאי ‪ β‬בלבלב‪.‬‬
‫גם ל‪ DM-II-‬יש מרכיב גנטי מובהק – ההתאמה בין תאומים זהים היא גבוהה מאוד )‪ ,(80-90%‬יותר אפילו מ‪-‬‬
‫‪ .DM-I‬יש קשר רב בין המחלה להשמנת יתר – ‪ 80%‬מחולי ‪ DM-II‬הם שמנים )השמנה מרכזית(‪ .‬פעמים רבות‬
‫הרזייה הופכת את המחלה ללטנטית‪.‬‬
‫בלבלב של חולי ‪ DM-II‬לאחר שנים רבות רואים עמילואידוזיס )‪.(amylin‬‬
‫סיבוכים ארוכי טווח של סכרת‪:‬‬
‫בגדול‪ ,‬כל הסיבוכים נובעים מפגיעה בכלי דם – הן גדולים )‪ (macroangiopathy‬והן קטנים )‪.(microangiopathy‬‬
‫הפגיעה בכלי דם קטנים פוגעת בעיקר ברשתית‪ ,‬כליה‪ ,‬עצבים פריפרים וחלק דיסטלי של גפיים תחתונות‪ .‬הפגיעה‬
‫בכלי דם הגדולים פוגעים בעיקר בקרוטידים‪ ,‬אבי‪-‬העורקים‪ ,‬כלי דם קורונרים – למעשה אותם כלים שנפגעים‬
‫בטרשת עורקים רגילה‪ ,‬רק יותר מהר ויותר מוקדם מאשר טרשת באנשים בלי סכרת‪.‬‬
‫לחולים סכרתיים יש רגישות מוגברת לזיהומים )יש דיכוי חיסוני קל( – בעיקר זיהומים מחיידקים ופטריות‪.‬‬
‫אחרי ‪ 20-25‬שנה של סכרת רואים נגעים טרשתיים רבים בכלי הדם הגדולים‪ .‬חולים סכרתיים מפתחים מחלות‬
‫לב בשכיחות מוגברת יותר‪ ,‬בגיל יותר מוקדם ועם תמותה יותר גבוהה‪ .‬בכלי דם בינוניים רואים מיקרוסקופית‬
‫תמונה של טרשת עורקים )כמו אצל כל אדם עם מחלת לב קורונרית(‪ – Arteriolosclerosis .‬מחלה שרואים‬
‫בעיקר בחולים סכרתיים )אבל זה לא ספציפי‪ ,‬יכול להופיע גם בחולים עם יל”ד ואצל קשישים(‪ .‬יש פיברוזיס‬
‫קונצנטרי של דופן העורקיק והחלל נעשה קטן יותר – ‪.onion-skin pattern‬‬
‫כלי דם קטנים – ‪ microangiopathy‬היא ממצא פתוגנומני לסכרת‪ .‬יש עיבוי של דופן קפילרות שנצבעים חיובי ל‪-‬‬
‫‪ ,PAS‬עם חלל תקין‪ .‬אין בעיה בזרימת דם‪ ,‬אבל זה מפריע למעבר של גזים ומומסים מהקפילרה‪.‬‬
‫‪ – Diabetic nephropathy‬הפגיעה היא בעיקר בגלל פגיעה בקפילרות של הגלומרולי‪ .‬יש גם טרשת של עורק‬
‫הכליה ופגיעה היאלינית בעורקיקים‪ .‬הפגיעה הפתוגנומונית היא ‪ – nodular glomerulosclerosis‬סקלרוזיס‬
‫במזנגיום עם לולאות מסביב‪ .‬ב‪ EM-‬של הקפילרות רואים עיבוי של הדופן שלהן – העיבוי לא מכיל קומפלקסים‬
‫אימוניים‪ ,‬אלא הוא נוצר בגלל שקיעת חלבונים‪.‬‬
‫לחולה הסכרתי יש גלומרולונפריטיס עם ‪ pyelonephritis‬וזה יכול לגרום ל‪ ,papillary necrosis-‬סימן ל‪GN-‬‬
‫חמור ביותר‪.‬‬

‫‪62‬‬

‫עין – המיקרואנגיופתיה יכולה לגרום לשני סוגי רטינופתיה – ‪ proliferative‬ו‪ .non-proliferative-‬נוסף לפגיעה‬
‫ברשתית יכול להיות קטרקט וגלאוקומה‪ .‬ברטינופתיה עם פרוליפרציה רואים הופעת כלי דם חדשים‬
‫)‪ (collaterals‬בגלל הפגיעה בכלי דם הישנים‪ .‬הכלים החדשים הם לא טובים ויש בריחת חלבונים‪ ,‬בצקת‬
‫ודימומים מקומיים‪ .‬ברטינופתיה בלי‪-‬פרוליפרציה אין כלי דם חדשים‪ ,‬אבל יש פגיעה מיקרוסקופית בכלי הדם‪,‬‬
‫בצקת ודימומים ברשתית‪.‬‬
‫הגלאוקומה יכולה לגרום לכיבים ברשתית‪.‬‬
‫נוירופתיה פריפרית סימטרית בעיקר בגפיים התחתונות‪ .‬הפגיעה היא גם מוטורית וגם‬
‫סנסורית‪ ,‬אבל בעיקר סנסורית‪ .‬יכולה להיות גם נוירופתיה אוטונומית או נוירופתיה אסימטרית מוקדית‪ .‬הפגיעה‬
‫בעצבים היא משולבת – המיקרואנגיופתיה גורמת לאיסכמיה לעצב הפרפרי וכן יש פגיעה ישירה בתאי שוואן ולכן‬
‫יש הרס של המיאלין‪.‬‬
‫מנגנונים לסיבוכים הנ"ל‪:‬‬
‫יש ‪ 3‬מנגנונים עיקריים שידועים וכנראה יש עוד כמה שלא מוכרים עדיין‪:‬‬
‫‪ .1‬פגיעה אוסמוטית בתאים שלא תלויים באינסולין – לא כל התאים צריכים אינסולין בשביל להכניס גלוקוז ולכן‬
‫כאשר גלוקוז עולה יש כניסה מוגברת של סוכר לתאים‪ .‬התאים שנפגעים הם בעיקר אנדותל ותאים נוירונלים‪.‬‬
‫לשם פירוק גלוקוז צריך ‪ NADPH‬שגם דרוש לשם יצירת ‪) GSH‬גלותתיון(‪ .‬כאשר יש הרבה גלוקוז‪ ,‬יש מעט‬
‫‪ <- NADPH‬מעט ‪ <- GSH‬פגיעה חימצונית תאים‪.‬‬
‫‪ .2‬גלוקוז ברמה גבוהה בתוך התא מפעיל את ‪ protein kinase C – PKC‬שגורם לתהליכים רבים בתוך התא –‬
‫נאווסקוליזציה‪ ,‬וזוקונסטריקציה‪ ,‬שקיעת ‪ ,ECM‬ירידה בפיברינוליזיס‪ ,‬דלקת ועוד‪.‬‬
‫‪ – Non-enzymatic glycosylation .3‬רמת גלוקוז גבוהה גורמת ליצירת הרבה ‪irreversible advanced‬‬
‫‪ ,glycosylation end-products – AGEs‬תוצרי פירוק גלוקוז שנקשרים לחלבונים בצורה בלתי הפיכה‪AGEs .‬‬
‫נקשרים לקולגן ‪) I‬וזה גורם לפגיעה בגמישות עורקים גדולים(‪ ,‬קולגן ‪) IV‬מרכיב של ממברנה בזאלית – יש פגיעה‬
‫בממברנה ויש מעבר לא מבוקר של חומרים‪ ,‬למשל ‪ <- LDH‬טרשת(‪.‬‬
‫שמירה על רמה נמוכה של גלוקוז בדם מונעת את המנגנונים הנ"ל ולכן מעכבת את הופעת הסיבוכים‪ ,‬אבל זה לא‬
‫מונע את הסיבוכים )רק מעכב את הופעתם( ולכן כנראה יש מנגנונים נוספים שגורמים לפגיעה חוץ ממנגנונים‬
‫אלו‪.‬‬

‫‪63‬‬

‫המטואונקולוגיה‬

‫‪64‬‬

‫קלסיפיקציה של מחלות נאופלסטיות המטולוגיות ‪ -‬ד"ר צוקרמן‬
‫מטרת הקלסיפיקציה היא לזהות את המחלה הספציפית אצל החולה ולפי זה לדעת את הפרוגנוזה‪ ,‬המהלך‬
‫והטיפול במחלה‪ .‬המע' ההמטופואטית מחולקת לשתי שורות עיקריות‪ :‬שורה לימפטית ושורה מיאלואידית‪ .‬תא‬
‫האב המשותף הוא תא אב פלוריפוטנטי – זהו תא בעל יכולת של ‪ self renewal‬ויכולת התמיינות לשורות התאים‬
‫השונות‪ .‬הוא נמצא במח העצם‪ ,‬תא גדול עם גרעין אחד ומעט ציטופלסמה‪ .‬יש לו סמן ספציפי על פני הממברנה –‬
‫‪ .CD34‬תא האב הפלוריפוטנטי יכול להתמיין לתא לימפואידי ולתא מיילואידי‪ .‬תא האב של השורה‬
‫המיאלואידית נקרא ‪colony forming unit – granulocyte, erythrocyte, monocyte, - CFUGEMM‬‬
‫‪ .megakaryocyte‬כאשר הבעיה היא בתא האב‪ ,‬נראה מחלה שתתבטא בפגיעה בכל שורות התאים‪ .‬אם יש רק‬
‫תאים מילואידים‪ ,‬הבעיה היא בתא האב המילואידי‪.‬‬

‫בלויקמיה הבעיה היא בתאים "שנתקעו" בתא מוקדם בהתפתחות ולכן הבעיה היא במח העצם‪ .‬הלויקמיה יכולה‬
‫לנבוע מכל אחד מהמרכיבים של השורה המילואידית )של ‪ ,RBC‬טסיות‪ ,‬מונוציטים וכו'(‪.‬‬
‫בלימפומה יש בעיה בתא מאוחר בהתפתחות של השורה הלימפטית )‪ T, B‬או ‪ (NK‬ולכן ההתרבות תהיה מחוץ‬
‫למח העצם – בקשריות הלימפה‪.‬‬
‫ההתמיינות של התאים מכוונת ע"י ציטוקינים שונים שמופרשים בעיקר ע"י תאי ‪ ,T‬אבל גם ע"י תאי סטרומה‬
‫ותאים נוספים )‪ .(NK‬התמיינות ל‪ RBC-‬מושפעת מאריתרופואטין )‪ ,(EPO‬התמיינות נויטרופילים ומוניציטים‬
‫מושפעת מ‪ CSF-‬שונים‪ G-CSF .‬משמש לטיפול בנויטרופניה וגורם להתמיינות לנויטרופילים‪ .EPO .‬כל‬
‫הציטוקינים השונים מופרשים מתאים של מע' הדם‪ ,‬למעט ‪) EPO‬מהכליה( ותרומבופואטין )מהכבד(‪ .‬בין‬
‫הציטוקינים השונים יש אפקט סינרגיסטי‪.‬‬
‫המחלות ההמטואונקולוגיות מחולקת למיילואידיות‪ ,‬לימפואידיות‪ ,‬היסטוציטריות )מהיסטיוציטים( ושל תאי‬
‫‪) mast‬השתיים האחרונות הן נדירות(‪ .‬שלבי הקלסיפיקציה‪:‬‬
‫‪ o‬מורפולוגיה ‪ -‬בכל קבוצה מתחילים את הקלסיפיקציה לפי מראה התאים החולים ‪ -‬גודל התא‪ ,‬מראה‬
‫הגרעין‪ ,‬מראה הציטופלסמה‪ ,‬המצאות גרנולות וכו'‪ .‬הבעיה היא שיש חוסר‪-‬התאמה רב בין רופאים‬
‫שונים ולכן מורפולוגיה לבדה לא מספיקה לאבחון המחלה‪.‬‬
‫‪ o‬אימונוהיסטוכימיה ‪ -‬למשל‪ ,‬בהרבה מקרים של לויקמיה מילואידית תהיה צביעה חיובית ל‪-‬‬
‫‪ .myeloperoxidase‬בלויקמיה לימפובלסטית הצביעה לאנזים הזה תהיה שלילית‪ ,‬אך תהיה צביעה‬
‫חיובית ל‪) TdT-‬שנמצא בשלבים ראשונים של ההתמיינות(‪.‬‬
‫‪ o‬אפיון תאים‪ .immunophenotype -‬בשיטה זו בודקים את האנטיגנים שעל פני התאים ) ‪cluster‬‬
‫‪ .(designation‬בלויקמיה מיאלואידית יהיו ‪ CD13‬ו‪ .33 -‬בלויקמיה של תאי ‪ B‬יהיו ‪,CD20, 10, 19, 23‬‬
‫בתאי ‪ T‬יהיו ‪ CD5, 3,7‬ועוד‪ CD34 ,‬מאפיין את תא הגזע הפלוריפוטנטי‪.‬‬
‫‪ o‬בדיקה גנטית – עוזרת בהבנת מנגנון המחלה‪ ,‬דבר המאפשר לקבוע האם יש טיפול ספציפי‪ .‬השינויים‬
‫‪65‬‬

‫הגנטיים הם שינויים שנרכשו במשך השנים‪ ,‬כאשר לרוב מדובר במספר שינויים‪ .‬את הבדיקה הגנטית‬
‫אפשר לעשות ע"י ציטוגנטיקה ובניית קריוטיפ או בעזרת ‪ CML .PCR/FISH‬מאופיין ע"י טרנסלוקציה‬
‫של כרומוזום ‪ 9‬ו‪) 22 -‬כרומוזום פילדלפיה( שגורמת ליצירת חלבון אבנורמלי )‪ (bcr-abl‬אשר בעל פעילות‬
‫קונסטיטוטיבית של ‪ ,tyrosin kinase‬דבר הגורם לפרוליפרציה מוגברת‪ .‬את הטרנסלוקציה אפשר לגלות‬
‫בעזרת ‪ PCR‬ו‪ .FISH-‬כיום יש טיפול ספציפי בעזרת ‪ gleevec‬שחוסם ספציפית את החלבון‪ .‬חייבים‬
‫לעשות בדיקות גנטיות מתאים מלשד העצם )כי רק שם יש תאים מתחלקים(‪ .‬ניתן לעשות ‪ PCR‬רק‬
‫כאשר יש חשד לפגם ספציפי‪ ,‬אי אפשר לעשות ‪ PCR‬לכל הפגמים האפשריים‪.‬‬
‫‪ o‬התסמונת קלינית – אם יש הגדלה של בלוטות לימפה וטחול‪ ,‬זאת לא תהיה מחלה מיאלואידית אלא‬
‫לימפואידית‪.‬‬
‫מחלות השורה המיאלואידית‪:‬‬
‫יש ‪ 3‬קבוצות מחלות עיקריות‪:‬‬
‫‪ .1‬מחלות מיאלופרוליפרטיביות ‪MPD -‬‬
‫‪ .2‬תסמונות מיאלודיספלסטיות ‪MDS -‬‬
‫‪AML - acute myeloid leukemia .3‬‬
‫‪ MPD‬ו‪ MDS-‬הן מחלות ברמת תאי האב‪ ,‬מונוקלונאליות )בניגוד לדלקת שהיא פוליקלונאלית(‪ ,‬ולשתיהן יש‬
‫פוטנציאל לויקומוגני )יכולת מעבר ללויקמיה חריפה – ‪ CML .(AML‬שייך לקבוצת ה‪ ,MPD-‬והוא יוצא דופן‬
‫משום שיכול לעבור גם ל‪ AML-‬ו‪ ,ALL-‬דבר המצביע על כך שהתאים יותר מוקדמים בהיררכיה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫‪ – MPD‬מחלה ברמת תאי האב המאופיינת ע"י המטופואזיס אפקטיבי )ואפילו מוגבר(‪ ,‬דבר הגורם לעלייה‬
‫בספירת הדם הפריפרי של אחת או יותר מהשורות‪ .‬למחלה ישנה נטייה לעבור ללויקמיה חריפה‪ .‬המחלות‬
‫השייכות לקבוצה זו‪:‬‬
‫‪ – Polycythemia vera‬יש עלייה בעיקר ברמות ‪ ← RBC‬המטוקריט והמוגלובין מגובים‪ .‬יש ‪ 10%‬סיכוי ל‪AML-‬‬
‫‪ – Essential thrombocytosis‬יש עליה בעיקר בטרומבוציטים‪ .‬מחלה זו לא עוברת ללויקמיה‪.‬‬
‫‪ – Myelofibrosis‬יש ריבוי או גירוי מוגבר של פיברובלסטים בלשד העצם שיוצרים עודף קולגן וצלקות בלשד‪ .‬לא‬
‫ברור האם הפיברובלסטים הם פגומים או שיש ייצור יתר של פיברובלסטים תקינים‪ .‬יש סיכוי של ‪ 10%‬להפוך ל‪-‬‬
‫‪ .AML‬משום שיש בעיה בייצור של תאי מע' הדם‪ ,‬הטחול מתחיל בהמטופואיזה ולכן נראה טחול מאוד גדול‪.‬‬
‫‪ Polycythemia vera‬ו‪ Essential thrombocytosis-‬יכולים להפוך ל‪. Myelofibrosis-‬‬
‫‪ – CML‬יש שגשוג של השורה הנויטרופילית‪ 100% .‬מהחולים מפתחים לויקמיה חריפה תוך ‪ 4-5‬שנים ללא‬
‫טיפול‪.‬‬

‫–‬

‫‪ – MDS‬זוהי מחלה קלונלית של תאי אב‪ .‬ההמטופואיזה אינה תקינה )התאים נהרסים עוד במח העצם( ולכן בדם‬
‫הפריפרי תהיה ירידה בספירת הדם )כל או חלק מהשורות(‪ .‬כמו כן התאים נראים דיספלסטיים‪ .‬לעיתים קרובות‬
‫יש שינויים גנטיים בתאים עם נטייה גבוהה לעבור ל‪ .AML-‬יש ‪ 3‬קבוצות מחלות עיקריות‪:‬‬
‫‪ Refractory anemic‬עם‪/‬בלי ‪ – ringed sideroblasts‬הקבוצה עם הסיכוי הכי נמוך להפוך ל‪.AML-‬‬
‫‪refractory anemia w/ multilineage dysplasia‬‬
‫‪ – Refractory anemia w/ excess blasts‬יש ‪ 20-30%‬בלסטים‪ .‬מעשית מחלה זו כבר נחשבת ‪.AML‬‬
‫המחלות יכולות להיות המשכיות או שהחולה יעבור משלב אחד ישירות ללויקמיה‪.‬‬

‫–‬

‫‪ – AML‬מוגדרת כנוכחות של מעל ‪ 20%‬בלסטים במח העצם‪ .‬בלסט הוא תא ביניים של תהליך התמיינות שורה‬
‫מסויימת שלא מסיים את ההתמיינות שלו ולכן מצטבר‪ .‬הגרעין מאוד גדול ויש מעט ציטופלסמה‪ .‬תהיה עלייה‬
‫בספירה של השורה הפגועה ושאר השורות יהיו מופחתות בגלל שלשד העצם יהיה תפוס ע"י התאים הממאירים‪.‬‬
‫סוגי ‪:AML‬‬
‫טרנסלוקציה ספציפית – לחולים אלו יש פרוגנוזה טובה יחסית והם לרוב לא זקוקים להשתלת מח עצם‪.‬‬
‫טרנסלוקציות נפוצות ‪ -‬טרנסלוקציה )‪ ,(21;8‬טרנסלוקציה )‪ inversion (17;15‬של ‪.16‬‬
‫‪ AML‬שהתחילה כ‪ .MDS-‬לרוב מחלה זו דורשת טיפול יותר אגרסיבי‪.‬‬
‫‪ AML‬שהופיעה לאחר טיפול כמותרפי קודם‪ .‬אלו הלויקמיות הקשות ביותר ולכן הטיפול חייב להיות מאוד‬
‫אגרסיבי‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪66‬‬

‫‪ – M6‬שורה אדומה‪ – M7 ,‬מגאקריובלסטים‪ – M0-M2 ,‬תאים מיאלואידיים‪ -M4-M5 ,‬מונוציטרים‪.‬‬
‫‪ ,acute promyelocytic leukemia - M3‬מאופיינת ע"י טרנסלוקציה )‪ (17;15‬שמערבת גנים שקשורים לרצפטור‬
‫גרעיני לחומצה רטינואית )ויטמין ‪ .(A‬כיום נותנים ויטמין ‪ A‬כחלק מהטיפול‪ .‬לרוב הקבוצות יש סמנים מוגדרים‪.‬‬
‫הנטייה היא להבין כמה שיותר את המנגנון הגנטי ולפיו למצוא טיפולים ספציפיים‪.‬‬
‫שורה לימפואידית‪:‬‬
‫יש גידולים של תאי ‪ ,B‬תאי ‪ T/NK‬ומחלת הודג'קינס )‪ .(HD‬בתאי ‪ B‬ו‪ T-‬יש גידולים של תאים צעירים או בוגרים‬
‫)לימפומה ומיאלומה– תאים בוגרים‪ ,‬לויקמיה – תאים צעירים(‪.‬‬
‫קשרית מורכבת מקורטקס )בעיקר תאי ‪ (B‬ומדולה )בעיקר תאי ‪ .(T‬הזקיקים בתוך הקשרית מורכבים ממרכז‬
‫)‪ ,(germinal center‬אזור צווארון )‪ (mantle‬ואזור ביניים )‪ .(marginal zone‬לימפומות יכולות לנבוע מכל אחד‬
‫מהאזורים הללו‪.‬‬
‫קלסיפיקציה של לימפומה מסוג לא‪-‬הודג'קינס )‪:(NHL‬‬
‫∗ ‪Cell type: B/T‬‬
‫∗ ‪Cell size: small/large‬‬
‫∗ ‪Cell morphology: cleaved/noncleaved‬‬
‫∗ ‪Cell origin: follicullar/marginal/mantle‬‬
‫∗ ‪Lymph Node architecture: follicular/diffuse‬‬
‫מחלות הנובעות מתאי ‪ pre-B‬במח העצם – ‪(LBL) Lymphoblastic lymphoma ,ALL‬‬
‫מחלות הנובעות מתאי ‪ B‬בוגרים נאיביים בבלוטת לימפה – ‪(MCL) Mantle cell lymphoma ,CLL‬‬
‫מחלות הנובעות מתאי ‪ B‬ב‪follicular ,(DLBCL) diffused large B cell lymphoma – germinal center-‬‬
‫‪.HD ,Burkitt's lymphoma ,lymphoma‬‬
‫מחלות הנובעות מ‪marginal zone lymphoma ,CLL – memory B cell-‬‬
‫מחלות הנובעות מתאי פלסמה – ‪multiple myeloma‬‬
‫‪ – DLCL‬מחלה של ה‪ .germinal cell-‬הגידול מחק את האזור הפוליקולרי ויצר תאים גדולים‪.‬‬
‫ספירה גבוהה של תאים צעירים היא לרוב לויקמיה‪ ,‬והפגיעה היא במח העצם‪ .‬בלוטות לימפה מוגדלות ותאים‬
‫בוגרים מאפיינת לרוב לימפומה‪.‬‬
‫החלוקה של הלימפומות יכולה להיות ביולוגית )לפי צורה‪ ,‬פנוטיפ אימונולוגי – ‪ ,CD‬סמנים גנטיים ועוד( ואת זה‬
‫מנסים להתאים לקליניקה‪ .‬לימפומות מחולקות לתא ‪ B‬מוקדם או מאוחר‪ ,‬תא ‪ T‬מוקדם או מאוחר ו‪HD-‬‬
‫קלאסי‪/‬לא קלאסי(‪.‬‬

‫‪67‬‬

‫משך השרידות של האם אפשר להבריא האם יש צורך לטפל‬
‫חולים ללא טיפול‬
‫‪Non-hodgkin's‬‬

‫‪Hodgkin's‬‬

‫מחלה איטית –‬
‫‪Indolent‬‬
‫אגרסיבי‬
‫מאוד אגרסיבי‬
‫כל הסוגים‬

‫לרוב אי אפשר לטפל ממתינים עם טיפול‬
‫עד שיש סימפטומים‬

‫שנים‬

‫בחלק מהחולים‬
‫חודשים‬
‫בחלק מהחולים‬
‫שבועות‬
‫משתנה – חודשים עד לרוב אפשר לרפא‬
‫שנים‬

‫יש קשר רב בין המורפולוגיה לקליניקה‪ ,‬לפרוגנוזה ולאופן הטיפול בכל מחלה‪.‬‬

‫‪68‬‬

‫יש לטפל‬
‫יש לטפל‬
‫יש לטפל‬

‫היבטים מולקולרים בהמטו‪-‬אונקולוגיה ‪ -‬ד"ר סהר‬
‫סרטן היא מחלה גנטית ואפיגנטית‪ .‬היא גנטית בגלל שיש שינויים בגנים אבל היא גם אפיגנטית בגלל שיש גם‬
‫שינויים שלא משנים את רצף ה‪ DNA-‬אבל משפיעים על ביטוי הגנים‪.‬‬
‫הגנים שקשורים לסרטן מחולקים לשתי קבוצות עיקריות‪) protooncogenes :‬גנים שכאשר הם משתנים הם‬
‫פועלים ביתר ולכן יש עידוד פרוליפרציה( ו‪) tumor-suppressor genes - TSG-‬גנים שכאשר הם משתנים מוסר‬
‫העיכוב על ההתקדמות לסרטן – הגנים האלו מעכבים חלוקת תאים או מעודדים אפופטוזיס(‪ .‬לפרוטואונקוגנים‬
‫יש אופי דומיננטי ול‪ TSG-‬יש אופי רצסיבי‪ .‬השינויים יכולים להיות מסוג מוטציות נקודתיות‪ ,‬אמפליפיקציה‬
‫וטרנסלוקציות‪/‬אינברסיות )פרוטואונקוגנים( או חסרים ומוטציות )‪ .(TSG‬יש גם אפשרות למתילציות שיגרמו‬
‫להפסקת פעילות ‪) TSG‬שינוי אפיגנטי(‪ .‬שפעול פרוטואונקוגנים יותר נפוץ במחלות המטולוגיות‪ ,‬ואילו‬
‫אינאקטיבציה של ‪ TSG‬יותר נפוצה בגידולים סולידיים‪.‬‬
‫פרוטו – אונקוגנים‬
‫‪tumor suppressor genes‬‬
‫מוטציות משפעלות‬
‫‪gain-of -function‬‬

‫מוטציות הגורמות לאובדן פעילות‬
‫‪loss- of –function‬‬
‫אופי רצסיבי – שני האללים לא‬
‫פועלים‬
‫גנים שפעילותם מעכבת חלוקת‬
‫תאים או מעודדת אפופטוזיס‬

‫אופי דומיננטי –‬
‫מספיקה מוטציה באלל אחד‬
‫גנים הקשורים בהגברת קצב‬
‫חלוקת תאים‬
‫או התמינותם‪ ,‬או בהארכת משך‬
‫חיי התא‬
‫מוטציות נקודתיות‪ ,‬אמפליפיקציה מוטציות נקודתיות‪ ,‬חסר של הגן או‬
‫של זרוע כרומוזום או של כל‬
‫של הגן‪ ,‬ארגון‪-‬מחדש )ע"י‬
‫הכרומוזום‬
‫טרנסלוקציה או אינברסיה(‬
‫מתילציה‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫מסלול העברת סיגנל מיטוגני‪:‬‬
‫ליגנד מתחבר לרצפטור שמפעיל קסקדת פרוטאין קינאזות שגורמת להפעלת פקטור שעתוק בגרעין שגורם‬
‫לשעתוק‪ .‬אם יש הפעלה מוגברת של הרצפטור‪ ,‬למשל‪ ,‬אז האות לחלוקה יהיה מוגבר וזה יכול לגרום לסרטן‪.‬‬
‫לשם התפתחות סרטן צריך את התכונות הבאות‪:‬‬
‫גורמי גדילה עצמיים – חוסר תלות בגורמי גדילה חיצוניים‬
‫חוסר רגישות לסיגנלים מעכבי גידול‬
‫התחמקות ממנגנונים אפופטוטיים‬
‫יכולת התרבות בלתי מוגבלת‬
‫לגידולים מוצקים )לא המטולוגים( יש גם אנגיוגנזה בלתי מוגבלת ויכולת פלישה לרקמות שונות‪ .‬בגידולים‬
‫מוצקים בד"כ השינוי הראשון זה הפסקת פעילות ‪ TSG‬בעוד שבגידולים המטולוגים השינוי הראשון הוא בד"כ‬
‫שפעול פרוטואונקוגן‪.‬‬
‫פעם המודל היה שמוטציות מצטברות עד שיש גידול ממאיר שגדל ללא אבחנה ופולש לרקמות שונות‪ .‬כיום יש‬
‫מודל שאומר שיש שינויים אפיגנטים שגורמים ליצירת מאגר תאים בעלי פוטנציאל סרטני ובאחד מהתאים יש‬
‫שינוי גנטי שיוצר גידול שפיר ושינויים נוספים יוצרים גידול ממאיר‪ .‬כלומר ההבדל בין המודלים זה שהשינוי‬
‫הראשון הוא אפיגנטי‪.‬‬
‫מרבית ה‪ AML-‬מתפתחים ממוטציות המצטברות בתאי גזע המטופואטים ‪ Cancer stem cells – CSC‬ומתוכם‬
‫נוצרים הבלסטים שרואים במחלה‪ .‬כיום סוברים שהטיפול צריך להיות מכוון ל‪ CSC-‬כדי למנוע את הישנות‬
‫המחלה‪.‬‬
‫מתילציה נמצאת בתבנית מסודרת על רצפי ‪) CG‬אזורים עם צפיפות גבוהה של רצפי ‪ CG‬ללא מתילציה נקראים‬
‫‪ CpG islands‬והם נמצאים בפרומוטורים של גנים שלא מושתקים(‪ .‬בגידולים יש שינוי במבנה המתילציה‪ ,‬למשל‬
‫היפר‪-‬מתילציה של פרומוטור של ‪ TSG‬וזה גורם להשתקתו ואז מושתקים מסלולים של תיקון ‪ ,DNA‬אפופטוזיס‬
‫ומניעת התרבות התא‪ .‬ב‪ AML-‬ו‪ CLL-‬נמצאו גנים רבים עם היפרמתילציה‪.‬‬
‫לכל תא בגוף יש פוטנציאל הכפלה מוגבל בגלל התקצרות הטלומר בכל מחזור שכפול )בערך ‪ 50-250‬בסיסים(‪.‬‬
‫בתאי זרע וביצה יש טלומרז שמאריך את הטלומר מחדש‪ .‬בתא סומטי האנזים מושתק ולכן כאשר הטלומר‬
‫מתקצר מספיק התא לא יכול להשתכפל יותר‪ .‬תאים ממאירים מפעילים מחדש את הטלומרז – במעל ‪ 70%‬מה‪-‬‬
‫‪ AML‬נמצא טלומרז מופעל‪.‬‬
‫‪69‬‬

‫‪:p53‬‬
‫זהו חלבון שכאשר יש פגיעה ב‪ DNA-‬רמתו עולה והוא עוצר את התחלקות התא‪ .‬אם הנזק לא נרחב מדי התא‬
‫הולך לתיקון ולאחר שהנזק תוקן התא ממשיך בחלוקה‪ .‬אם הנזק הוא נרחב אז התא עובר אפופטוזיס‪ .‬כאשר יש‬
‫מוטציה ב‪ p53-‬הוא לא יגיב לנזקים ל‪ DNA-‬ולכן המוטציות יישארו והפוטנציאל הסרטני יוגבר‪ .‬בהרבה גידולים‬
‫המטולוגים לא מצאו ‪ P53‬מוטנטי‪ ,‬אבל מצאו פגמים במסלול הפעולה שלו‪.‬‬
‫טרנסלוקציות‪:‬‬
‫הראשונה שהתגלתה היא טרנסלוקציה )‪) (22;9‬כרומוזום פילדלפיה( שאופיינית ל‪ ,CML-‬הגורמת ליצירת חלבון‬
‫כימרי חדש ‪ .bcr-abl‬ה‪ abl-‬הוא תירוזין‪-‬קינאז שפועל בציטופלסמה ובגרעין‪ .‬הוא מפעיל מסלול ביוכימיים רבים‬
‫ מוביל לשפעול מסלולי הסיגנל של ‪ STAT , RAS‬ו ‪ PI-3K -‬דבר המעכב אפופטוזיס‪ ,‬מעורר פרוליפרציה ויוצר‬‫חוסר תלות בפקטורי גדילה‪.‬‬
‫כנראה שרמת הביטוי משפיעה על הפעלת מעגלים שונים )ולכן על שלב המחלה(‪ .‬על מנת ש‪ CML-‬יהפוך‬
‫לממאירות מלאה )‪ (blast crisis‬יש צורך במוטציות נוספות‪ :‬למשל‪ ,‬אינאקטיבציה של ‪ Rb, p53‬ועוד‪ .‬אפשר‬
‫למצוא גם טרנסלוקציה נוספת )עוד כרומוזום פילדלפיה(‪ ,‬טריזומיה של כרומוזום ‪ 8‬או איזוכרומוזום ‪17q‬‬
‫והפעלת טלומרז‪.‬‬
‫כיום קיימת תרופה‪ ,gleevec ,‬שנקשרת ספציפית לחלבון ההיברידי ומונעת את פעילותו‪.‬‬
‫‪ – APL – acute promyelocytic leukemia‬מאופיינת ע"י טרנסלוקציה של )‪ (17;15‬ולכן נוצר שילוב של ‪RAR‬‬
‫)רצפטור לחומצה רטינואית ‪ (RA -‬ו‪ .PML-‬במצב נורמלי‪ ,‬ללא קישור לליגנד‪ ,‬ההטרודימר של ‪ RAR‬ו‪RXR-‬‬
‫גורם לדיכוי השעתוק )בגלל קישור לקומפלס שמדכא שעתוק(‪ .‬נוכחות של ‪ RA‬בריכוז נמוך גורמת לשעתוק )בגלל‬
‫שחרור הקומפלקס(‪ .‬ב‪ APL-‬יש ‪ RAR-PML‬שלא קושר ‪ RA‬בריכוז נמוך ולכן השעתוק לא מופעל‪ .‬מתן ‪all-‬‬
‫‪ trans-RA‬בריכוז גבוה גורם לקישור ל‪ RAR-‬ולכן השעתוק מופעל מחדש‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בתאי ‪ B‬נורמלים יש גנים שמקודדים לנוגדנים שהם לא גנים רציפים אלא יש תהליך ‪ rearrangement‬של ה‪-‬‬
‫‪ DNA‬שיוצר את הנוגדן הסופי‪ .‬הבעיה היא שהתהליך הזה כרוך בחיתוך וחיבור מחדש של ה‪ .DNA-‬טעויות‬
‫בתהליך זה יכולות לגרום לטרנסלוקציות שגורמות ללימפומות‪:‬‬
‫טרנסלוקציה )‪ – (14;18‬לימפומה פוליקולרית – החלבון ב‪ 18 -‬הוא ‪BCL-2‬‬
‫טרנסלוקציה )‪ – mantle cell lymphoma – (14;11‬החלבון ב‪ 11 -‬הוא ‪BCL-1‬‬
‫טרנסלוקציה )‪ (8;2) ,(14;8‬או )‪ (22;8‬שגורמת ל‪ .burkitt's lymphoma-‬החלבון הוא ‪.MYC‬‬
‫בכרומוזום ‪ 14‬יש את הגן ל‪ Ig heavy chain-‬ויש לו פרומוטור מאוד חזק )בגלל שנוגדנים מבוטאים בצורה‬
‫חזקה(‪ .‬ב‪ 18 -‬יש גן שמעכב אפופטוזיס )‪ (BCL-2‬והטרנסלוקציה מחברת את הפרומוטור מ‪ 14 -‬לגן מ‪) 18 -‬בלי‬
‫לפגוע בצורת הגן(‪ .‬בתא יש ש"מ בין ‪ BCL‬שמעכב אפופטוזיס ל‪ BAX-‬שמעודד אפופטוזיס‪ .‬כאשר יש ייצור‬
‫מוגבר של ‪ BCL‬התא מתחמק מאפופטוזיס‪.‬‬
‫נזק ל‪ DNA-‬או סיגנל אחר גורם ליציאת ציטוכרום ‪ C‬מהמיטוכונדריה הפעלת ה‪ caspase-‬השונים והפעלת‬
‫תהליך האפופוטוזיס‪ BAX .‬מגביר את חדירות המטוכונדירה לציטוכרום ‪ ,C‬ו‪ BCL-‬מוריד את חדירות‬
‫הממברנה וכך הם משפיעים על אפופטוזיס‪.‬‬
‫על כרומוזום ‪ 2‬ו‪ 22 -‬יש גנים לשרשרת קלה של ‪ .Ig‬ב‪ 8 -‬יש את הגן ל‪ myc-‬שמפעיל את ה‪ cell cycle-‬וכך‬
‫הטרנסלוקציה מגבירה את כמותו )שוב‪ ,‬בגלל פרומוטור חזק ב‪ 2 -‬ו‪ (22 -‬וזה מגביר את הפוטנציאל הסרטני –‬
‫אבל עדיין צריך מוטציות נוספות‪.‬‬
‫טרנסלוקציות יכולות לגרום לביטוי מוגבר של פרוטואונקוגן או שהן גורמות ליצירת גן כימרי ) ‪chimeric‬‬
‫‪ (oncogene‬שפועל בצורה לא תקינה‪.‬‬

‫‪70‬‬

‫כמותרפיה במחלות סרטניות ‪ -‬פרמקולוגיה ועקרונות טיפול ‪ -‬פרופ' חיים‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫במחלות ממאירות יש מספר סוגי טיפול‪:‬‬
‫טיפול ניתוחי‬
‫טיפול קרינתי‬
‫טיפול תרופתי‪:‬‬
‫‪ o‬תרופות ציטוטוקסיות‬
‫‪ o‬טיפול הורמונלי‬
‫‪ o‬ציטוקינים – אינטרפרונים‪ ,‬אינטרלויקינים‬
‫‪ o‬נוגדנים מונוקלונאלים וטיפולים מכוונים אחרים )‪ – (targeted therapy‬תרופות שפוגעים ספציפית בתאי‬
‫סרטן‪.‬‬
‫הטיפול הניתוחי והקרינתי מתמקדים באיזור ספציפי‪ ,‬ואינם טיפולים מערכתיים‪.‬‬
‫נוסף לכל אלו יש תרופות שמקלות על תופעות הלוואי של הטיפול הכמותרפי ומגנות על התאים הבריאים‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫חשוב להגדיר את מטרות הטיפול‪:‬‬
‫טיפול פליאטיבי – מטרתו להאריך את החיים או לשפר את איכות החיים‪ .‬לדוגמא סרטן מעי עם גרורות‪ ,‬סרטן‬
‫שד‪ ,‬סרטן הפרוסטטה‪.‬‬
‫טיפול החלמתי )‪ – (curative‬כאשר הכוונה היא שהסרטן יעלם ותוחלת החיים לא תושפע מהמחלה הסרטנית‬
‫טיפול משלים )‪ – (adjuvant‬טיפול משלים לניתוח‪ .‬למשל‪ ,‬לעיתים בניתוח מוצאים סימני התפשטות הגידול‬
‫לקשריות לימפה גם בלי קליניקה של גרורות‪ .‬אם נמתין להופעת קליניקה‪ ,‬המחלה כבר תהיה בלתי ניתנת לטיפול‬
‫ולכן מטפלים לאחר הניתוח נגד גרורות פוטנציאליות‪ .‬זה מועיל בסרטן השד ו‪ ,(Dukes C2) CRC-‬אבל יש סוגי‬
‫סרטן שלא ברור עד כמה הטיפול המשלים הינו יעיל‪.‬‬
‫‪ – neoadjuvant/induction chemotherapy‬מצב שנותנים טיפול כמותרפי לפני הניתוח‪ .‬למשל‪ ,‬יש גוש גדול‬
‫שקשה לנתח‪ .‬נותנים טיפול שמטרתו להקטין את הגידול‪ ,‬אח"כ עושים ניתוח ובסוף יש טיפול משלים‪ .‬למשל ב‪-‬‬
‫‪ ,osteogenic sarcoma‬הטיפול המקדים מגביר את שיעור הריפוי ומונע ניתוח לכריתת גפה‪.‬‬
‫מחלות שניתן לרפא בעזרת כמותרפיה‪:‬‬
‫לימפומות )‪ ,(HD, NHL‬לוקמיות‬
‫גידולי אשכים גידולי ‪ germ-cells‬נוספים‬
‫‪ Ewing sarcoma‬וגידולי ילדות נוספים‬
‫‪) small cell lung cancer‬בכ‪ 10-15% -‬מחולים עם מחלה מוגבלת(‬
‫תרופות ציטוטוקסיות‪:‬‬
‫החיסרון הוא שהתרופות אינן ספציפיות לתאים סרטניים‪ ,‬ולכן פוגעות גם בתאים בריאים‪ ,‬בעיקר בתאים‬
‫מתחלקים‪.‬‬
‫‪ – Alkylating agents‬תרופות שהן כולן ‪ pro-drug‬שעוברות מטבוליזם או הפעלה ספונטנית בתא‪/‬רקמת‬
‫המטרה‪ .‬ההפעלה הופכת אותן לתרופה פעילה עם מטען חיובי וקבוצה אלקילית‪ ,‬אשר נקשרת בקשר קוולנטי‬
‫למאקרומולקולות שונות וגורמת לאלקילציה‪ .‬הקישור החשוב ביותר הוא ל‪ ,DNA-‬לעמדה ‪ N-7‬של גואנין‪,‬‬
‫הגורם לשינויים ביולוגים שונים‪ .‬בחלק מהתרופות נוצר גם גשר בין שני סיבי ה‪interstrand DNA ) DNA-‬‬
‫‪ .(crosslink‬השינויים האלו גורמים למוות של התא‪ .‬תרופות מקבוצהה זו‪:‬‬
‫ציקלופוספמיד ‪cytoxan -‬‬
‫‪ifosfamid‬‬
‫‪chlorambucil – leukeran‬‬
‫‪ – Platinum drugs‬תרופות מכילות פלטינום‪ ,‬אשר עוברות אקטיבציה ספונטנית במים ויש להן מטען חיובי‪ .‬הן‬
‫נקשרות ל‪ DNA-‬ויוצרות קשר בין גדילי ה‪ .DNA-‬תרופות מקבוצה זו‪ cisplatin, carboplatin :‬ו‪ .oxaplatin-‬אלו‬
‫התרופות לטיפול בגידולים באשך‪.‬‬
‫‪ – Antimetabolites‬תרופות בעלות מבנה דומה לחומרים שנמצאים בגוף אשר בעלי תפקיד בתהליך מטבולי‪.‬‬
‫התרופות האלו מעכבות באופן תחרותי אנזימי מפתח ביצירת פורינים או פירימידינים או שהתרופות מתחברות‬
‫ל‪ DNA-‬בגלל יצירת נוקלאוטיד מזוייף )‪ (misincorporation‬ולכן הסינתזה של ה‪ DNA-‬נעצרת‪ .‬תרופות מקבוצה‬
‫זו‪:‬‬
‫מתוטרקסט – דומה לחומצה פולית‬
‫‪ – 5-FU‬דומה לבסיס אורציל‬
‫‪ – cystosine arabinoside‬דומה ל‪) deoxycytosine-‬נוקלואוזיד(‪ ,‬משמש לטיפול בלוקמיות‬
‫‪ – gemcitabine‬דומה ל‪ ,deoxycytosine-‬משמש לטיפול בגידולים מוצקים‬
‫‪71‬‬

‫‪ – 6-mercaptopurine‬דומה ל‪hypoxantine-‬‬
‫‪ – 6-thioguanine‬דומה ל‪guanine-‬‬
‫מתוטרקסט מעכב תחרותית את פעילות האנזים ‪ dihydrofolate reductase‬ובכך מונע את חיזור של פולאט )מ‪-‬‬
‫‪ FH2‬ל‪ .(FH4-‬האפיניות של מתוטרקסט גדולה משל פולאט ולכן יש ירידה בריכוז פולאט מחוזר‪ .‬פולאט מחוזר‬
‫הוא ‪ co-factor‬ביצירת תימידין )שנוצר מהפיכת ‪ dUMP‬ל‪ dTMP-‬ע"י ‪ – (thymidylate synthase‬חסר תימידין‬
‫← בעיה בייצור ‪ .DNA‬מתן פולאט מחוזר יוכל למנוע את הרעילות‪ .‬יש טכניקה שבה נותנים מינון גבוה של‬
‫מתוטרקסט ואח"כ מינון גבוה של פולאט מחוזר )‪ ,(leukovorin‬בהנחה שההגנה ע"י פולאט מחוזר היא יותר‬
‫טובה ברקמות בריאות מאשר ברקמות הגידול‪.‬‬
‫התרופות האלקיליות והפלטיניום אינן ספציפיות לשלב במחזור התא בו התאים נמצאים‪ ,‬הן משפיעות גם על‬
‫תאים ב‪ .G0-‬לעומתן‪ ,‬התרופות האנטימטבוליות משפיעות רק על תאים שמייצרים ‪ ,DNA‬תאים שנמצאים‬
‫בשלב ‪.S‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – tubulin binding agents‬סוגי תרופות‪:‬‬
‫‪:vinca alkaloids‬‬
‫‪vincristine‬‬
‫‪cinblastine‬‬
‫‪vinorelbine‬‬
‫‪:taxenes‬‬
‫‪paclitaxel‬‬
‫‪docetaxel‬‬
‫הטובולין מורכב מהטרודימרים )‪ α‬ו‪ β-‬טובולינים(‪ .‬ההטרודימרים מרכיבים מבנה בצורת צינור מאורך‪.‬‬
‫מיקרוטובולי משמש בזמן המיטוזה למשיכת הכרומוזומים לקצוות התא )כל העתק לצד אחר( לפני החלוקה של‬
‫התא )זהו ה‪ .(mitotic spindle-‬התרופות הנ"ל נקשרות לטובולין וכך פוגעות בחלוקת התא‪ .‬ה‪vinca alkaloids-‬‬
‫נקשרות לטובולין ומונעות את הפולימריזציה שלו‪ .‬הטקסנים מחישות את הפולימריזציה אבל בסוף נוצרים‬
‫מיקרוטובולים יותר מדי יציבים וזה מפריע לדינמיקה של הטובולים )הם אמורים להתפרק וכך הם מתקצרים‬
‫ומושכים את הכרומוזומים לצידי התא( ← הפסקת המיטוזה‪.‬‬
‫חסמי ‪ irinotecan – topoisomerase I‬ו‪ ,topotecan-‬שתיהן משמשות לטיפול בעיקר בגידולים סולידיים‪.‬‬
‫במהלך שכפול ה‪ DNA-‬יש צורך לשחרר את הליפוף שלו )‪ .(super-coiling‬הטופואיזומראז גורם לשבר באחד‬
‫הסיבים וזה מאפשר את שחרור הלחץ מהליפוף ואח"כ הוא מחבר את ה‪ DNA-‬מחדש‪ .‬התרופות הנ"ל נקשרות‬
‫לאנזים ומונעות את השלב של חיבור השבר מחדש )הן לא מונעות את יצירת השבר בהתחלה(‪.‬‬
‫קיימים גם חסמי טופואיזומרז ‪ – II‬אנזים זה מאפשר יצירת שברים בשני סיבי ה‪ doxorubicin .DNA-‬ו‪-‬‬
‫‪ daunomycin‬מאוד חשובות בלימפומות ולוקמיות‪ .‬לקבוצה זו שייך גם ‪) etoposide‬מקבוצת‬
‫‪.(epipidophylotoxin‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אנלוגים של תרופות‪:‬‬
‫תרופות אנלוגיות הן תרופות בעלות אותו מנגנון פעולה‪ ,‬אבל בעלות ספקטרום פעילות או רעילות )תופעות לוואי(‬
‫שונה‪ .‬דוגמאות‪:‬‬
‫‪ cisplatin‬האנלוגים ‪ carboplatin-‬ו‪oxaliplatin-‬‬
‫‪ 5FU‬אנלוגים – ‪) capecitabine‬אנלוג שניתן לתת ‪ ,PO‬לעומת ‪ 5FU‬שאפשר לתת רק ‪(IV‬‬
‫‪ cytarabine‬ו‪gemcitabine-‬‬
‫‪ vincristine, vinblastine‬ו‪vinorelbine-‬‬
‫ציספלטין וקרבופלטין – שתיהן בעלות אותו מנגנון פעולה‪ .‬ציספלטין גורמת יותר לתופעות בחילה והקאות‪ ,‬היא‬
‫נפרוטוקסית‪ ,‬אוטוטוקסית )גורמת להפרעות שמיעה בעיקר בטונים גבוהים(‪ ,‬נוירוטוקסית‪ .‬קרבופלטין לא גורמת‬
‫לאף אחת מהתופעות האלו‪ ,‬אבל היא יותר מיאלוטוקסית )גורמת בעיקר לתרומבוציטופניה(‪ .‬יש מספר מחלות‬
‫בהן ציספלטין יותר יעילה‪ ,‬אך לרוב ההבדל ביניהן זניח‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫טיפול משולב‪:‬‬
‫רוב הטיפולים הניתנים במחלות ממאירות הן ע"י שילוב של תרופות‪ .‬שילוב מאוד נפוץ זה ‪:CHOP‬‬
‫‪ – cyclophosphamide‬במינון של ‪ 750‬מ"ג למ'‪ IV 2‬במשך יום אחד‬
‫אדריאמיצין )‪ – (hydroxydaunomycin‬מינון של ‪ 50‬מ"ג למ'‪ IV 2‬במשך יום אחד‬
‫‪72‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫וינקריסטין )‪ (oncovin‬מינון ‪ 1.4‬מ"ג למ'‪ IV 2‬במשך יום אחד‬
‫‪ – prednisone‬מינון של ‪ 100‬מ"ג ‪ PO‬במשך ‪ 1-5‬ימים‬
‫זאת סדרה אחת שחוזרים עליה כל ‪ 3‬שבועות‪ ,‬לרוב נותנים ‪ 6‬סדרות‪.‬‬
‫הסיבה לשימוש במספר תרופות היא שתרופה אחת בד"כ לא נותנת תוצאות טובות‪ .‬כמו כן‪ ,‬בגלל ההטרוגניות של‬
‫הרקמה הסרטנית‪ ,‬ייתכן ויש תאים שיש להן עמידות לתרופה אחת‪ ,‬ותאים אחרים שעמידים לתרופה אחרת וכך‬
‫השילוב משפיע על כולם‪ .‬נוסף על זה‪ ,‬יש יצירה של קלונים עמידים בפני תרופות לאורך זמן‪ ,‬הטיפול המשולב‬
‫מקטין את הסיכוי של יצירת קלון עמיד )בגלל שכדי לשרוד הוא צריך לפתח עמידות לכל התרופות(‪.‬‬
‫הערכת התגובה לכמותרפיה‪:‬‬
‫במתן הטיפול חשוב להעריך האם הטיפול יעיל‪ .‬אם הוא לא‪ ,‬אין טעם להמשיך בטיפול בגלל שתופעות הלוואי הן‬
‫קשות‪ .‬הערכה סובייקטיבית של החולה לא עוזרת בגלל שהוא יכול להרגיש רע בגלל תופעות לוואי )למרות‬
‫שהטיפול עוזר(‪ ,‬או להרגיש טוב בגלל נרקוטיקה )למרות שהטיפול לא עוזר(‪ .‬מדדים אובייקטיביים‪:‬‬
‫בדיקה גופנית – למשל הקטנת בלוטות ליפמה בחולה עם לימפומה‪.‬‬
‫הדמיה – ‪ ,MRI ,US ,CT‬צילום‪ ,‬מיפוי‪ PET-FDG .‬היא בדיקה יעילה להערכת לימפומות‬
‫סמני גידול – סמנים אלו הם לא ספציפיים אבל רמתם עולה בצורה יותר שכיחה בגידולים מסויימים‪ .‬אם רמת‬
‫הסמן גבוהה‪ ,‬ירידה ברמתם תוכל לעזור לעקוב אחר הצלחת הטיפול‪ .‬ללימפומות אין סמנים‪ ,‬ב‪ CRC-‬יש ‪,CEA‬‬
‫בסרטן השחלה יש ‪ .CA-125‬גידולי אשך מאופיינים ע"י ‪.α-fetoprotein‬‬
‫ביופסיה יכולה גם לעזור בהערכת הטיפול‪.‬‬
‫התגובה לטיפול מוגדרת כ‪:‬‬
‫תגובה חלקית – ‪ – partial response – PR‬הגידול נעשה קטן יותר )בערך במחציתו( אבל לא נעלם לגמרי‬
‫תגובה מלאה ‪ .CR - complete response -‬זה לא אומר שהחולה הבריא‪ ,‬אבל אם אין ‪ CR‬החולה לא הבריא‪ .‬אם‬
‫יש מוקדים קטנים מגרם אחד‪ ,‬קשה לגלות אותם‪.‬‬
‫‪– Stable disease‬‬
‫‪ – Tumor progression‬במצב זה אין הגיון להמשיך באותו טיפול‪.‬‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫מנגנוני הפעולה של התרופות הציטוטוקסיות אינם ספציפיים לתאים סרטניים‪ ,‬הם פוגעים גם בתאים אחרים –‬
‫חלק בכל התאים וחלק בתאים מתחלקים‪ .‬אינדקס טיפול )‪ – (therapeutic index - TI‬היחס בין הריכוז שגורם‬
‫לתופעות לוואי לריכוז שגורם לתגובה טיפולית‪ .‬כל התרופות הציטוטוקסיות הן בעלות ‪ TI‬צר‪ .‬רובן פועלות על‬
‫רקמות מתחלקות ולכן התאים שיפגעו הכי הרבה הם תאים שמתחלקים הרבה‪ .‬יש להתאים את המינון לגודל‬
‫החולה‪ ,‬דבר הנעשה ע"י התאמה לשטח הגוף‪.‬‬
‫תופעות לוואי שכיחות‪:‬‬
‫בחילות והקאות – האפקט הוא גם מרכזי וגם על רצפטורים במע' העיכול‬
‫נשירת שיער – ‪ – alopecia‬הנשירה היא הפיכה‬
‫‪ – myelosuppression‬זה בד"כ הגורם שמגביל את הטיפול )‪.(dose-limiting toxicity‬‬
‫שלשול‬
‫מוקוזיטיס‬
‫רגישות‪-‬יתר‬
‫‪ – extravasation‬חלק מהתרופות גורמות לנמק קשה אם הן דולפות מכלי הדם‬
‫חלק מהתגובות הן יותר ספציפיות לתרופות מסויימות ופחות ברור המנגנון שלהן‪:‬‬
‫פגיעה בשריר הלב – למשל‪ ,‬בגלל אדריאמיצין‬
‫נזק ריאתי – התרופה הכי שכיחה היא ‪leumycin‬‬
‫נוירוטוקסיות )‪(oncovil‬‬
‫נזק כבדי‬
‫נזק כליית‬
‫חלק מהתרופות גורמות לממאירות משנית‪ ,‬בד"כ לויקמיה )לדוגמה‪ ,‬תשלובת בשם ‪ MOP‬לטיפול ב‪HD-‬‬
‫]שמכילה תרופות מקבוצת ה‪ [alkylating agents-‬גרמה ל‪(ANLL – acute non-lymphocytic leukemia-‬‬
‫פגיעה בגונדות – בגברים זה גורם לעקרות; בנשים תהיה הפסקת מחזור וסימני מנופאוזה )גלי חום‪ ,‬שינויים‬
‫בצפיפות עצם ועוד(‪ .‬הפגיעה יכולה להיות זמנית )עם התאוששות מהירה או איטית – עד לשנים( או קבועה‪.‬‬
‫התרופות יכולות לגרום לנזקים שיכולים לעבור לצאצאים‪ .‬כיום העדויות מצביעות לכך שאין פגיעה בצאצאים‪.‬‬
‫גברים יותר רגישים לפגיעות מאשר נשים‪ .‬בגברים אין כ"כ קשר לגיל‪ ,‬אבל בנשים יש רגישות עולה עם הגיל‪.‬‬
‫התרופות העיקריות שפוגעות בגונדות הן ‪ ,alkylating agents‬בעוד לציקלוספורין אין ד"כ השפעה על הגונדות‪.‬‬
‫ההשפעה היא תלויית מינון‪.‬‬
‫לפני הטיפול חשוב להדריך את המטופל‪ .‬בגברים אפשר לעשות שימור זרע‪ ,‬בנשים אפשר לעשות הפריה חוץ גופית‬
‫והקפאת עוברים‪.‬‬
‫‪73‬‬

‫תרופות שמגינות מפני תופעות הלוואי‪:‬‬
‫תרופות שמונעות בחילות והקאות – בחילות והקאות לא הורגות‪ ,‬אבל הן יכולות לגרום לחולים לסרב לטיפול‪.‬‬
‫התרופות משפיעות על מרכזי הקאה במוח ובמע' העיכול‪ .‬הכמותרפיה גורמת לשחרור דופאמין וסרטונין‬
‫שמפעילים רצפטורים במע' העיכול וב‪ .chemotherapy trigger zone – CTZ-‬יש בחילות והקאות אקוטיות )תוך‬
‫‪ 24‬שעות מהטיפול( ויש בחילות והקאות מעוכבות )‪ – (delayed emesis‬לאחר יותר מ‪ 24 -‬שעות‪ .‬יש גם בחילות‬
‫והקאות על רקע פסיכולוגי‪ ,‬שקורות רק כאשר החולה מגיע שוב למחלקה )‪.(anticipatory emesis‬‬
‫‪ Metoclopramide‬הוא אנטגוניסט לדופאמין )פראמין(‪ .‬זו תרופה מאוד ותיקה‪ ,‬אבל לא כ"כ יעילה‪ .‬יש כיום גם‬
‫אנטגוניסטים לסרטונין )‪ .(ondanceton/zofran, granisetron/setron/kytril‬גם סטרואידים מונעים הקאות‪ ,‬לא‬
‫ברור המנגנון ולכן בכל טיפול נותנים גם דקסמתזון‪ .‬תופעות הלוואי הן כאבי ראש ועצירות‪.‬‬
‫אנטגוניסטים של ‪ – aprepitant (emend) – NK1‬תרופות החוסמות את הרצפטורים ל‪ .substance P-‬הן ניתנות‬
‫ב‪ 3-‬הימים הראשונים לטיפול‪.‬‬
‫יש תרופות מסויימות המוגדרות כמאוד אמטוגניות בינהין ציספלטין‪ .‬הן מחייבות טיפול אנטי אמטי הכולל‬
‫מעקב סרוטונין‪ ,‬מעקב של ‪ substance-P‬ודקסומטזון‪ .‬יש כמעט ‪ 100%‬הצלחה במניעת תופעת הלוואי‪.‬‬
‫‪ – G-CSF‬אחת מתופעות הלוואי המשמעותיות ביותר היא נויטרופניה‪ ,‬שיכולה לגרום לזיהומים חוזרים וחום‪.‬‬
‫שיא הנוטרופניה הוא בד"כ ‪ 10-14‬יום לאחר והספירות עולות חזרה עד לסדרת הטיפול הבאה‪ .‬הסיכון של‬
‫נוטרופניה הוא זיהומים וכמו כן אם רמת הנויטרופילים לא תעלה‪ ,‬לא יהיה ניתן לטפל במינון הרצוי בסדרה‬
‫הבאה ולא יהיה ניתן לרפא את החולה‪ G-CSF .‬מעודדים יצירת נויטרופילים‪ .‬נותנים אותו בזריקות ‪ SC‬והוא‬
‫מגבירים את רמות הנויטרופילים )גם ע"י עידוד יצירה‪ ,‬גם ע"י עידוד שחרור ממח העצם וגם מחזק את הפעילות‬
‫שלהם – כמוטקסיס ופאגוציטזיס(‪ .‬לא נותנים אותו לכל החולים בגלל תופעות לוואי ובגלל עלות גבוהה‪ .‬התרופה‬
‫השכיחה בארץ היא ‪ .(Neupogen) filgrastin‬קיימת תרופה חדשה ‪) pegfilgrastin‬התרופה מחוברת ל‪- (PEG-‬‬
‫במקום ‪ 10‬זריקות כל יום אפשר לתת פעם ב‪ 3-‬שבועות בגלל קישור לסובסטרט המאריך את זמן מחצית החיים‪.‬‬
‫לעיתים הנויטרופניה מצריכה הפחתה של מנת הטיפול הבאה או עיכוב הטיפול‪ ,‬ולכן השימוש ב‪ G-CSF-‬מפחית‬
‫את הצורך בכך‪ G-CSF .‬משמש גם לאיסוף תאי גזע להשתלת מח עצם‪.‬‬
‫‪ – Epoietin‬תרופה רקומביננטית של ‪ EPO‬שמגבירה את רמות ‪ RBC‬בדם בחולים עם אנמיה‪.‬‬
‫טיפולים הורמונליים‪:‬‬
‫אלו טיפולים שמאוד חשובים בסרטן השד וסרטן הערמונית‪ .‬אסטרוגן הוא גורם גרוע בסרטן השד‪ .‬במרבית‬
‫החולות יש רצפטורים לאסטרוגן על תאי הגידול‪ tamoxifen .‬נתקשר לרצפטור כאנטגוניסט ולכן הוא מאוד יעיל‬
‫בטיפול – הן כטיפול משלים והן כטיפול בגרורות‪.‬‬
‫בחולות לאחר מנופאוזה יש ייצור אסטרוגן ע"י הפיכת אנדרוגן שנוצר באדרנל לאסטרוגן בפריפריה ע"י ארומטאז‬
‫)בעיקר בשריר ושומן(‪ .‬חסמי ארומטאז מונעים את יצירת האסטרוגן – )‪ letrozole (femara‬או ‪anastrazole‬‬
‫)‪ .(arimidex‬יש לתרופות יעילות גבוהה בלי כמעט תופעות לוואי‪.‬‬
‫טסטוסטרון הוא גורם גרוע בסרטן הערמונית‪ .‬יש מצבים שבהם עושים כריתת אשכים )‪ ,(ochyectomy‬אבל כיום‬
‫מעדיפים להתחיל עם מעכבי רצפטור לאנדרוגן ‪ Flutamide (Eulexin) -‬או )‪Bicalutamide (Casodex‬‬
‫אנלוגים ל‪ Goserelin (Zoladex) – LHRH-‬או ‪ Leuprolide acetate‬למעשה עושים סירוס כימי הפיך‪ ,‬יעילים‬
‫בסרטן הערמונית והשד‪ .‬בהתחלה יש עליה ברמות ‪ ,LH‬אבל אח"כ יש ירידה בגלל המתן הקבוע של האנלוגים‬
‫ומקבלים רמות נמוכות של הורמוני המין‪.‬‬
‫ציטוקינים – בעיקר ‪ IL2‬ו‪ .INFα-‬יעילים מאוד במלנומה‪.renal cell carcinoma ,‬‬
‫‪:Highly targeted therapy‬‬
‫‪ – trastuzumab/herceptin‬החלבון ‪ HER2‬הוא תירוזין קינאז טרנס‪-‬ממברנלי שהינו גורם גדילה אפידרמלי‪.‬‬
‫בחלק מחולות סרטן השד הוא מבוטא ביתר‪ (Trastuzumab) Herceptin .‬הוא נוגדן מונוקלונלי שנקשר לחלק‬
‫החוץ‪-‬תאי של ‪ ,HER2‬ובכך הוא מעכב את התקדמות המחלה‪ .‬בטיפול ביחד עם הטיפול התרופתי הרגיל יש‬
‫אפקט סינרגיסטי בלי תוספת תופעות לוואי‪ .‬כמו כן‪ ,‬גילו שכטיפול משלים לאחר ניתוח הוא משפר מאוד את‬
‫הפרוגנוזה‪.‬‬
‫‪ – Rituximab/mabthera‬נוגדן מונוקלונלי נגד ‪ .CD-20‬ה‪ CD-20-‬נמצא על תאי ‪ ,B‬ובמעל ‪ 95%‬מתאי ‪ B‬של‬
‫‪ .NHL‬הוא אינו נמצא עפ"י תאי הגזע או עפ"י פרקורסורים מוקדמים של תאי ‪ .B‬הוא התגלה כיעיל מאוד‬
‫בטיפול בחולים אלו‪ .‬בהתחלה הוא ניתן לחולים במחלה רפרקטורית‪ ,‬אח"כ כיום ניתן ביחד עם כמותרפיה‪.‬‬

‫‪74‬‬

‫מבוא לרדיותרפיה ‪ -‬ד"ר גז‬
‫רדיותרפיה – תחום באונקולוגיה המשתמש בקרינה מייננת לטיפול במחלות סרטניות )בעיקר(‪ .‬אפשר להשתמש‬
‫בקרינה גם במצבים שפירים‪ ,‬למשל לטפל בהסתיידויות המופיעות לאחר ניתוחים )כגון ניתוח בפרק הירך(‪.‬‬
‫סוג הקרינה – פוטונים‪ ,‬אלקטרונים‪ ,‬פרוטונים ונויטרונים – ברוב המקומות משתמשים בפוטונים ואלקטרונים‪.‬‬
‫העיקרון הבסיסי הוא ריכוז קרינה באיבר מטרה במידה מספקת כדי להשמיד את כל תאי הגידול‪ ,‬מבלי לפגוע‬
‫ברקמות שמסביב‪.‬‬
‫מטרות הטיפול הקרינתי‪:‬‬
‫‪ .1‬ריפוי – ‪HD ,Testicular seminoma‬‬
‫‪ .2‬הקלה של תסמונות הנגרמות ע"י הגידול‪:‬‬
‫‪ o‬כאבים גרמיים בעקבות גרורות‬
‫‪ o‬הפסקה של דמם – מהנרתיק‪ ,‬כיס השתן‪ ,‬מהקיבה ועוד‪.‬‬
‫‪Superior vena cava syndrome‬‬
‫‪ .3‬טיפול משלים‬
‫‪ o‬טיפול הניתן לפני ואחרי ניתוח – לדוגמא בסרטן השד ‪ ,post-lumpectomy‬בסרטן הרקטום הקרינה‬
‫ניתנת לפני הניתוח בכדי להשיג שוליים נקיים‪ ,‬ולצמצם את כמות הרקמה שמסירים כדי למנוע פיום‪.‬‬
‫ניתוח בלבד נותן ריפוי ב‪ 22% -‬מהמקרים‪ ,‬רדיותרפיה לבד נותנת ריפוי ב‪ 12% -‬מהמקרים‪ .‬ניתוח ‪ +‬רדיותרפיה‬
‫נותנים ריפוי ב‪ 6% -‬נוספים )כלומר ‪ .(40%‬כמותרפיה ואמצעים נוספים מרפאים ב‪ 5% -‬נוספים )סה"כ ‪.(45%‬‬
‫יש שני סוגי רדיותרפיה‪:‬‬
‫‪ o‬קרינה ממקור חיצוני – ‪ .teletherapy‬מקור הקרינה הוא במרחק מסוים מהחולה‪ .‬מקור הקרינה הוא‬
‫חומר רדיואקטיבי )קובלט ‪ 60‬בעל אנרגיה של ‪ (1.3MeV‬או מיוצר ע"י מאיצים קוויים‪ .‬במאיץ קווי יש‬
‫שפורפרת שבתוכה מאיצים אלקטרונים שמתנגשים בקטודה וכך נפלטים פוטונים‪ .‬פוטונים הם חלקיקים‬
‫בעלי אנרגיה גבוהה וללא מסה‪ .‬עוצמת קרן הפוטונים יורדת כשהיא עוברת בגוף )בגלל הנחתה(‪ .‬לכן‪ ,‬ככל‬
‫שמתרחקים מפני העור יש ירידה בעוצמת הקרן‪ ,‬והפגיעה ברקמות הסביבה פוחתת‪ .‬ככל שהעוצמה של‬
‫הקרן תהיה יותר גבוהה‪ ,‬השיפוע של ירידת עוצמת הקרן יותר איטי והמרחק שבו העוצמה המקסימלית‬
‫)‪ (Dmax‬יגדל – ברמת אנרגיה נמוכה העוצמה המקסימאלית תהיה בעור‪ ,‬ככל שנעלה בעוצמה‪ ,‬הנק' עם‬
‫העוצמה המקסימאלית תהיה יותר עמוקה ולכן יש ‪ .skin-sparing effect‬בטיפול במבנים עמוקים‬
‫נשתמש בעוצמה גבוהה כדי לא לפגוע בעור‪ .‬הקרן נינת במקטעים ואינה רציפה‪ .‬מנת הקרינה הנדרשת‬
‫להשגת אירדיקציה של גידול נקבעת לפי סוג הגידול‪ seminoma .‬הוא גידול ‪ ,radiosensitive‬גידולי שד‬
‫הם פחות רגישים לקרינה‪.‬‬
‫‪ o‬קרינה ממקור פנימי – ‪ .brachytherapy‬במקרה זה מקור הקרינה מושתל באיבר המטרה לתקופה זמנית‬
‫או קבועה‪ .‬מקורות הקרינה הם רדיואקטיביים‪ .‬הוא יכול להיות מושתל לחלל בגוף )‪ (intracavitary‬או‬
‫לתוך איבר )‪ .(interstitial‬המקור לקרינה יכול להיות‪:‬‬
‫– ‪ –Iridium192‬בעל אנרגיה של ‪ 0.34MeV‬ובעל זמן מחצית חיים של ‪ 74.5‬יום‪ .‬במקרה זה מקור‬
‫הקרינה מושתל לכ‪ 10-‬דקות‪.‬‬
‫– ‪ ,0.03MeV –Iodine 125‬זמן מחצית חיים של ‪ 60‬יום‪ .‬במקרה זה מקור הקרינה מושתל לצמיתות‪.‬‬
‫היחידות של עוצמת קרינה הן לפי כמות התפרקויות גרעיניות בשנייה‪.‬‬
‫טיפול מסוג זה אינו יעיל באזורים נרחבים‪ ,‬כגון פיזור גרורתי לבלוטות לימפה אזוריות‪.‬‬
‫בסרטן הערמונית משתילים מקורות של קרינה לתוך הערמונית באופן קבוע תוך הנחייה בעזרת מתמר ‪US‬‬
‫שנמצא ברקטום‪ .‬בסרטן שד מכניסים צינורות דרכם מזרימים אירידיום לתוך השד למספר דקות ומוציאים‬
‫החוצה‪ .‬היתרון הגדול של ברכיתרפיה היא שעוצמת הקרינה יורדת בצורה חזקה כשמתרחקים ממקור הקרינה‪.‬‬
‫שילוב של קרינה פנימית וחיצונית הוא מאוד יעיל במקרים רבים‪ ,‬בעיקר כדי למנוע נזק לרקמות סמוכות‪ .‬בכל‬
‫איבר יש רמות קרינה מותרות באופן מצטבר‪ ,‬לדוגמא לחוט השדרה מותרת רמת קרינה נמוכה‪.‬‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫עקרונות הטיפול‪:‬‬
‫הטיפול לא ניתן בבת אחת אלא ניתן במנות – ‪.fractionation‬‬
‫הטיפול צריך להתאים לגידול – יש גידולים שהם רגישים מאוד ולכן צריך מעט קרינה כדי להשמיד אותם ויש‬
‫גידולים שהם יותר עמידים‪ .‬בסופו של דבר הידע על רגישות של גידול הוא אמפירי‪ ,‬אין מבחן שיכול לבדוק את זה‬
‫בחולה ספציפי‪.‬‬
‫רגישות של גידול לקרינה אינה זהה ליכולת ריפוי‪ .‬למשל‪ ,‬לימפומה הינה רגישה לקרינה‪ ,‬אבל אי‪-‬אפשר לרפא‬
‫לימפומה מפושטת‪ .‬לעומת זאת סרקומה היא פחות רגישה אבל אפשר לרפא אותה בעזרת קרינה וניתוח‪.‬‬
‫‪ – D5/5‬עוצמת הקרינה שתגרום ל‪ 5% -‬סיבוכים לאחר ‪ 5‬שנים‬
‫להוספה של תרופות כמותרפיות יש אפקט סינרגיסטי‬

‫‪75‬‬

‫שלבים בטיפול קרינתי בחולה‬
‫‪ .1‬אנמנזה – הסתמנות המחלה‪ ,‬שלב המחלה‪ ,‬הטיפולים שניתנו עד כה‪ ,‬תופעות הלוואי המיידיות והמאוחרות של‬
‫הטיפולים‪ ,‬מחלות רקע – קרדיווסקולריות‪ GI ,‬ומחלות כליה‪.‬‬
‫‪ .2‬בדיקת החולה – קביעת דרגת תפקודו של החולה ויכולתו לעמוד בטיפול‬
‫‪ .3‬תכנון הטיפול הקרינתי – יש להגדיר את מטרת הטיפול‪ ,‬האם זה טיפול שירפא )בעיקר סרטן צוואר הרחם‪,‬‬
‫גרון‪ ,‬אשך( או שזה טיפול פליאטיבי )להקל כאבים גרמיים בעצמות‪ ,‬הפסקת דמם( וטיפול במצבים דחופים‪:‬‬
‫תסמונת ‪ SVC‬ולחץ על חוט השדרה‪.‬‬
‫‪ – GTV – gross target volume‬גודל הגוש שניתן למשש או לראות בהדמיה‪.‬‬
‫‪ – CTV – clinical target volume‬אזור סביבי ‪ GTV‬המכיל הסננה מיקרוסקופית של הגידול וגם בו צריך לטפל‪.‬‬
‫‪ – PTV – planing target volume‬אנחנו רוצים שה‪ CTV-‬יקבל ‪ 100%‬קרינה‪ ,‬אבל בגלל תנועות הגוף )בגלל‬
‫נשימה וכו'( צריך להוסיף שוליים של ‪ 5‬מ"מ סביב ה‪ CTV-‬על מנת להבטיח רמות קרינה מספקות‪.‬‬
‫בשביל הגדרת אזור ההקרנה יש לפענח נכון את בדיקות ההדמיה – ‪ .CT, MRI, PET‬לאחר ההערכות הנ"ל יש‬
‫לחזות את תגובת הגידול לטיפול‪ .‬צריך להגדיר גם איזה טיפול זה יהיה )קרינה פנימית או חיצונית(‪ ,‬האם זה‬
‫יהיה לפני‪ ,‬בזמן או לאחר ניתוח והאם זה ביחד עם כמותרפיה‪.‬‬
‫לאחר כל השלבים הנ"ל יש להגדיר את אזורי הטיפול – ‪ .GTV, CTV, PTV‬בעת הטיפול יש לקבע את אזור‬
‫ההקרנה כדי שהחולה לא יזוז‪ .‬ניתן לעשות זאת בעזרת מסכה מקבעת‪ ,‬מזרן היוצר צורה בהתאם לגוף החולה‪.‬‬

‫‪76‬‬

‫טיפול תומך בחולים אונקולוגים ‪ -‬ד"ר עכריה‬
‫יש מספר אספקטים לטיפול תומך‪ ,‬אנחנו נדבר על טיפול בבחילות והקאות בעקבות הכמותרפיה )‪ ,(CINV‬טיפול‬
‫בכאב‪ ,‬וטפול באנמיה ונויטרופניה‪ .‬לא נדון בטיפול בכאב ואספקטים פסיכו‪-‬סוציאליים‪.‬‬
‫בחילות והקאות‬
‫במח יש שני מרכזים שאחראים על הקאות במדולה‪ .‬גירוי של אזורים אלו גורם להקאה‪ .‬הם מקבלים סיגנלים מ‪-‬‬
‫‪ 3‬מקורות עיקריים‪:‬‬
‫‪ o‬ה‪ .chemorecpetor trigger zone – CTZ-‬ה‪ CTZ-‬הוא זוג מרכזים בילטרלי המצויים בגזע המוח מתחת‬
‫לרצפת החדר הרביעי‪ .‬גירוי ישיר )ע"י אלקטרודות( של ‪ CTZ‬לא גורם להקאה‪ ,‬אבל תרופות שמפעילות‬
‫את האזור גורמות להקאה‪ ,‬רק אם מרכזי ההקאה לא פגועים‪ .‬ה‪ CTZ-‬מעביר את האות למרכזי ההקאה‬
‫ע"י דופאמין וסרטונין‪ ACh .‬והיסטמין קשורים לאות שמועבר ממרכזים וסטיבולריים‪ .‬תרופות רבות‬
‫וכן שינויים כימיים בגוף )אורמיה‪ ,‬היפוקסיה ו‪ (diabetic ketoacidosis-‬פועלים על ה‪.CTZ-‬‬
‫‪ o‬אזורים אקסטראמדולרים אחרים במוח‪ .‬זה מה שגורם להקאה בעקבות תחושות לא נעימות‪ ,‬ריח רע‪,‬‬
‫סחרחורת ומחלת ים‪ ,‬מראה מגעיל‪ ,‬חבלת ראש וכו'‪.‬‬
‫‪ o‬אזורים ויסצרליים )רירית ה‪ ,GI-‬לב‪ ,‬כליה‪ ,‬כיס מרה ועוד; ולכן לפעמים מקיאים ב‪ MI-‬ועוד(‪.‬‬
‫כיום בעיקר משתמשים באנטגוניסטים סרטונרגים ודופמינרגים‪ ,‬לפעמים משתמשים גם בסטרואידים‬
‫)דקסמתזון(‪ .‬הטיפול החשוב ביותר הוא טיפול מונע תוך כדי מחזור הטיפול ועד ‪ 5‬ימים לאחריו‪.‬‬
‫יש הקאות אקוטיות‪ ,‬שהן הכי קשות מבחינת עוצמה אבל הכי קלות לטיפול‪ .‬הן מופיעות תוך ‪ 24‬שעות‪ ,‬והן‬
‫הנפוצות ביותר בחולים אונקולוגיים‪ .‬שימוש בתרופות אנטיאמטיות לפני טיפול כמותרפי יעיל במניעת הקאות‬
‫אלו‪ .‬יש הקאות מאוחרות )לאחר יותר מ‪ 24 -‬שעות( שלא כ"כ ברור המנגנון שלהם ויותר קשה לטפל בהם‪ .‬הם‬
‫יותר נפוצות בנשים צעירות ובאנשים שקיבלו מינון גבוה של תרופות‪ .‬יש גם ‪ Anticipatory emesis‬שקורה אצל‬
‫חולים כתגובה פסיכולוגית להמשך הטיפול‪ .‬במקרה זה המנגנון לא עובר דרך ה‪ ,CTZ-‬ולכן ההקאות מאוד קשות‬
‫לטיפול‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אנמיה‪:‬‬
‫האנמיה מאוד שכיחה בחולי סרטן‪ .‬יש רמות שונות )עד לרמה של מתחת ל‪ 6.5 -‬שהיא מסכנת חיים(‪ .‬ל‪70% -‬‬
‫מהחולים תהיה אנמיה בשלב מסויים במהלך טיפול‪ .‬גורמי אנמיה‪:‬‬
‫השפעת הגידול עצמו‬
‫כמותרפיה ורדיותרפיה יכולות לגרום לדיכוי מח העצם‬
‫תרופות שגורמות להמוליזה‬
‫פגיעה במטבוליזם של ברזל והתאים לא מצליחים להשתמש בו‬
‫חסרים תזונתיים )ברזל‪ ,‬חומצה פולית‪(B12 ,‬‬
‫אי‪-‬ספיקה כלייתית שגורמת לירידה ב‪EPO-‬‬
‫דימומים‬
‫הסננה של מח העצם‬
‫האנמיה פוגעת באיכות החיים של החולים וגורמת לעייפות‪ ,‬חולשה‪ ,‬ירידה בזיכרון‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬מצב רוח דכאוני‪.‬‬
‫בנוסף יש פגיעה קרדיווסקולרית )טכיקרדיה‪ ,(CHF ,‬קוצר נשימה‪ ,‬קור‪ ,‬פגיעה במחזור‪ ,‬אימפוטנציה‪ ,‬ירידה‬
‫בפרפוזיה הכלייתית וצבירת נוזלים‪ ,‬אנמיה פוגעת בפרוגנוזה של המחלה‪.‬‬
‫הטיפול יכול להיות ע"י עירוי דם או ע"י מתן ‪ EPO‬רקומביננטי‪.‬‬
‫עירוי דם ניתן במקרים חמורים‪ ,‬כאשר ההמוגלובין הוא מתחת ל‪ .8-9 -‬האפקטים הם מיידיים אבל לא ארוכי‬
‫טווח‪ .‬במתן של עירויי דם רבים יש סיכון להמוכרומטוזיס משני וכן ה‪ RBC-‬בעירוי הם לא בעלי אורך חיים מלא‬
‫)לא ‪ 120‬יום(‪ .‬לאחר הרבה עירויים יש התפתחות נוגדנים נגד העירוי ולכן לאורך זמן יהיה קשה להתאים לחולה‬
‫מנות דם‪ .‬בעירוי לא ננסה להגיע לרמת המוגלובין תקינה‪ ,‬אלא רק להוציא את החולה מהמצב האנמי חריף‪.‬‬
‫‪ EPO‬ניתן כבר באנמיה יחסית קלה )מתחת ל‪ 10-11 -‬גר'‪/‬ד"ל( והוא גורם לעלייה איטית וקבועה ברמות‬
‫ההמוגלובין‪ .‬הטיפול הוא קל )פעם בשבוע – ‪ (SC‬ואפשר תוך ‪ 3-4‬שבועות לראות שיפור באיכות החיים‪ .‬המטרה‬
‫היא להגיע להמוגלובין תקין )מעל ‪.(12‬‬
‫נויטרופניה‪:‬‬
‫ספירת נויטרופילים מוחלטת )‪ (Absolute Neutrophil Count‬של מעל ‪ 1000‬מעידה שהחולה בסיכון נמוך‪,‬רמה‬
‫של ‪ 500-1000‬מעידה על סיכון בינוני ומתחת ל‪ 500 -‬הסיכון גבוה לזיהומים‪ .‬כאשר מופיע בנוסף גם חום יש‬
‫לאשפז את החולה‪ G-CSF .‬מתחבר לרצפטור על נויטרופילים צעירים ומעודד את ההתמיינות והדיפרנציאציה‬
‫שלהם לנויטרופילים ולא למונוציטים‪ CD-64 .‬הוא סמן לגרנולוציט בוגר‪.‬‬
‫‪77‬‬

‫‪ G-CSF‬מגביר את שגשוג והתמיינות של נויטרופילים‪ ,‬מפחית את האפופטוזיס‪ ,‬מעודד יציאה ממח העצם ומגביר‬
‫את היכולת שלהם להלחם בזיהומים )מעודד בשלות של הנויטרופילים – מגביר פגוציטוזה‪ ,‬ייצור ‪super oxide‬‬
‫ועוד(‪ G-CSF .‬מגביר את הפרוליפרציה של נויטרופילים פי ‪ 10‬והוא גם גורם לחלוקות נוספות לאחר ההבשלה‬
‫)דבר שלא קורה ללא מתן ‪ .(G-CSF‬כמו כן‪ G-CSF ,‬מאיץ את היציאה ממח העצם )תוך ‪ 1-2‬ימים לעומת ‪ 4‬ימים‬
‫ברגיל(‪ .‬אין שינוי בזמן מחצית חיים של הנויטרופילים )‪ 7-8‬שעות(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫מתי נותנים ‪?G-CSF‬‬
‫מניעה ראשונית‪:‬‬
‫בטיפולים חזקים בהם סיכוי של מעל ‪ 40%‬שהחולה יפתח נויטרופניה‪ .‬מתן ‪ G-CSF‬גורם להתאוששות יותר‬
‫מהירה של הנויטרופילים‪ ,‬יש פחות זיהומים‪ ,‬פחות ימי אשפוז ופחות שימוש באנטיביוטיקה‪.‬‬
‫לאחר קרינה באזור גדול של מח העצם‬
‫בחולים קשישים‬
‫מתן כמותרפיה בזמן זיהום‬
‫מניעה משנית‪:‬‬
‫לאחר שראינו שטיפול ראשון גרם לנזק‪ ,‬היה חום עם נויטרופניה או שהטיפול הבא נדחה )בעקבות נויטרופניה‬
‫קשה(‬
‫טיפול – במצב של ‪ – neutropenic fever‬נותנים ‪ G-CSF‬ביחד עם לקיחת תרביות ומתן אנטיביוטיקה או טיפול‬
‫פטרייתי‪.‬במקרים שצופים שרמת הנויטרופילים תעלה רק לאחר מספר ימים‪ ,‬נותנים עירוי של נויטרופילים‪.‬‬
‫הטיפול ניתן במקרים ספסיס‪ ,‬פנאומוניה‪ ,‬זיהום פטרייתי‪ ,‬תת ל"ד וכו'‪ .‬הטיפול ניתן עד לעליה של נויטרופילים‬
‫מעל ‪.1000‬‬

‫‪78‬‬

‫‪ - CLL -Chronic Lymphocytic Leukemia‬ד"ר הופמן‬
‫זוהי מחלה ממארת של הליפוציטים‪ .‬המע' הלימפטית מורכבת מרקמה לימפטית מרכזית – לשד העצם והתימוס‪,‬‬
‫ומע' לימפטית פריפרית – דם פריפרי‪ ,‬טחול‪ ,‬קשריות הלימפה וקשריות לימפה ברירית מע' העיכול והריאות‪.‬‬
‫הלימפוציטים מתפתחים מתא אב משותף במח העצם‪ .‬לאחר הבשלה )‪ (maturation‬הם עוברים לדם הפריפרי‪.‬‬
‫לימפוציט מסוג ‪ B‬מתחיל את התפתחותו במח העצם‪.‬‬
‫‪ o‬השלב הראשון הוא ‪ pro-B‬שמבטא ‪ CD34‬ואנטיגנים נוספים שייחודיים לתא ‪.(CD10, 19, 20,23) B‬‬
‫בתא זה יש תהליך ‪ rearrangment‬של השרשרת הכבדה של הנוגדן‪.‬‬
‫‪ o‬לאחר מכן נוצר תא ‪ pre-B‬שבו הסידור של השרשרת הכבדה הושלמה‪ .‬בתא זה נמצא שרשרת כבדה‬
‫מסוג ‪.μ‬‬
‫‪ o‬השלב הבא הוא תא ‪ B‬לא בשל – ‪ immature B cell‬שבו יש כבר שרשרת קלה שעברה סידור ולכן על פני‬
‫הממברנה יש נוגדן שלם מסוג ‪) IgM‬עם שתי שרשראות כבדות ושתיים קלות(‪.‬‬
‫‪ o‬תא ה‪ B-‬עובר לבלוטת הלימפה ועובר הבשלה‪ .‬התא שנוצר הוא תא ‪ B‬נאיבי )שלא פגש אנטיגן(‪ .‬תא זה‬
‫מכיל על‪-‬פניו ‪ IgM‬ו‪.IgG-‬‬
‫‪ o‬לאחר מפגש עם אנטיגן התא עובר פרוליפרציה והופך לתא פלסמה או לתא זיכרון‪.‬‬
‫בכל שלב יכולה להתרחש התמרה סרטנית‪ .‬אם זה קורה בשלב של תא האב המחלה תהיה ‪ .ALL‬אם ההתמרה‬
‫מתרחשת בשלב תאי הפלסמה תהיה מיאלומה‪ .‬התמרה של ‪ CLL‬מתרחשת בתאים שנמצאים בין ה‪immature -‬‬
‫‪ B cell‬לתא הבשל בלימפה‪.‬‬
‫‪ CLL‬היא מחלה כרונית שמאופיינת בהתפתחות איטית והדרגתית‪ ,‬בשגשוג של לימפוציטים יחסית בשלים אשר‬
‫מצטברים בדם‪ ,‬במח העצם ובכל הרקמות הלימפתיות‪ .‬המחלה נקראת לויקמיה משום שיש מעורבות של תאים‬
‫ממאירים )מונוקלונאליים( בדם‪ CLL .‬היא הלויקמיה הכי שכיחה )‪ 30%‬מכלל הלויקמיות במבוגרים(‪ .‬השכיחות‬
‫היא ‪ 3‬ל‪ .100,000 -‬בד"כ היא מופיעה מעל גיל ‪ ,50‬יותר בגברים )פי ‪ .(2‬האתיולוגיה לא ברורה – אין גורמי סיכון‬
‫ידועים‪ .‬לפעמים המחלה נפוצה במשפחות‪ 95% .‬מהמקרים מערבים את תאי ‪ .B‬המחלה שמערבת את תאי ‪ T‬היא‬
‫עם פרוגנוזה יותר גרועה‪.‬‬
‫ב‪ 50% -‬מהמקרים יש מוטציות כרומוזמליות‪ :‬טריזומיה ‪ ,12‬מחיקה ב‪) 13q -‬הפתולוגיה הכי שכיחה‪ ,‬עם‬
‫הפרוגנוזה הכי טובה(‪ ,‬מחיקה ב‪ ,11q -‬מחיקה ב‪) 17p -‬שני האחרונים הם עם הפרוגנוזה הכי גרועה(‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫האבחון נעשה בעזרת ‪ immunophenotyping‬ע"י ‪ .FACS‬צריך להוכיח‪:‬‬
‫‪ o‬שגשוג מונוקלונאלי של לימפוציטים ‪ B‬שמבטאים ‪ IgM‬עם‪/‬בלי ‪ IgD‬בעלי סוג שרשרת קלה אחת )רק ‪κ‬‬
‫או רק ‪.(λ‬‬
‫‪ o‬סמנים ספציפיים לתאי ‪ .(CD19,20,23) B‬יש גם אנטיגן של ‪ T‬שמופיע על תאי ‪ CLL‬אך לא על תאי ‪B‬‬
‫תקינים – סמן ‪.CD5‬‬
‫‪ o‬לימפוציטוזיס – מעל ‪ 5,000‬לימפוציטים‪.‬‬
‫במשטח מח עצם רואים מעל ‪ 30%‬תאים לימפוצטירים כשהערך התקין הוא ‪.10%‬‬
‫במשטח דם רואים הרבה לימפוציטים שנראים תקינים )שלא כמו ‪ ALL‬בה יש לימפוציטים לא תקינים –‬
‫בלסטים(‪ .‬תא שמאפיין ‪ CLL‬הוא תא בומפרכט‪.‬‬

‫‪79‬‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫החולה הוא לרוב מבוגר‪ .‬הרבה פעמים הוא אסימפטומטי לגמרי ומתגלה בעקבות בדיקה שגרתית‪ .‬לעיתים‬
‫מופיעים הסימפטומים הבאים‪:‬‬
‫‪ o‬לימפאדנופתיה סימטרית‪ :‬בלוטות לימפה מוגדלות בכל התחנות )לעומת לימפומות שבהן לא כל התחנות‬
‫מוגדלות(‪ ,‬וכן יש טחול וכבד מוגדלים‪.‬‬
‫‪ – B-symptoms o‬חום‪ ,‬חולשה‪ ,‬הזעות לילה וירידה במשקל‬
‫‪ o‬אנמיה – חולשה‪ ,‬קוצר נשימה‪ .‬האנמיה היא בגלל תפיסת מח העצם ע"י תאי הגידול‪ ,‬בגלל‬
‫‪) hypersplenism‬ואז יש הרס כד"א( וכן בגלל נוגדנים עצמיים כנגד השורה האדומה ) ‪autoimmune‬‬
‫‪ hemolytic anemia‬שתהיה ‪ coombs‬חיובית(‪ .‬ב‪ 30%-‬מהחולים מבחן ‪ coombs‬חיובי וב‪ 15%-‬מהחולים‬
‫יש ‪.autoimmune hemolytic anemia‬‬
‫‪ o‬תרומבוציטופניה – נגרמת בעקבות תפיסת מח העצם‪ ,‬הטחול מוגדל ו‪ .ITP-‬הדבר גורם לדימומים‪ .‬בד"כ‬
‫‪ ITP‬היא מחלה של נשים צעירות‪ .‬במבוגרים היא צריכה להחשיד ל‪.CLL-‬‬
‫‪ o‬נויטרופניה – זיהומים‪.‬‬
‫בדיקות מעבדה‪:‬‬
‫‪ o‬לימפוציטוזיס‬
‫‪ LDH o‬גבוה‬
‫‪ o‬ח‪ .‬אורית גבוהה ‪ -‬שני אלו מופיעים בהרבה מחלות ממאירות‬
‫‪ o‬תבחין קומבס חיובי‬

‫כ‪ 5% -‬מחולי ‪ CLL‬עוברים התמרה ללימפומה מדרגת ממאירות גבוהה – ‪ .Richter syndrome‬צריך לחשוד בזה‬
‫כאשר החולה לא מגיב לטיפול‪ .‬עושים ביופסיה ורואים תמונה של לימפומה )לימפוציטים גדולים ואטיפיים(‪.‬‬
‫במקרה זה הפרוגנוזה היא חצי שנה בלבד‪.‬‬
‫לחולי ‪ CLL‬יש נטייה גם לממאירות משנית – ריאה‪ ,‬מעי גס‪ ,‬עור )למשל‪ ,‬מלנומה(‪.‬‬
‫‪:Staging‬‬
‫שיטה ע"פ ‪:Rai‬‬
‫‪ – 0‬לימפוציטוזיס מעל ‪ 15,000‬ללא סימפטומים‪ .‬חולה זה מתגלה בבדיקות אקראיות‪.‬‬
‫‪ – I‬לימפוציטוזיס ולימפאדנופתיה‬
‫‪ – II‬לימפוציטוזיס עם הגדלת טחול ו‪/‬או כבד‬
‫‪ – III‬לימפוציטוזיס עם אנמיה‬
‫‪ – IV‬לימפוציטוזיס עם תרומבוציטופניה‬
‫השרידות והפרוגנוזה הם בקורלציה לשלב‪ .‬חולים בשלב ‪ 0‬נקראים ‪ ,low risk patients‬ובשלבים ‪ 3-4‬נקראים‬
‫‪ .high risk‬בשלבים מוקדמים השרידות היא ‪ 5-10‬שנים‪ .‬בשלבים מתקדמים היא כשלוש שנים‪ .‬רוב החולים‬
‫מגיעים בשלב ‪II-III‬‬
‫גורמים פרוגנוסטיים גרועים‪:‬‬
‫‪ o‬שלב מתקדם באבחנה‬
‫‪ o‬זמן הכפלת הלימפוציטים – הזמן שלוקח לספירת הלימפוציטים בדם להכפיל את עצמה‪ .‬פחות מ‪12 -‬‬
‫חודשים מדובר בפרוגנוזה גרועה‬
‫‪ o‬צורת ההסננה במח העצם – הסננה דיפוזית – פרוגנוזה גרועה‪ ,‬לעומת הסננה נודולרית‪.‬‬
‫‪ o‬שינויים בקריוטיפ )חסר ב‪ 11 -‬ו‪ 17 -‬הם עם פרוגנוזה גרועה(‬
‫‪ o‬רמה גבוהה של ‪ β2 microglobulin‬בשתן‪ .‬זהו חלבון שמיוצר ע"י התא הממאיר‬
‫‪ o‬גיל ומין – גברים מבוגרים‬
‫‪ o‬מחלה יותר מפושטת – ‪ – bulky‬מעורבות של יותר בלוטות וכו'‬
‫‪ o‬רמות גבוהות של ‪ CD23‬ע"פ הלימפוציטים בפלסמה‬
‫‪ – ZAP70 o‬חלבון ציטופלסמטי‪ .‬נוכחות שלו בלימפוציטים זה סימן פרוגנוסטי גרוע‬
‫‪ o‬מעורבות של תאים נאיביים היא פחות טובה מאשר מעורבות של תאים שכבר פגשו אנטיגן‬
‫כל חולה צריך לעבור ‪ CT‬בשביל לראות את כל הבלוטות‪.‬‬

‫‪80‬‬

‫טיפול‪:‬‬
‫לא בכל מקרה של ‪ CLL‬מטפלים‪ .‬טיפול בחולה אסימפטומטי לא משנה את תוחלת החיים ולכן רק מבצעים‬
‫מעקב‪ .‬חולים בשלב ‪ 0‬יכולים להישאר בשלב זה הרבה זמן‪ .‬הטיפול הוא בחולה סימפטומטי‪:‬‬
‫‪B-symptoms o‬‬
‫‪ o‬מעבר לשלב מתקדם )‪ III‬או ‪(IV‬‬
‫‪ o‬תופעות אוטואימוניות‬
‫‪ o‬חולה עם לימפאדנופתיה מאסיבית )‪(bulky disease‬‬
‫‪ o‬טחול גדול – יכול לגרום ללחץ על השופכן‪ ,‬שלפוחית השתן‪ ,‬קיבה או שהוא יגרום לכאבים )בגלל בעיה‬
‫באספקת דם ואיסכמיה(‪.‬‬
‫‪ o‬זיהומים חוזרים‬
‫‪ o‬זמן הכפלה מהיר‬
‫טעות נפוצה של רופאי משפחה היא להיבהל מלויקוציטים גבוהים בספירה ולתת טיפול מאסיבי‪ .‬אין בכך צורך‬
‫אלא אם כן יש זמן הכפלה מהיר‪.‬‬
‫‪ CLL‬היא מחלה שאינה ניתנת לטיפול ולכן הטיפול הוא פליאטיבי בלבד‪ .‬הטיפול מנסה להאט את קצב‬
‫התקדמות המחלה‪ ,‬להאריך את השרידות ולשפר את איכות החיים‪.‬‬
‫הטיפול הכמותרפי מתבסס על ‪ – alkylating agents‬ציקלופוספמיד‪ ,‬כלוראמבוצין )לויקראן( וסטרואידים‬
‫)פרדניזון(‪ .‬אפשר לתת גם דוקסורובוצין )אדריאמיצין(‪ .‬בתופעות האוטואימוניות מטפלים בסטרואידים‪.‬‬
‫יש גם טיפול עם נוגדן מונוקלונאלי נגד ‪) CD20‬נקרא ‪ ,(mabtera/rituximab‬אך הוא מתבטא פחות ב‪CLL-‬‬
‫לעומת לימפומות‪ .‬קיים גם נוגדן נגד ‪.CD52‬‬
‫במצבים של טחול מוגדל אפשר לבצע כריתת טחול‪ .‬בחולים מבוגרים עם מחלות נלוות אפשר להקרין את הטחול‬
‫)הוא בד"כ גדל בחזרה(‪ .‬בלוטה גדולה שמפריעה מוציאים בניתוח או מקרינים‪.‬‬
‫ישנה תרופה חדשה בשם ‪ fludarabine‬שהיא אנלוג של פורין אשר גורם לאפופטוזיס של לימפוציטים‪ .‬כיום זה‬
‫הפך להיות קו ראשון לטיפול‪ .‬התרופה עושה הפוגה למחלה‪ ,‬אך גם היא לא מרפאתאת המחלה‪ .‬אפשר לשלב‬
‫אותה ביחד עם תרופות נוספות‪ ,‬בד"כ בשילוב עם ציקלופוספאמיד‪.‬‬
‫אפשר לתת טיפול תומך נגד זיהומים ע"י אנטיביוטיקה או מתן ‪-γ‬גלובולינים )‪ .(IVIG‬טיפול באנמיה הוא ע"י‬
‫‪ .EPO‬חולים צעירים יותר לרוב מטפלים ע"י השתלה אלוגנאית‪.‬‬

‫‪81‬‬

‫תסמונת מיאלודיספלסטית ‪ - MDS -‬ד"ר רוזנבאום‬
‫קבוצת מחלות בעלות פגם איכותי ביצירת תאים של המע' ההמטופואטית – יש בעיה בהבשלה של התאים‪ ..‬פעם‬
‫החולים הוגדרו כפרה‪-‬לויקמיה‪ subacute leukemia ,‬ו‪ – dysmyelopoietic syndrome-‬כולם שמות ל‪.MDS-‬‬
‫‪ MDS‬זו מחלה נאופלסטית וקלונלית של מח העצם‪ .‬יש המטופואזיס לא אפקטיבי‪ ,‬אשר גורמת לציטופניה‬
‫פרוגרסיבית שהיא רפרקטורית לטיפול )אנמיה לא מגיבה ל‪ ,EPO-‬ברזל וכו'(‪ .‬יכולה להיות דיספלזיה של אחת או‬
‫יותר מהשורות‪ .‬במחלות יש מידה מסויימת של תאים צעירים )בלסטים( – בלשד העצם ו‪/‬או בדם פריפרי על‬
‫חשבון תאים בשלים תקינים‪ .‬הרטיקולוציטים נמוכים‪ ,‬דבר המעיד שלשד העצם לא מגיב כראוי‪ .‬הקריוטיפ יכול‬
‫להיות תקין או לא תקין‪ ,‬ולכן תמיד חייבים לעשות ציטוגנטיקה של לשד העצם המהווה פקטור פרוגנוסטי חשוב‪.‬‬
‫החולים יכולים להתקדם גם ל‪ AML-‬ולמוות‬
‫לסיכום‪ :‬זוהי קבוצת מחלות מאירות‪ ,‬קלונליות של לשד העצם‪ .‬יש אוסף הפרעות בתאי הגזע ההמטופואטיים –‬
‫ההמתופואזה אינה אפקטיבית ונוצרת פאנציטופניה‪ .‬ההפרעה יכולה להיות בכל ‪ 3‬השורות‪ ,‬או רק בחלקן‪.‬‬
‫הגיל הממוצע להופעת ‪ MDS‬הוא ‪) 70‬אבל יש מקרים המתגלים גם בילדות(‪ .‬בארה"ב יש ‪ 15,000‬מקרים בשנה‬
‫והשכיחות היא ‪ .35,000-55,000‬רוב החולים מתייצגים עם אנמיה בינונית עד קשה‪ .‬לרוב יש גם כבד וטחול‬
‫מוגדלים‪.‬‬
‫‪ MDS‬ראשוני – רוב המקרים הם אידיופתיים‪ .‬יש מקרים שבהם יש סיפור משפחתי או פגם גנטי ידוע או שהייתה‬
‫מחלה המטולוגית קודמת‪ .‬בד"כ המחלה היא כרונית עם התקדמות איטית )‪ (indolent‬אבל לפעמים יש למחלה‬
‫מהלך אגרסיבי עם התקדמות מהירה‪ .‬במקרים אלו יש ‪ 40%‬שכיחות של הפרעה ציטוגנטית‪.‬‬
‫‪ MDS‬משני – השכיחות של המקרים המשניים גבוהה יותר‪ ,‬המהלך יותר קשה ומהיר עם פרוגנוזה יותר גרועה‪.‬‬
‫חולה ‪ MDS‬שעובר ל‪ AML-‬הוא עם פרוגנוזה פחות טובה מאשר חולה עם ‪ AML‬ראשוני או ‪ AML‬לאחר ‪.MPD‬‬
‫בתסמונות משניות יש שכיחות גבוהה של הפרעה ציטוגנטית )‪.(80%‬‬
‫בדם הפריפרי של חולה ‪ MDS‬מיעוט התאים הם עם סגמנטציה תקינה‪ .‬לרוב מוצאים היפוסגמנטציה או תאים‬
‫עם גרעין בלי סגמנטציה בכלל )‪ ,(pelgeroid‬בעוד שהציטופלסמה בשלה )יש גרגור( – כלומר יש חוסר התאמה בין‬
‫הבשלת הציטוזול והבשלת הגרעין‪ .‬אפשר לראות במשטח הדם גם תאים צעירים מאוד )גדולים‪ ,‬גרעין גדול‪,‬‬
‫ציטוזול בזופילי וגרעינון בולט(‪ .‬תא בצורת בייגלה הוא אבחנתי ל‪ .MDS-‬אם כל התאים הם בלסטים אז המחלה‬
‫תוגדר כלויקמיה‪ ,‬אבל בגלל שחלקם עם סגמנטציה וחלקם בלי אז המחלה תוגדר כ‪.MDS-‬‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫‪ o‬פאנציטופניה‬
‫‪ o‬זיהומים‪-‬בגלל כמות נויטרופילים אבסולוטית )‪ (ANC‬נמוכה‪ .‬בפחות מ‪ 1000 -‬יש סיכוי מוגבר לזיהומים‪.‬‬
‫‪ o‬נטייה לדימומים‬
‫‪ o‬אנמיה רפרקטורית‪.‬‬
‫אבחון‪:‬‬
‫לאבחון ‪ MDS‬יש לשלול‪:‬‬
‫‪ o‬חסר ויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית‬
‫‪ o‬חשיפה למתכות כבדות‬
‫‪ o‬טיפול ציטוטוקסי לאחרונה‬
‫‪ o‬דלקת – כולל ‪ ,HIV‬מחלת כבד כרונית ושימוש באלכוהול‬
‫הבדיקה הציטוגנטית תראה פגמים כרומוזומליים ב‪ 40-60% -‬מה‪ MDS-‬הראשוני ו‪ 80% -‬מ‪ MDS-‬משני‪.‬‬
‫פגמים אלו הם גורם פרוגנוסטי גרוע והם מגבירים את הסיכוי לעבור ל‪ .AML-‬הפגמים הכרומוזומליים גורמים‬
‫לבעיה בפרוליפרציה‪ ,‬בדיפרנציאציה ובתגובה ל‪.GF-‬‬
‫‪82‬‬

‫פתוגנזה – יש כנראה פגיעה בתגובה לגורמי גדילה‪ ,‬אינהיביציה של ההמטופואזה בגלל ציטוקינים וכן יש‬
‫אפופטוזיס מוגבר‪ .‬אונקוגנים שקשורים‪ p53 :‬ו‪ .RAS-‬במח העצם רואים פרוליפרציה מוגברת‪ ,‬אבל בגלל שיש‬
‫אפופוטוזיס מוגבר רואים ציטופניה בדם הפריפרי‪ .‬ציטוקינים שקשורים לתהליך‪.TGF-β ,INF ,TNF, IL-1 :‬‬
‫סיווג סיכון לפתח ‪:AML‬‬
‫‪ – A‬נמוך – אין פגמים נראים בקריוטיפ‬
‫‪ – B‬בינוני – יש פגם אחד או כפול‬
‫‪ – C‬גבוה – יש פגמים מורכבים‬
‫פרוגנוזה טובה – חסר ב‪ ,Y-‬חסר ב‪ 5q -‬או חסר ב‪ .20q -‬תסמונת של חסר ב‪ 5q -‬היא מיוחדת‪ :‬החולים הם עם‬
‫אנמיה רפרקטורית שנמשכת הרבה שנים בלי מעבר ל‪ .AML-‬יש להם את הפרוגנוזה הכי טובה‪.‬‬
‫פרוגנוזה גרועה – כרומוזום ‪ 7‬אבנורמאלי‪ ,‬פגמים מורכבים )כמה הפרעות כרומוזומליות(‪.‬‬
‫סוגי ‪) MDS‬לפי ‪:(FAB‬‬
‫‪ – I‬אנמיה רפרקטורית )‪ – (RA‬אין בלסטים בדם הפריפרי ובלשד העצם‪ .‬האנמיה היא מיקרו‪ ,‬מאקרו או‬
‫נורמוציטרית‪ .‬לשד העצם הוא מאוד עשיר ויש הרבה פרוליפרציה‪ ,‬אבל אין הבשלה של התאים ולכן נראה אנמיה‪.‬‬
‫החולים הם בסיכון נמוך לעבור ל‪ .AML-‬דוגמא לדרגה ‪ I‬היא חסר ‪.5q‬‬
‫‪ – II‬אנמיה רפרקטורית עם ‪ – ring sideroblasts‬בצביעה יש משקעים גדולים של ברזל בגלל חוסר יכולת‬
‫להשתמש בברזל‪ .‬הברזל מסתדר סביב הגרעין של נורמובלסטים‪ .‬בחולים אלו אין תאים צעירים במח העצם או‬
‫בדם הפריפרי‪ .‬גם פה החולים בסיכון נמוך ל‪ ,AML-‬אבל לפעמים הם צריכים טיפולים תומכים‪ ,‬עירויי דם‬
‫ולפעמים ‪ EPO‬רקומביננטי‪.‬‬
‫‪ - III‬אנמיה רפרקטורית עם הרבה בלסטים )‪ ,RAEB‬בלסטים בין ‪ .(5-20%‬פה רואים בלסטים בלשד העצם‪.‬‬
‫הפרוגנוזה גרועה ולרוב יש מעבר ל‪ AML-‬דרך דרגה ‪.IV‬‬
‫‪ – IV‬מצב של ‪ – chronic myelomonocytic leukemia – CMML‬תסמונת שדומה יותר ל‪ CML-‬הנכלל‬
‫בקבוצת ה‪ .MPD-‬הבדל בין ‪ CML‬ו‪ :CMML-‬ב‪ CMML-‬יש ריבוי של מונוציטים פתולוגיים )יש מונוציטוזיס‬
‫בדם פריפרי(‪ ,‬הגדלת טחול וכבד ולפעמים יש גם נגעים עוריים שבהם רואים את המונוציטים הפגומים‪ .‬בדם‬
‫הפריפרי יש שינויים דיספלסטיים‪.‬‬
‫‪ - V‬אנמיה רפרקטורית עם הרבה בלסטים בטרנספורמציה )‪ –(RAEB in transformation‬מצב של כמעט ‪.AML‬‬
‫בלשד העצם יש ‪ 20-30%‬בלסטים ורואים גם בלסטים בדם פריפרי‪ .‬מעשית‪ ,‬במצב זה כבר מטפלים בחולה כאילו‬
‫זו לויקמיה‪.‬‬
‫‪FAB‬‬

‫אחוז בלסטים בדם פריפרי‬

‫אחוז בלסטים במח העצם‬

‫‪I‬‬

‫פחות מ‪1% -‬‬

‫פחות מ‪5% -‬‬

‫‪II‬‬

‫פחות מ‪1% -‬‬

‫פחות מ‪5% -‬‬

‫‪III‬‬

‫פחות מ‪5% -‬‬

‫‪5-20%‬‬

‫‪IV‬‬

‫פחות מ‪5% -‬‬

‫פחות מ‪5-30% -‬‬

‫‪V‬‬

‫פחות מ‪5% -‬‬

‫יותר מ‪20% -‬‬

‫יש מספר קלסיפיקציות לסיווג ‪ ,MDS‬אבל מה שחשוב זה הפקטורים הפרוגנוסטים הגרועים‪ :‬כמות הבלסטים‪,‬‬
‫הפרעות ציטוגנטיות‪ ,‬גיל החולה )בחולים צעירים נטפל בטיפול יותר אגרסיבי ונחפש תורם ללשד העצם(‪ ,‬ספירת‬
‫טסיות )פחות מ‪ 100,000 -‬זה פרוגנוזה גרועה(‪.‬‬
‫דרגות ‪ I‬ו‪) II-‬לפי ‪ (FAB‬הם בסיכון נמוך לעבור ל‪ ,AML-‬דרגות ‪ III‬ו‪ V-‬הם בסיכון גבוה )הם כבר כמעט ‪.(AML‬‬
‫דרגה ‪ IV‬דומה ל‪ CML-‬אבל עם שינויים דיסמורפיים‪ .‬הקלסיפיקציה החדשה )לפי ‪ (WHO‬היא עם יותר תת‪-‬‬
‫סוגים‪ ,‬אבל אפשר להתאים כל אחת לדרגה מסוימת לפי ‪ .FAB‬את ‪) CMML‬דרגה ‪ (IV‬הורידו מהסיווג‬
‫בקלסיפיקציה של ‪ WHO‬ודרגה ‪ V‬כבר מוגדרת כ‪ .AML-‬לפי ‪ WHO‬המצב של ‪ MDS‬עם חסר ב‪ 5q -‬נכנס תחת‬
‫דרגה ‪) I‬של ‪ (FAB‬בגלל שהוא בפרוגנוזה טובה‪.‬‬

‫‪83‬‬

‫סיכון נמוך‬
‫ציטוגנטיקה‬

‫נורמלית‬
‫הפרעה בודדת‬

‫סיכון גבוה‬

‫סיכון בינוני‬

‫הפרעה בכרומוזום ‪ 7‬או‬
‫הפרעה מורכבת‬

‫השרדות ממוצעת‬

‫‪ 3.8‬שנים‬

‫‪2.4‬‬

‫‪0.8‬‬

‫זמן מעבר של ‪25%‬‬
‫מהחולים ל‪AML-‬‬

‫‪ 5.6‬שנים‬

‫‪1.6‬‬

‫‪0.9‬‬

‫טיפול‪:‬‬
‫לרוב מטפלים בחולים לפי רמת הסיכון שנקבעה בבדיקה הציטולוגית‪ .‬גם מעט בלסטים עם רמת סיכון‬
‫ציטוגנטית גבוהה דורש טיפול דחוף‪.‬‬
‫בחולים בסיכון נמוך נותנים טיפול תומך‪ ,‬טיפול עם ‪ EPO‬וגורמי גדילה אחרים )‪ .(G-CSF‬יש אפקט סינרגיסטי‬
‫בין ‪ EPO‬ל‪ .G-CSF-‬לפעמים אפשר לתת מודולטורים אימוניים )בעיקר נגד לימפוציטים מסוג ‪ T‬שכנראה‬
‫שגורמים לעיכוב של האריתרופואזיס( – ציקלוספורין ואחרים‪ .‬חשוב לתת ‪ chelator‬לברזל בגלל העירויים‬
‫הרבים‪ .‬אם החולים הם צעירים והם נזקקים להרבה עירויים יש לשקול השתלת מח עצם‪.‬‬
‫בחולים עם סיכון גבוה יש לתת טיפול כמותרפי אינטנסיבי ובסוף גם לבצע השתלת לשד עצם‪ .‬הטיפול הכמותרפי‬
‫יכול לגרום להפוגה ולמנוע את המעבר ל‪ .AML-‬אם הם עוברים ל‪ AML-‬קשה מאוד להשיג הפוגה‪ .‬בחולים‬
‫מבוגרים ניתן בעיקר טיפולים תומכים‪.‬‬

‫‪84‬‬

‫מחלות מיאלופרוליפרטיביות ‪ - MPD -‬ד"ר רוזנבאום‬
‫גם ‪ MPD‬וגם ‪) MDS‬תסמונות מיאלודיספלסטיות( מקורן בהפרעה בתא האב של המערכת המיאלואידית‪ .‬תא‬
‫האב הוא פלוירופוטנטי ויכול להתמיין לכל תאי המע' ההמטולוגית – השורה האדומה‪ ,‬השורה הלבנה‬
‫)הגרנולוציטית( והשורה המגהקריוציטארית‪ .‬תא האב נמצא גם בדם הפריפרי‪ ,‬אבל בעיקר בלשד העצם‪ .‬יכולה‬
‫להיות הפרעה כמותית בהמטופואזיס )שתגרום ל‪ (MPD-‬ויכולה להיות הפרעה איכותית בהמטופואזיס )שתגרום‬
‫ל‪.(MDS-‬‬
‫בלשד העצם יש רקמות נוספות – רקמת שומן‪ ,‬תאים שמהווים סביבה לתפקוד וגדילת תאי לשד העצם ורקמת‬
‫חיבור‪ .‬יש מצבים שבהם יש שגשוג של תאי רקמת החיבור ולכן יש פיברוזיס של לשד העצם‪.‬‬
‫גם ב‪ MPD-‬וגם ב‪ MDS-‬החולים יכולים להתקדם ללויקמיה חריפה‪.‬‬
‫מחלות הנכללות ב‪:MPD-‬‬
‫‪ - Chronic myeloid leukemia – CML .1‬שגשוג יתר של השורה הלבנה‪.‬‬
‫‪ - Polycythemia vera – PV .2‬שגשוג יתר של השורה האדומה‪.‬‬
‫‪ - Essential thrombocytosis/thrombocythemia - ET .3‬שגשוג יתר של השורה המגהקריוציטארית‪.‬‬
‫‪ - agnogenic myeloid metaplasia – AMM .4‬הפרעה ראשונית שבה יש בעיה ביצירת לשד העצם עם שגשוג‬
‫רקמת החיבור‬
‫‪ – Myelofibrosis – MF .5‬מצב שבו יש שגשוג של תאי החיבור בלשד העצם – זה יכול להיות ראשוני )ואז זה‬
‫למעשה ‪ (AMM‬או שזה משני ל‪) PV-‬כלומר‪ ,‬לחולה היה הרבה שנים ‪ PV‬שהתקדם ל‪.(MF-‬‬
‫חלק מהחולים במחלה אחת יכולים לעבור למחלה אחרת‪ .‬למשל‪ ,‬חלק מחולי ‪ MF‬יעברו ל‪ .AML-‬נדיר שחולי‬
‫‪ PV‬יעברו ללויקמיה חריפה ישירות‪ ,‬אבל שכיח שהם יעברו ל‪) MF-‬ודרכה הם עוברים ל‪.(AML-‬‬
‫בביופסיה של מח העצם‪:‬‬
‫‪RBC‬‬
‫‪+‬‬
‫‪CML‬‬

‫מגהקריוציטים‬

‫‪WBC‬‬

‫פיברובלסטים‬

‫‪+++‬‬

‫‪+‬‬

‫‪+‬‬

‫‪PV‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪+‬‬

‫‪+‬‬

‫‪+‬‬

‫‪ET‬‬

‫‪-+‬‬

‫‪-+‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪+‬‬

‫‪ +‬אבל לחולים יכול‬
‫להיות לויקופניה‬

‫‪ +‬עד ‪+++‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪- AMM/MF‬‬

‫אם חולה ‪ PV‬הופך להיות אנמי‪ ,‬זה סימן שהוא עבר ל‪) MF-‬אבחנה בעזרת צביעה לרטיקולין(‪ .‬גם הופעת‬
‫תרומבוציטוזיס יכול לסמן מעבר ל‪ .MF-‬יש עבודות שמראות שכנראה המגהקריוציטים משחררים חומרים‬
‫שגורמים לשגשוג של הפיברובלסטים‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫אבחון של המחלות הנ"ל נעשה ע"י ביופסית לשד העצם – מחדירים מחט לעצם האגן )דרך ה‪posterior -‬‬
‫‪ (superior iliac spine‬וכשמוציאים אותה מקבלים גליל של לשד העצם‪ .‬בחתך רואים טרבקולות של עצם‬
‫)קוריות עצם(‪ .‬לפעמים בחולה ‪ MF‬יש קוריות מעובות )ולפעמים ברנטגן רואים עצמות מעובות(‪ .‬בין הקוריות‬
‫רואים את לשד העצם ותאי שומן‪ .‬בילדים קטנים אין כמעט שומן בלשד העצם )ולכן אם רואים רקמת שומן –‬
‫אצל ילד זהו לשד היפוצלולרי‪ ,‬אצל מבוגר זה יכול להיות נורמוצלולרי(‪ .‬עם מחט אחרת אפשר לעשות אספירציה‬
‫של לשד העצם – מוציאים טיפה ועושים ממנה משטח‪ .‬לשד תקין נראה רב‪-‬גווני )כי יש תאים שונים(‪ .‬אם הוא‬
‫חד‪-‬גווני זה סימן לפרוליפרציה של שורה מסוימת‪.‬‬
‫‪ – megaloblast‬תא האב של השורה האדומה‪ .‬הוא מאוד בזופילי עם גרעין גדול‪ .‬ככל שהתאים מבשילים הגרעין‬
‫קטן והציטופלסמה נעשית אצידופילית )בגלל יצירת המוגלובין(‪ .‬ב‪ PV-‬נראה שינוי ביחס בין השורה האדומה‬
‫ללבנה )יחס תקין הוא ‪ 4:1‬לטובת הלבנה(‪.‬‬
‫‪ – Promyelocyte‬תא אב של השורה הלבנה‪ .‬ככל שהתא מבשיל הוא נעשה קטן יותר והגרעין קטן‪ .‬בתא בשל יש‬
‫סגמנטציה של הגרעין‪ .‬תאים גדולים בשלב מוקדם נקראים בלסטים‪ ,‬ולפעמים קשה לדעת לאיזה שורה הם‬
‫שייכים רק לפי מורפולוגיה‪.‬‬
‫בדם פריפרי אפשר למצוא רטיקולוציטים שהם תאים כמעט בשלים‪ .‬אפשר לראות בהם גרגור – שארית ‪.RNA‬‬
‫אפשר לראות קצת טסיות )ב‪ ET-‬נראה הרבה מאוד‪ ,‬אפילו בערמות(‪.‬‬
‫כאשר יש חולה שחשוד ב‪ MPD-‬חשוב לעשות בדיקה ציטוגנטית‪ .‬ב‪ 10-20% -‬מהחולים תהיה הפרעה בקריוטיפ‬
‫‪85‬‬

‫)פקטור פרוגנוסטי גרוע(‪ .‬הפרעות שכיחות – חסר ב‪ ,20q -‬טריסומיה ‪ ,8‬טריסומיה ‪ 9‬וחסר ב‪) 13q -‬קיים גם ב‪-‬‬
‫‪.(multiple myeloma – MM‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪Polycythemia vera‬‬
‫זוהי מחלה ששכיחה יותר בעשור השישי לחיים‪ ,‬אבל יש גם חולים שמאובחנים בגיל צעיר יותר‪ PV .‬יכולה להיות‬
‫משנית‪ ,‬בגלל ייצור קומפנסטורי של ‪.RBC‬‬
‫גורמים אפשריים ל‪ PV-‬משני‪:‬‬
‫שהייה באזורים גבוהים‬
‫מחלות קרדיווסקולריות‪ ,‬במיוחד בחולים עם מומי לב מולדים עם כחלון‬
‫מחלות ריאתיות ותת‪-‬איוורור אלבאולרי )לכן לחולי ‪ COPD‬יש המטוקריט גבוה(‬
‫אפיניות מוגברת של המוגלובין )‪.(familial polycythemia‬‬
‫עישון כבד‬
‫‪) Methemoglobin‬לעיתים נדירות(‬
‫מחלות כליות שונות )למשל‪ ,‬הידרונפרוזיס‪ ,‬בעיה וסקולרית‪ ,‬ציסטות‪ ,‬קרצינומה(‬
‫‪Massive uterine fibromyoma‬‬
‫‪HCC‬‬
‫‪cerebellar hemangioblastoma‬‬
‫שלושת הגידולים הנ"ל יכולים לפעמים להפריש ‪.EPO‬‬
‫מצבים שגורמים לאריתרוציטוזיס יחסי )בגלל איבוד פלסמה(‪:‬‬
‫עישון‬
‫מצבי סטרס‬
‫התייבשות – חוסר שתייה‪ ,‬הקאות‬
‫במצבים שגורמים לאובדן פלסמה )למשל‪ ,‬כוויות נרחבות‪(enteropathies ,‬‬
‫קריטריונים לאבחון ‪:PV‬‬
‫‪ – A1‬עליה בנפח כד"א או עלייה ביחס נפח כד"א לנפח דם כולל מעל ‪ 0.6‬בגברים או ‪ 0.56‬בנשים‬
‫‪ – A2‬אין גורם של אריתרופואזיס משני‬
‫‪ – A3‬הגדלת טחול‬
‫‪ – A4‬סימנים של קלוניות )מקור מונוקלונאלי(‬
‫‪ – B1‬תרומבוציטוזיס‬
‫‪ – B2‬נויטרופיליה )מעל ‪ 10X109‬או ‪ 12.5X109‬במעשנים(‬
‫‪ – B3‬הגדלת טחול שהודגמה בהדמיה‬
‫‪ – B4‬בדגימה מלשד העצם רואים עלייה בקצב יצירת מושבות אדומות )‪ (BFU-E‬ללא הוספת ‪ ;EPO‬או ירידה ב‪-‬‬
‫‪ EPO‬בדם‪.‬‬
‫לשם אבחנה צריך ‪ A1+A2+A3‬או ‪ A1+A2+A4‬או ‪ A1+A2‬ושניים מ‪.B-‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫‪ o‬כאבי ראש‪ ,‬גרד‪) dysarthria ,‬הפרעה בדיבור(‪ ,‬סחרחורות‬
‫‪ – plethora o‬חולה שנראה גדוש ואדמומי בפנים עם נטייה לכיחלון בקצוות הגפיים והריריות‬
‫‪ o‬נטייה לדימומים )בגלל תפקוד לקוי של הטסיות(‪ ,‬כיבים פפטיים )לא ברור למה(‬
‫‪ o‬הגדלת טחול‪ ,‬איסכמיה בטחול )וזה גורם לכאבי בטן קשים(‬
‫‪ o‬יל"ד‬
‫‪ o‬שגדון – בגלל הפרשה מוגברת של ח‪ .‬אורית בגלל תחלופה גבוהה של תאים‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫למחלה מספר שלבים‪:‬‬
‫שלב שגשוגי )‪(proliferative/plethoric‬‬
‫שלב יציב )ספירת דם תקינה(‬
‫שלב התשה )‪ – (spent‬לשד העצם "מתעייף" והחולים נעשים אנמיים‪ ,‬לפעמים גם פאנציטופניים‪ .‬בשלב זה נראה‬
‫פיברוזיס של לשד העצם ומעבר ל‪.MF-‬‬

‫‪86‬‬

‫בשלב השגשוגי יכולים להיות סיבוכים תרומבוטיים – ‪ ,CVA, MI‬חסימת עורקים פריפריים‪,PE , DVT ,‬‬
‫תרומבוזיס ורידי‪ .‬מניעת התופעות האלו היא ע"י טיפול שמוריד את ההמוגלובין וההמטוקריט כמה שיותר מהר‪.‬‬
‫דבר ראשון עושים הקזת דם – זוהי הדרך המהירה ביותר להוריד את ההמוגלובין )בדם שהוצאנו אסור‬
‫להשתמש; למעט לחולה עצמו‪ ,‬למשל אם הוא אמור לעבור ניתוח(‪ .‬השאיפה היא לא לטפל רק ע"י הקזות דם‬
‫בגלל שנוצר חסר ברזל ← כד"א קטנות ← נטייה מוגברת ליצירת קרישים‪.‬‬
‫לחולים מתחת לגיל ‪ 60‬נותנים טיפול ציטוטוקסי )‪ (anti-DNA agent‬כדי למנוע את האריתרופואזה‪ .‬התרופה‬
‫שמשתמשים היא ‪ ,hydroxyurea‬אשר מורידה את ספירות הדם במהירות‪ .‬הבעיה היא שצריך לנטר את ספירות‬
‫הדם כל מספר שבועות כדי שלא נגיע לתרומבוציטופניה ונויטרופניה‪ .‬ייתכן והשימוש בתרופה מאריך את השלב‬
‫השגשוגי ומונע את המעבר ל‪ ,MF-‬וכן מוריד את שכיחות המעבר ללויקמיה‪.‬‬
‫בחולים יותר מבוגרים יש אפשרות לעשות ‪ myelosuppresion‬ע"י מתן זריקה של פוספט רדיואקטיבי‪ .‬הדבר‬
‫גורם לדיכוי השגשוג מאוד מהר‪ ,‬אך מעלה סיכוי למעבר ללויקמיה ולכן משתמשים בזה פחות כיום‪.‬‬
‫אפשרות נוספת היא טיפול באינטרפרון‪ .‬ל‪ INF-‬יש השפעה של דיכוי שגשוג תאי המע' ההמטופואטית‪ ,‬אבל יש‬
‫תופעות לוואי רבות והתרופה מאוד יקרה‪ Bisulfane .‬הוא תכשיר מקבוצת ה‪ ,alkalating agents-‬אבל גם‬
‫בתרופה זו יש סיכוי מוגבר למעבר ללויקמיה‪.‬‬
‫לחולים שצריך לעשות הקזות דם נותנים גם תכשיר נוגד אגרגציה – אספירין‪.‬‬
‫‪Agnogenic myeloid metaplasia‬‬
‫סימפטומים עיקריים‪:‬‬
‫‪ o‬אנמיה‪ ,‬הגדלת טחול – הטחול מאוד גדול )מגיע עד האגן(‪ .‬סימפטומים של אנמיה‪ :‬חולשה‪ ,‬עייפות‪,‬‬
‫סחרחורות‪ ,‬עלפון‪ ,‬טכיקרדיה‪ ,‬חיוורון‪ ,‬תחושה של הולם בראש‪ .‬הסימפטומים תלויים בקצב התפתחות‬
‫האנמיה‪ ,‬גיל החולה ומחלות נלוות‪ .‬בטחול יכולים להיות אוטמים שגורמים לכאבים קשים‪ .‬מיפוי יראה‬
‫שאין פרפוזיה טובה של הטחול‪ .‬אוטם פריפרי יכול להיות תת‪-‬קפסולרי‪.‬‬
‫‪ o‬בבדיקת דם פריפרי נראה כד"א לא שוות בגודל ובצורה‪ ,‬חלקן מאוד בהירות )האזור הלבן המרכזי הוא מאוד‬
‫גדול( ויש תאים עם בליטה קטנה ‪ .tear-drop RBC -‬יש גם שינויים בשורה הלבנה – רואים הרבה תאים‬
‫צעירים‪ ,‬מיאלוציטים ו‪ band-forms-‬ומעט תאים בוגרים ‪ -‬תמונת דם לויקואריתרובלסטית )תמונה של‬
‫תאים לבנים צעירים ותאים אדומים לא תקינים(‪ .‬תמונה זו אופיינית לבעיה בלשד העצם )‪ ,MF‬גרורות בלשד‬
‫העצם ועוד(‪.‬‬
‫‪ o‬בבדיקת לשד העצם רואים ‪.MF‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫‪ o‬נוכחות תאים לבנים צעירים‪ ,‬תאים אדומים עם גרעין )‪ - Normocytes‬בד"כ לא נמצאים במשטח תקין( ו‪-‬‬
‫‪.tear-drop RBC‬‬
‫‪ o‬פיברוזיס במח העצם – ניתן לראות את הפיברוזיס בעזרת צביעה לרטיקולין‬
‫‪ o‬הגדלת טחול ולפעמים גם כבד – בגלל ‪ .extramedullary hematopoiesis‬ההמטופואזיס הזה הוא לא‬
‫אפקטיבי וזה תורם לתמונת הדם הלא תקינה‪ .‬הטחול המוגדל גורם ל‪ hypersplenism-‬וזה גם גורם‬
‫לפאנציטופניה‪.‬‬
‫הטחול המוגדל אוגר ומעכל הרבה כד"א ולכן החולים צריכים לקבל הרבה עירויי דם – עד ‪ 2‬מנות ביום‪ .‬כמו כן‬
‫הטחול גורם למצב קטבולי והוא מפריע לעיכול )בגלל לחץ על איברי מע' העיכול(‪ .‬לחולים יש הרבה פעמים‬
‫תרומבוציטופניה ביחד עם הפרעה בתפקוד שלהם ולכן יש להם דימומים בעור )אכימוזות( ובמע' העיכול‪.‬‬
‫הרבה פעמים יהיה יל"ד פורטלי בגלל הטחול המוגדל ביחד עם כל הסיבוכים שקשורים לזה‪.‬‬
‫במעבדה נראה ‪ LDH, ALP‬וח‪ .‬אורית גבוהים‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫הטחול והכבד המוגדלים גורמים לחלק גדול מהבעיות במחלה ולכן המטרה העיקרית היא להקטין אותם‪ .‬נותנים‬
‫לחולים הידרוקסיאוראה ‪ -‬היא גורמת לירידה בגודל של הטחול ולכן יש עלייה בהמוגלובין‪ .‬אפשר גם לתת ‪,EPO‬‬
‫אבל אם הפיברוזיס בלשד העצם הוא מתקדם מדי )ואין פרקורסורים של השורה האדומה( מתן ‪ EPO‬לא יעזור‪.‬‬
‫במקרים קשים אפשר לעשות כריתת טחול‪ ,‬דבר המשפר מאוד את איכות החיים‪ .‬יש פחות צורך בעירויים‪ ,‬פחות‬
‫זיהומים ופחות נטייה לדימומים‪ .‬הניתוח הוא קשה בגלל שהטחול מאוד גדול והוא הרבה פעמים דבוק לאיברים‬
‫שכנים‪ .‬אם לפני הניתוח יש תרומבוציטוזיס‪ ,‬אז בזמן הניתוח עלולה להיות עלייה גבוהה בתרומבוציטים שעלולה‬
‫לגרום להיווצרות קרישים ולכן חשוב לתת הידרוקסיאוראה לפני הניתוח‪.‬‬
‫כיום אפשר לטפל גם בתלידומיד שהוא בעל אפקט שמונע התפתחות כלי דם לגידולים‪ .‬הוא יעיל גם ב‪ MM-‬וב‪-‬‬
‫‪ .MF‬בחולים צעירים )עד ‪ (40-50‬אפשר לשקול השתלת מח עצם‪.‬‬

‫‪87‬‬

‫‪Essential thrombocytosis/thrombocythemia‬‬
‫מחלה שבה יש יצירה עודפת של מגהקריוציטים ובדם פריפרי יש עלייה בספירת טסיות‪.‬‬
‫גורמים משניים ל‪:ET-‬‬
‫‪ o‬איבוד דם חריף או כרוני )בגלל חסר ברזל(‬
‫‪ o‬דלקת או זיהום חריפים‬
‫‪ o‬ממאירות‬
‫‪ o‬כריתת טחול או מצבים ‪asplenic‬‬
‫‪ o‬ריבאונד ‪ -‬לאחר טיפול ב‪ ,ITP-‬הפסקת תרופות מסוימות‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫‪ o‬ספירת טסיות מעל ‪600,000‬‬
‫‪ o‬שלילת מצבים משניים‬
‫‪ o‬בלשד העצם רואים שגשוג של מגהקריוציטים‬
‫‪ o‬יש פיברוזיס קל או חוסר פיברוזיס בלשד העצם‪ .‬לא יהיה פיברוזיס משמעותי כמו ב‪.MF-‬‬
‫חלוקת רמת סיכון‪:‬‬
‫חולים בסיכון נמוך – מתחת לגיל ‪ ,60‬בלי היסטוריה של תרומבוזיס‪ ,‬ספירת טסיות מתחת ל‪ 1.5 -‬מיליון ובלי‬
‫גורמי סיכון למחלת לב‪.‬‬
‫חולים בסיכון גבוה – מעל גיל ‪ 60‬עם היסטוריה של תרומבוזיס‪.‬‬
‫חולים בסיכון בינוני – בין סיכון נמוך וגבוה‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫בחולים בסיכון נמוך לא תמיד מטפלים‪ ,‬במיוחד אם אין שום תלונות וסימפטומים‪ .‬הטיפול הראשוני הוא‬
‫אספירין‪ .‬באנשים יותר מבוגרים‪ ,‬עם מחלות רקע‪ ,‬נותנים טיפול שמפחית את הפרוליפרציה של הטסיות –‬
‫‪ .anagrelide‬במינון גבוה יש לו אפקט אנטי‪-‬אגרגטי‪ ,‬אבל במינון נמוך )שזה מה שנותנים( הוא מוריד את ספירת‬
‫הטסיות‪ .‬אפשר גם להשתמש ב‪ .INF-‬בחולים סימפטומטיים בהם אי אפשר להשתמש באנגרליד נותנים‬
‫הידרוקסיאוראה‪ .‬היעד לטיפול הוא מתחת ל‪ 400,000 -‬טסיות‪.‬‬

‫‪88‬‬

‫נאופלסיות מיאלואידיות ‪ -‬פתולוגיה ‪ -‬ד"ר טרובוגוף‬
‫מילואיד היא הרקמה ההמטופואטית )למרות שלפעמים מתייחסים בזה רק לתאים לבנים(‪ .‬הצלולריות של מח‬
‫העצם היא היחס רקמה המטופואטית לסטרומה השומנית‪ .‬בלידה בערך ‪ 100%‬ממח העצם זה רקמה מילואידית‬
‫ומעל גיל ‪ 50‬זה רק ‪ .30%‬רקמה המטופואטית מורכבת ממגהקריוציטים‪ ,‬פרקורסורים גרנולוציטיטארים –‬
‫‪ ,65%‬פרוקורסורים אריתרואידים )‪ (25%‬והלימפוציטים ומונוציטים )עם הפרקורסורים( מהווים בערך ‪10%‬‬
‫מהתאים‪ .‬היחס בין תאים ממקור מילואידי לתאים מהשורה האדומה היא בערך ‪ 2-4‬ל‪) 1 -‬לטובת השורה‬
‫המילואידית(‪.‬‬
‫שורה אדומה – גרעין כהה‪ ,‬עגול‪ .‬מגהקריוציט – תא גדול עם הרבה גרעינים‪ .‬שורה לבנה – בשלב מוקדם קשה‬
‫להבדיל בין תא שיהיה מונוציט לתא שיהיה גרנולוציט‪ .‬יותר קל להבחין בין הסוגים השונים ולספור את הכמות‬
‫מכל סוג באספירציה של מח עצם ולא בחתך פתולוגי‪.‬‬
‫לשד העצם מחולק לאזור קרוב לקוריות ואזור שרחוק מהקורית )שזה מרכז הלשד(‪ .‬תאים צעירים נמצאים ליד‬
‫הקוריות וכל שהם מבשילים הם מתקדמים למרכז הלשד שם יש כלי דם עם סינוסואידים )אנדותל בלי קרום‬
‫בסיס מתחת; יש גם בטחול ובכבד(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫נאופלסמות מיאלואידיות מקורן מתא האב הפלוריפוטנטי‪ .‬זהו תא קטן הנראה כמו לימפוציט‪ .‬יש ‪ 3‬סוגי‬
‫מחלות‪:‬‬
‫‪ – AML‬יש הפסקה של התמיינות התאים‪ ,‬יש רק התרבות‪ .‬במחלה זו נמצא מעל ‪ 20%‬בלסטים בלשד העצם‪.‬‬
‫‪ – CMPD‬יש שגשוג יתר‪ ,‬עם התמיינות מלאה‪ .‬המחלה יכולה לערב שורה אחת או את כל ‪ 3‬השורות‪.‬‬
‫‪ – MDS‬יש בעיה בתפקוד התאים הבוגרים – המטופואזה לא‪-‬אפקטיבית‪ .‬המחלה יכולה לערב שורה אחת או את‬
‫כל ‪ 3‬השורות‪.‬‬
‫יש גם קבוצה נוספת ‪ – MD/MPD‬מחלות שמשלבות את מאפייני ‪ MPD‬ו‪ ,MDS-‬למשל ‪ .CMML‬בשלב האבחון‬
‫יש מאפיינים של שתי הקבוצות‪ ,‬אבל בהמשך זה בד"כ מתקדם לאחת מהקבוצות הנ"ל‪.‬‬
‫‪:AML‬‬
‫לרוב האבחנה היא ע"י המטולוג )במשטח ישיר או אספרציה( ואין צורך בביופסיה‪ .‬יש ‪ 4‬סוגים‪:‬‬
‫‪ AML‬עם הפרעות גנטיות חוזרות – בד"כ בצעירים ומגיב טוב לטיפול‬
‫‪AML with multilineage dysplasia‬‬
‫‪ AML‬קשור לטיפול – לאחר טיפול ציטוטוקסי בממאירות אחרת שגרם להפרעות גנטיות ולכן מופיע ‪AML‬‬
‫‪AML – Not otherwise categorized‬‬
‫אבחנה מורפולוגית של ‪ AML‬ע"י משטח ישיר‪ ,‬אספירציה או בספירה ב‪ .FACS-‬ביופסיה עושים רק כאשר‬
‫הבדיקות הנ"ל לא טובות או שעשו ביופסיה בגלל שלא חשדו ב‪) AML-‬כי לא היו עדיין בלסטים בדם היקפי(‪.‬‬
‫לפעמים יש מסה )מחוץ למח העצם( של מילובלסטים שלאחר זמן‪-‬מה )שבועות עד שנים( זה מתקדם ל‪AML-‬‬
‫)ואז המסה היא ‪.(granulocyte sarcoma‬‬
‫נוגדנים מתאימים לאבחון ‪:AML‬‬
‫‪ – CD34/CD117‬מסמן תאים בלסטים‪ .‬בלסטים נראים כמו אריתרוציטים ולכן בלי צביעה אי אפשר לזהות‬
‫אותם‬
‫‪ – Myeloperoxidase – MPO/CD15‬מסמן מילובלסטים‪ ,‬אבל לא מונוציטים‬
‫‪ – glycophorine‬מסמן תאים אריתרואידים‬
‫‪ – CD31/CD41/CD61/factor VIII‬מגהקריוציטים‬
‫‪ – CD68/CD43‬מונוציטים‬
‫‪ – TdT‬צובע תאים מהשורה הלימפטית )משמש לשלול ‪ ,ALL‬ב‪ AML -‬הצביעה הזו תהיה שלילית(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪:MPD‬‬
‫יש ‪ 4‬קבוצות עיקריות של מחלות‪:‬‬
‫‪polycythemia vera – PV‬‬
‫‪essential thrombocythemia – ET‬‬
‫‪CML‬‬
‫‪chronic idiopathic myelofibrosis – MF‬‬

‫‪89‬‬

‫‪ – CML‬זוהי הלויקמיה הכי שכיחה )‪ 15-20%‬מכלל הלויקמיות( והיא מתאפיינת ב‪bcr-abl fusion gene-‬‬
‫)כרומוזום פילדלפיה(‪ .‬גן זה מופיע במעל ‪ 90%‬מהמקרים‪ .‬יש מקרים יחסית נדירים שיש ‪ CML‬בלי‬
‫הטרנסלוקציה הנ"ל ]‪ .[22;9‬לרוב זה במבוגרים )‪ (50-60‬אבל יכול להיות גם בצעירים‪ .‬יש אנמיה‪ ,‬טחול מוגדל‪,‬‬
‫הזעות לילה )תסמיני ‪ .(B‬כ‪ 40% -‬מהחולים מאובחנים בגלל בדיקה מקרית שנמצאה בה לימפוציטוזיס ואין להם‬
‫סיפמטומים‪ .‬יש בדם היקפי תאים לא בוגרים אבל אין הרבה בלסטים‪ .‬לפעמים יש הרבה טסיות‪ .‬יש ‪ 2-3‬שלבים‬
‫של מהלך המחלה‪ :‬שלב ראשון הוא כרוני‪/‬אינדולנטי‪ .‬בשלב מסויים המחלה עוברת התפרצות לשלב מואץ )שלב‬
‫שעוד מעט תהיה לויקמיה חריפה( לפעמים החולים מגיעים ישירות לשלב הבלסטים )שזה לויקמיה חריפה(‪.‬‬
‫השרדות ממוצעת היא ‪ 5-7‬שנים‪ .‬עם השתלת מח עצם )‪ (BMT‬אפשר להגיע ל‪ 75% -‬ריפוי‪.‬‬
‫בביופסיה של מח העצם )‪ (BMB‬רואים היפרצלולריות עם עלייה של שורה לבנה ולפעמים יש אאוזינופילים‪ .‬בשלב‬
‫הכרוני יש פחות מ‪ 5% -‬בלסטים‪ .‬כאשר יש יותר מ‪ 10% -‬בלסטים זה סימן של שלב האצה‪ 20% ,‬זה כבר‬
‫לויקמיה חריפה‪ .‬בחצי מהמקרים יש עלייה בכמות מגהקריוציטים והם קטנים יותר ולגרעינים יש פחות אוניות‪.‬‬
‫לפעמים עושים ביופסיה כדי לדעת את שלב המחלה כי אספירציה תיתן אחוז בלסטים יותר נמוך )כי הבלסטים‬
‫יותר קרובים לקוריות והשאיבה לוקחת תאים בעיקר ממרכז הלשד(‪ .‬יש ירידה קלה של השורה האדומה )לפחות‬
‫יחסית לשורה הלבנה המרובה‪ ,‬לא בטוח שאבסולוטית(‪ .‬ב‪ 40% -‬מהמקרים יש מיאלופיברוזיס‪ ,‬לרוב יש קשר‬
‫לעלייה בכמות מגהקריוציטים‪ .‬אין ‪ maturation arrest‬ב‪ ,CML-‬ולכן אין הרבה בלסטים )לעומת ‪ .(AML‬ככל‬
‫שתא יותר בוגר הגרעין יותר קטן )יחס ציטופלסמה לגרעין יותר גדול(‪.‬‬
‫כדי לזהות כמות בלסטים חייבים לצבוע ל‪.CD34-‬‬
‫‪ – PV‬מחלה שבה יש עלייה בכמות כד"א‪ .‬בדם היקפי רואים עלייה במסת תאי דם אדומים‪ .‬לפעמים יש עלייה‬
‫ניכרת בהמוגלובין אבל גם בטסיות‪ .‬תמונת דם היקפי לא מאפשרת אבחנה‪ ,‬צריך גם לבדוק רמות ‪ ,EPO‬גדילה‬
‫עצמאית של ‪ BFU‬במעבדה ולעשות ביופסיה‪ .‬גיל ממוצע לאבחון הוא ‪ .60‬הסימפטומים קשורים לעלייה בכמות‬
‫כד"א ובהמטוקריט‪ ¼ .‬מהאנשים מגיעים עם יל"ד‪ ,‬ארועים תרומבוטים‪ MI, CVA ,‬וסימנים לא‪-‬המטולוגים‬
‫אחרים‪ .‬ריכוז המוגלובין יכול להיות ‪ 14-28‬והמטוקריט מעל ‪ .60%‬ספירה לבנה יכולה להיות בין ‪ 12,000‬ל‪-‬‬
‫‪ 50,000‬וטסיות יהיו מעל ‪.500,000‬‬
‫השרדות ממוצעת היא ‪ 10‬שנים‪ .‬הטיפול הוא בהקזת דם ותרופות ציטוטוקסיות )הידרוקסיאוראה(‪ .‬ללא טיפול‬
‫המוות הוא תוך מספר חודשים מקרישים או דימומים‪ .‬שלב ההתשה של מח העצם )‪ (spent phase‬נגרם בגלל‬
‫פיברוזיס של מח העצם‪ .‬אם מגלים את החולה בשלב זה אי‪-‬אפשר לדעת מה המקור של המחלה )האם ה‪ MF-‬הוא‬
‫ראשוני‪/‬אידיופאתי או משני ל‪ .(PV-‬בשלב זה תהיה ירידה בהמטוקריט והמוגלובין‪ 20% .‬מהחולים ב‪PV-‬‬
‫עוברים לדיספלסיה או ממאירות‪.‬‬
‫ביופסיה‪:‬‬
‫שלב הפוליציטמיה – הצלולריות נעה מתקינה ל‪ ,100% -‬לרוב גדולה יחסית לגיל החולה‪ .‬יש צלולריות מוגברת‬
‫של ‪ 3‬השורות‪ ,‬אבל בעיקר בולטים השורה האדומה והמגהקריוציטים‪ .‬המגהקריוציטים קרובים לקוריות העצם‬
‫)סימן ל‪ ,(MPD-‬הם מרוכזים בקבוצות )‪ (clusters‬והם פלאומורפים‪ .‬בצביעה לברזל לא נראה ברזל )לעומת ‪PV‬‬
‫תגובתית‪/‬משנית שבה יש ברזל במח העצם(‪.‬‬
‫‪ – Spent phase‬יש פיברוזיס קשה‪ .‬יש הרבה רטיקולין )קולגן ‪ ,III‬נצבע שחור בצביעת כסף( וגם קולגן ‪) I‬אבחנתי‬
‫ל‪ .(MF-‬התא האחרון שנשאר הוא המגהקריוציט‪ .‬בשלב זה יש הרבה המטופואזיס אקסטראמדולרי‪.‬‬
‫‪ – Chronic idiopathic MF‬התא העיקרי במחלה הוא המגהקריוציט‪ .‬זוהי מחלה של גיל מבוגר )מעל ‪.(70‬‬
‫השרדות לרוב ‪ 3-5‬שנים‪ .‬ב‪ 30% -‬מהמקרים החולים הם אסימפטומטים באבחנה‪ .‬טחול לרוב מוגדל מאוד‪ .‬בדם‬
‫היקפי יש אנמיה נורמוציטית נורמוכרומטית‪ .‬ספירת טסיות ושורה הלבנה תהיה תקינה )שורה לבנה יכולה להיות‬
‫קצת נמוכה(‪ .‬אבחנה היא בביופסיה‪:‬‬
‫שלב ‪ – 1‬שלב פרה‪-‬פיברוטי – ‪ 20-30%‬מהחולים – זהו שלב היפרצלולרי‪ ,‬יש הרבה גרנולוציטים עם סטייה‬
‫שמאלית‪ .‬האריתרופואזה קצת מופחתת‪ .‬יש הרבה מגהקריוציטים עם התקבצות ופלאומורפיזם ויש קצת‬
‫פיברוזיס‪ .‬הרבה פעמים מתבלבלים עם ‪ .ET‬בצביעת ‪ factor VIII‬רואים את המגהקריוציטים )אפשר לצבוע גם ל‪-‬‬
‫‪ .(CD31‬אפשר לראות הרבה סיבי רטיקולין בצביעה מתאימה‪.‬‬
‫שלב ‪ – 2‬שלב פיברוטי – יש ירידה בכמות רקמה המטופואטית‪ ,‬יש הרבה פיברוזיס ובתוך הפיברוזיס יש קבוצות‬
‫של מגהקריוציטים ויש גם התעבות של קוריות העצם‪ .‬לפעמים יש העלמות של חללים המטופואטים‪ .‬בשלבים‬
‫מתקדמים יש הרבה קולגן ‪ ,I‬שהוא יותר עבה ונצבע חום )ואז זה ‪ .(collagenous myelofibrosis‬השינויים האלו‬
‫גורמים להמטופואזיס חוץ‪-‬לשדי‪ .‬תמונה זו היא גם ב‪ MF-‬כרוני אידיופאתי‪ ,‬אבל גם בשלב ההתשה של ‪ PV‬ו‪-‬‬
‫‪ .CMV‬כדי להוכיח שמה שרואים זה פיברוזיס צריך לצבוע לרטיקולין )סיבים דקים ושחורים – רטיקולין;‬
‫סיבים עבים וחומים – קולגן ‪ .(I‬ב‪ 5-30% -‬מהמקרים יש מעבר ל‪ ,AML-‬לפעמים באתרים אקסטראמדולרים‪.‬‬

‫‪90‬‬

‫‪ – ET‬מחלה של מגהקריוציטים‪ .‬יש הרבה טסיות‪ ,‬אבל לפעמים יש גם עלייה בשורה לבנה ואדומה‪ .‬רוב החולים‬
‫הם בגילאי ‪ ,50-60‬אבל יש גם פיק בשורה ‪) 30‬פרוגנוזה פחות טובה(‪ .‬ספירת הטסיות היא מעל ‪1/3 .600,000‬‬
‫מהחולים מאובחנים בעקבות בדיקה שגרתית‪ .‬הטחול לרוב קצת מוגדל‪ .‬השרדות ממוצעת היא ‪ 15‬שנה ולרוב‬
‫המחלה מתקדמת בצורה איטית‪/‬אינדולנטית‪ .‬אם שולטים בסיבוכים של בעיות קרישה וקרישיות ‪-‬יתר אפשר‬
‫להגיע לתוחלת חיים תקינה‪ .‬בפחות מ‪ 5% -‬מהמקרים מגיעים ל‪ ,AML-‬בעיקר לאחר טיפולים ציטוטוקסים‪.‬‬
‫נדיר מאוד שמגיעים לשלב התשה ואם רואים פיברוזיס מוקדם זה כנראה סימן לאבחנה לא נכונה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בביופסיה רואים מח עצם תקין או עם היפרצלולריות קטנה‪ .‬יש עלייה בכמות מגהקריוציטים‪ ,‬לרוב מאוד גדולים‬
‫והגרעין הוא עם אוניוּת‪-‬יתר‪ .‬אין כמעט שינויים בשורה לבנה ואדומה וברשת הרטיקולין‪ .‬אין פגמים ציטוגנטים‬
‫במחלה זו ולכן האבחנה היא בשלילה‪:‬‬
‫‪ CML‬שוללים בכך שאין פילדלפיה‪.‬‬
‫‪ PV‬שוללים ע"י זה שאין מסת ‪ RBC‬מוגברת‪.‬‬
‫‪ MF‬שולים בכך שאין פיברוזיס‪.‬‬
‫‪ MDS‬שוללים בכך שאין דיסמורפיה ואין פגמים ציטוגנטים‪.‬‬
‫שוללים גורמים ראשונים שגרמו לתרומבוציטופניה ריאקטיבית‬
‫‪:MDS‬‬
‫מחלה עם אבחנה קלינית בד"כ‪ .‬הדיספלסיה לפעמים מלווה בכמות מוגברת של בלסטים‪ .‬זאת מחלה בעיקר של‬
‫מבוגרים‪ ,‬למעט בילדים עם פגמים גנטים מולדים‪ 10-15% .‬מהמקרים קשורים לטיפול ציטוטוקסי ולכן המחלה‬
‫מחולקת לראשונית ומשנית לטיפול טוקסי‪ .‬אחד הסימנים שמובילים לאבחנה זה פאנציטופניה עם מח עצם‬
‫היפרצלולרי‪ .‬נדיר שיש הגדלת כבד וטחול‪.‬‬
‫מח העצם הוא מאוד צלולרי‪ ,‬יש הפרעות בצורה של כל השורות‪ .‬יש גרעינים לא סדירים ואי‪-‬התאמה בין‬
‫ההבשלה של הגרעין לבין ההבשלה של הציטוזול‪.‬‬

‫‪91‬‬

‫‪ - MM-Multiple Myeloma‬ד"ר צוקרמן‬
‫מיאלומה היא מחלה פרוליפרטיבית של קלון )‪ (clone‬בודד של תא פלסמה‪ .‬תא פלסמה מייצר נוגדנים ולכן גם‬
‫הקלון הזה מייצר נוגדנים‪ .‬הנוגד המיוצר הוא מונוקלונלי ולפעמים הוא נקרא ‪ paraprotein‬או ‪ .M spike‬מחלת‬
‫‪ MM‬היא חלק מקבוצת ‪.plasma cell proliferative disorders‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫המקור למחלה הוא התא האחרון בהתפתחות תא ה‪ .B-‬זה יכול להיות תא זיכרון )תא שכבר פגש אנטיגן( או תא‬
‫פלסמה צעיר )‪.(Plasmablast‬‬
‫סדר התפתחות תא ‪:B‬‬
‫‪ stem cell‬או ‪ –pro-B cell‬יוצר לויקמיה‬
‫תא ‪ B‬לא בוגר )‪ (immature‬או בוגר – לימפומה‬
‫תא פלסמה – ‪ .MM‬כאמור זה יכול להתפתח מתא שרק פגש עכשיו אנטיגן )פלסמהבלסט( או תא שפגש בעבר‬
‫אנטיגן ועכשיו הוא תא זיכרון‪.‬‬
‫לא ברור הגורם שיוצר את המחלה אבל יש תפקיד ברור ל‪) IL6-‬שמופרש מתאי הסטרומה ומתאי הפלסמה עצמם(‬
‫שאחראי על פרוליפרציה והתמיינות של תאי פלסמה‪ .‬ב‪ MM-‬יש שגשוג מוגבר אבל יש חסימה בדיפרנציאציה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫תאי המיאלומה נצמדים לתאי הסטרומה וזה גורם להם להפריש ציטוקינים שונים‪ .‬גם הסטרומה וגם העצם‬
‫מפרישים חומרים שגורמים לפרוליפרציה‪ IL-6 . IL-1, IL-6,TNF-β-‬מופרש גם מתאי הפלסמה עצמם‪ .‬למרות‬
‫שאלו תאים בוגרים‪ ,‬המחלה מתבטאת בעיקר בלשד העצם )התאים מתבגרים בפריפריה ומתרבים בלשד העצם(‪.‬‬
‫זאת הממאירות ההמטולוגית השנייה הכי נפוצה‪ .‬היא שכיחה פי ‪ 2‬בשחורים בארה"ב והשכיחות נמוכה בקרב‬
‫אסיאתים‪ ,‬כלומר יש גורמים גנטיים‪ .‬יש גם הארעות משפחתית קצת מוגברת‪ .‬יש גם גורמים סביבתיים‪:‬‬
‫קרינה )לדוגמא באוכלוסיית הירושימה(‬
‫חשיפה למתכות כבדות‬
‫חשיפה לחומרי הדברה‬
‫אנשים שעובדים בעיבוד עורות‬
‫יש אולי קשר ויראלי )‪ ,HHV-8‬קשור גם ל‪ ,(kaposhi's sarcoma-‬אבל זה לא הוכח עדיין‪.‬‬
‫התייצגות קלינית‪:‬‬
‫החולים בד"כ מבוגרים )באזור ‪ .(65‬הקליניקה קשורה להצטברות תאי פלסמה במח העצם‪ ,‬להפרשת הנוגדנים‬
‫לדן ולשתן ולפגיעה בעצם‪.‬‬
‫ההתייצגות הכי שכיחה היא אנמיה של מחלה כרונית )נורמוציטית‪-‬נורמוכרומית – ‪ MCV‬יהיה תקין(‪ .‬באנמיה‬
‫של מחלה כרונית אין בעיה בכמות הברזל‪ ,‬אלא יש בעיה בניצולו כנראה בגלל הפרשת ציטוקינים )בעיקר ‪ (IL-6‬או‬
‫בגלל אי ספיקה כלייתית כורנית )שגורם לבעיה בהפרשת ‪ .(EPO‬יש גם מצב של ‪) spurious anemia‬אנמיה לא‪-‬‬
‫אמיתית( – יש מכשירים שמחשבים המוגלובין מתוך ההמטוקריט‪ .‬פה יש המטוקריט נמוך )בגלל עודף החלבון‬
‫בפלסמה( ולכן נקבל המוגלובין נמוך‪.‬‬
‫ההתייצגות השנייה בשכיחותה היא פגיעה בעצם‪ .‬ב‪ 80%-‬מהחולים יש פגיעה גרמית בשלב כלשהו של המחלה‪.‬‬
‫שחרור ‪ TNF, IL6‬ו‪) IL1-‬ע"י תאי סטרומה ותאי המיאלומה( גורם לשפעול האוסטאוקלסטים‪ .‬הנזק הגרמי הכי‬
‫שכיח הוא אוסטאופורוזיס דיפוזי )אסימפטומטי אלא אם עושים מיפוי עצם(‪ ,‬אבל ‪ OP‬גם ככה שכיח באוכלוסיה‬
‫זו‪ ,‬אז זה לא תמיד עוזר לאבחנה‪ .‬התהליך השני בעצם‪ ,‬שהוא כמעט פתוגנומוני ל‪ MM-‬הוא נגעים ליטיים –‬
‫הופעת חורים בעצם‪ .‬בעיקר בעצמות שלד אקסיאלי )עמ"ש‪ ,‬אגן‪ ,‬גולגולת(‪ ,‬אבל יכול להיות גם בגפיים‪ .‬יש מצבים‬
‫שבגלל מעורבות של הקורטקס יהיו שברים פתולוגים – שברים בגלל עומס או טראומה קטנה‪ .‬לפעמים יש אובדן‬
‫גובה בגלל התמוטטות החוליות‪ .‬לבסוף‪ ,‬אפשר פעמים רבות לראות היפרקלצמיה‪ ,‬משנית לספיגה מוגברת של‬
‫העצם‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫סיבוך נפוץ נוסף הוא ‪ - CRF‬אי ספיקה כלייתית‪ .‬יש סיבות רבות לכשל הכליתי‪ .‬הכי שכיחה זה ‪myeloma‬‬
‫‪ – kidney‬יש הפרשת חלבון מוגברת‪ .‬השרשרת הכבדה לא יכולה לעבור סינון אבל השרשרת הקלה כן‪ .‬הן שוקעות‬
‫בטובולי הדיסטאלי וגורמות להרס של תאי האפיתל‪ ,‬דבר הגורם לכשל בספיגה החוזרת ולהפרשת ‪ casts‬בשתן‪.‬‬
‫בנוסף הן גורמות להפרשת ‪ ,NF-kB‬שחרור ציטוקינים‪ ,‬הפעלת מאקרופאג'ים‪ ,‬הפעלת פיברובלסטים וחסימת‬
‫הטובולים הפרוסקימאלי – ‪ .acquired Fanconi anemia‬סה"כ יש בעיה בריכוז והפרשת שתן‪.‬‬
‫סיבות נוספות ל‪:CRF-‬‬
‫היפרקלצמיה – דבר הגורם ליצירת אבנים ו‪interstitial nephritis-‬‬
‫היפראוריצמיה )כתוצר פירוק ‪ -(DNA‬גם כן גורם לאבנים ול‪interstitial nephritis-‬‬
‫‪92‬‬

‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫יטרוגני ‪ -‬גם אם הכליה נראית תקינה היא גבולית מבחינה תפקודית‪ .‬אם נותנים תרופות נפרוטוקסיות –‬
‫אמינוגליקוסידים או ‪ NSAIDS‬או חומרי ניגוד‪ ,‬יש כיווץ של כלי הדם ה‪ ,afferent-‬דבר הגורם ל‪renal shut-‬‬
‫‪.down‬‬
‫סיבות פחות שכיחות‪:‬‬
‫‪ glomerulosclerosis‬עם שקיעה של שרשראות קלות‬
‫עמילואידוזיס – סיבוך מאוחר של ‪MM‬‬
‫הסננה של הכליה ע"י תאי מיאלומה – נדיר‬
‫סימנים נוספים‪:‬‬
‫היפרקלצמיה – ממצא מייצג ב‪ 15-50% -‬מהחולים‪ .‬לחולה יש עצירות‪ ,‬פוליאוריה‪ ,‬פולידיפסיה‪ ,‬מצב בלבולי‬
‫וקומה‬
‫נזק נוירולוגי – או הצרות של חוט השדרה או הצרות של עצב פריפרי‪ MM .‬מערבת את לשד העצם‪ ,‬אבל המחלה‬
‫יכולה לגרום ליצירת גוש של תאים שיוצא מגוף החוליה פנימה )הצרות של חוט השדרה( או החוצה )לחץ על עצב‬
‫– ‪ ,(nerve compresion‬דבר הגורם לכאב או שיתוק‪ .‬אם חושדים ב‪ MM-‬צריך להקרין את האזור כד למנוע נזק‬
‫קבוע‪ .‬זהו מצב דחוף שדורש טיפול מיידי‪.‬‬
‫זיהומים – יש הרבה נוגדנים בדם‪ ,‬אבל הם מונוקלונלים‪ ,‬שאר תאי הפלסמה מדוכאים ולכן יש זיהומים חוזרים‪,‬‬
‫לרוב גרם )‪ ,60% (-‬אבל לפעמים יש חיידקים עם קפסולה – ‪.25%‬‬
‫עמילואידוזיס – מתרחש ב‪ 3%-‬מהחולים‪ .‬יש שקיעה של חלבון בעל קונפיגורציה לא תקינה‪ .‬השקיעה היא בלב‪,‬‬
‫בכליה‪ ,‬בכבד‪ .‬הצביעה האבחנתית היא ‪ .congo red‬זהו סמן למחלה מתקדמת והפרוגנוזה פחות טובה‪.‬‬
‫‪ – plasmacytoma‬מצב שבו המחלה מתייצגת כתהליך גושי שיכול להיות בלשד העצם או בכל רקמה רכה בגוף‪.‬‬
‫אם יש גוש בודד הפרוגנוזה יחסית טובה )קרינה או הוצאה יכולה לפתור את הבעיה(‪ .‬אם התהליך חוזר כמה‬
‫פעמים סימן שזה ‪.MM‬‬
‫‪ – Hyperviscosity‬יותר שכיח ב‪) IgM-‬שלרוב הוא פנטמר(‪ ,‬אח"כ ‪) IgA‬שהוא דימר( והכי פחות שכיח ‪.IgG‬‬
‫הסימפטומים נגרמים בגלל חסימת כלי דם – בעיות ראיה‪ ,‬הפרעות נשימה‪ ,‬מצב בלבולי‪ ,‬הפרעה כלייתית‪ .‬גם זה‬
‫מצב דחוף שדורש טיפול מיידי )ע"י ‪(plasmapheresis‬‬
‫אבחון‪:‬‬
‫בד"כ לא רואים ממצאים בולטים במשטח דם פריפרי‪ ,‬אבל לפעמים בגלל צמיגות היתר רואים ‪– rouloueex‬‬
‫כד"א שמחוברות בשרשרת‪ .‬בבדיקות דם נראה אנמיה‪ ,‬עלייה ב‪ ,ESR-‬עלייה בחלבון כולל‪ ,‬היפרקלצמיה‪,‬‬
‫היפראוריצמיה וכשל כליתי‪.‬‬
‫בדיקות ספציפיות‪:‬‬
‫‪ – Protein electrophoresis‬הרצת סרום החולה בשדה חשמלי‪ .‬בד"כ יש פיק של אלבומין‪ ,α1 ,‬אח"כ ‪ ,α2‬אחריו‬
‫‪ β‬ובסוף ‪) γ‬שזה כל ה‪ .(Ig-‬ב‪ MM-‬הפיק של ‪ γ‬הוא צר וגבוה )לעומת במחלות אחרות בהן יש עלייה דיפוזית של ‪.(γ‬‬
‫ב‪ 80% -‬מהחולים הבדיקה תהיה חיובית‪ ,‬ב‪ 10% -‬מהחולים יש היפוגמאגלובולינמיה וב‪ 10% -‬מהחולים זה‬
‫יהיה נורמאלי‪.‬‬
‫‪ – Immunoelectrophoresis‬בדיקה כמותית של ‪ .IgG, IgM, IgA‬ב‪ 55% -‬מהמקרים יש הפרשת ‪ ,IgG‬ב‪25% -‬‬
‫מהמקרים יש הפרשת ‪ .IgA‬ב‪ 20% -‬מהמקרים יש הפרשת שרשראות קלות בלבד )בגלל שהם עוברות פילטרציה‬
‫לא בטוח שנראה אותן בדם ולכן צריך לחפש בשתן(‪ 2% .‬מהחולים הם לא מפרישים )‪ .(non-secretory‬הפרשה‬
‫של ‪ IgM‬היא מאוד נדירה‪.‬‬
‫‪ – Immunofixation‬לוקחים בארות שבתוכן סרום החולה ומריצים מולן נוגדנים נגד ‪.IgG, IgA, IgM, Igκ, Igλ‬‬
‫זהו מדד מאוד רגיש שמשתמשים בו לאבחנה ולבדיקת הצלחת הטיפול‪ .‬שילוב של בדיקה זו עם‬
‫‪ immunoelectrophoresis‬מאפשר לאבחן ‪ 98%‬מהחולים‪.‬‬
‫‪ – Free light chain‬בדיקה חדשה שעדיין לא נמצאת בשימוש רוטיני‪ ,‬שבודקת נוכחות של שרשראות קלות‬
‫בסרום‪ .‬זוהי בדיקה יותר רגישה‪ ,‬שכנראה בעתיד תחליף את הבדיקות הקיימות‪.‬‬
‫בכל מקרה בודקים שרשראות ‪ bence-jones‬בשתן )דימרים של שרשרת קלה ‪ κ-κ‬או ‪.(λ-λ‬‬
‫את ה‪ 2% -‬שלא מפרישים מגלים בעזרת בדיקת אספירציית לשד העצם‪ .‬באופן תקין יש ‪ 10%‬תאי פסלמה‪.‬‬
‫המינימום לאבחון הוא ‪ 10%‬תאי פלסמה‪ ,‬מעל ‪ 30%‬זה ודאי‪ .‬את התאים אפשר לצבוע לשרשרת ‪ κ‬ו‪ .λ-‬אם כל‬
‫התאים הם מאותו סוג זה אומר שזה מונוקלונלי )בפוליקלונלי יהיו חלק עם ‪ κ‬וחלק עם ‪ .(λ‬תא פלסמה הוא תא‬
‫גדול עם ציטופלסמה ורודה וגרעין אקסצנטרי גדול‪.‬‬
‫את החולה שולחים לסריקת עצמות – צילום רנטגן של עמ"ש לכל אורכו )גם ‪ AP‬וגם לטרלי(‪ ,‬צילום גולגולת‬
‫וצילום אגן‪ .‬בהמשך ניתן לבקש צילום של עצמות ארוכות או כל אזור אחר שכואב לחולה‪ .‬נחפש נגעים ליטיים‬
‫וקריסת חוליות‪.‬‬

‫‪93‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪:DD‬‬
‫‪ – polyclonal gammopathy‬עלייה על בסיס רחב )דיפוזית( באזור ה‪ γ-‬גלובולינים‪ .‬זה קורה במחלות‬
‫אוטואימוניות )כמו ‪ ,(SLE‬זיהומים כרונים ולימפומות‪.‬‬
‫‪ – Monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS‬מצב שמופיע ב‪ 3% -‬מהאוכלוסיה‬
‫מעל גיל ‪ 70‬ובכ‪ 10%-‬מהאנשים מעל גיל ‪ .80‬יש הפרשה מונוקלונלית של חלבון בלי כל שאר הסימפטומים‬
‫)מעורבות של כליות ועצמות(‪ .‬חלק עוברים ל‪ MM-‬אבל לא כולם‪ .‬בחולים אלו לא מטפלים‪ ,‬רק עוקבים‪.‬‬
‫עמילואידוזיס ראשוני‬
‫פרוגנוזה‪:‬‬
‫השרידות של החולים היא ‪ 15‬חודשים עד ‪ 5‬שנים‪ .‬סימנים לפרוגנוזה לא טובה‪:‬‬
‫עלייה ב‪ β2 -‬מיקרוגלובולין באבחנה‬
‫עלייה ב‪CRP-‬‬
‫שינויים כרומוזומלים )מונוזומיה של ‪ 11q, 14q ,13‬והיפודיפלואידיות – אובדן כרומוזומים(‪.‬‬
‫קריטריונים לאבחון ‪:MM‬‬
‫קריטריונים ראשיים‪:‬‬
‫מעל ‪ 30%‬תאי פלסמה במח העצם‬
‫מעל ‪ 3.5‬גר'‪/‬ד"ל ‪ IgG‬או מעל ‪ 2‬גר'‪/‬ד"ל ‪IgA‬‬
‫מעל ‪ 1‬גר' ליום שרשראות ‪ bence-jones‬בשתן‬
‫קריטריונים משניים‪:‬‬
‫‪ 10-29%‬תאי פלסמה במח העצם‬
‫נוכחות חלבון מונוקלונלי‪ ,‬אבל פחות מהכמויות הנ"ל‬
‫נגעים ליטים בצילום רנטגן‬
‫היפוגמהגלובולינמיה‬
‫לצורך האבחון צריך קריטריון אחד ראשי ‪ +‬אחד משני או ‪ 3‬משניים‪.‬‬
‫‪:Durie-Salmon staging system‬‬
‫‪ – I‬מסה קטנה )קריטריונים מדוייקים במצגת‪ ,‬לא חשובים(‬
‫‪ – II‬מצב באמצע‬
‫‪ – III‬מסה גדולה – מעט המוגלובין‪ ,‬הרבה נוגדנים בדם ובשתן‪ ,‬היפרקלצמיה‪.‬‬
‫כל שלב יכול להיות עם מעורבות כליתית )ואז נוסיף ‪ B‬לדרגה( או בלי )ואז נוסיף ‪ A‬לדרגה(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טיפול‪:‬‬
‫טיפול תומך‪:‬‬
‫טיפול באנמיה – ‪ EPO‬בזריקות‬
‫פגיעה גרמית שכואבת או שכמעט יש שבר – קרינה‪ ,‬טיפול נגד כאבים וטיפול מניעתי בביספוספונטים )משפעלים‬
‫אוסטאובלסטים ומדכאים אוסטאוקלסטים(‬
‫זיהומים – אנטיביוטיקה מניעתית ואם צריך אז מתן נוגדנים ‪IVIG -‬‬
‫טיפול בהיפרקלצמיה – נוזלים ופוסיד‬
‫טיפול דפיניטיבי‪:‬‬
‫פעם נתנו בעיקר ‪) melphalan‬ממשפחת ‪ (alkalyting agents‬ופרדניזון‪ .‬שיעור התגובה הוא ‪ .50%‬כיום‬
‫משתמשים בשילוב של ‪ .vincristin, adriamycin, prednison‬שיעור התגובה הוא גבוה אבל זהו טיפול באשפוז‬
‫)הקודם הוא בכדורים( והחולה צריך להיות במצב טוב יחסית‪ .‬המטרה של הטיפול היא להוריד את המחלה‬
‫למינימום האפשרי לפני ביצוע השתלת מח עצם )‪:(BMT‬‬
‫לפני ‪ BMT‬לוקחים תאי אב‪ ,‬נותנים ‪ melphalan‬במינון גבוה )וזה הורס את מח העצם(‪ ,‬משתילים את מח העצם‬
‫)זוהי השתלה עצמית(‪ .‬השתלה עצמית לא מרפאת‪ ,‬המחלה תחזור‪ .‬זה פשוט מעכב את התקדמותה ומשפר את‬
‫השרידות‪ .‬בחולים צעירים אפשר לעשות השתלה אלוגנאית )מתורם אחר( וזה נותן ריפוי‪ ,‬אבל יש אחוז סיבוכים‬
‫גבוה‪ ,‬ואחוז גבוה של הישנות‪.‬‬
‫טיפולים חדשים‪:‬‬
‫תלידומיד או ‪ –Revlimid‬זוהי תרופה עם אפקט אנטי‪-‬אנגיוגנטי ואימונומודולטורי )מעלה ‪ INF‬ומוריד ‪TNF,‬‬
‫‪ .(VEGF, IL6‬התרופה מאוד יעילה ב‪ MM-‬והיום זה אפילו משמש לפעמים כקו טיפול ראשון‪ .‬תופעות לוואי‪:‬‬
‫בעיקר נוירופתיה קשה‪ .‬אפשר גם לתת בחזרה של המחלה וכ‪) maintanance-‬למנוע‪/‬לעכב הישנויות(‪.‬‬
‫‪94‬‬

‫יש תרופה חדשה שנקראת ‪ – revlimid‬פוטנטית פי ‪ 100‬ובלי אפקטים נוירוטוקסים‪ .‬מאוד יקרה‪.‬‬
‫‪ Bortezomid‬או ‪ –Velcade‬תרופה המעכבת את הפרוטאוזום‪ .‬היא מעכבת את שפעול ‪ NF-kB‬ע"י מניעת פירוק‬
‫המעכב שלו )‪ ,(IkB‬דבר המונע את הפרוליפרציה של תאי המיאלומה‪ .‬תרופה יעילה שנותנים כיום בשלבים יותר‬
‫מוקדמים‪ ,‬גם בקומבינציה‪.‬‬
‫המחלה לא ניתנת לריפוי‪ ,‬אך כיום יש יותר טיפולים חדשניים‪.‬‬

‫‪95‬‬

‫‪ - AML-Acute Myeloid Leukemia‬ד"ר אביבי‬
‫‪ – AML‬הצטברות של תאים מיאלואידים מוקדמים )‪ - blast cells‬תאי בלסט( במח העצם וכאשר כמותם גדולה‬
‫הם יוצאים לדם הפריפרי‪ .‬הגדרת ‪ AML‬דורשת נוכחות של לפחות ‪ 20%‬בלסטים במח העצם או בדם הפריפרי‪.‬‬
‫בבריא לא רואים בלסטים בכלל‪ .‬לאחר זיהום או גרוי דלקתי אחר נראה קצת‪ ,‬אבל לא יותר מ‪ .5% -‬בין ‪ 5%‬ל‪-‬‬
‫‪ 20%‬יש תסמונות פרה לויקמיות )מיילודיספלזיה( ומחלות מיאלופרוליפסטיביות‪ ,‬אשר יכולות להפוך עם הזמן ל‪-‬‬
‫‪.AML‬‬
‫תא האב מתחלק לתא אב לימפתי ותא אב מיאלואידי‪ AML .‬נגרמת מתא האב המיאלואידי או בתא שהוא שלב‬
‫אחד אח"כ )‪ .(CFUGEMM‬יש בתא שינויים כרומוזומלים שגורמים לו להתרבות באופן מהיר ובלתי מבוקר‬
‫)התאים עברו טרנספורמציה ממארת( יחסית לתאים האחרים‪ .‬בתוך זמן קצר )שעות עד ימים(‪ ,‬מח העצם יתמלא‬
‫בתאים האלו )ולכן תהיה פאנציטופניה(‪ .‬יכולה להיות הצטברות של התאים הממאירים באיברים חיצוניים‪.‬‬
‫זוהי קבוצה של מחלות‪ ,‬אשר בכל אחת השיבוש הכרומוזומאלי שונה‪ ,‬ולכן התוצאה הסופית היא לעיתים שונה‪.‬‬
‫זוהי מחלה אגרסיבית ומאוד מהירה וללא טיפול היא גורמת למוות תוך ימים עד שבועות‪ .‬טיפול תומך בלבד‬
‫מביא לתוחלת חיים של חודשים‪ .‬היא יכולה להיות ראשונית )‪ ,(de novo‬המתפרצת באופן פתאומי וחריף‪ ,‬או‬
‫משנית )לאחר טיפול קרינתי‪ ,‬כמותרפי או לאחר מחלה אחרת לדוגמא מיילודיספלזיה( – ‪.secondary AML‬‬
‫מחלה ראשונית ללא היסטוריה של בעיה בספירות הדם או גורמים ראשונים אחרים היא בד"כ עם פרוגנוזה טובה‬
‫יותר‪ .‬לעומת זאת‪ AML ,‬משנית )למשל‪ ,‬לאחר ‪ MPD‬או ‪ MDS‬של שנים שעבר ל‪ (AML-‬היא בעלת פרוגנוזה‬
‫פחות טובה‪.‬‬
‫לשד עצם בריא הוא עם הרבה שומן ויש תאים רבים שונים )‪ .(polymorphic‬ב‪ AML-‬אין חללים שומניים ויש‬
‫התמלאות של החלל בתאים שנראים אותו דבר )‪ .(monomorphic‬בגלל התמלאות לשד העצם יש לחץ שגורם‬
‫לכאבי עצמות‪.‬‬
‫לרוב לא יודעים את הטריגר שגרם למחלה‪ .‬לפעמים ידוע על היסטוריה של קרינה או טיפול ציטוטוקסי‪ ,‬אבל‬
‫בסוף כמו כל ממאירות יש צורך במספר שינויים ב‪ DNA-‬כדי שתהיה טרנספורמציה ממאירה‪ .‬יש מספר שינויים‬
‫יחסית אופייניים‪ .‬בשורה תחתונה יש הפעלת אונקוגן )שמעודד שגשוג או מעכב אפופטוזיס( או השתקת ‪tumor-‬‬
‫‪.suppressor gene – TSG‬‬
‫אפידימיולוגיה‪:‬‬
‫רוב החולים הם מבוגרים‪ ,‬מעל גיל ‪ .65‬השכיחות נמצאת במגמת עליה‪ .‬בארה"ב ההיארעות היא ‪ 12,000‬לשנה‪.‬‬
‫הגיל הממוצע הוא ‪ .70‬ההיארעות היא ‪ 3.4‬ל‪.100,000-‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫גורמי סיכון‪:‬‬
‫סביבתי – חשיפה לחומרי הדברה‪) benzene ,‬ממיס תעשייתי(‪ ,‬חשיפה לחומרים כמותרפיים )צעירים שחלו ב‪-‬‬
‫‪ ,HD‬טופלו ב‪ ,nitrogen mustard-‬אבל לאחר ‪ 9‬שנים ל‪ 20% -‬מהחולים היה ‪(AML‬‬
‫מחלות נרכשות – ‪ ,MPD‬אנמיה אפלסטית‪MDS ,‬‬
‫גורמים גנטים – הפרעות גנטיות בתיקון ה‪ ,DNA-‬חולים במחלת דאון‪ ,‬ביהודים אשכנזים זה כנראה יותר שכיח‪,‬‬
‫באורינטליים זה פחות‪ .‬יש שכיחות גובהה יותר בחולים מדרגה ראשונה )פי ‪.(3‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫כאבי עצמות – בעקבות ריבוי הבלסטים במח עצם‪ ,‬בעיקר בשלד אקסיאלי וראש הפמור‬
‫כשל של לשד העצם – פאנציטופניה – סיכון מוגבר לזיהומים )בעיקר זיהום אנדוגני של חיידקים ממע' העיכול‬
‫ופטריות(‪ ,‬ודימומים )המופטיזיס‪ ,‬פורפורה‪ ,‬דימומים מהאף והחניכיים(‪ ,‬אנמיה )חולשה‪ ,‬דופק מואץ‪ ,‬סחרחורות(‬
‫‪ – leucostasis‬חסימה של כלי דם קטנים ע"י הבלסטים – במח )‪ ,(CVA‬ריאה )קוצר נשימה(‪ ,‬בעיניים בפין‪.‬‬
‫בצילום של הריאות רואים טשטוש דיפוזי‪.‬‬
‫יכולים להיות גושים אקסטראמדולרים )‪ – (chloroma‬לבלסטים יש כנראה מול' הדבקה שמאפשרות להן להצמד‬
‫ולשגשג במקומות אחרים – רואים גושים בעור‪ ,‬במח‪ ,‬בכליה‪ ,‬בחניכיים‪ .‬תתכן מעורבות של בלוטות לימפה‪ ,‬כבד‬
‫וטחול‪ ,‬אבל זה לא שכיח כמו ב‪.ALL-‬‬
‫‪ – DIC‬דימומים ותרומבוזיס‪ .‬נגרם בגלל הפרשת חומרים פרו‪-‬קואגולנטים ע"י תאי הגידול‪ .‬התופעה נפוצה‬
‫בעיקר ב‪) APL-‬מאופיינת בטרנסלוקציה של ]‪ – [17;15‬לויקמיה עם פרוגנוזה טובה‪ ,‬אם שורדים את החודש‬
‫הראשון שבו ‪ 10%‬מתים מה‪.(DIC-‬‬
‫הפרעות מטבוליות – היפראוריצמיה )יכולה לגרום לאי ספיקה כלייתית(‪,tumor lysis syndrome - TLS ,‬‬
‫שינויים באשלגן )היפר או היפו בעקבות הפרשת אנזימים שגורמים לפגיעה בספיגת אשלן בטובולי(‪ ,‬עלייה‬
‫בחומצה לקטית‪.‬‬
‫‪96‬‬

‫‪ – TLS‬הטיפול הכמותרפי יכול לגרום להרס של תאים רבים ‪ <-‬הרבה ח‪ .‬אורית ואשלגן ‪ <- ARF <-‬היפרקלמיה‬
‫והפרעות אלקטרוליטריות אחרות‪.‬‬
‫יכולה להיות היפוקלמיה בגלל שחרור אנזים ספציפי ע"י הגידול‪.‬‬
‫אבחון‪:‬‬
‫בדם פריפרי נראה לויקוציטוזיס בגלל כל הבלסטים‪ ,‬תרומבוציטופניה ואנמיה‪ .‬צריך לעשות משטח דם ישיר‬
‫ובדיקת מח העצם‪ .‬אם במח העצם רואים פחות מ‪ 20% -‬בלסטים זה ‪ .MDS‬ככל שיש פחות הפרוגנוזה יותר‬
‫טובה‪.‬‬
‫בלשד בריא יש תאים פולימורפים עם ציטופלסמה רחבה‪ ,‬גרעין דחוס וגרגור‪ .‬בלשד חולה יש בד"כ פחות גרגור‪,,‬‬
‫התאים מונומורפים‪ ,‬יש פחות ציטופלסמה‪ ,‬גרעין פחות דחוס‪ ,‬גרעינון דחוס‪ .‬יש סוגים שבהם רואים "מקלות"‬
‫בתוך התא – ‪ – Auer rods‬נגרם מאגרגציה של גרנולות‪ Auer rods .‬הם סימן פרוגנוסטי טוב‪.‬‬
‫ב‪ ALL-‬אין גרגור בציטוזול בכלל והתאים יותר כחולים‪ .‬לפעמים קצת קשה לאבחן בין ‪ AML‬ל‪ ALL-‬ובמקרי‬
‫חרום לפעמים מטפלים בשניהם בו זמנית עד שמאבחנים‪.‬‬
‫‪) APL‬נקרא גם ‪ (AML M3‬מאופיין בגרנולות ורודות זוהרות רבות שמכסות את כל התא‪ .‬פעם המורפולוגיה‬
‫אפשרה לאבחן סוגים שונים )‪ .(M1-7‬כיום האבחון הוא בשיטות ביולוגיות‪ .‬יש קורולציה מסויימת בין שיטות‬
‫ביולוגיות למורפולוגיה אבל היא לא מושלמת‪ .‬האבחון היום הוא רק ע"י שיטות ביולוגיות‪ .‬הצביעה היחידה‬
‫שמשתמשים בה היא מילופראוקסידאז – ‪ ,MPO‬אשר צובעת את הגרנולות‪ .‬אם מעל ‪ 3%‬מהבלסטים נצבעים זה‬
‫‪ AML‬ובטוח זה לא ‪.ALL‬‬
‫‪ - Immunophenotyping‬משתמשים בבדיקת ה‪ CD-‬של התאים לאבחון הלויקמיות השונות‪ .‬רוב ה‪AML-‬‬
‫מבטאות ‪ .CD33, 13, 14, 15‬לעומת זאת ‪ ALL‬מבטא ‪ .CD3, 5, 7‬אחת הצביעות היא ל‪ – DR-‬היא חיובית בכל‬
‫תת‪-‬הסוגים של ‪ ,AML‬למעט ‪) APL‬ולכן ‪ DR‬שלילי זה כמעט בטוח ‪.(APL‬‬
‫ניתן לבצע בדיקה גנומית‪ ,‬בה בודקים אילו מהגנים מופעלים ואילו מכובים‪.‬‬
‫ציטוגנטיקה – בבדיקה הציטוגנטית מפיקים קריוטיפ‪ .‬זה מאפשר לאבחון תת‪-‬סוגים שונים וזה בעל משמעות‬
‫פרוגנוסטית‪ .‬שינויים מסויימים מכתיבים את צורת הטיפול )כלומר‪ ,‬יש שינויים מסויימים שמטפלים בהם בצורה‬
‫ספציפית(‪ .‬ב‪ 50-60% -‬מהחולים מוצאים שינויים כרומוזומלים‪ ,‬והאחוז עולה עם הגיל )וזה גורם פרוגנוסטי לא‬
‫טוב(‪ .‬במבוגרים יש יותר שינויים והם בד"כ שינויים שמוגדרים כפחות טובים‪ .‬ב‪ 30% -‬מהמקרים השינויים הם‬
‫בלי משמעות פרוגנוסטית‪ ,‬ב‪ 15% -‬הם עם פרוגנוזה טובה והשאר הם עם משמעות פרוגנוסטית גרועה )בחולים‬
‫מתחת לגיל ‪ .(60‬ניתן לבצע את הבדיקה גם ב‪ PCR-‬או ‪ .FISH‬כיום סוגי ה‪ AML-‬השונים נקבעים עפ"י‬
‫הציטוגנטיקה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫פרוגנוזה‪:‬‬
‫גורמים פרוגנוסטיים גרועים‪:‬‬
‫שינויים ציטוגנטיים‬
‫מוטציה נק' ב‪ – Flt-3-‬זהו תירוזין קינאז המהווה גורם צמיחה מיילואידי‪ ,‬ותגובה פחות טובה לטיפול‪.‬‬
‫פחות חשובים‪:‬‬
‫גיל – מעל ‪ ,60‬פרוגנוזה גרועה‬
‫ספירה לבנה‬
‫מורפולוגיה – פחות שימושי‬
‫האם זה ‪ AML‬ראשוני או משני‬
‫דבר נוסף חשוב זה התגובה לסדרת טיפולים ראשונה‪ .‬מי שבבדיקה אחרי הסדרה הראשונה יש לו פחות מ‪5% -‬‬
‫בלסטים הפרוגנוזה היא טובה‪ ,‬מי שמעל ‪ 15%‬זה גרוע‪.‬‬
‫שינויים ציטוגנטיים‪:‬‬
‫טובים – שחלוף )‪ ,(17;15‬היפוך ב‪ ,16 -‬שחלוף )‪(21;8‬‬
‫בינוני – תוספת של ‪ ,8‬קריוטיפ תקין‬
‫גרועים – חסרים ב‪ ,5 -‬חסרים ב‪ ,7 -‬מעל ‪ 5‬הפרעות כרומוזומאליות‬
‫לגבי הפרעות אחרות אין מספיק חולים לשם מובהקות סטטיסטית ולכן הן כנראה גרועות‪ ,‬אבל זה לא הוכח‪.‬‬
‫חולה עם שינויים טובים הוא בעל ‪ 60-65%‬שרידות )ובחולי ‪ .(80% APL‬חולה עם שינויים גרועים – ‪10-15%‬‬
‫שרידות ל‪ 5 -‬שנים )הרוב מתים תוך שנה(‪ .‬בקבוצת הביניים השרידות ל‪ 5-‬שנים היא כ‪ .40%-‬ככל שהגיל עולה‬
‫הפרוגנוזה גרועה יותר‪ ,‬משום שמבחינה ביולוגית השינויים הכרומוזומאליים הם חמורים יותר‪.‬‬

‫‪97‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טיפול‪:‬‬
‫בשנות ה‪ 70 -‬פחות מ‪ 10% -‬מהחולים שרדו‪ ,‬כיום זה כ‪.50% -‬‬
‫טיפול תומך‪:‬‬
‫נוזלים ‪ +‬ביקרבונט למנוע שקיעה של ח‪ .‬אורית והשפעות ‪tumor lysis‬‬
‫‪ – allopurinol‬למנוע היפראוריצמיה‬
‫‪ – leuko/cytopharesis‬דיאליזה למניעת לויקוסטאזיס‪.‬‬
‫מתן מרכיבי דם – לא נותנים מיד בגלל שיש לחולה ‪ .leukostasis‬לכן קודם עושים ‪ leukophersis‬ואח"כ נותנים‬
‫דם‪ .‬נותנים טסיות רק אם זה מתחת ל‪ 10,000 -‬או אם יש סימפטומים של דימומים )בקרקעית עיניים וריריות(‬
‫בדיקות‪:‬‬
‫אנמנזה לחשיפה בעבר לגורמים שיכולים לגרום ל‪AML-‬‬
‫בדיקת תפקודי קרישה‬
‫אספירציה וביופסיה של מח העצם‬
‫דגימת מח עצם לציטוגנטיקה‪ FACS ,‬ו‪ .PCR-‬בדיקת ‪ PCR‬יכולה תוך ‪ 24‬שעות לאבחן טרנסלוקציות שונות ואת‬
‫המוטציה ב‪.Flt-3-‬‬
‫טיפול דפיניטיבי‪:‬‬
‫בחולה עם ‪ APL‬נותנים ‪.all-trans-retinoic acid – ATRA‬‬
‫צריך לעשות טיפול כמותרפי ראשוני )‪ (induction‬כדי להוריד את מסת תאי הגידול בתקווה שהתאים הבריאים‬
‫יתאוששו קודם‪ .‬הטיפול גורם לאפלסיה של ‪ 2-3‬שבועות‪ .‬ב‪ 60-70% -‬מהחולים מתחת ל‪ 60 -‬התאים הבריאים‬
‫מתאוששים קודם‪ .‬מפה אפשר לטפל ב‪ 3 -‬דרכים‪:‬‬
‫כמותרפיה אינטנסיבית – כיום נותנים לפחות עוד ‪ 3‬סדרות טיפול‪.‬‬
‫השתלת מח עצם )‪ (BMT‬אלוגנאית )‪ – (allogeneic‬השתלה מבן משפחה מתאים‬
‫‪ BMT‬אוטולוגית )עצמית(‬
‫לשם ‪ BMT‬נותנים טיפול כמותרפי במינון גבוה כך שמח העצם נהרס לגמרי ואז משתילים תאי אב מהתורם‪.‬‬
‫כאשר נותנים מתורם אחר‪ ,‬תאי האב ישקמו את המע' ההמטולוגית ותאי החיסון של התורם ילחמו בתאי הגידול‬
‫)‪.(graft-vs-leukemia‬‬
‫תוצאות הטיפול ל‪ 5 -‬שנים‪:‬‬
‫‪ BMT‬אלוגנאית‬
‫חזרה של המחלה‬
‫‪40-60%‬‬
‫‪20-30%‬‬
‫שרידות כוללת‬
‫‪50%‬‬
‫‪50%‬‬

‫כמותרפיה‬

‫מוות בגלל הטיפול‬

‫‪20-30%‬‬

‫‪5%‬‬

‫בחולים עם מחלה עם סמנים חיוביים עושים בד"כ טיפול כמותרפי ובחולים עם סמנים גרועים עושים השתלה‪.‬‬

‫‪98‬‬

‫הטיפול בכאב בחולי סרטן ‪ -‬ד"ר אייזנברג‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫לחצי מהחולים האונקולוגים יש כאב בעת האבחנה‪ .‬ל‪ 2/3 -‬עם סרטן מתקדם )מחלה מפושטת או גרורתית( יש‬
‫כאב בינוני עד חמור‪ .‬לכמעט כל חולה אונקולוגי יש מידה כלשהי של כאב‪ ,‬וב‪ 90% -‬מהחולים אפשר לטפל או‬
‫להקל על הכאב‪ .‬יש מיתוסים ומנהגים רבים שמונעים את השימוש בכל הכלים הקיימים למיגור הכאב‪:‬‬
‫בחלק מהמקרים אין הערכה נכונה של הכאב האונקולוגי ולכן הטיפול לא מתאים‬
‫ישנם פערים בידע‪ ,‬בעיקר לגבי השימוש באופיאטים‬
‫פחד מהתמכרות‪/‬חשש מדיכוי נשימה‬
‫חשש מסנקציות – בארץ זה לא כ"כ קיים‬
‫יש גם גורמים שקשורים לחולים‪:‬‬
‫אי‪-‬דיווח על כאב – בגלל דגש על הטיפול בגידול‪ ,‬רצון לרצות את הצוות המטפל‪ .‬יש גם חשש שעלייה בכאב הינה‬
‫סימן להתקדמות המחלה‪.‬‬
‫אי לקיחת התרופות – בגלל פחד מהתמכרות‪/‬רצון לשמור משהו לכאבים עתידיים‬
‫חוסר הבנה של הוראות שהם קיבלו‬
‫ב‪ 75% -‬מהמקרים הכאב קשור ישירות למחלה‪ .‬ב‪ 20% -‬מהמקרים הכאב קשור לטיפול )יטרוגני( ורק ב‪5% -‬‬
‫מהמקרים הכאב לא קשור לשני הנ"ל – כאב שקשור לבעיה אחרת ברקע )כאבי גב‪ ,‬מיגרנות וכו'(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סוגי כאב‪:‬‬
‫סומטי – מעור‪ ,‬עצמות ושרירים‬
‫ויסצרלי – מאיברים פנימיים‬
‫נוירופתי – בעקבות פגיעה בעצבים‬
‫כאב ראש ופנים – כאבים שהם לרוב יותר מורכבים ומשולבים‪ .‬למשל‪ ,‬בגלל עלייה ב‪ ICP-‬או גרורות בקרומי‬
‫המח )קרומי המח עשירים מאוד בעצבוב תחושתי(‪.‬‬
‫כאב סומטי הוא מאוד נפוץ‪ .‬ב‪ 1/3 -‬מחולי הסרטן יש גרורות בשלד‪ .‬הכי שכיחים‪ :‬ערמונית‪ ,‬שד‪ ,‬ריאות‪ ,‬פחות‬
‫שכיח – תירואיד וכליות‪ .‬לרוב הגרורות לא גורמות לכאב‪ ,‬אבל בגלל שיש הרבה מקרים של גרורות‪ ,‬זה עדיין‬
‫הגורם הכי שכיח לכאבים‪ .‬הכאב הוא קבוע‪ ,‬הכי כואב בלילה )הכאב מעיר את החולה מתוך שינה( ומחמיר‬
‫בתנועה‪ .‬גוף העצם אינו עשיר בעצבוב‪ ,‬אלא רק הפריאוסט ולכן רק גרורות שטחיות יכאבו‪ .‬כמו כן‪ ,‬כנראה שזה‬
‫קשור גם להפרשת פרוסטגלנדינים ע"י הגרורה‪ .‬הכאב הסומטי יכול להיגרם גם מפריצת הגידול לעור או‬
‫לשרירים‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבות לכאב ויסצרלי‪:‬‬
‫פלישה לעצבים – נפוץ שגידול בלבלב מתפשט ל‪celiac plexus-‬‬
‫תפיסה של פריטונאום או קפסולה של איבר )גידול בתוך הכבד לא יכאב‪ ,‬אלא אם הוא יערב את הקפסולה(‬
‫חסימת איבר חלול‪ ,‬כגון המעי )כאב קוליקי(‬
‫גירוי כימי‬
‫איסכמיה‬
‫כאב נוירופתי‪:‬‬
‫פגיעה בעצב או הפעלה לא תקינה שלו יכולה לגרום לכאב נוירופתי‪ .‬זה קורה בחולי נוירופתיה‪ ,‬באנשים לאחר‬
‫אובדן גפה )‪ (phantom limb‬וגם בחולי סרטן‪ .‬זה יכול לגרום בגלל מעורבות של עצבים פריפרים‪ ,‬חוט השדרה‪,‬‬
‫פלקסוסים‪ ,‬קרומי המח ועוד‪ .‬לפעמים הכאב יהיה מעורב‪ ,‬למשל גרורה בחוליה שתגרום לכאב גם בעצם וגם בגלל‬
‫לחץ על עצב ספינלי‪ .‬גידול ריאה יכול לגרום ללחץ על ה‪ brachial plexus‬לדוגמא‪ .‬גם הטיפול הרפואי יכול לגרום‬
‫לכאב נוירופתי‪ ,‬כגון הקרנה של עצב‪ ,‬נוירלגיה לאחר הרפס זוסטר‪.‬‬
‫הכאב האונקולוגי יכול להיות ספונטני )נמצא כל הזמן( או ‪ – breakthrough pain‬כאב קבוע וחלש שמחמיר מדי‬
‫פעם בגלל תנועה פתאומית‪ ,‬הפסקת השפעת תרופות משככות כאבים או בלי סיבה ברורה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫כמעט כל הטיפולים יכולים לגרום לכאבים‪:‬‬
‫כמותרפיה – יכולה לפגוע בעצבים ולגרום לנוירופתיה‬
‫הקרנות – יכול לגרום לכיבים וצריבות בעור וכן דלקות בריריות‬
‫כירורגיה – לפעמים לאחר הניתוח יש פגיעה בעצבים שגורמת לכאבים‬
‫סטרואידים – בגלל ‪) avascular necrosis‬לדוגמא בראש הפמור(‪ ,‬כיבים ועוד‬
‫חשוב מאוד לאבחן את הגורם לכאב על מנת לתת טיפול מתאים ואפקטיבי‪.‬‬

‫‪99‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טיפול‪:‬‬
‫ישנם טיפולים שמכוונים נגד הגידול עצמו )טיפולים פליאטיביים(‪:‬‬
‫כמותרפיה‬
‫קרינה‬
‫טיפולים הורמונלים‬
‫ניתוח – למשל‪ ,‬בעקבות תמט של חוליה‪ ,‬אפשר לעשות ניתוח לשיקום החוליה‬
‫טיפול באיזוטופים – בעיקר שד ופרוסטטה‬
‫הטיפולים הנ"ל הם בעיקר במחלקה האונקולוגית‪.‬‬
‫טיפולים שלא במסגרת המחלקה האונקולוגית‪:‬‬
‫פרמקולוגי‬
‫טיפולים פולשניים‬
‫טיפולים פיזיקלים‬
‫תרפיה פסיכולוגית‬
‫הטיפול הפרמקולוגי הוא לפי עוצמת הכאב‪:‬‬
‫כאב חלש – מטפלים בתרופות לא אופיאטיות עם‪/‬בלי תרופות משלימות )‪ ;Adjuvants‬תרופות שלא מיועדות‬
‫מראש לטיפול בכאב‪ ,‬אבל בסוגי כאב מסויימים הן יעילות – למשל‪ ,‬בכאב עצבי(‪.‬‬
‫כאב בינוני – אופיאטים חלשים עם‪/‬בלי לא‪-‬אופיאטים עם‪/‬בלי תרופות משלימות‪.‬‬
‫כאב חזק – אופיאטים חזקים עם‪/‬בלי לא‪-‬אופיאטים עם‪/‬בלי תרופות משלימות‪.‬‬
‫אם חולה כל הזמן מקבל תרופות לכאב חלש ואז יש לו ‪) pain crisis‬למשל‪ ,‬בגלל תמט חוליה( והוא מתלונן על‬
‫כאב חזק מאוד )‪ ,10‬בסקלה ‪ ,(1-10‬אז נותנים לו ישר תרופות לכאב חזק‪ ,‬לא מטפלים לאט לאט ובהדרגה‬
‫)מתאימים את עוצמת התרופות לעוצמת הכאב באותו רגע(‪.‬‬
‫תרופות לא‪-‬אופיאטיות‪:‬‬
‫‪ - paracetamol‬אקמול‬
‫‪ - dipyrone‬אופטלגין‬
‫‪ – NSAIDS‬לא סלקטיביים וסלקטיביים ל‪.COX-II-‬‬
‫‪ – tramadol‬היא לא בעלת מבנה אופיאטי‪ ,‬אבל היא נקשרת לרצפטור האופיאטי באפייניות נמוכה‪.‬‬
‫אופיאטים ‪:opioids -‬‬
‫לאופיאטים אין מינון גג ‪ -‬החלון הטיפולי של האופיאטים הוא רחב מאוד‪ .‬אם חולה מקבל מינון גבוה והכאב לא‬
‫פוחת‪ ,‬יש לתת מינון גבוה יותר – לא לעצור בגלל שהמינון "גבוה מדי"‪.‬‬
‫אופיאטים חלשים‪:‬‬
‫‪propoxyphen‬‬
‫‪codeine‬‬
‫אופיאטים חזקים‪:‬‬
‫מורפיום‬
‫‪oxycodone‬‬
‫‪fentanyl‬‬
‫‪methadone‬‬
‫‪) – meperidine‬פטידין( כמעט לא משתמשים בו בגלל שאפשר לתת אותו רק בזריקות ‪.IM‬‬
‫המינון המתאים הוא אישי וצריך להתאים את זה לכל חולה‪ .‬חשוב להתאים את התרופה לכאב לפי משך הפעולה‬
‫שלה ולתת גם מספר פעמים מתאים ביום‪ .‬לרוב התרופות יש זמן מחצית חיים קצר ולכן יש לתת אותם מספיק‬
‫פעמים ביום כדי למנוע את הכאב כל הזמן‪ .‬לא קיים מינון מקסימאלי‪ ,‬ניתן להעלות את המינון עד לשכיוך הכאב‬
‫אם החולה סובל את תופעות הלוואי‪.‬‬
‫אם יש לחולים ‪ ,breakthrough pain‬יש לתת תרופות קבועות כדי לכסות את הכאב הבזאלי ולתת תרופות קצרות‬
‫טווח להתקפים של הכאב‪ .‬ניתן לתת את התרופות במגוון צורות – ‪ ,SC ,IV ,PO‬אפידורלי וכו'‪.‬‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫עצירות‬
‫בחילה‬
‫הרדמה – ‪sedation‬‬
‫בלבול‬
‫פחות שכיח‪:‬‬
‫דיכוי נשימה‬
‫גרד‬
‫‪100‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪tolerance‬‬
‫התמכרות‬
‫‪ – tolerance‬ירידת השפעת התרופה – כלומר צורך להשתמש במינון יותר גבוה כדי לקבל את אותו אפקט‪ .‬תופעה‬
‫זו היא די נדירה ולרוב צריך להגביר את המינון בגלל התקדמות המחלה ולא בגלל ירידה בהשפעת התרופה‪.‬‬
‫התמכרות – לאופיאטים יש השפעה של התמכרות פיזיקלית )כאשר מפסיקים יש אי‪-‬שקט‪ ,‬שלשול ועוד( ולכן‬
‫כאשר מפסיקים צריך להפסיק בהדרגה‪ ,‬אבל אין כמעט התמכרות פסיכולוגית! מקרים שבהם יש התמכרות‬
‫פסיכולוגית זה בד"כ אצל אנשים עם הסטוריה של שימוש בסמים או התמכרויות‪.‬‬
‫חולים שלא מצליחים למגר את הכאב באמצעים הנ"ל צריך להפנות למרפאות כאב שם אפשר‪:‬‬
‫להרוס את הפלקסוס הנגוע בשיטות שונות‬
‫התקנת קתטר שמזריק חומר משכך כאבים ישירות לאזור המטרה במינונים נמוכים אבל עם אפקטיביות יותר‬
‫גבוהה‪.‬‬
‫ועוד שיטות‬

‫‪101‬‬

‫‪ - CML -Chronic Myeloid Leukemia‬ד"ר בנימיני‬
‫‪ CML‬היא מחלה כרונית של תאי האב ההמטופואטים‪ .‬התא הממאיר הראשוני הוא תא האב ויש שגשוג קלוני‬
‫של השורה המילואידית‪ .‬יש לויקוציטוזיס )עם סטייה שמאלה(‪ ,‬בזופיליה והגדלת טחול )שבד"כ לא מופיעה‬
‫בלויקמיה חריפה(‪ CML .‬מהווה ‪ 15%‬מהלויקמיות במבוגרים‪ .‬גיל חציון באבחנה הוא ‪ ,55‬כ‪ 30% -‬מהחולים הם‬
‫מעל גיל ‪ .60‬שכיחות היא ‪ 1-2‬ל‪ .100,000 -‬כ‪ 85% -‬מהחולים מאובחנים בשלב הכרוני‪ .‬חלק גדול מתגלים‬
‫כאסימפטומטיים‪ ,‬בעקבות גילוי מקרי‪.‬‬
‫זוהי מחלה עם מהלך פאזי‪ .‬יש פאזה כרונית שנמשכת ‪ 3-5‬שנים‪ ,‬שלב מואץ )‪ (accelerated‬ובסוף שלב בלסטי‬
‫)‪ blast phase‬שבו יש מעבר ל‪ .(AML-‬בשלבים מתקדמים אין טיפול ורוב החולים מתים תוך שנה‪.‬‬
‫‪ CML‬היא הממאירות הראשונה שבה הוכח קשר בין שינוי כרוזומלי להתמרה סרטנית‪ .‬ברוב חולי ‪ CML‬יש‬
‫שחלוף בין כרומוזום ‪ 22‬ל‪ 9 -‬והכרומוזום ‪ 22‬הקטן שנוצר נקרא כרומוזום פילדלפיה ) ‪Philadelphia‬‬
‫‪ .(chromosome‬לאחר ‪ 10‬שנים גילו שהשינוי הזה יוצר גן איחוי ‪ .bcr/abl‬השחלוף גורם ליצירת חלבון שהוא‬
‫תירוזין קינאז בעל פעילות בלתי מבוקרת‪ .‬תאים נורמאליים שמכניסים להם את הגן ‪ bcr/abl‬יעברו התמרה‬
‫סרטנית‪ .‬החלבון מפעיל קסקדת חלבונים שבסוף יש הפעלה של אונדוקנים )כמו ‪ (ras‬והשתקת ‪tumor-‬‬
‫‪ ,suppressor genes‬כמו ‪.p53‬‬
‫שלב מואץ – בדם פריפרי או בלשד העצם יש מעל ‪ 10%‬בלסטים‪ .‬בדם יש מעל ‪ 20%‬בזופילים ואאוזינופילים‪ .‬יש‬
‫אנמיה ולויקוציטוזיס‪ ,‬נורמובלסטים בדם‪ ,‬שינויים פלגאוראידיים בנויטרופילים‪ ,‬המוגלובין נמוך‪ ,‬ספירת דם‬
‫לבנה גבוהה‪ ,‬טסיות גבוהות‪ .‬קלינית נראה טחול גדול‪ ,‬כאבי עצמות והחולה צריך יותר תרופות כדי לשלוט‬
‫בספירת הדם‪.‬‬
‫שלב בלסטי – זהו ‪ AML‬עם פרוגנוזה גרועה יותר מ‪ AML-‬ראשוני‪ .‬ההגדרה היא מעל ‪ 20%‬בלסטים בדם או‬
‫בלשד‪ .‬זה קורה ב‪ 75-85% -‬מהחולים‪ .‬יש כאבי עצמות‪ - B-symptomes ,‬חום‪ ,‬הזעות לילה וירידה במשקל‪.‬‬
‫אפשר לראות ‪ – chloromoa‬סימן למעורבות אקסטראמדולרית‪ ,‬בנוסף למעורבות בלוטות לימפה‪ ,‬עור‪.CNS ,‬‬
‫השלב הבלסטי יכול להיות מילואידי – ‪) AML‬ב‪ 50% -‬מהחולים(‪ .‬ב‪ ¼ -‬מהחולים יש תמונה לימפואידית )‪(ALL‬‬
‫וב‪ ¼ -‬מהחולים יש תמונה ביפנוטיפית )על פני יש התאים מאפיינים לימפואידים ומילואידים(‪.‬‬
‫בלסטים – תא גדול‪ ,‬הגרעין תופס את רוב הציטוזול‪ ,‬הכרומטין יחסית פתוח ויש גרעינון‪.‬‬

‫קליניקה‪:‬‬
‫השלב הכרוני‪:‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫טחול מוגדל – אסימפטומטי או כאב ומלאוּת ב‪LUQ-‬‬
‫אנמיה‬
‫הגדלת כבד‬
‫פורפורה – בגלל ירידה בספירת טסיות‬
‫סימפטומים כלליים – עייפות‪ ,‬חוסר תאבון‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬חום נמוך‬
‫היפרלויקוציטוזיס – סתימה של כלי דם בגלל צמיגות מוגברת של הדם‪ .‬בד"כ זה יסתום כלים בריאות‪,CNS ,‬‬
‫עין‪ .‬זהו מצב חרום שדורש התערבות מיידית‪.‬‬
‫פריאפיזם‬
‫ספירת דם‪:‬‬
‫לויקוציטוזיס עם סטייה שמאלה‬
‫טרומבוציטוזיס‬
‫אנמיה‬
‫בלסטים פחות מ‪10% -‬‬
‫לשד העצם‪:‬‬
‫היפרפלזיה מיאלואידית‬
‫בלסטים פחות מ‪10% -‬‬
‫הבשלה של התאים היא תקינה‪ ,‬פשוט יש הרבה‬
‫ריבוי מגהקריוציטים )מאפיין כל מחלה מיילופרוליפרטיבית(‬
‫פיברוזיס קל‬
‫פחות מ‪ 3% -‬מונוציטים‬

‫‪102‬‬

‫בדיקה ציטוגנטית – במעל ‪ 90%‬מהחולים נראה כרומוזום פילדלפיה‪ .‬בבדיקה מול' )‪ (PCR‬נראה ‪ bcr/abl‬במעל‬
‫‪ 95%‬מהחולים‪ .‬ב‪ PCR-‬אין ‪ ,false positive‬כלומר תשובה חיובית היא אבחנתית )למעט אם יש זיהום של‬
‫הדגימה מבחוץ(‪ .‬ציטוגנטיקה היא בדיקה פחות רגישה ולכן אם היא שלילית עדיין חייבים לשלוח ל‪.PCR-‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫יש כל מיני סמנים מעבדתיים שפעם שמשו לאבחון‪ ,‬כיום פחות‪:‬‬
‫‪ – LAP – leukocyte alkaline phosphatase‬אנזים של לויקוציטים שבד"כ הוא גבוה בלויקוציטוזיס תגובתי או‬
‫ב‪ .MPD -‬הוא נמוך רק ב‪.CML-‬‬
‫עלייה בח‪ .‬אורית‬
‫עלייה ב‪LDH -‬‬
‫עלייה ב‪) B12 -‬טראנסקובאלאמין(‬
‫‪ PTT‬מאורך‬
‫‪:DD‬‬
‫לויקוציטוזיס תגובתי – ‪ ,Leukemoid reaction‬לאחר זיהום )גם כאן נראה סטייה שמאלה(‪.‬‬
‫‪MPD‬‬
‫בכל הנ"ל ‪ LAP‬יהיה גבוה‪ .‬אישור אבחנה ע"י‪ PCR‬וציטוגנטיקה‪ .‬עושים ציטוגנטיקה כדי לראות שינויים גנטיים‬
‫נוספים )כרומוזום פילדלפיה( וכן כדי לראות את התקדמות התגובה לטיפול – העלמות התגובה הציטוגנטית‬
‫תהיה לפני העלמות התאים עם הגן בבדיקת מולקולרית‪.‬‬
‫מאופיין בשינויים ציטוגנטיים נוספים‪ .‬השינויים השכיחים הם שינויים בכרומוזום ‪) 17‬היווצרות‬
‫‪ ,(isochromosome‬טריסומיה ‪ ,8‬טריסומיה ‪ ,19‬אובדן ‪) Y‬השינוי היחיד שהוא לא סימן פרוגנוסטי גרוע(‪ ,‬יצירת‬
‫כרומוזום פילדלפיה נוסף‪.‬‬
‫יש מספר נק' חיתוך אפשריות בגן ‪ .bcr/abl-‬הגן הזה יכול להיות במספר ממאירויות אחרות – למשל‪ ,‬בסוג‬
‫מסויים של ‪) ALL‬התוצר בגודל ‪ ,(190kd‬ושם זה סימן פרוגנוסטי גרוע‪ .‬המקטע האופייני ל‪ CML-‬הוא באורך‬
‫‪.210kd‬‬
‫ייתכן גם יש יחסי גומלין בין תאי ה‪ CML-‬לתאי הסטרומה של מח העצם‪ .‬ייתכן וגם תאי הסטרומה לא תקינים‬
‫וזה משפיע על המחלה‪ .‬בהשתלות מח עצם ב‪ CML-‬יש סיכוי גבוה לחוסר קליטה של השתל‪ ,‬כנראה בגלל הפגיעה‬
‫בסטרומה‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫השפעת הטיפול נמדדת ב‪ 3-‬רמות‪ :‬שיפור המטולוגי )ירידה בלויקוציטוזיס‪ ,‬שיפור באנמיה(‪ ,‬שיפור ציטוגנטי‬
‫)ירידה באחוז התאים החיוביים לכרומוזום פילדלפיה(‪ ,‬שיפור מולקולרי )ירידה בהעתקים של ‪.(bcr/abl‬‬
‫עד לפני ‪ 5-6‬שנים היו מטפלים בתרופה הציטוטוקסית ‪ busulphan‬שנותן תגובה המטולוגית‪ ,‬אך לא משנה את‬
‫מהלך המחלה )ללא שיפור ציטוגנטי(‪ .‬עם הידרוקסיאוראה היו קצת דיווחים על שיפור בשרידות וירידה‬
‫בלויקוציטוזיס‪ .‬טיפולים באינטרפורון‪ α-‬קצת עזרו )לחלק מהחולים זה גרם להארכה מסויימת בתוחלת חיים(‪.‬‬
‫רק השתלת מח עצם הייתה טיפול דפינטיבי במחלה‪ .‬הטיפול וההשתלה היו בשלב הכרוני‪ ,‬כי כאשר המחלה‬
‫מתקדמת סיכויי ההצלחה היו קטנים מאוד‪.‬‬
‫לפני מספר שנים הוכנס השימוש ב‪ gleevec-‬שהוא חסם ספציפי לחלבון ‪.Thyrosine kinase inhibitor – bcr/abl‬‬
‫הוא נקשר לאתר קישור ה‪ ATP-‬על החלבון‪ .‬בעקבות חסימת ‪ bcr/abl‬התא עובר אפופטוזיס‪ .‬התרופה נסבלת טוב‬
‫מאוד‪ ,‬יש מעט תופעות לוואי ואפשר לקחת את התרופה בכדורים‪ .‬יש תגובה המטולוגית במעל ‪ 90%‬מהחולים‬
‫ויש תגובה ציטוגנטית ב‪ 86% -‬מהחולים‪ ,‬אבל ברוב החולים יש עדיין סימנים מולקולריים חיוביים )פחות מ‪5% -‬‬
‫מהחולים נותנים תגובה מולקולרית מלאה ופחות מ‪ 40%-‬נותנים תגובה מולקולרית משמעותית(‪ .‬החולים‬
‫נשארים בשלב הכרוני לאורך זמן ולכן מתעכב המעבר לשלבים המתקדמים‪ .‬אצל חלק גדול מהחולים יש תגובה‬
‫מול' חלקית ולפי רמת התגובה אפשר לנבא את התקדמות המחלה )יישארו בשלב כרוני‪ ,‬יתקדמו וכו'(‪.‬‬
‫כיום הגישה היא להשאיר את החולים בלי תגובה מול' מלאה עם טיפול ב‪ gleevec-‬לכל החיים‪.‬‬
‫ישנה בעיה של עמידות‪ .‬התאים הממאירים מפתחים מוטציות שמונעות את פעילות התרופה – יש מוטציה באתר‬
‫הקישור לגליבק או יש אמפליפיקציה של הגן ולכן התרופה פחות‪/‬לא משפיעה‪.‬‬
‫השתלת מח עצם ב‪:CML-‬‬
‫כיום ‪ BMT‬זה הטיפול היחיד שמרפא ‪ .CML‬גליבק הוא כרגע טיפול שצריך לקחת לכל החיים‪ BMT .‬נותן ‪40-‬‬
‫‪ 70%‬שרידות ללא מחלה‪ .‬חלק מהחולים מתים מההשתלה ובחלק מהחולים יש הישנות של המחלה )אפילו לאחר‬
‫‪ 10‬שנים(‪ .‬גורמי סיכון להישנות‪:‬‬
‫‪103‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גיל מבוגר‬
‫השתלה מעל שנה מהאבחנה‬
‫כריתת טחול‬
‫תורם בן משפחה )לעומת תורם זר(‬
‫‪T-cell depletion‬‬
‫טיפול ברמת בוסולפן נמוכה‬
‫מינון קרינה נמוך‬
‫העדר ‪GVHD‬‬
‫‪ bcr/abl‬חיובי או נוכחות כרומוזום פילדלפיה לאחר ‪ 6‬חודשים‬
‫במקרה של הישנות‪ ,‬אם מח העצם של התורם עדיין נמצא )ולא הושמד ע"י הגידול( אפשר לקחת רק לימפוציטים‬
‫מסוג ‪ T‬מהתורם ולתת אותם שוב‪.‬‬
‫עושים ‪ BMT‬בחולים שמתגלים בשלב מתקדם‪ ,‬חולים עם שינויים ציטוגנטיים נוספים ובחולים שמפתחים‬
‫קטן ויש עלייה בכמות הגן(‪ .‬רק ל‪ 25-30%-‬מהחולים נמצא‬
‫עמידות לגליבק )רואים בבדיקה מול' שקצב הירידה ֵ‬
‫תורם‪ .‬ההשתלה יכולה לרפא‪ ,‬אך תופעות הלוואי רבות‪ ,‬התחלואה והמותה גבוהים‪ ,‬בעיקר מ‪ .GVHD-‬רוב‬
‫החולים מבוגרים ולא יכולים לעמוד בטיפול זה‪.‬‬

‫‪104‬‬

‫‪ - ALL -Acute Lymphoblastic Leukemia‬ד"ר אלחסיד‬
‫הטיפול ב‪ ALL-‬במבוגרים וילדים הוא די דומה‪ .‬נדבר בעיקר על המחלה בילדים‪ ALL .‬היא הממאירות הכי‬
‫שכיחה בילדים‪ .‬המחלה מהווה ¼ ממקרי הסרטן בילדים )‪ 4‬ל‪ 100,000 -‬בשנה( ו‪ 75% -‬מהלויקמיות בילדים‬
‫)במבוגרים יש יותר ‪ ,AML‬כ‪ 80% -‬מהמקרים(‪ .‬בילדים ‪ ALL‬יותר שכיח בבנים‪ ,‬והבדל זה בולט בעיקר בגיל‬
‫ההתבגרות‪ .‬יש פיק בשכיחות בגיל ‪ 2-5‬שקיים בעיקר בארצות מפותחות )במדינות מתפתחות אין את הפיק הזה(‪.‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫תא סרטני יוצא מהבקרה התקינה – הוא עובר שגשוג לא מבוקר ומתחמק ממנגנוני אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ o‬גורמים גנטיים בפתוגנזה של ‪ – ALL‬יש התאמה של ‪ 25%‬בין תאומים זהים‪.‬‬
‫‪ o‬גורמים סביבתיים )כי צריך לרוב יותר משינוי גנטי אחד( ‪ -‬השינויים יכולים להיגרם מגורמים סביבתיים‬
‫כמו קרינה או חשיפה ויראלית ותגובה לא תקינה של הגוף לחשיפה הזו‪ .‬בגיל ‪ 2-5‬ילדים נחשפים‬
‫לזיהומים ויראליים‪ .‬ילד שיש לו קלון פרה‪-‬לויקמי יכול להיחשף לגורמים שיגרמו לשינויים הנוספים‬
‫ולהתמרה הסרטנית‪ .‬לא ידוע עדיין הוירוס שגורם לכך )יש וירוס שגורם ללויקמיה בחתולים(‪ .‬במדינות‬
‫לא מפותחות יש חשיפה כל הזמן בצורה אחידה לזיהומים וכנראה בגלל זה אין שם את הפיק הזה‬
‫בהיארעות‪.‬‬
‫הטרנסלוקציה הכי שכיחה היא )‪ ,(21;12‬אבל היא לבד לא מספיקה לשם התפתחות ‪ ,ALL‬צריך עוד שינויים‬
‫גנטיים‪ ,‬המתפתחים בעקבות הגורמים הסביבתיים )כנראה בעיקר זיהום ויראלי(‪ .‬הטרנסלוקציה מופיעה ב‪25%-‬‬
‫מהחולים‪ .‬מתוך ‪ 100‬ילדים שנולדו עם הטרנסלוקציה הזו רק אחד יפתח ‪ .ALL‬השינויים גורמים לאיבוד יכולת‬
‫האפופטוזיס‪ ,‬הפרעה לדיפרנציאציה‪ ,self-renewal ,‬שינויים בתגובה ל‪ GH-‬ו‪.anti growth signals-‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫תמונה קלינית‪:‬‬
‫חום – ‪ 61%‬מהחולים‬
‫דימומים – ‪ 48%‬מהחולים‬
‫כאבי עצמות – מופיע ב‪ ¼ -‬מהילדים‪ .‬צליעה הנמשכת זמן רב‪ ,‬עם ספירת דם לא תקינה צריכה לעורר חשד‬
‫ללויקמיה‪.‬‬
‫לימפאדנופתיה – ‪ 50%‬מהחולים‬
‫הגדלת טחול‪+‬כבד – ‪ 68%‬מהחולים‬
‫אלו סימנים בלתי ספציפיים‪.‬‬
‫ספירת דם‪:‬‬
‫ב‪ 50% -‬מהמקרים הלויקוציטים יהיו נמוכים‪ .‬המוגלובין יהיה תקין במעל ‪ 12%‬וטסיות יהיו תקינות ברבע‬
‫מהמקרים‪ .‬אבל לרוב יהיה לויקוציטוזיס‪ ,‬אנמיה ותרומבוציטוזיס‪.‬‬
‫האבחנה נעשית ע"י אספירציה של מח העצם מה‪ .PSIS-‬מסתכלים על מראה התאים‪ ,‬עושים צביעות‬
‫אימונוהיסטוכימיות‪ ,‬צביעות ביוכימיות ובדיקות ציטוגנטיות‪ .‬בסוף משתמשים בטכניקות מולקולריות בשביל‬
‫איפיון של סוג הלויקמיה לשם התאמת הטיפול המתאים ביותר‪.‬‬
‫מחלות כרוניות )‪ (CML, CLL‬אפשר לבדוק בדם פריפרי כי יש התאמה בין דם פריפרי ללשד העצם‪ .‬במחלות‬
‫אקוטיות אין התאמה בין לשד העצם לדם הפריפרי )כי זאת מחלה מהירה( ולכן צריך לעשות אספירציה‪.‬‬
‫פעם חילקו מראה מורפולוגי לפי קלסיפיקציה של ‪) FAB‬לפי גודל התאים(‪ .‬באופן כללי לשד העצם יהיה‬
‫מונוקלונלי – רואים שכל מח העצם יהיה מלא תאים שנראים אותו דבר‪ .‬הכי שכיח זה ‪ – L1‬תאים קטנים‪– L2 ,‬‬
‫תאים גדולים‪ – L3 ,‬תאי ‪) burkitt‬זה תא ‪ B‬בשל שכבר מציג נוגדן על הממברנה(‪.‬‬
‫כדי להבדיל בין תאי ‪ B‬או ‪ T‬עושים בדיקות לסמנים אימונולוגים‪ 80% .‬מהלויקמיות הן מתאי ‪) B‬במבוגרים זה‬
‫הפוך(‪ HLA-DR .‬ו‪ CD19-‬הם סמנים לתא צעיר‪ ,‬תא יותר בוגר מבטא גם ‪ ,CD24‬בשלב הבא הוא מבטא גם‬
‫‪) CD-10‬מופיע ב– ‪ 80%‬מה‪ - ALL-‬ועם פרוגנוזה הכי טובה; נקרא ‪.(CALLA+ - common ALL antigen‬‬
‫לויקמיה זו נקראת ‪ ,pre-B leukemia‬ומופיעה ב‪ 80%-‬מהילדים‪ .‬תא ‪ Burkitt‬מבטא גם נוגדן על הממברנה‬
‫)‪ – (surface Ig‬מופיע רק ב‪ 1% -‬מה‪ .ALL-‬מחלת ‪ Burkitt‬היא מאוד קשה ולכן צריך לטפל בה מאוד מהר‪,‬‬
‫והטיפול שונה‪ .‬תאי ‪ – T‬מבטאים ‪ .CD2, 7, 4/8‬לויקמיה של תאי ‪ T‬מופיעה ב‪ 20%-‬מהילדים‪.‬‬
‫ציטוגנטיקה‪:‬‬
‫השינויים הציטוגנטיים העיקריים הם במספר הכרומוזומים )פלואידיות( וטרנסלוקציות‪ .‬בחולים עם מעל ‪50‬‬
‫כרומוזומים )‪ 25%‬מהילדים( יש פרוגנוזה טובה )מופיע רק ב‪ 7% -‬מהחולים המבוגרים(‪ .‬הפלואידיות היא בעיקר‬
‫בכרומוזומים ‪ .4,10,17 ,21‬לעיתים יש פחות מ‪ 46-‬כרומוזומים‪ ,‬דבר המוהה סמן פרוגנוסטי גרוע‪ .‬הטרנסלוקציות‬
‫‪105‬‬

‫השכיחת היא ‪ 25%) 12:21‬מהילדים‪ ,‬פרוגנוזה טובה ורק ‪ 2%‬במבוגרים(‪ .‬שחלוף פילדלפיה )‪ (22;9‬הוא שינוי‬
‫מאוד חשוב‪ .‬בילדים זה מופיע ב‪ 3% -‬מהמקרים‪ ,‬במבוגרים זה מופיע הרבה יותר)‪ .(25%‬הוא סימן פרוגנוסטי‬
‫גרוע‪ .‬ההבדלים האלו הם הסיבה לכך ש‪ ALL-‬מגיב יותר טוב יותר לטיפול בילדים מאשר במבוגרים‪.‬‬
‫טרנסלוקציה חשובה נוספת בילדים היא )‪ ,(4:11‬היא מופיעה בד"כ בילדים שחלו מתחת לגיל שנה והפרוגנוזה‬
‫גרועה‪ .‬טרנסלוקציות עם פרוגנוזה גרועה יחייבו בד"כ השתלת מח עצם‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סימנים פרוגנוסטיים‪:‬‬
‫כמות ‪ WBC‬באבחנה – מעל ‪ 50,000‬הפרוגנוזה פחות טובה‬
‫מין – בנים מגיבים פחות טוב‬
‫סוג הממצאים בציטוגנטיקה‬
‫מהירות התגובה לטיפול – ‪ rapidity of leukemic cytoreduction‬וההגעה ל‪minimal residual disease-‬‬
‫)‪ .(MRD‬הפרוגנוזה גבוהה יותר בגילאים ‪ .1-10‬השיטה למדידת ‪ MRD‬היא ‪ PCR‬או ‪.flow cytometry‬‬
‫במחקרים שונים שביצעו מצאו שבחולים בהם לא היה ‪ residual disease‬לאחר ‪ 30‬יום של טיפול )מתוך שנתיים(‪,‬‬
‫הסיכון להישנות היה נמוך‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫כיום השרידות ל‪ 5 -‬שנים זה ‪) 80%‬הבראה מלאה( בילדים‪ .‬בהתחלה טיפלו בכמותרפיה )לבד ואז שילובים(‬
‫והייתה הארכה של תוחלת חיים בכמה שנים אבל בחולים רבים הייתה הישנות ב‪ CNS-‬בגלל שהתרופות לא חדרו‬
‫את ה‪ .BBB-‬כיום נותנים טיפול כמותרפי ‪ IV‬ו‪ PO-‬וגם נותנים טיפול ספציפי ל‪ CNS-‬ישירות לנוזל השדרה ) ‪IT -‬‬
‫‪ – intrathecal‬במתן ‪ (LP‬הטיפול הנוסף הזה אפשר להציל חלק גדול מהילדים‪.‬‬
‫הטיפול בלויקמיה הוא שנתיים כדי לוודא שלא נשארים תאים ממאירים בכלל‪ .‬יש טיפול אינטנסיבי של ‪9‬‬
‫חודשים ושאר הזמן ניתן טיפול אחזקה )‪ .(maintainance‬הטיפול האינטנסיבי הוא יומיומי )בשאיפה באשפוז‬
‫יום(‪ .‬במהלך הטיפול עושים ביופסיות רבות כדי לראות תגובה‪ .‬הטיפול האחזקתי הוא ‪ PO‬ובזמן זה הילד יכול‬
‫לחזור לחיים רגילים )הוא יכול ללכת לגן‪/‬בי"ס(‪.‬‬
‫‪ – Induction therapy‬טיפול של ‪ 8‬שבועות‪ :‬פרדניזון )שבוע לבד ואז כל השאר(‪vincristine, daunarubicine, ,‬‬
‫‪ ,L-asparginase‬מתותרקסט במתן ‪ .IT‬אח"כ יש גם טיפול עם ציקלופוספמיד‪.purinethol, cytosar ,‬‬
‫לפי התגובה לפרדניזון קובעים את התגובה של המחלה‪ .‬בהתחלה עושים טיפול של פרדניזון לבד במשך שבוע )‪IV‬‬
‫ו‪ .(IT-‬אם רואים פחות מ‪ 1000 -‬בלסטים בדם ביום ‪ 8‬זה סימן פרוגנוסטי טוב עם רגישות טובה‪ .‬קריטריון נוסף‬
‫להערכה זה בדיקת לשד עצם ביום ‪ 15‬לטיפול ורוצים לראות מתחת ל‪ 25% -‬בלסטים‪ .‬בסוף רוצים לראות הפוגה‬
‫לאחר יום ‪) 33‬פחות מ‪ 5% -‬בלסטים במח העצם(‪.‬‬
‫טיפול ל‪ – CNS-‬מתותרקסט במינון גבוה ו‪.IT-‬‬
‫‪ – Consolidation therapy‬דומה מאוד לטיפול אינדוקציה‪.‬‬
‫שלושת הטיפולים הנ"ל אורכים ‪ 9‬חודשים סה"כ‪.‬‬
‫טיפול אחזקה – מתותרקסט ו‪.purinethol-‬‬
‫השתלת מח עצם‪ :‬המחלה במבוגרים היא יותר קשה ויותר קשה לטיפול ולכן ‪ BMT‬זה טיפול הבחירה )לאחר‬
‫שהכנסנו את המחלה להפוגה(‪ .‬בילדים זה שמור למקרים ברמת סיכון גבוהה )עם שחלוף ]‪ ,[22;9‬ילדים שאין‬
‫להם סימני הפוגה לאחר ‪ 33‬יום‪ ,‬ילדים שיש להם חזרה של המחלה(‪.‬‬

‫‪106‬‬

‫השתלת מח עצם ‪ -‬פרופ' ראו‬
‫השתלת מח עצם )‪ (BMT‬היא פעולה שבד"כ מובילה לריפוי‪ .‬היא פעולה מאוד מסוכנת עם אחוזי תמותה גבוהים‪.‬‬
‫בהשתלה משתילים תאי אב פלוריפוטנטיים‪ ,‬אבל יש שם גם הרבה תאים אחרים מהתורם‪ .‬את תאי האב אפשר‬
‫לאסוף ממח העצם‪ ,‬מהדם ההיקפי או מחבל הטבור‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סוגי השתלה‪:‬‬
‫‪ – syngeneic‬השתלה מתאום זהה‪ .‬כל השתלה אחרת היא למעשה זר )גם אם הוא קרוב משפחה‪ ,‬מבחינת הגוף‬
‫זה זר(‪.‬‬
‫‪:Allogeneic‬‬
‫‪ HLA‬תואם‪ ,‬קרוב משפחה )‪(related‬‬
‫‪ HLA‬תואם‪ ,‬לא קרוב משפחה‬
‫‪ HLA‬לא תואם מקורב משפחה לא מתורם שאינו קרוב משפחה‬
‫‪ 50% – Genetically haploidentical‬התאמה מקרוב משפחה )לדוגמא הורה לילד(‬
‫‪ – autologous‬השתלה עצמית‪ .‬זוהי למעשה לא משתלה משום שאין תגובה אימונולוגית‪.‬‬
‫לא קיימת התאמה מלאה‪ ,‬משום שההתאמה נעשית עפ"י התאמה ב‪ HLA-‬ומספר סמנים נוספים‪ .‬עדיין יש הרבה‬
‫סמנים אחרים שאינם מותאמים )‪ (minor histocompatability Ags‬שללא טיפול נוסף‪ ,‬התמותה מההשתלה היא‬
‫‪ 90%‬בעקבות ‪ .GVH‬לאחר ההשתלה נותנים טיפול אימונוסופרסיבי שמוריד את התמותה‪ .‬רק בתאום זהה‬
‫)השתלה סינגנאית( יש התאמה באמת מלאה‪.‬‬
‫המחשבה תמיד הייתה שטיפול אינטנסיבי ישמיד את הלויקמיה ואז ‪ BMT‬בסה"כ יחזיר את תאי מח העצם‬
‫לאחר שמחלה הראשונית כבר טופלה‪ .‬כנראה שזה לא לגמרי נכון‪.‬‬
‫לאחר השתלה‪ 65% ,‬מהאנשים ישרדו‪ .‬ב‪ 10% -‬מהאנשים תהיה חזרה של המחלה ו‪ 25% -‬ימותו מסיבוכים של‬
‫ההשתלה )‪ (transplant related mortality – TRM‬תוך שנתיים מההשתלה‪ .‬בהשתלה סינגנאית ה‪ TRM-‬הוא‬
‫‪ ,5%‬אך אחוז ההישנות הוא ‪.50-60%‬‬
‫‪ TRM‬נגרם בגלל ‪ – graft-vs-host disease – GvHD‬השתל דוחה את החולה )ולא ההיפך – החולה דוחה את‬
‫השתל ‪ -‬כמו בהשתלות אחרות(‪ .‬בהשתלה מאח תאום אין ‪ GvHD‬והיינו מצפים שאז נראה ‪ 90%‬הצלחה – יהיה‬
‫רק ‪ 10%‬של חזרה של המחלה‪ .‬למעשה‪ ,‬רואים שב‪ 50-60% -‬מהמקרים המחלה חזרה! אין הרבה תמותה‬
‫מההשתלה‪ ,‬אבל יש אחוז הישנות גבוה‪.‬‬
‫‪ GvHD‬נגרם בגלל תאי ‪ T‬שדוחים את הגוף – הם נלחמים בתאי הגוף‪ .‬לכן ניסו לתת השתלה רק עם תאי אב‪ ,‬בלי‬
‫תאי ‪) T‬השתלה עם ‪ , (t-cell depletion‬ואז ראו פחות דחיות )פחות ‪ ,(GvHD‬אבל היו אחוזי חזרה של המחלה‬
‫יותר גבוהים )בדיוק כמו בהשתלה מתאום זהה(‪.‬‬
‫אצל חולים שהיה להם ‪ GvHD‬קשה שעבר‪ ,‬יש סיכוי גדול שהמחלה הראשונה נפתרה‪ .‬אם לחולים לא היה‬
‫‪ ,GvHD‬יש סיכוי גבוה של הישנות המחלה )‪.(30-40%‬‬
‫העובדות הנ"ל גרמו להבנה שההשתלה היא חלק מהריפוי של המחלה הראשונית – תאי השתל נלחמים גם נגד‬
‫הגוף )‪ (GvHD‬אבל גם נגד תאי הגידול )‪ .(graft-vs-tumor – GvT‬השאלה היא האם יש מספר סוגי תאי ‪ ,T‬חלק‬
‫שעושים ‪ GvHD‬וחלק שעושים ‪.GvT‬‬
‫לפני ההשתלה נותנים מינון גבוה של כמותרפיה ו‪/‬או קרינה כדי להרוס את הגידול )‪ ,(myeloablation‬כדי למנוע‬
‫דחייה של השתל )תאי החיסון של החולה עלולים לדחות את השתל( וכדי לפנות מקום לתאים החדשים‪ .‬מצד שני‪,‬‬
‫בגלל שאנחנו הורסים את מע' החיסון של החולה‪ ,‬השתל יכול לעשות תגובה אימונית נגד הגוף‪ .‬בהשתללה מכל‬
‫סוג אחר )כליה‪ ,‬לב‪ ,‬כבד( מע' החיסון של המקבל דוחה את השתל‪ ,‬ואילו בהשתלת מח עצם תאי החיסון של‬
‫השתל תוקפים את הגוף – ‪.GVH‬‬
‫בבדיקה רואים שיש סוגי תאי ‪ T‬שונים וניתן להפריד את התאים שגורמים ל‪ GvHD-‬והתאים שעושים ‪,GvT‬‬
‫אבל כרגע זה מצליח רק במעבדה‪ ,‬זה עדיין לא אפשרי קלינית‪.‬‬
‫אם הגורם המרפא הוא ה‪ ,GvT-‬האם צריך באמת לתת טיפול כמותרפי אינטנסיבי לפני ההשתלה‪ .‬אולי אפשר‬
‫לתת טיפול שרק ידכא את מע' החיסון )כדי שלא תדחה את השתל(‪ ,‬אבל לא יהיה כ"כ אינטנסיבי‪ .‬היום נותנים‬
‫‪) – reduced intensity conditioning in allogeneic transplantation‬נקרא גם ‪ (mini-transplant‬זה מוריד את‬
‫התמותה והתחלואה שקשורה לטיפול האינטנסיבי )ספסיס‪ ,‬מחלה ‪ ,vaso-occlusive‬פגיעה באיברים(‪ ,‬בעיקר‬
‫בחולים מבוגרים‪ .‬אי אפשר להוריד את הטיפול יותר מדי‪ ,‬כי יש עדיין אפקט טיפולי לכמותרפיה‪ .‬למרות זאת‪,‬‬
‫התמותה מ‪ GvHD-‬נשארת אותו דבר )בערך ‪ (15%‬ויש יותר מקרים של ‪ GvHD‬כרוני‪.‬‬
‫‪107‬‬

‫השתלה עצמית‪:‬‬
‫משתמשים במחלות כמו לימפומות‪ ,‬בהן צריך מינון גבוה של קרינה )ואז מח העצם נהרס(‪ ,‬אבל אין מעורבות של‬
‫מח העצם ע"י המחלה ולכן אפשר לעשות ‪ BMT‬עצמי‪.‬‬
‫יתרונות – יש פחות תמותה שקשורה להשתלה‪ ,‬אין חיפוש ארוך אחר תורם ואפשר לעשות את זה בגיל יותר‬
‫מבוגר )‪.(65-75‬‬
‫חסרונות – בלויקמיה יש סיכון של זיהום השתל ע"י תאי סרטן וכן אין פה ‪.GvT‬‬
‫כאשר לוקחים מחולים בהפוגה מח עצם ועושים השתלה עצמית )לאחר טיפול כמותרפי אינטנסיבי( יש סיכוי קטן‬
‫לחזרה של המחלה )כלומר‪ ,‬יש סיכון נמוך של זיהום השתל ע”י תאי הגידול(‪ .‬לא ברור למה המחלה לא חוזרת‪.‬‬
‫פעם לקחו תאים ל‪ BMT-‬ישר ממח העצם )באגן(‪ .‬כאשר לוקחים תאים ל‪ ,BMT-‬אוספים ‪ 2,000,000‬תאים‬
‫לק"ג )משקל של החולה(‪ .‬מתוכם יש הרבה מאוד תאי אב‪ .‬מחזירים את תאי האב לדם פריפרי והם נקלטים במח‬
‫העצם‪ .‬ככל שלוקחים יותר תאים‪ ,‬יש יותר סיכוי שתהיה קליטה של תאי האב‪ .‬כלומר‪ ,‬צריך הרבה מאוד תאי אב‬
‫כדי שאחד יקלט‪ .‬אולי יש אותו דבר בתאי הגידול – אצל חולה בהפוגה יש מעט תאי אב של הגידול והסיכוי‬
‫שאחד יקלט הוא קלוש‪ .‬לא בטוח שזה ההסבר‪ ,‬אבל אולי זה כן‪.‬‬

‫‪108‬‬

‫לימפומות מסוג הודג'קינס ‪ -‬פתולוגיה ‪ -‬ד"ר טרוגובוף‬
‫התא הממאיר ב‪ HD-‬הוא תא ‪) B‬רק ב‪ 2% -‬מהמקרים זה תא ‪ (T‬והוא נקרא תא ‪ ,reed-sternberg – RS‬תא בעל‬
‫‪ 2‬גרעינים‪.‬‬
‫‪ HD‬היא מחלה בקשריות הלימפה שבה תא ‪ RS‬מהווה רק מיעוט מהתאים בגידול )עד ‪ (10%‬וברקע יש תאים‬
‫תגובתיים שהינם חיוניים לאבחנה )תאי פלסמה‪ ,‬תאי ‪ B‬או ‪ ,T‬היסטיוציטים – יוצרים לפעמים גרנולומות כמו‬
‫‪ -TB‬אאוזינופילים‪ ,‬גרנולוציטים(‪ .‬המעורבות הלימפתית היא הדרגתית )מעבר מקשרית לקשרית סמוכה‬
‫בהדרגה( ואין אפשרות להגיע לשלב ‪ IV‬בלי מעורבות של הטחול )קודם הטחול מעורב ומשם זה מתפשט בדם(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬

‫יש ‪ 2‬קבוצות של ‪ HD‬עפ"י ה‪:WHO-‬‬
‫‪ – NLPHL - nodular lymphocytic predominance HL‬מהווה כ‪ 5% -‬ממקרי ‪HD‬‬
‫‪ - CHL - classical HL‬יש ‪ 4‬תת‪ -‬קבוצות שאין ביניהם הבדל קליני‪:‬‬
‫– ‪nodular sclerosis- NS‬‬
‫– ‪mixed cellularity – MC‬‬
‫– ‪lymphocyte rich – LR‬‬
‫– ‪lymphocyte depleted – LD‬‬
‫רוב המקרים הם ‪ NS‬ו‪ LD ,MC-‬מאוד נדיר‪.‬‬
‫‪NLPHL‬‬
‫‪ NLPHL‬היא מחלה שונה מ‪ .CHD-‬זוהי לימפומה של תאי ‪ B‬יחסית שקטה שיכולה לרוב להיות שנים ללא‬
‫התקדמות‪ .‬מקור הגידול הוא מה‪ .germinal center-‬התא הנאופלסטי הוא תא ‪ – L&H‬תא גדול עם גרעין פולי‪-‬‬
‫לובולרי )“פופקורן"( וזיקולרי והרבה גרעינונים‪ .‬מסביב יש קשריות רבות של תאי ‪ B‬ומסביב לתאי ‪ L&H‬יש כתר‬
‫חד‪-‬תאי של תאי ‪ T‬ציטוטוקסים – מסומנים ב‪ CD3 -‬ו‪ .CD57-‬הזקיקים של הגידול הם מאוד גדולים )אפשר‬
‫לראות את זה בצביעה לרטיקולין(‪.‬‬
‫לפעמים יש גרנולומות מסביב לזקיקים‪ .‬הפנוטיפ של תאי ‪ L&H‬הוא ‪ CD20/Bcl6/J-chain‬ב‪ 50% -‬מהמקרים‬
‫גם ‪ EMA – epithelial membrane antigen‬הוא חיובי‪ .‬התאים הם שליליים ל‪ CD15-‬ו‪) CD30-‬שהם הסמנים‬
‫האופיניים ל‪ .(CHD-‬רק ‪ 3-5%‬מהמקרים הופכים ל‪ .DLBCL-‬ב‪ NLPHL-‬בד"כ לא נראה תאי ‪ ,RS‬אלא תאי‬
‫‪ .L&H‬זהו מעצם ‪ ,low grade B cell lymphoma‬אך מורפולוגית הוא שייך ל‪.HD-‬‬
‫‪:CHL‬‬
‫האבחנה היא ע"י נוכחות תא ‪ RS‬עם רקע של תסנין תגובתי דלקתי‪ .‬מקור הגידול הוא מה‪post germinal -‬‬
‫‪ .center‬תת הסוגים נבדלים זה מזה עפ"י הצורה המורפולוגית של תאי ‪ RS‬וע"י רקע שונים‪ .‬התסנין נוצר בגלל‬
‫הפרשת ציטוקינים ע"י תאי ‪ .RS‬תאי ‪ RS‬לא מבטאים ‪ ,CD20‬אבל הם בכל זאת תאי ‪) B‬בבדיקה מולקולרית של‬
‫הגן לאימונוגלובולינים אפשר לראות ארגון מחדש(‪ .‬החלוקה לתת‪-‬קבוצות היא לפי הרקע התגובתי והצורה של‬
‫תאי ‪ RS‬אבל היא לא כ"כ חשובה לטיפול‪ .‬יש תת‪-‬סוגים שקשורים ל‪.EBV-‬‬
‫תא ‪ RS‬הוא תא גדול עם שני גרעינים וגרעינון בולט )מאוד דומה לגופיף הסגר של ‪ .(CMV‬לפעמים התא עובר‬
‫אפופטוזיס ואז התא נעשה בזופילי ונקרא ‪ .mummified cell‬פנוטיפ‪ CD30 :‬בכמעט כל המקרים‪ CD15 ,‬ב‪75- -‬‬
‫‪ 85%‬מהמקרים )אם זה לא נצבע זה בגלל קשיים טכניים(‪ CD 30 .‬צובע את הממברנה ועוד נקודה בתוך התא‬
‫)איבר גולג'י(‪ CD15 ,‬צובע ציטופלסמה‪ .‬בכל המקרים )‪ LCA (leukocyte common antigen‬הוא שלילי )נקרא‬
‫גם ‪ – (CD45‬אם הצביעה חיובית מדובר ב‪ NHL-‬או ‪ .NLPHL‬השילוב של ‪ CD30/15‬חיובי ו‪ LAC-‬שלילי הוא‬
‫כמעט אבחנתי‪ .‬בד"כ ‪ CD20/3‬הם שליליים וכנ"ל לשאר סמני תא ‪ . T‬ב‪ 25-40% -‬מהמקרים ‪ CD20‬יהיה חיובי‪.‬‬
‫תאי ‪ RS‬מוקפים בתאי ‪ T‬ריאקטיביים )אם זה לא‪ ,‬זה יכול להיות ‪.(T-cell rich DBCL‬‬
‫‪ – NS‬יש הרבה תאים לקונריים – וריאנט של תא ‪ RS‬שבו הציטופלסמה קורסת מסביב לגרעין בקיבוע עם‬
‫פורמלין ולכן הציטופלסמה נראית כמו חלל ריק‪ .‬המחלה גורמת לקשריות )‪ (nodules‬שנוצרות בגלל קולגן ‪ I‬ולכן‬
‫נראה הרבה סקלרוזיס‪ .‬גם קופסית קשרית הלימפה הינה מעובה‪ .‬יש ריבוי של כלי דם‪ .‬המחלה מהווה ‪75%‬‬
‫ממקרי ‪ .CHD‬השכיחות שווה בגברים ונשים‪ ,‬לרוב המחלה מופיעה בצעירים‪ .‬יש בד"כ מעורבות של‬
‫המדיאסטנום‪ .‬הפרוגנוזה טובה‪.‬‬
‫‪ – MC‬לקשרית הלימפה יש מבנה דיפוזי של תאים תגובתיים עם תאי ‪ RS‬ביניהם‪ ,‬ללא מבנה של קשריות‪ .‬אין‬
‫סקלרוזיס‪ ,‬אין עיבוי של הקופסית ואין תאים לקונריים‪ .‬ב‪ 75%-‬מהמקרים יש נוכחות של ‪ .EBV‬פעם הייתה‬
‫לקבוצה זו פרוגנוזה פחות טובה‪ .‬היום כבר לא‪.‬‬

‫‪109‬‬

‫‪ – LR‬יוצר מבנה נודולרי בלי פיברוזיס )מאוד דומה ל‪ .(NLPHL-‬ברקע יש תאי ‪ B‬קטנים שיוצרים זקיקים‪,‬‬
‫לפעמים עם מרכז גרעון )‪ .(germinal center‬אין כמעט נויטרופילים ואאוזינופילים‪ .‬אזורי ה‪ T-‬ברקע הם‬
‫אטרופיים‪ ,‬וניתן למצוא תאי ‪ T‬רק מסביב לתאי ‪ .RS‬כדי להבדיל מ‪ NLPHL-‬יש לעשות בדיקת אימונופנוטיפ‪.‬‬
‫)הצביעה חיובית ל‪ ,CD15 ,CD30-‬ושלילית ל‪ .(J-chain ,EMA ,LAC-‬המחלה מהווה ‪ 5%‬ממקרי ‪.CHD‬‬

‫‪110‬‬

‫לימפומה מסוג הודג'קינס ‪ - HL -‬ד"ר דן‬
‫בניגוד ללימפומות אחרות‪ ,‬ב‪ HL-‬התא הפתולוגי )תא דו‪-‬גרעיני – תא ‪ (reed-sternberg‬הוא רק כ‪ 1% -‬מהגידול‪.‬‬
‫התא מפריש ציטוקינים ומגייס תאים אחרים – פיברובלסטים‪ ,‬לויקוציטים )בעיקר אאוזינופילים(‪.‬‬
‫‪ HL‬מחולק לקלאסי ו‪ .lymphocytic predominant HL-‬ב‪ 65% -‬מהמקרים של ‪ HL‬קלאסי יש צורה שהיא‬
‫‪ nodular sclerosis‬שבה יש מסה קשה‪ .‬ב‪ 35% -‬מהמקרים יש ‪ mixed cellularity‬ויש צורות נדירות‬
‫‪ .lymphocytic depleted, LRCHD‬הצורה השנייה של ‪ HL‬היא יותר נדירה – אבל הטיפול שונה ולכן חשוב‬
‫לאבחן‪ .‬כאשר מקבלים תשובה של ‪ HL‬דבר ראשון חייבים לוודא את האבחנה בשביל שלא נטפל לא נכון‪ .‬תאי ‪RS‬‬
‫נצבעים ל‪.C30/15-‬‬
‫תאי ‪ RS‬מפרישים ‪ TNF-α‬ו‪ IL5-‬שמגייס פיברוסלסטים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬תאי ‪ Th2‬ועוד‪.‬‬
‫היארעות ‪ HL‬היא ‪ 2.5-4‬ל‪ 100,000 -‬לשנה‪ .‬יש אחוז גבוה בקרב משפחות ובקרב ‪ HLA‬מסויימים‪ .‬הגילאים‬
‫הנפוצים הם ‪ ,15-34‬ומעל גיל ‪ .55‬מתחת לגיל ‪ 15‬נפוץ ‪ ,MC‬בגילאים ‪ 15-34‬נפוץ ‪ NS‬ומעל גיל ‪ 55‬נפוץ ‪.MC‬‬
‫המחלה שכיחה יותר בגברים )‪ .(1.4:1‬ב‪ 30%-‬מהמקרים ניתן למצוא גנום של ‪ .EBV‬יש אחוז ריפוי של ‪.80-90%‬‬
‫הסימפטומים הם הגדלה של בלוטות )ללא כאב או תלונות אחרות( – בד"כ בצוואר‪ ,‬בית השחי‪ ,‬בית החזה‪ .‬בלוטה‬
‫מעל ס"מ שלא חולפת לאחר מספר חודשים היא סימן שדורש בירור‪ .‬סימן חשוב זה סימני ‪) B‬ירידה במשקל‪ ,‬חום‬
‫מעל ‪ ,38‬הזעה לילית מסיבית – ברמה שצריך להחליף את הבגדים(‪ – Pel ebstein fever .‬פיק של שלושה ימים‬
‫רצופים של חום וירידה אח"כ במחזוריות של ‪ 7-10‬ימים‪.‬‬
‫יכולה להיות גם מעורבות מחוץ לקשריות – ריאות‪ ,‬עצמות‪ ,‬בית חזה‪ ,‬כבד‪ .‬מעורבות של מספר איברים מוגדרת‬
‫כדרגה ‪ .IV‬קשריות שכיחות – סופרא‪-‬קלביקולריות‪ ,‬מדיאסטינום‪ ,‬טחול‪ ,‬בית השחי‪ ,‬אבל יכול להיות בכל מקום‬
‫אחר‪ ,‬כולל ‪) CNS‬פחות מ‪ 1%-‬מהמקרים(‪ .‬מעורבות מתחת לסרעפת פחות שכיחה‪ .‬הקשריות בבית חזה יכולות‬
‫לגרום ל‪ .superior vena cava syndrome-‬בנוסף האאוזינופיליה גורמת לגרד‪.‬‬
‫הטיפול הראשון במחלה היה בקרינה‪ .‬בהתחלה הטיפול רק עשה הפוגות בגלל שעוצמת הקרינה הייתה נמוכה‪.‬‬
‫אח"כ העלו את רמת הקרינה וזה הביא לריפוי של ‪ HL‬מקומי )לא בדרגה ‪ ,(IV‬אבל לאורך זמן זה גרם לעליה‬
‫במחלות לב‪ ,‬זיהומים‪ ,‬גידולים משניים )שד‪ ,‬מלנומה(‪ ,‬היפותיירואידיזם ועוד‪ .‬כיום מנסים שהטיפול לא רק ירפא‬
‫‪,‬אלא גם ימנע את התחלואות ארוכות הטווח‪.‬‬
‫הטיפולים הכמותרפיים הראשונים )שילוב שנקרא ‪ (MOPP‬הביאו לאחוזי ריפוי של ‪ ,50%‬אבל עד ‪ 5%‬מהחולים‬
‫פתחו לויקמיה משנית מהטיפול )‪ .(AML‬כמו כן‪ ,‬אחת התרופה הביאה לעקרות ב‪ 98% -‬מהגברים וב‪40% -‬‬
‫מהנשים‪ .‬כיום ‪ MOPP‬כמעט ולא בשימוש‪ .‬פרוטוקול אחר )‪ (ABVD‬הביא לתוצאות יותר טובות בלי פגיעה‬
‫בפוריות ובלי לויקמיה משנית‪ .‬תופעות לוואי – אי ספיקה לבבית‪ ,‬פיברוזיס ריאתי‬
‫הערכת דרגת המחלה‬
‫כאשר מגיע חולה הודג'קינס דבר ראשון צריך להעריך את דרגת המחלה ולפי זה מחליטים על הטיפול הכמותרפי‬
‫וקרינתי )לפי קבוצת הסיכון שהחולה שייך אליה(‪ .‬בחולים עם מחלה מתקדמת – ‪) IIb‬חולים עם ‪bulky disease‬‬
‫– גוש גדול בבית חזה( ‪ – III, IV‬מטפלים גם בקרינה וגם בכמותרפיה‪.‬‬
‫‪:Staging‬‬
‫‪ – I‬מעורבות של קשריות )הכמות אינה חשובה( באזור אחד או של אזור אקסטרא‪-‬לימפטי אחד )‪.(IE‬‬
‫‪ – II‬מעורבות של קשריות בשני אזורים או יותר באותו צד של הסרעפת או אתר חוץ‪-‬לימפתי וקשריות באזור אחד‬
‫או יותר באותו צד של הסרעפת‬
‫‪ – III‬מעורבות של קשריות משני צידי הסרעפת )מעל ומתחת(‬
‫‪ – IV‬מעורבות של מספר איברים חוץ‪-‬לימפתיים‬
‫בנוסף יש להגדיר האם המחלה היא ‪ A‬או ‪ B‬עפ"י הסימפטומים‪ .‬סימני ‪) B‬ירידה במשקל‪ ,‬חום מעל ‪ ,38‬הזעה‬
‫לילית מסיבית(‪ .‬חולה ללא סימפטומים יוגדר כ‪.A-‬‬
‫–‬
‫–‬

‫כאשר מגיע חולה לוקחים דגימה לביופסיה ועושים אנמנזה‪:‬‬
‫משך סימפטומים – בעיקר סימני ‪B‬‬
‫סיפור משפחתי‬
‫בדיקה גופנית – בדיקת קשריות בישיבה‬
‫ספירת דם – ‪ ,ESR‬אלבומין‪ ,‬תפקודי כליה וכבד )חשוב למינוני כמותרפיה(‬
‫בדיקות הדמיה – על מנת לבדוק את התפשטות המחלה – ‪ ,CT, PET‬אם אין ‪ PET‬אז מבצעים בדיקת גליום‪.‬‬

‫‪111‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמי סיכון למחלה יותר קשה‪:‬‬
‫מעל גיל ‪50‬‬
‫מעורבות של ‪ 4‬אתרים ומעלה‬
‫מעורבות של אתרים חוץ‪-‬קשריים‬
‫‪ ESR‬מעל ‪ ,50‬אם יש סימני ‪ B‬אז מעל ‪30‬‬
‫הסטולוגיה של ‪lymphocitic deplated‬‬
‫מסה בבית חזה של מעל ‪ 10‬ס"מ ע"פ ‪CT‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫הטיפול הוא לפי ‪ 3‬תת‪-‬קבוצות‪:‬‬
‫‪ – early-favorable‬אנשים בלי גורמי סיכון בשלב ‪ I‬או ‪ – II‬מטפלים בשניים‪-‬ארבע סדרות של ‪ .ABVD‬אם יש‬
‫רמיסיה נותנים קרינה בעוצמה של עד ‪ 3600‬ראד‬
‫‪ – intermediate/early-unfavorable‬שלב ‪ I‬או ‪ II‬עם גורמי סיכון – מטופל ב‪ 6 -‬סדרות של ‪ ABVD‬ואם צריך אז‬
‫קרינה‪.‬‬
‫‪ – advanced‬שלבים ‪IIb balky, III, IV‬‬
‫במחלה מתקדמת יש מדדים למחלה אגרסיבית שלפיהם אפשר לדעת את הסיכוי להישאר בהפוגה )ללא שום גורם‬
‫זה ‪ 80%‬וכל גורם מוריד את הסיכוי ב‪ (8%-‬לזכור!!!‪:‬‬
‫גיל מעל ‪45‬‬
‫זכר‬
‫מחלה בדרגה ‪IV‬‬
‫המוגלובין מתחת ל‪10.5 -‬‬
‫אלבומין מתחת ל‪4 -‬‬
‫לימפוציטים מתחת ל‪ 600 -‬או מתחת ל‪8% -‬‬
‫ספירת דם מעל ‪15,000‬‬
‫בחולים עם סיכוי נמוך צריך לתת פרוטוקול יותר אגרסיבי )‪ ,(BEACOPP‬מצד שני זה מגדיל את הסיכוי‬
‫לתופעות טוקסיות ו‪ .AML-‬הטיפול האגרסיבי מעלה את הסיכוי להבראה למעל ‪ BEACOPP .80%‬יכול להיות‬
‫רגיל או ‪) escalated‬שנותן תוצאות יותר טובות – אבל עם יותר תופעות טוקסיות‪ :‬לויקמיה משנית‪ ,‬עקרות(‪.‬‬
‫לפעמים בודקים את מצב החולה לאחר שני סדרות של ‪ .BEACOPP‬אם יש העלמות של המחלה עוברים לסדרה‬
‫קלה יותר – ‪ ,ABVD‬ואם אין העלמות עוברים לטיפול ‪ .escalated‬מתחת ל‪ 3-‬גורמים סיכון החולה יוגדר כ‪low -‬‬
‫‪ score‬ויטופל ב‪ .ABVD-‬מעל ‪ 3‬גורמי סיכון בחולה יוגדר כ‪ high score-‬ויטופל ב‪.escalated BEACOPP-‬‬
‫סיפורי מקרה‪:‬‬
‫גבר בן ‪ 23‬עם בלטה בצוואר שמאל‪ ,‬ללא סימפטומים‪ ,‬גוש מדיאסטינלי ורטרופריטונאלי בגודל ‪ 3-4‬ס"מ‪ ,‬ספירה‬
‫לבנה ‪ ,13,00‬אלבומין ‪ . 4.2‬חולה זה נמצא בדרגה ‪ ,IIIA‬עם גורם סיכון אחד – זכר‪ .‬הטיפול יהיה ב‪.ABVD-‬‬
‫בת ‪ ,46‬כאבים בגב תחתון‪ ,‬הזעה לילית‪ ,‬בלוטות ברטרופרוטונאום ובאגן בגודל ‪ 4‬ס"מ‪ ,‬המוגלובין ‪ ,8.7‬ספירה‬
‫לבנה ‪ ,10,700‬אלבומין ‪ .3.6‬חול זו תוגדר בדרגה ‪ IV‬עם ‪ 4‬גורמי סיכון‪ .‬הטיפול יהיה ב‪.escalated BEACOPP-‬‬

‫‪112‬‬

‫קלסיפיקציה של לימפומות ‪ -‬ד"ר טרוגובוף‬
‫גידול של המע' הלימפתית הוא לימפומה אם הוא מערב איברים סולידים )כבד‪ ,‬קשריות לימפה וכו'(‪ .‬אם‬
‫הממאירות מערבת את הדם ההיקפי היא תוגדר כלויקמיה‪ .‬לימפומה יכולה לערב את קשריות הלימפה ) ‪nodular‬‬
‫‪ (lymphoma‬או איברים אחרים )‪.(extra-nodular‬‬
‫עפ"י המורפולוגיה‪ ,‬אימונופנוטיפ‪ ,‬מבנה גנטי ומאפיינים קליניים הגידולים נחלקים ל‪:‬‬
‫‪ o‬מיילואידיים‬
‫‪ o‬ליומפואידיים‪ /‬תאי פלסמה‬
‫‪ o‬היסטיוציטים ודנדריטים‬
‫בגידולים לימפתיים התא הממאיר הוא תא שנעצר בשלב מסויים בהתפתחות הנורמלית‪ .‬תאי ‪ B‬עובר את רוב‬
‫תהליך ההתמיינות והתבגרות שלו במח העצם‪ .‬תאי ‪ T‬עוברים התבגרות בתימוס‪.‬‬
‫לימפוציטים מגיעים לקשרית לימפה דרך צינוריות הלימפה הנכנסות )‪ .(afferent‬תאי ‪ B‬נמצאים בזקיקי הלימפה‬
‫בפריפריה‪ .‬בין הזקיקים יש את ה‪ .T zone-‬במדולה של הקשרית יש היסטיוציטים‪ ,‬מאקרופאג'ים ותאי ‪ .T‬כאשר‬
‫לימפוציטים צריכים לנדוד הם יוצאים דרך כלי הלימפה היוצאים )‪ .(efferent‬בזיהום הכלי היוצא נסגר‬
‫והלימפוציטים מתרבים ולכן הקשרית גדלה‪ .‬בתוך הזקיקים יש תאים נאיביים‪ .‬כאשר תא ‪ B‬נחשף לאנטיגן הוא‬
‫מתרבה ויוצר ‪) germinal center‬שלרוב הוא בעל ‪ 2‬גוונים ובהיר יותר ומכיל גם מקרופאגים(‪ .‬מרכז הנבט מוקף‬
‫אזור יותר כהה של תאים נאיביים )‪ .(mantle zone‬מסביב לאזור זה נמצא ה‪ ,marginal zone-‬אשר נראה בעיקר‬
‫בטחול ופחות בקשר לימפה‪ .‬התאים בין הזקיקים הם תאי ‪ ,T‬ומעט תאי ‪ .B‬בתוך הזקיקים יש גם מעט תאי ‪.T‬‬
‫דיפרנציאציה של תאי ‪B‬‬
‫בתוך לשד העצם תא ה‪ B-‬עובר מספר שלבי התמיינות והוא עובר לקשריות הלימפה כתא נאיבי‪ CLL .‬נובע מתא‬
‫‪ B‬נאיבי‪ .‬כאשר הוא פוגש אנטיגן הוא יכול‪:‬‬
‫‪ o‬להפוך ל‪ – B immunoblast-‬תא גדול עם גרעין גדול וגרעינון בולט )כאשר הוא מתרבה הוא עלול להראות‬
‫כמו לימפומה(‪ ,‬שהופך לתא זיכרון )‪ .(plasmacytoid cell‬מתא ה‪ immunoblast-‬נוצרת ‪large B cell‬‬
‫‪ ,lymphoma‬אשר יכולה להיווצר גם מ‪ centroblasts-‬מה‪.germinal center-‬‬
‫‪ o‬להפוך ל‪ mantle cell-‬שהופך לתא פוליקולרי שהופך לתא ‪ centroblast‬ומשם ל‪ centrocyte-‬ולתא‬
‫פלסמה מייצרי נוגדנים‪ .‬מה‪ centrocytes-‬נוצרת ‪.follicular lymphoma‬‬
‫דיפרנציאציה של תאי ‪T‬‬
‫תא ‪ T‬מתבגר בתימוס‪ .‬בכל שלב מתבטאים סמנים שונים‪ .‬הסמן הכי מוקדם שמופיע הוא ‪ ,CD7‬אבל אין אותו‬
‫בתאים בוגרים‪) CD3 .‬שהוא ה‪ (T-cell receptor-‬מופיע בשלב קצת יותר מאוחר והוא מופיע בכל השלבים אח”כ‪.‬‬
‫סמני ‪ CD‬עיקריים‪:‬‬
‫‪ – CD45 o‬נקרא גם ‪ ,LAC‬נמצא על כל הלויקוציטים – מורכב מ‪ 5 -‬תת‪-‬יחידות‪ .‬בכל הלויקמיות‬
‫ולימפומות הוא יהיה חיובי למעט לימפומה מסוג הודג'קינס )‪ .(HD‬מאפשר להבדיל בין‬
‫לויקמיה‪/‬לימפומה לגרורה של גידול סולידי אנאפלסטי‪.‬‬
‫‪ – CD10 o‬נקרא גם ‪ – CALLA‬נמצא בתאי ‪ B‬נאיביים ב‪germinal center-‬‬
‫‪ – CD20 o‬נמצא בכל תאי ‪ B‬הבוגרים‪ ,‬למעט תאי פלסמה‬
‫‪ – CD23 o‬זהו רצפטור ל‪ ,IgE-‬המצוי בתאי ‪ B‬בוגרים מאוקטבים ב‪ germinal center-‬ועל תאי ‪follicular‬‬
‫‪.dendritic cells‬‬
‫‪ – CD79a o‬אימונוגלובולין הקשור לממברנה של תאי בשלבים ‪ immature pre-B‬ועד לתא פלסמה‪.‬‬
‫סמן של תאי פלסמה‬
‫‪o‬‬
‫‪ – CD3 o‬מופיע בתאי ‪ .T‬זהו הסמן הכי ספציפי לתאי ‪ ,T‬משום שאינו מופיע על תאים אחרים‪ .‬הסמן‬
‫מורכב מ‪ 4-‬תת יח'‪.‬‬
‫‪ – CD5 o‬מרקר של תאי ‪ T‬המופיע באופן חריג על תאי ‪ B‬ב‪ CLL-‬וב‪mantle cell lymphoma-‬‬
‫‪ – CD4 o‬תאי ‪helper-T‬‬
‫‪ – CD8 o‬תאי ‪suppressor/cytotoxic-T‬‬
‫‪ – CD43 o‬מופיע באופן תקין בתאי ‪ T‬מאוקטבים‪ ,‬תאים מיילואידיים ותאי פלסמה‪ ,‬ובאופן בלתי תקין‬
‫בחלק ממקרי ‪.small B cell lymphoma‬‬
‫‪ – CD45RO o‬מופיע ב‪ 90%-‬מתאי ה‪ T-‬הקורטקליים וב‪ 70%-‬מתאי ה‪ T-‬בדם הפריפרי‬
‫‪ – CD56 o‬מסמן תאי ‪ NK‬וחלק מהתאים הציטוטוקסים‬
‫‪ – CD1a o‬מסמן תאי לנגרהאנס‬

‫‪113‬‬

‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫‪ – CD68‬מאקרופאג'ים ומונוציטים‬
‫‪ – CD15‬מסמן גרנולוציטים ותאי ‪ T‬מאוקטבים )לדוגמא בזיהום ‪ (CMV‬ו‪HD-‬‬
‫‪ – CD30‬מסמן תאי ‪ T‬ו‪ B-‬מופעלים )קשור למשפחת חלבוני ‪ ,(TNF‬מסמן כמעט ‪ 100%‬מ‪HD-‬‬
‫‪ – CD34‬מסמן בלסטים‬

‫מאז תחילת שנות השבעים יש עליה בה‪H‬ארעות של לימפומה מסוג לא‪-‬הודג'קינס )‪ (NHL‬בשיעור של ‪3-4%‬‬
‫בשנה‪ .‬מתוך ה‪ NHL-‬קיימים שני סוגים מהווים יותר מ‪diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL - 50% -‬‬
‫ו‪ .follicular lymphoma - FL-‬כ‪ 80-85% -‬מהמקרים הם ממקור של תאי ‪ ,B‬והיתר הם ממקור של תאי ‪.T‬‬
‫ממאירויות של ‪:precursor cell‬‬
‫‪ – LBL - B/T-lymphoblastic leukemia/lymphoma‬אי‪-‬אפשר להבדיל מורפולוגית בין תאי ‪ B‬או ‪) T‬האבחנה‬
‫היא לפי סמנים(‪ .‬יש גם דמיון בין ‪ AML‬ל‪ ALL-‬ולכן גם שם צריך סמנים‪ .‬סמנים מאוד אופייני למחלה זה ‪TdT‬‬
‫‪) – terminal deoxynucleotide transferase‬גם ב‪ B-‬וגם ב‪ ;T-‬האנזים נמצא בגרעין ולכן רק שם נראה צביעה(‪.‬‬
‫בשביל לאבחן תאי ‪ – B‬סמנים ‪ CD19/79a/10‬עם ‪ .TdT‬בשביל לאבחן תאי ‪ – T‬סמנים ‪ CD2/5/7‬עם ‪.TdT‬‬
‫התאים הם קטנים )הגדרה של ‪ small-cell‬זה עד פי ‪ 2‬מגודל לימפוציט רגיל(‪ ,‬עם כרומטין פתוח )‪(sand like‬‬
‫ולרוב לא רואים גרעינון‪.‬‬
‫זוהי מחלה אגרסיבית שמתחילה די מהר‪ .‬תוך שבוע יש גושים‪ ,‬הרבה לויקוציטים בדם או בלשד העצם‪ .‬יש‬
‫פאנציטופניה‪ ,‬חום‪ ,‬חולשה‪ ,‬דימומים‪ .‬יש הגדלת קשריות לימפה‪ ,‬טחול וכבד‪ .‬לפעמים יש גם מעורבות של ‪CNS‬‬
‫עם סימנים נוירולוגים‪ 80% .‬מהמקרים של ‪) LBL‬לימפומה( מקורה בתאי ‪ ,T‬לרוב בנערים ומופיע לרוב בבית‬
‫חזה )קשרי לימפה או תימוס(‪ 80% .‬ממקרי ‪ ALL‬מקורם מתאי ‪ ,B‬לרוב בילדים עד גיל ‪ – 4‬בד"כ עם מעורבות‬
‫של לשד העצם ו‪/‬או קשריות לימפה )זה לויקמיה כי זה מערב את הדם(‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫הפרוגנוזה של המחלה השתפרה מאוד בגלל טיפול כמותרפי אגרסיבי‪ .‬כיום יש ‪ 90%‬העלמות ו‪ 70% -‬ריפוי‪.‬‬
‫סימנים פרוגנוסטים רעים‪:‬‬
‫גיל מתחת ל‪2 -‬‬
‫גיל נעורים ובגרות‬
‫שחלופים גנטים מסויימים‪(21;12) ,(22;9) :‬‬
‫מעל ‪ 100,000‬בלסטים בדם היקפי בעת האבחנה‬
‫השתלת מח עצם משפרת את ההשרדות בחולים עם פרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫‪:Mature B-cell neoplasms‬‬
‫מהווים ‪ 85%‬מ‪ .NHL-‬מעל ‪ 50%‬מהגידולים הם ‪ LBCL‬ו‪ .Follicular Lymphoma-‬לחלקם יש הפרעה‬
‫ציטוגנטית שהינה אבחנתית למחלה‪ ,‬שמערבים את הפרומוטור של האימונוגלובולינים‪.‬‬
‫‪ CLL‬או ‪ - small lymphocytic lymphoma‬מורפולוגית התאים נראים כמו תאי ‪ B‬רגילים )כמו לימפוציט‬
‫רגיל – תא גדול עם גרעין גדול‪ ,‬מעט ציטופלסמה‪ .‬גרעין סדיר כהה בלי שנץ או קיפול(‪ .‬הגדרת המחלה זה כאשר‬
‫יש מעל ‪ 4000‬לימפוציטים בדם היקפי המחלה תוגדר כ‪ CLL-‬וכאשר יש פחות המחלה תוגדר כ‪ ,SLL-‬ושניהם‬
‫נובעים מתא ‪ B‬בוגרים‪ ,‬אך נאיביים‪.‬‬
‫בקשרית הלימפה רואים תסנין מפושט לפעמים יש קצת זקיקים עם תאים יותר גדולים עם גרעינון בולט )התאים‬
‫המשגשגים – ‪ ,(prolymphocytes/paraimmunoblasts‬אבל הם לא ממש ברורים‪ Ki67 .‬צובע תאים במיטוזה‪,‬‬
‫ולכן המרכז הפרוליפרטיבי של הגידול יצבע יותר‪ .‬למעורבות לשד העצם בלימפומה יש ערך פרוגנוסטי‪ .‬בלשד‬
‫העצם יש מעורבות אינטרטרבקולרית אינטרסטיציאלית )שמירה על תאי השומן‪ ,‬והסננה מסביבם( או בצורה‬
‫מפושטת )כל לשד העצם מסונן ע"י תאי הגידול ואין תאים תקינים או תאי שומן‪ ,‬סימן פרוגנוסטי גרוע( או‬
‫נודולרית )זקיקים במרכז לשד העצם(‪ .‬הפנוטיפ של התאים הוא ‪ .CD5/20/23/43‬סמן ‪ CD10‬הוא שלילי )מכיוון‬
‫שהתאים לא מגיעים מה‪ ,germinal center-‬הוא חיובי ב‪ .(FL-‬סמן ‪ CD5‬הוא מאוד חשוב באבחנה – בד"כ הוא‬
‫מופיע בתאי ‪ ,T‬אבל פה הוא מופיע על תאי ‪) B‬סמן שנמצא על תא לא מתאים – ‪ – aberrant expression‬הוא‬
‫סימן לממאירות(‪ .‬הסימון של ‪ CD20‬הוא לעיתים חלש‪ CD23 .‬הוא מאוד חשוב – מאפשר להבדיל בין גידולים‬
‫אלו ל‪) mantle cell lymphoma - MCL-‬שהוא בעל פרוגנוזה הרבה יותר גרועה(‪.‬‬
‫לרוב המחלה מופיעה מעל גיל ‪ .50-60‬המחלה אסימפטומטית ומופיעה עם הרבה קשריות לימפה לא כואבות‬
‫מוגדלות‪ .‬לפעמים גם טחול וכבד מוגדלים‪ .‬בכל מקרי ‪ CLL‬ביופסית מח העצם תהיה חיובית‪ .‬הבדל בין ‪ CLL‬ל‪-‬‬
‫‪) SLL‬תאים קטנים( זה מעורבות דם היקפי‪ .‬יכולות להיות הפרעות ברמות ‪ ,Ig‬וגם מחלות אוטואימוניות‬
‫המטולוגיות – ‪ .AIHA, ITP‬תוחלת חיים ממוצעת ‪ 4-6‬שנים‪ ,‬אם יש עומס גידולי נמוך זה יכול להגיע ל‪10 -‬‬
‫שנים‪ .‬ב‪ 10% -‬מהמקרים המחלה עושה טרנספורמציה ל‪) DLBCL-‬תסמונת ריכטר(‪ .‬כ‪ 30% -‬מהמקרים‬

‫‪114‬‬

‫שעוברים טרנספורמציה הם עוברים ל‪) PLL – prolymphocytic leukemia-‬התאים נראים כמו התאים‬
‫המשגשגים בקשריות הלימפה(‪.‬‬
‫בלשד העצם רואים משטח של תאים זהים‪ .‬כרומטין גס עם גושים בלי גרעינון בולט‪ .‬גרעין סדיר‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫‪ – Follicular Lymphoma‬לימפומה המופיע בצורת זקיקים בקשריות‪ .‬לזקיקים אין אזור צווארון ) ‪mantle‬‬
‫‪ .(zone‬התאים הממאירים נמצאים גם בין הזקיקים‪ ,‬כולל המדולה )בניגוד לזקיקים תגובתיים(‪ .‬הזקיקים‬
‫קרובים אחד לשני ויש מעט אזור של תאי ‪ T‬ביניהם‪ .‬יכולים להיות אזורים דיפוזיים‪ ,‬ולפעמים יש מעבר ל‪-‬‬
‫‪ DLBCL‬ואז הפרוגנוזה פחות טובה‪ .‬מתן סטרואידים עלול לגרום להתרבות היסטיוציטים ולכן זה עלול להראות‬
‫כמו ריבוי תגובתי‪.‬‬
‫יש שני סוגים‪:‬‬
‫‪ – centrocytes‬תאים קטנים עד בינוניים עם מעט ציטופלסמה וגרעין משונץ – ‪small cleaved Follicular‬‬
‫‪Center Cells‬‬
‫‪ – centroblast‬תא גדול עגול או קצת בלתי סדיר עם גרעין וזיקולרי ומספר גרעינונים – ‪large non-cleaved FCC‬‬
‫יש גם וריאנטים דיפוזיים )מאוד נדיר( ועוריים )‪ – cutaneous‬לא ממאיר(‪.‬‬
‫דירוג‪:‬‬
‫‪ – Grade 1‬יש עד ‪ centroblasts 5‬בשדה בהגדלה גדולה )‪ (hpf‬או בזקיק‪ .‬לכן ‪ small cleaved FCC‬יהיה תמיד‬
‫בדרגה ‪ .I‬משטח מסוג זה יראה כהה יותר‪ .‬המחלה לא תוקפנית‪ ,‬אך המחלה לא מגיבה לטיפול‪ ,‬ולכן אף פעם לא‬
‫יהיה ריפוי מלא‪.‬‬
‫‪ – Grade 2‬יש ‪ 6-15‬צנטרובלסטים‬
‫‪ – Grade 3‬מעל ‪ 15‬צנטרובלסטים‪ .‬משטח מסוג זה ייראה בהיר יותר‪ .‬זוהי מחלה יותר תוקפנית‪ ,‬את המחלה‬
‫מגיבה לטיפול ויכול להיות ריפוי מלא‪.‬‬
‫ב‪ 85% -‬מהחולים יש מעורבות של מח העצם והתסנין יהיה פרהטרבקולרי בהיקף מח העצם )ממצא אבחנתי(‪ .‬ב‪-‬‬
‫‪ 10%‬מהמקרים יש מעורבות של דם היקפי במשטח ישיר‪ .‬ב‪ PCR-‬אפשר למצוא עדויות למעורבות של הדם‬
‫בכמעט כל מקרה בזמן האבחנה‪ .‬במקרים רבים יש תגובה של תאי ‪ T‬אשר חודרים לפוליקלרים והואסים אותם‪,‬‬
‫ומתקבלת תמונה של פרחים – ‪ .floral pattern‬במקרים רבים תאי הגידול יוצאים מהפוליקלים‪ ,‬ניתן לראות זאת‬
‫בצביעה ל‪.CD10-‬‬
‫פנוטיפ של תאי ‪ .CD20/10,Bcl-6,Bcl-2 :germinal center‬הסמנים ‪ CD5/23/43‬יהיו שליליים )להבדיל מ‪-‬‬
‫‪ CLL‬ו‪ .(MCL-‬סמני ‪ Bcl‬הם חלבונים שמונעים אפופטוזיס – הם לא סמנים אבחנתיים ספציפית ל‪ .FC-‬הם כן‬
‫אבחנתיים ללימפומה לעומת מצב תגובתי )‪ .(follicular hyperplasia‬הם מופיעים בעיקר בדרגות הנמוכות‪.‬‬
‫ב‪ 75-90% -‬מהמקרים יש שחלוף )‪ (18;14‬שמערבת את החלבון ‪ Bcl2‬וגורמת לביטוי יתר המעכב אפופטוזיס )יש‬
‫מקרים של ביטוי יתר של החלבון גם בלי שחלוף(‪ .‬לשחלוף הזה אין ערך פרוגנוסטי‪.‬‬
‫המחלה לרוב תוקפת מבוגרים‪ ,‬לרוב מתגלה בשלב מתקדם בעת האבחנה )מפושטת – שלב ‪ .(IV‬המחלה לרוב‬
‫אסימפטומטית עם לימפאדנופתיה מפושטת‪ .‬תוחלת חיים ממוצעת היא ‪ 10‬שנים‪.‬‬
‫‪ – Grade1‬שקט אבל לא מגיב לטיפול )כי אין הרבה חלוקות(‬
‫‪ – grade 3‬הרבה יותר אגרסיבי‪ ,‬אבל מגיב טוב לטיפול )מטפלים כמו ‪.(DLBCL‬‬
‫יש המרות )טרנספורמציות( של הלימפומה משלב ‪ 1‬ל‪ 3 -‬ואח"כ ל‪ .DLBCL-‬לפעמים השלב של המחלה שונה‬
‫בקשריות לימפה שונות ולכן צריך לבדוק מספר קשריות‪ .‬יכול להיות שבקשרית לימפה תאים קטנים ובמח העצם‬
‫תאים גדולים או להיפך‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – Mantle cell lymphoma – MCL‬מה שמאוד אופייני )אבל לא ספציפי( ל‪ MCL-‬זה )‪ (14;11‬שמשפיע על גן‬
‫‪ bcl-1‬שמקודד לציקלין ‪ .D1‬פנוטיפ‪ CD5/20/43/Bcl-1 :‬סמנים ‪ CD10/23‬הוא שליליים‪ .‬צביעה ל‪ Bcl-1-‬תהיה‬
‫חיובית‪ CD23 .‬מבדיל מ‪.CLL-‬‬
‫התאים הם קטנים‪ ,‬יותר בלתי‪-‬סדירים מ‪ ,CLL-‬אבל פחות בלתי‪-‬סדירים מ‪ .FL-‬יש מספר וריאנטים )וריאנט‬
‫כמו ‪ ,CLL‬וריאנט כמו ‪ ,MZL‬בלסטואיד – אגרסיבי מאוד – תא קצת יותר גדול עם גרעינון(‪ .‬יש שלוש‬
‫מורפולוגיות בקשרית הלימפה‪:‬‬
‫הכי נדיר ‪ – mantle zone -‬מסביב לאזורי הנבט )‪(germinal centers‬‬
‫נודולרי – זקיקים שמחליפים את הזקיקים הרגילים – אבחנה מבדלת – ‪FL‬‬
‫הכי שכיח – דיפוזי – החלפה של כל רקמת קשרית הלימפה‪ .‬לפעמים עוד יש שארית של המבנה הנודולרי‪.‬‬
‫המורפולוגיות הן בקורולציה לשלב המחלה‪.‬‬

‫‪115‬‬

‫המחלה פוגעת בחולים מבוגרים לרוב הם מגיעים עם לימפאדנופתיה‪ ,‬לרוב עם סימני ‪) B‬חום‪ ,‬עייפות‪ ,‬הזעות‬
‫לילה(‪ .‬ב‪ 20-40% -‬מהמקרים יש מעורבות של דם פריפרי‪ .‬יש מעורבות של טחול ולשד העצם‪ .‬ועד ‪30%‬‬
‫מהמקרים יש מעורבות ‪ GI‬ואיברים חוץ קשריים אחרים‪ 70% .‬מהחולים מאובחנים בשלב ‪ .IV‬באופן נדיר זה‬
‫מאובחן בשלב בלסטואיד – התאים דומים ללימפובלסטים ויש להם ‪ Bcl-1‬חיובי‪ TdT ,‬שלילי‪.‬‬
‫המחלה לא מגיבה לטיפול – יש התדרדרות איטית אבל קבועה‪ .‬רק ‪ 10%‬שורדים מעבר ל‪ 5 -‬שנים‪ .‬יש כיום‬
‫תרופות של נוגדן מונוקלונלי נגד ‪ CD20‬וכן תרופה נגד ציקלין ‪.D1‬‬
‫‪– DLBCL‬‬
‫מורפולוגית יש יחסית מעט תאים ממאירים והרבה מאוד תאים תגובתיים – דומה ל‪ .HL-‬יש סוג אנאפלסטי –‬
‫מאוד פלאומורפי‪ – DD .‬לימפומה של תאי ‪ .T‬המחלה מערבת את כל קשרית הלימפה‪ .‬מהווה ‪ 30-40%‬ממקרי‬
‫הלימפומה‪ .‬מחלה מאוד אגרסיבית שמגיבה טוב לטיפול‪.‬‬
‫‪ – Burkitt's lymphoma – BL‬הגידול עם זמן הכפלה הכי קצר‪ .‬כל התאים נמצאים בשלב של מיטוזה ‪ -‬כאשר‬
‫צובעים עם סמן למיטוזה )‪ (MIB-1‬רואים צביעה של כמעט כל התאים‪ .‬זוהי מחלה של ילדים – בעולם מערבי זה‬
‫בעיקר ספוראדי‪ ,‬במדינות מתפתחות יש צורה אנדמית‪.‬‬
‫‪ BL‬היא מחלה עם גושים שגדלים מאוד מהר‪ .‬בגלל שהיא עם הרבה מיטוזות היא מגיבה טוב לטיפול – ‪90%‬‬
‫ריפוי‪ .‬הקשרית רואים צורת ‪) starry sky‬מאפיין כל לימפומה עם קצב גדילה מהר שגורם להרבה אפופטוזיס(‪.‬‬
‫תאים בינוניים עם ציטופלסמה בזופילית וגרעין בינוני וגרעינון‪ .‬הגרעין הוא בגודל הגרעין של מאקרופאג'ים‪ .‬יש‬
‫צורה אטיפית )‪ (burkitt-like‬עם יותר פלאומורפיזם – ואז ‪ DD‬הוא ‪.DLBCL‬‬
‫יש שחלוף נפוץ ב‪ (2;8) ,( 8;14)-‬או )‪ .(22;8‬יש חשיבות ל‪ EBV-‬בפתוגנזה של המחלקה )בעיקר הצורה האנדמית(‪.‬‬
‫פנוטיפ – ‪ .CD20/10,Bcl-6‬סמנים ‪ CD5/23/Bcl-2/TdT‬שליליים‪.‬‬
‫נאופלסמה של תאי פלסמה‪:‬‬
‫בגלל שהגידול הוא מונוקלונלי‪ ,‬צביעה לשרשרת קלה תראה רק שרשרת ‪ κ‬או ‪ λ‬או כלום )ולא שילוב של ‪ κ‬ו‪ λ-‬כמו‬
‫באוכלוסיה רגילה של תאי פלסמה(‪ .‬התאים נראים בדיוק כמו תאי פלסמה‪ .‬לשם אבחנה צריך מעל ‪ 30%‬תאי‬
‫פלסמה במח העצם‪ .‬צביעה לתאי פלסמה זה ‪ .CD38/138‬דירוג זה לפי כמות תאי פלסמה במח העצם )פחות מ‪-‬‬
‫‪ ,20%‬בין ‪ ,20-50%‬מעל ‪.(50%‬‬
‫יכולים להיות גושים בודדים של תאי פלסמה באיברים רבים )מיאלומה( אם יש מעורבות של מספר מוקדים זה‬
‫‪.MM‬‬
‫המחלה יכולה לגרום לפגיעה כליתית )בגלל התגבשות השרשרת הקלה בטובולי – ואז יהיה ‪bence-jones protein‬‬
‫בשתן(‪ ,‬עמילואידוזיס‪.‬‬
‫‪ – Marginal zone lymphoma – MZL‬לימפומה לא אגרסיבית לרוב לא גורמת לתמותה‪ .‬לרוב נמצאת ב‪.GI-‬‬
‫זאת הלימפומה הכי שכיחה בקיבה )‪ .(MALT lymphoma‬פנוטיפ – ‪ CD20/79a‬סמנים ‪ CD5/10/23‬הם‬
‫שליליים‪.‬‬
‫בקיבה לרוב ‪ MZL‬נגרם בגלל הדבקה עם הליקובקטר פילורי‪ .‬כאשר זה לא נגרם בגלל ה‪ .‬פילורי יש פרוגנוזה‬
‫פחות טובה‪ .‬לפעמים זה נגרם בגלל ‪ .borrelia burgdoferi‬כאשר מטפלים בגורם הזיהומי הראשוני הלימפומה‬
‫עוברת‪ DD .‬עיקרי זה דלקת כרונית‪.‬‬
‫הממצא האופייני זה קבוצות של תאים אפיתל טובולרי מוקפות בתאי הגידול שהסתננו לשם ‪lympho- -‬‬
‫‪.epithelial lesions‬‬
‫‪ – Hairy-cell leukemia – HCL‬לתאים יש ב‪ EM-‬תמונה של בליטות של הציטופלסמה )ולכן נקרא ‪hairy‬‬
‫‪ .(cell‬יש חדירה של תאי הגידול למח העצם – מכמות קטנה שקשה לראות ללא צביעות‪ ,‬עד החלפה מלאה של‬
‫הרקמה המח העצם‪ .‬מסביב לכל תא ממאיר יש פיברוזיס קל )שאפשר לראות בצביעה לרטיקולין(‪ .‬בטחול‬
‫החדירה היא לפולפה האדומה עם אגמי דם שנגרמים בגלל הרס כלי הדם‪ .‬פנוטיפ‪ .CD20/11c/25/103 :‬סמנים‬
‫‪ CD5/10/23‬שליליים‪ .‬התאים נצבעים גם ל‪.TRAP-‬‬
‫מחלה של מבוגרים‪ ,‬יותר בגברים‪ .‬היא מתקדמת לאט ולא מגיבה כ"כ לטיפול‪ ,‬אבל מתן ‪ INF‬ביחד עם אנלוגים‬
‫לפורינים יכולים לאפשר הפוגה ארוכת טווח‪.‬‬
‫‪ – T-cell lymphoma‬בשביל לדעת סופית שזה לימפומה צריך לעשות ‪ PCR‬כדי לראות שלכל התאים יש את‬
‫אותו ה‪) TCR-‬לאשר מקור מונוקלונלי(‪ .‬סמנים של תאי ‪ T‬בוגרים – ‪ ,CD3/4‬לא נצבעים ל‪ .CD8-‬לפעמים יש גם‬
‫צביעה ל‪.CD30-‬‬
‫‪116‬‬

‫‪ – Anaplastic large cell lymphoma – ALCL‬תאים גדולים שאיבדו חלק מהסמנים של תאי ‪) T‬אבל נצבעים‬
‫ל‪ ,(CD30-‬מאוד פלאומורפים‪ .‬לתאים יש הרבה ציטופלסמה‪ ,‬גרעין בצורת פרסה וגרעינון בולט‪ .‬ברקע יש כמות‬
‫משתנה של תאים קטנים‪ .‬לפעמים יש תאי ‪) reed-sternberg‬התאים של ‪ .(HL‬יש שני סוגים‪ 60-85% :‬נצבעים ל‪-‬‬
‫‪ – ALK‬בחולים יותר צעירים ופרוגנוזה יותר טובה‪ ,‬השאר לא נצבעים ל‪ – ALK-‬יותר מבוגרים ופרוגנוזה גרועה‪.‬‬
‫‪ – Mycoses fungoides‬גידול שחודר לעור ועושה קבוצות של תאים ‪ CD4+‬בעלי גרעין מאוד אופייני שנראה כמו‬
‫מח )‪ .(cerebriform‬תסמונת ‪ – sezary‬מעורבות דם לויקמית‪ ,‬אריתמה עורית מפושטת ולימפאדנופתיה‪ .‬פנוטיפ‪:‬‬
‫‪ ,CD3/4/5‬סמן ‪ CD8‬יהיה שלילי‪.‬‬

‫‪117‬‬

‫הדמיה של לימפומות והודג'קינס ‪ -‬ד"ר בר‪-‬שלום‪ ,‬ד"ר בק‬
‫תפקיד ההדמיה זה לאבחן ולקבוע את שלב המחלה‪ ,‬לבדוק תגובה לטיפול ולגלות חזרה )‪ (relapse‬של המחלה‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמים פרוגנוסטיים‪:‬‬
‫גודל הגידול‬
‫שלב המחלה – מעורבות קשריות לימפה‪ ,‬מעורבות חוץ‪-‬קשרית וחדירה למח העצם‬
‫השפעות אחרות של הגידול )לדוגמא הזעות לילה וחום(‬
‫בלימפומות מסוג הודג'קינס )‪ (HL‬יש מעורבות בעיקר של בית החזה ובלא‪-‬הודג'קינס )‪ (NHL‬יש בד"כ מעורבות‬
‫של הבטן )בלוטות מזנטריאליות(‪ ,‬ובעיקר הקיבה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אם לאחר הטיפול רואים גוש שיירי )‪ (residual mass‬צריך לדעת האם זה גוש פיברוטי )נמק של הגידול( או‬
‫שארית של הגידול ‪ -‬אי אפשר להבדיל בעזרת ‪ ,CT‬אבל אפשר לזהות ע"י רפואה גרעינית )איזוטופים(‪ .‬חזרה של‬
‫הגידול בד"כ מתרחשת תוך שנתיים‪ .‬שינויים שאפשר לראות בעקבות הטיפול‪:‬‬
‫הסתיידות של בלוטות לימפה – נפוץ ב‪HD-‬‬
‫היפרפלסיה של התימוס‬
‫פיברוזיס ריאתי‬
‫אובדן הומוגניות של אזורים שומניים‬
‫הרבה פעמים הסמיכות של בלוטות ושל השרירים היא דומה ולכן ההבדלה היא בעזרת הכרת האנטומיה‪ .‬בלוטה‬
‫נחשבת כמוגדלת כאשר הרוחב שלה הוא יותר מס"מ‪ .‬בצילום חזה לפעמים נראה הרחבה של המדיאסטנום‪.‬‬
‫בצילום לטראלי לא רואים את האוויר שאמור להיות מאחורי הסטרנום‪.‬‬
‫ב‪ CT-‬סימן מחשיד למעורבות בלוטות בהדמיה היא התעגלות שלהן‪ ,‬ופחות הגודל‪ .‬הבלוטות הן היפודנסיות‬
‫)אפורות(‪ – "Sandwich sign" .‬בלוטות גידוליות שעוטפות את כלי הדם המזטריאליים‪.‬‬
‫הבעיה עם הדמיה של לימפומות היא שהן הרבה פעמים דומות לגידולים מוצקים אחרים )גרורות וגידולים‬
‫ראשוניים( ולכן חייבים ביופסיות בשביל אבחון מוחלט‪.‬‬
‫מחלת הלימפומה היא מחלה רב‪-‬מוקדית עם שיטות טיפול רבות‪ .‬יש מעל ‪ 50%‬סיכויי ריפוי )‪ – HL‬כ‪,70-80% -‬‬
‫ו‪ NHL-‬בערך ‪ .(50-60%‬יש מעורבות של קשריות ושל רקמות אחרות – ריאה‪ ,‬כבד‪ ,‬טחול )דיפוזי או נודולרי( ‪,‬‬
‫קיבה‪ ,‬עצם‪ .‬לאחר טיפול נראה הקטנה של הבלוטות‪.‬‬
‫לימפומה מהווה ‪ 8%‬מכלל הממאירויות‪ ,‬והיא הממאירות השישית בשכיחותה בארה"ב‪ .‬זוהי מחלה מולטי‬
‫פוקאלית‪ ,‬עם מגוון אופציות טיפול ומעל ‪ 50%‬ריפוי‪.‬‬
‫יש שני סוגי הדמיה עיקריים – הדמיה אנטומית )‪ (CT, MRI‬והדמיה פיזיולוגית )רפואה גרעינית(‪ .‬רפואה גרעינית‬
‫מדגימה תהליכים מטבולים בגוף‪ .‬בתאי סרטן יש מטבוליזם מוגבר של גלוקוז ולכן משתמשים בגלוקוז מסומן‬
‫)‪ .(FDG‬החומר עובר ‪ metabolic trapping‬בתוך תאי הגידול ואינו ממשיך בשרשרת ניצול הגלוקוז‪ .‬החומר‬
‫מופרש בכליות‪ ,‬ולכן רואים קליטה בשלפוחית השתן ובנוסף גם במוח ובלב‪ .‬פעם השתמשו בגליום‪ ,‬אבל עם‬
‫הכניסה של ה‪ ,PET-‬השימוש בגליום יורד‪ .‬היום יש כבר מכשירים שמשלבים ‪ CT‬ו‪) PET-‬מכשירי ‪ (PET/CT‬וזה‬
‫נותן הדמיה משולבת – רואים מיקום אנטומי של גוש ביחד עם פעילות מטבולית שלו‪.‬‬
‫רפואה גרעינית מראה תהליכים פעילים של סרטן‪ .‬לאחר טיפול הרבה פעמים נשאר גוש שהוא לא פעיל מטבולית‬
‫)לא ‪.(viable‬‬
‫‪ FDG‬הוא גלוקוז מסומן שנכנס לתאים אבל הוא לא יכול להתפרק או לצאת )הוא עובר זרחון‪ ,‬כמו גלוקוז רגיל‬
‫ולכן הוא לא יכול לצאת( ולכן הוא נשאר שם; הכניסה לתא היא פונקציה של הפעילות המטבולית של התאים‪.‬‬
‫הגלוקוז מסומן בחומר פולט פוזיטרונים‪ .‬תאי סרטן קולטים גלוקוז פי כמה וכמה מהתאים האחרים ולכן הם‬
‫בולטים יותר‪.‬‬

‫–‬

‫–‬

‫תפקיד ‪ FDG-PET‬בלימפומות‪:‬‬
‫‪ - staging‬הרגישות והספציפיות של ‪ CT‬הם ‪ 81%‬ו‪) 69% -‬בהתאמה( לעומת ‪ 90%‬ו‪ 93% -‬ל‪ .PET-FDG-‬דירוג‬
‫שלב המחלה חשוב מאוד בהתאמת הטיפול הנכון לחולה‪ .‬הבדיקה יכולה גם לאשר וגם לשלול מחלה שהתגלתה‬
‫ב‪ .CT-‬ב‪ CT-‬יש לעיתים בעיה בזיהוי אתרים אקסטראנודליים‪ ,‬דבר האפשרי ב‪ ,FDG-PET-‬וניתן לעשות מיפוי‬
‫אחד של כל הגוף‪ .‬מגבלות – ממצאים שמוסתרים ע"י קליטה פיזיולוגית‪ ,‬ממצאים שמחקים לימפומה )קליטה‬
‫פיזיולוגית – מעיים‪ ,‬אורטרים‪ ,‬תהליכים שפירים ודלקתיים‪ ,‬תהליך דלקתי לאחר הקרנות(‪ .‬יש כ‪ 5%-‬של‬
‫לימפומות )בעיקר ‪ ( low grade NHL‬שאינן קלוטות ‪.FDG‬‬
‫הערכת גוש שיירי לאחר טיפול – ‪ FDG-PET‬שמראה שהגוש השיירי הוא לא פעיל לאחר טיפול הוא סימן‬
‫פרוגנוסטי חיובי‪ .‬הדיוק של ‪ PET‬הוא ‪ 91%‬לעומת קריטריונים של גודל ב‪ CT-‬שהם רק ‪.62%‬‬
‫‪118‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫הערכת פרוגנוזה לאחר טיפול – היכולת של ‪ PET‬לנבא את הפרוגנוזה לאחר טיפול היא הרבה יותר טובה מאשר‬
‫‪.CT‬‬
‫הערכת תגובה ופרוגנוזה בזמן טיפול‪ .‬גידולים שמגיבים מהר יותר לטיפול הם רגישים יותר‪ ,‬ולכן הפרוגנוזה טובה‬
‫יותר‪ .‬הדבר מאפשר בשלב מוקדם של הטיפול להעריך האם ניתן לקצר את משך הטיפול‪ ,‬להחליף את הטיפול‬
‫וכו'‪ .‬ל‪ FDG-PET-‬יש ערך פרוגנוסטי גם מוקדם בטיפול‪ ,‬לאחר קורסים בודדים‪.‬‬
‫אבחנת הישנות בשלב מוקדם – יש בעיה קשה באבחון הישנות בגלל שלחולים רבים יש גוש שיירי שבתוכו יש‬
‫השנות שאי‪-‬אפשר לראות ב‪) CT-‬כי הגוש כבר קיים קודם( וכן לפעמים מוקד ההישנות הוא קטן ולא נראה‬
‫באמצעי הדמיה אנטומיים‪ .‬השינויים המטבוליים הם רגישים יותר ומתפתחים מוקדם יותר מהשינויים‬
‫האנטומיים‪.‬‬
‫הכוונה לביופסיה – יש בעיה בלקיחת ביופסיות בגלל שלפעמים לא לוקחים מהמקום הנכון‪ .‬הכוונת הביופסיה‬
‫ע"י ‪ PET‬למקום הכי פעיל מטבולית מאפשרת להוריד את הטעויות‪ .‬מסה היפרמטבולית ב‪ PET-‬אינה הוכחה‬
‫לממאירות‪ ,‬בכל מקרה חייבים לעשות ביופסיה‪ .‬זה במיוחד בולט בהישנות שיכולה להיות מוקד קטן בתוך גוש‬
‫שיירי גדול ולכן ‪ PET‬מכוון למקום ספציפי מדויק‪.‬‬

‫‪119‬‬

‫הגישה לבירור ממאירות המטולוגית ‪ -‬ד"ר דלי‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫פעם אבחון של ממאירות המטולוגית הסתמך בעיקר על תמונה מורפולוגית במשטח דם פריפרי או ממח העצם‪.‬‬
‫כיום משתמשים גם ב‪ PCR-‬ובאבחון טרנסלוקציות ואינברסיות )ע"י ‪ .(FISH‬משטח רגיל יכול לאבחן לויקמיה‪,‬‬
‫השיטות החדשות מאבחנות את תת‪-‬הסוג וזה נותן לנו אפשרות לטיפול ספציפי )לדוגמא טיפול ב‪ APL-‬בוויטמין‬
‫‪.(A‬‬
‫הפוגות מחולקות ל‪:‬‬
‫הפוגות המטולוגיות – לא רואים סימני ממאירות בדם‬
‫הפוגות ציטולוגיות – לא רואים סימני ממאירות בציטולוגיה‪/‬ביופסיה‬
‫הפוגות מולקולריות – לא רואים סימנים של הגן הפגום ב‪) PCR-‬למשל‪ ,‬הגן שנוצר בטרנסלוקציה של ‪.(APL‬‬
‫כאשר חולה מגיע עם סיפור שמתאים ללימפומה )קשריות שגדלות לאורך זמן( עושים ביופסיה להוצאת כל‬
‫הקשרית )לא עושים ‪ .(FNA‬הביופסיה נותנת לנו מדד לסוג הלימפומה ואולי גם לשלב‪ .‬אח"כ עושים ‪PET-FDG‬‬
‫שנותן לנו פיזור של הממאירות‪.‬‬
‫לויקמיה – מחלה ממארת קלונלית של תאים המטופואטים שיכולה להיות כרונית או חריפה‪ ,‬ולערב שורה‬
‫מיולואידית או לימפתית )לימפואידית(‪ .‬יכולה להיות הסננה של איברים אחרים‪ ,‬אבל בכל מקרה הבעיה‬
‫העיקרית היא בתאי מח העצם‪ .‬את התאים הממאירים ניתן למצוא במחזור הדם‪ .‬ככל שהפגם קרוב יותר לתאי‬
‫הגזע מבחינת החלוקה המחלה חמורה יותר‪ .‬במח העצם נמצא מעל ‪ 20%‬בלסטים‪.‬‬
‫לימפומה – מחלה ממארת קלונלית של המערכת הלימפתית – מחולקת ללימפומה ממקור ‪ T‬וממקור ‪ .B‬מחולקת‬
‫גם לפי דרגה – ‪) low-grade‬מתקדמת לאט‪ ,‬אבל קשה לטפל(‪ Intermediate-grade ,‬ו‪) high-grade-‬מחלה‬
‫אגרסיבית שדורשת טיפול מיידי‪ ,‬אבל יש סיכוי גבוה להגיע להפוגה(‪ .‬ב‪ stage-‬גבוה המחלה תכלול גם את מח‬
‫העצם‪ ,‬אבל לא תמיד‪ ,‬אך המחלה תמיד מערבת בלוטות לימפה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫בדיקות עזר‬
‫כאשר מגיע חולה דבר ראשון צריך לעשות מספר בדיקות כדי לאשר חשד לממאירות‪ .‬סיפור של הזעות‪ ,‬ירידה‬
‫במשקל‪ ,‬קשרית בולטת אינם מספיקים לשם אבחנה‪ .‬בדיקות אפשריות‪:‬‬
‫צביעות אימונוהיסטוכימיות – אפשר לצבוע תאים מסוימים‪ ,‬בשלבים שונים בהתפתחות‪ ,‬לדוגמא צביעה‬
‫למיילופראוקסידאז ב‪ .AML-‬הצביעות נעשות בד"כ מבדיקת מח עצם‪.‬‬
‫אפיון תאים )‪ immunophenotyping‬בעזרת ‪ .(flow cytometry‬משתמשים במרקרים על התאים )‪ (CD‬כדי לדעת‬
‫מה אחוז התאים מכל סוג בדגימה‪.‬‬
‫ציטוגנטיקה – שימוש בבדיקת כרומוזומים כדי להתאים שינויים מסויימים למחלות מסויימות )למשל‪ ,‬כרומוזום‬
‫פילדלפיה ]‪ [22;9‬ל‪ .(CML-‬זוהי בדיקת קריוטיפ הדורשת זמן רב )מס' שבועות( ומיומנות גבוהה ויש הרבה ‪inter-‬‬
‫‪ .observer difference‬ניתן לבצע את הבדיקה רק על תאים בחלוקה‪ .‬הגנים ‪ abl‬ו‪ bcr-‬ב‪ CML-‬חוברים יחד‪,‬‬
‫כרומוזום ‪ 22‬נעשה קצר וזהו כרומוזום פילדלפיה )כרומוזום ‪ 9‬נעשה קצת יותר ארוך‪ ,‬אבל יותר קשה לראות את‬
‫השינוי כי הוא גם ככה גדול(‪ .‬זוהי בדיקה טובה ואבחנה ולמעקב אחר הטיפול‪.‬‬
‫שיטות מולקולריות אחרות – ‪ – PCR‬זיהוי גנים ספציפיים ו‪ – FISH-‬חיפוש שינויים ציטוגנטיים ספציפיים‪.‬‬
‫‪ PCR‬היא שיטה רגישה יותר מציטוגנטיקה‪ ,‬משום שניתן לזהות רצפי ‪ DNA‬גם כאשר הביטוי שלהם נמוך‪ .‬גם‬
‫שיטה זו טובה לאבחון ומעקב‪ .‬בדיקת ‪ FISH‬פחות רגישה מ‪ ,PCR-‬אך היא מהירה יותר ולא דורשת תאים‬
‫בחלוקה‪.‬‬
‫צביעות מיוחדות – בעזרת צביעות אנזימתיות או נוגדנים מונוקלונלים אפשר לזהות תאים מסוימים במשטחי דם‬
‫פריפרי‪ ,‬מח עצם או ביופסיות‪ .‬למשל‪ ,‬אם יש לויקמיה רוצים דבר ראשון להבדיל לויקמיה מיילואידית )ע"י‬
‫צביעת ‪ myeloperoxidase - MPO‬ו‪ esterase-‬אשר ספציפיים לבלסטים מיילואידיים( או לימפואידית )ע"י‬
‫צביעת ‪ .(TdT‬אחרי שיודעים איזו שורה זו בודקים תת‪-‬סוג עזרת ‪ immunophenotyping‬או תוצרי גנים של‬
‫טרנסלוקציות‪ ,‬כדי להתאים את הטיפול האופטימאלי‪ ,‬למשל‪ CD13 ,‬מאבחן תאים ‪ ,myelomonocytic‬ו‪CD5-‬‬
‫הוא סמן של תאי ‪.T‬‬
‫סיפורי מקרה‬
‫‪ o‬חולה בת ‪ ,32‬בריאה בד"כ‪ ,‬בביקורת עם ילדתה בטיפת חלב התלוננה על הופעת כתמים כחולים ברגליים‬
‫ודימום קל בחניכיים בצחצוח שיניים‪ .‬בספירת דם לחולה יש ‪ pancytopenia‬ו‪) DIC-‬גורם‬
‫לטרומבוציטופניה(‪ .‬במשטח דם יש תאים מגורענים המכילים מקלות ‪ – Auer rods‬אלו בלסטים כשה‪-‬‬
‫‪ Auer rods‬מצביעים על ‪) AML‬ב‪ CML-‬אין מקלות( – האבחנה היא לפי הסיפור ולפי המשטח‪ .‬לא‬
‫מספיק לנו לדעת זאת ואנו רוצים לדעת גם מהו תת הסוג הספציפי כדי לקבוע את הפרוגנוזה‬
‫והממאירות‪.‬הצביעה למיאלופרוקסידז חיובית‪ ,‬וזה מצביע על כך שההשערה של ‪ AML‬כנראה נכונה‬
‫‪120‬‬

‫ומדובר בממאירות מיאלואידית‪ .‬באפיון תאים רואים – ‪ CD13+, CD33+‬אך ‪ CD34-‬וגם ‪ HLA-DR‬ו‪-‬‬
‫‪ TdT‬שליליים‪ .‬זה מתאים לאפיון של ‪ .APL‬במח העצם יש מעל ‪ 20%‬בלסטים גדולים‪ ,‬ציטופלסמה‬
‫מועטה עם גרגור אדום בולט ו‪ auer rods-‬בכמות גדולה‪ ,‬דבר המחשיד ל‪ .APL-‬על מנת לבדוק את החשד‬
‫ל‪ APL-‬צריך לבדוק האם קיימת הטרנסלוקציה של ‪ .15:17‬זאת אפשר לעשות בשתי דרכים‪.1 :‬‬
‫בציטוגנטיקה בודקים את הטרנסלוקציה האופינית‪ .‬חסרונות‪ :‬זמן‪ ,‬דרושה מיומנות של הבודק‪ .2 .‬ניתן‬
‫לבדוק ב‪ – PCR-‬בדיקה עדיפה כי מדויקת ומהירה‪ .‬הבדיקה לטרנסלוקציה חיובית‪ ,‬ולכן האבחנה היא‬
‫‪.APL‬‬
‫‪ o‬בן ‪ ,67‬חולשה‪ ,‬ירידה במשקל שהתחילה בחודשיים אחרונים ובנוסף הזעות לילה )אופייני ללימפומה(‪ .‬זה‬
‫לא מתאים ללויקמיה אקוטית כי התפתח במשך חודשיים ולכן מדובר כנראה במחלה כרונית‪ .‬בבדיקה‪:‬‬
‫חיוור‪ ,‬חולה‪ ,‬בלוטות לימפה לא מוגדלות‪ ,‬כבד נמוש וטחול נמוש )הפטוספלנומגלי(‪ .‬רוצים לבדוק אם יש‬
‫קשריות לימפה במקום נסתר מהעין‪ .‬ספירת דם‪ :‬פאנציטופניה‪ ,‬שמראה שכנראה גם משהו במח העצם‬
‫לא תקין‪ .‬לא חושבים שזה לויקמיה כי אנמנזה לא מתאימה וגם בגלל שמשטח דם תקין ולא רואים‬
‫בלסטים‪ .‬יש ‪ LDH‬מוגבר‪ .‬קיים חשד ללימפומה לפי אנמנזה‪ LDH ,‬מוגבר‪ ,‬כבד וטחול מוגדלים‪ ,‬ו‪B -‬‬
‫‪ .symptoms‬לכן עושים הדמיה ב‪ CT-‬ורואים קשריות לימפה מוגדלות ברטרופריטונאום עד ‪ 2‬ס"מ‪,‬‬
‫הפטוספלנומגליה‪ .‬ממצאים אלו הם לא אבחנתיים‪ .‬בש"כ האבחנה מעשית ע"י הוצאת קשרית לימפה‬
‫מוגדלת פריפרית‪ ,‬אך בחולה זה לא נמצאה קשרית כזו עם נגישות קלה‪ .‬לכן כדאי לעשות בדיקת מח עצם‬
‫ולהוכיח שמדובר בלימפומה‪ .‬לא בכל מקרה יש מעורבות של מח עצם‪ .‬אם מח העצם מעורב‪ ,‬מדובר‬
‫בלימפומה ‪ .stage IV‬ב‪ PCR-‬ניתן להוכיח מונוקלונאליות ע"י בדיקת ‪ rearrangement‬של קולטן תאי ‪T‬‬
‫או אימונוגלובולינים של תאי ‪ .B‬חד שבטיות מוכיחה שהלשד מעורב ושמדובר בלימפומה‪ .‬אחרי שיודעים‬
‫אבחנה חשוב לבדוק האם זה תא ‪ B‬או ‪) T‬לפי מרקרי ‪ CD‬מתאימים(‪ .‬נמצא ‪CD20‬חיובי‪ CD5 ,‬שלילי‬
‫עם אישור האבחנה של לימפומה יש לבצע ‪PET-CT‬כדי לסייע ב‪ staging-‬של המחלה‪.‬‬

‫‪121‬‬

‫לימפומה שאינה הודג'קינס ‪ - NHL -‬ד"ר אפלבוים‬
‫–‬
‫–‬

‫כאשר חולה כבר מאובחן‪ ,‬מבצעים הערכה שלו לפי‪:‬‬
‫סוג הליפומה – זוהי אבחנה פתולוגית‪ ,‬כאשר יש שאיפה לשייך את האבחנה לקבוצה פרוגנוסטית‬
‫מופע קליני – דרגת המחלה‪ ,‬מידת פיזור‪ ,‬אתרי המחלה וגורמים פרוגנוסטים של החולה‪.‬‬
‫הלימפומות מפוזרות על טווח מלימפומות שקטות )‪ (indolent‬ועד אגרסיביות ביותר‪ .‬את החלוקה אפשר לעשות‬
‫לפי גודל ופיזור‪ .‬לימפומות עם תאים קטנים ופיזור יחסית קטן )בתוך הקשרית – פוליקולריות( הן לרוב יותר‬
‫שקטות‪ .‬לימפומות עם תאים גדולים ומבנה דיפוזי בקשרית הן יותר אגרסיביות‪ .‬כיום יש חלוקה של לימפומות‬
‫להרבה תת קבוצות שונות ולכן זה לא נכון לעבוד רק לפי הגדרות מורפולוגיות בלבד‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫שכיחות ‪ NHL‬השונות‪:‬‬
‫‪ – diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL‬זוהי לימפומה מאוד אגרסיבית‪ ,‬בערך ‪ 30%‬מהמקרים‬
‫‪ – follicular lymphoma – FL‬לימפומה יחסית שקטה‪ ,‬כ‪ 20% -‬מהמקרים‪ .‬מחולקת לשלושה שלבים )‪grade 1-‬‬
‫‪ (3‬לפי כמות תאים גדולים יותר )‪(centroblasts‬‬
‫כל שאר הלימפומות הן כ‪ 7% -‬ומטה‪:‬‬
‫‪MALT lymphoma/marginal zone lymphoma - MZL‬‬
‫‪peripheral T-cell‬‬
‫התמותה מהאגרסיביות של הלימפומות היא שונה מסוג לסוג‪ .‬הסוג הכי פחות אלים זה ‪ MZL‬שאחרי ‪ 15‬שנה‬
‫עדיין יש כ‪ 50% -‬בחיים‪ .‬הלימפומה הכי אגרסיבית היא ‪ Mantle cell lymphoma – MCL‬שאחרי פחות מ‪10 -‬‬
‫שנים יש רק ‪ 10%‬השרדות‪ .‬בד"כ בלימפומות אגרסיביות יש ירידה חזקה באחוז הנשארים בחיים בזמן קצר‬
‫ואח"כ יש ‪ – plateau‬שזה האנשים שהבריאו‪ .‬בלימפומות השקטות בד"כ יש ירידה איטית אבל יותר קבועה‪.‬‬
‫• לימפומות עם השרדות של מעל ‪ 70%‬לאחר ‪ 5‬שנים‪:‬‬
‫ ‪anaplastic large cell lymphoma – ALCL‬‬‫ ‪ MZL‬סוג ‪MALT‬‬‫ ‪FL‬‬‫• לימפומות עם השרדות של ‪ 50-69%‬ב‪ 5 -‬שנים‪:‬‬
‫ ‪ – MZL‬סוג נודולרי‬‫ ‪lymphoplasmacytoid lymphoma‬‬‫ ‪small lymphocytic lymphoma‬‬‫• לימפומות עם השרדות של ‪ 30-49%‬ב‪ 5 -‬שנים‪:‬‬
‫ ‪DLBCL‬‬‫ ‪burkitt‬‬‫ ‪High-grade B-cell burkitt-like lymphoma‬‬‫ ‪primary mediastinal large B-cell lymphoma‬‬‫• לימפומות של מתחת ל‪ 30% -‬ב‪ 5 -‬שנים‪:‬‬
‫– ‪T-LB – T-lymphoblastic lymphoma‬‬
‫– ‪PTCL – peripheral T-cell‬‬
‫– ‪MCL‬‬
‫מופע קליני‪:‬‬
‫בלוטות לימפה פריפריות – ‪ 80%‬מהחולים ‪ -‬צוואר‪ ,‬בית שחי‪ ,‬מפשעות‪ .‬הבלוטות הן לא כואבות ויחסית גמישות‬
‫ודיסקרטיות‪ .‬לעיתים הבלוטות נסוגות ומופיעות מחדש‪ ,‬בעיקר בלימפומות השקטות‪.‬‬
‫בית חזה מעורב ב‪ 25% -‬מהחולים‪ .‬תהיה הגדלה במיצר )‪ (mediastinum‬ובשערי הריאה‪ .‬יכול להיות נוזל‬
‫פלאורלי – תגובתי או ממאיר ‪ -‬ונודולים ריאתיים‪ .‬המעורבות יכולה להיות סימפטומטית או שקטה‪.‬‬
‫בטן – הגדלת בלוטות‪ ,‬טחול ו‪/‬או כבד‪.‬‬
‫איברים מחוץ לבלוטות – ‪ 30-50%‬מהחולים ‪ -‬עור )הכי שכיח(‪ ,‬דרכי עיכול )קיבה‪ ,‬מעיים(‪ ,‬ראש‪-‬צוואר )שקדים‪,‬‬
‫סינוסים(‪ ,‬עצמות‪ ,‬אשכים‪ ,‬מח ועוד‪.‬‬
‫ב‪ HL-‬נדיר שיש מעורבות חוץ‪-‬קשרית )‪ .(extra-nodular‬ב‪ NHL-‬יש שכיחות רבה מאוד של מעורבות חוץ‪-‬‬
‫קשרית‪ .‬לימפומות בעור בד"כ הן מבודדות‪ ,‬בלי מעורבות של קשריות ואיברים נוספים ואז הן יחסית קלות‪ .‬בכל‬
‫איבר זה יכול להיות ראשוני או משני )מעורבות של לימפומה שהתחילה במקום אחר‪ ,‬בקשריות(‪.‬‬
‫לשד עצם – מעורב במרבית החולים עם לימפומה ‪ ,low grade‬פחות בחולים עם לימפומה אגרסיבית‬
‫סימפטומים כללים )סימני ‪ – (B‬חום‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬ירידה במשקל – פחות שכיח מאשר ב‪HL-‬‬
‫תסמונות מקומיות – לחץ על חוט השדרה‪ ,‬תסמונת ‪SVC‬‬
‫‪122‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫שלבי המחלה‪:‬‬
‫אתר בלוטות אחד – דרגה ‪I‬‬
‫מספר אתרים מצד אחד של הסרעפת – דרגה ‪II‬‬
‫מספר בלוטות משני צידי הסרעפת – דרגה ‪III‬‬
‫בלוטות ‪ +‬עירוב מפושט של איברים חוץ‪-‬קשריים – דרגה ‪IV‬‬
‫איבר חוץ‪-‬קשרי באופן ממוקד – תוספת ‪ .E‬אם זאת מעורבות דיפוזית זה כבר דרגה ‪IV‬‬
‫התייצגות עם סימפטומים כלליים – תוספת ‪B‬‬
‫כאשר מגיע החולה מנסים לקבוע את שלב המחלה לפי אנמזה‪ ,‬בדיקה גופנית‪ ,‬בדיקות מעבדה )הבדיקות לא כ"כ‬
‫ספציפיות בלימפומות – למשל‪ ESR ,‬ו‪ LDH-‬יהיו גבוהים בלימפומות אבל הם לא ספציפיים(‪.‬‬
‫הדמייה היא מאוד חשובה – לכל חולה עושים צילום חזה ו‪ .CT-‬בנוסף בד"כ עושים ‪) PET-FDG‬ואם אי‪-‬אפשר‬
‫אז מיפוי גליום(‪ .‬לכל חולה עושים בדיקת לשד עצם – אספירציה‪ ,‬ביופסיה ו‪.PCR-‬‬
‫לפי סוג ומיקום הלימפומה עושים בדיקות ספציפיות – ‪ CT‬מכוון למקום המחלה‪ ,MRI ,‬גסטרוסקופיה ועוד‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמים פרוגנוסטים‪:‬‬
‫‪ – IPI‬אינדקס של גורמים פרוגנוסטים רעים בלימפומה אגרסיבית‪:‬‬
‫גיל מעל ‪60‬‬
‫מצב תפקודי ‪ 2‬ומעלה – ‪performance status‬‬
‫דרגת מחלה ‪IV-III‬‬
‫מעורבות חוץ‪-‬קשרית ב‪ 2 -‬אתרים ומעלה‬
‫‪ LDH‬גבוה‬
‫סיכון נמוך – ‪ 0-1‬גורמי סיכון – ‪ 73%‬השרדות ל‪ 5 -‬שנים‬
‫נמוך‪-‬בינוני – ‪ 2‬גורמי סיכון – ‪ 51%‬השרדות‬
‫גבוה‪-‬בינוני – ‪ 3‬גורמי סיכון – ‪ 43%‬השרדות‬
‫גבוה – ‪ 4-5‬גורמי סיכון – ‪ 26%‬השרדות‬
‫טיפול‪:‬‬
‫שיקולים בבחירת טיפול‪ :‬סוגי טיפול‪:‬‬
‫ ניתוח – כיום אין למעשה ניתוח שהוא טיפולי‬‫סוג הלימפומה‬
‫ כמותרפיה – תרופה בודדת או שילובים‬‫דרגת ושלב המחלה‬
‫ הקרנות‬‫גורמים פרוגנוסטים‬
‫‪ -‬נוגדנים מונו‪-‬קלונלים‬

‫דוגמאות לטיפולים‪:‬‬
‫• ‪ – CHOP‬פרדניזון‪ ,‬ציקלופוספמיד‬
‫שלוש‬
‫ווונקריסטין‪.‬‬
‫דוקסירובין‬
‫תרופות ‪ IV‬ביום אחד‪ 5 ,‬ימים כדורי‬
‫פרדניזון ואח"כ שבועיים הפסקה – זה‬
‫מחזור‪/‬סדרת טיפול אחת‪.‬‬
‫• ‪/Rituximab‬מבטרה ‪ -‬נוגדן נגד ‪CD20‬‬
‫שמופיע על תאי ‪ B‬בשלבי ביניים‬
‫בהבשלה‪.‬‬

‫לימפומה אינדולנטית‪:‬‬
‫מחלה מוקדמת )‪ 10-15%‬מהמקרים – רוב המקרים של מחלה אינדולנטית יש מעורבות של לשד העצם ולכן זאת‬
‫לא תהיה מחלה מוקדמת( – הטיפול יהיה בקרינה בלבד‪ .‬הוספת כמותרפיה במקרים נדירים‪ .‬השרדות של ‪50-‬‬
‫‪ 70%‬לאחר ‪ 10-15‬שנה‪.‬‬
‫מחלה מתקדמת )דרגה ‪ – (III-IV‬הטיפול יכול להיות מעקב בלבד )בחולה מבוגר‪ ,‬אסימפטומטי ועם קצב‬
‫התקדמות איטית(‪ .‬מכיוון שהמחלה בד"כ חוזרת‪ ,‬אז במבוגרים אסימפטומטים הטיפולים לא ישנו את תוחלת‬
‫החיים‪ .‬ברוב החולים מטפלים עם תרופה בודדת‪ ,‬שילוב‪ ,‬נוגדנן מונוקלונלי עם‪/‬בלי כמותרפיה‪ .‬חציון ההשרדות‬
‫הוא ‪ 8-9‬שנים‪.‬‬
‫לימפומה אגרסיבית‪:‬‬
‫מחלה מתקדמת – הטיפול הסטנדרטי הוא ‪ 6‬מחזורי טיפול של ‪ .CHOP‬יש כיום וריאציות )שילובים שונים‪,‬‬
‫‪ CHOP‬במינונים יותר גבוהים‪ CHOP ,‬כל שבועיים ולא כל ‪ 3‬שבועות(‪ .‬יש לטיפולים האלו ‪ 40-50%‬ריפוי‪.‬‬
‫בתוספת מבטרה יש כ‪ 10% -‬שיפור בתוצאות‪.‬‬
‫מחלה מוקדמת )דרגה ‪ – (I-II‬טיפול לרוב כמותרפיה ‪ 3-4‬מחזורים‪+‬קרינה לפעמים עם מבטרה‪ .‬יש כ‪ 80% -‬ריפוי‪.‬‬
‫הטיפולים הם מחזוריים כאשר התכנון הוא ל‪ 6 -‬סדרות‪ .‬לפני כל מחזור עושים הערכת תגובה‪ ,‬קביעת מועד‬
‫טיפול ומתן טיפול תומך )גורמי צמיחה‪ .(EPO ,‬אחרי ‪ 3-4‬מחזורים מעריכים תגובה )השאיפה זה שתהיה העלמות‬
‫של המחלה – אם אין‪ ,‬משנים טיפול(‪ ,‬לאחר ‪ 6‬טיפולים עושים בדיקה נוספת‪ .‬לאחר מספר שנים עושים בדיקות‬
‫למצוא הישנות‪.‬‬

‫‪123‬‬

‫מחלות זיהומיות‬

‫‪124‬‬

‫דלקת קרום המח ‪ -‬ד"ר אפרת‬
‫דלקת קרום המח יכולה להיגרם מגורמים רבים‪ ,‬אנחנו נתמקד בדלקת קרום המח חיידקית וויראלית‪ .‬הקרום‬
‫הפנימי של המח )‪ (Pia‬חודר לתוך רקמת המח ולכן כל דלקת קרום המח היא למעשה מנינגו‪-‬אנצפליטיס בצורה‬
‫מסויימת ולכן תמיד יש איזושהי פגיעה בתפקוד הקורטיקאלי‪ .‬יכולה להיות אנצפליטיס בלי מעורבות של‬
‫הקרומים‪.‬‬
‫ניתן לחלק מנינגיטיס לפי משך – חריף‪ ,‬תת‪-‬חריף וכרוני‪ .‬מנינגיטיס אספטי הוא כמעט תמיד ויראלי‪ ,‬אבל יכול‬
‫להיות גם בגלל ‪ ,TB, borrelia burgdoferi‬מיקופלסמה‪ ,‬פטריות ועוד‪ .‬יכול להיות מנינגיטיס לא זיהומי –‬
‫אוטואימוני)‪ ,(SLE, RA‬ממאיר‪ ,‬בעקבות תרופות‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אתיולוגיה‬
‫כמעט כל מחולל זיהומי יכול לגרום לדלקת קרום המח‪ .‬גורמי סיכון‪:‬‬
‫גילאים – תינוקות וזקנים‬
‫גוף זר )למשל‪ – (CNS shunt ,‬לרוב סטפילוקוקים‬
‫פגיעה שגרמה לנזילה של ‪ – CNS‬לרוב פנאומוקוקים‬
‫חסרים אימוניים – פנאומוקוק‪ ,‬מנינגוקוק ועוד‪.‬‬
‫המחלה הכי שכיחה היא מנינגיטיס ויראלית‪ ,‬כאשר מתוכם הגורם הכי שכיח הוא ‪– enteroviral meningitis‬‬
‫לרוב חולפים ללא כל שייר נוירולוגי‪ .‬אנצפליטיס לעומת זאת נגרם לרוב ע"י הרפס סימפלקס והוא יכול לגרום‬
‫למוות או נזקים ארוכי טווח‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה של מנינגיטיס בקטריאלי‪:‬‬
‫כמעט תמיד מנינגיטיס מגיע לקרומי המח בדרך המטוגנית‪ .‬לדם הפתוגנים הגיעו מדרכי האוויר העליונות‪ ,‬כאשר‬
‫הפתוגנים העיקריים הם מנינגוקוק‪ ,‬פנאומוקוק ובילדים גם המופילוס‪ .‬הגורמים למנינגיטיס הם בעלי קפסולה‬
‫פוליסכרידית שקשה לילדים קטנים לפתח נגדם נוגדנים ‪ -‬עד גיל ‪ 3‬חודשים לתינוקות יש עדיין נוגדנים מהאם‬
‫ולכן אין כ"כ זיהומים מגורמים אלו )בגילאים ‪ 0-3‬חודשים יש פתוגנים אחרים שהגיעו מתעלת הלידה – ‪,e. coli‬‬
‫מתגים גרם )‪ - GBS ,(-‬סטרפטוקוקים קבוצה ‪ ,B‬ליסטריה‪ .(enterococcus ,‬כיום יש חיסון להמופילוס‬
‫ושכיחותו יורדת‪.‬‬
‫גיל ‪ 3‬חודשים – ‪ 3‬שנים – ‪ .N.meningitidis ,S.pneumoniae ,H.influenzae‬לשלולת הפתוגנים הללו יש קפסולה‬
‫פוליסכרידית‪ .‬אצל יילודים לוקח יותר זמן לפתח נוגדנים כנגד פוליסכרידים מאשר כנגד חלבונים‪ .‬כיום קיימים‬
‫חיסונים שהם קוניוגציה של חלבון עם פוליסכריד‪ ,‬ולכן אינפלואנזה כיום כמעט ולא גורם למנינגיטיס‪.‬‬
‫מנינגיטיס חיידקי במבוגרים הוא לא שכיח‪ ,‬אך נפוץ יותר בקשישים בעקבות ‪.S. pneumonia‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫פלישה של הגורם לדם מהלוע ודרכי הנשימה והגעה ל‪ .CNS-‬אנטיגנים שעל הקפסולה של החיידק גורמים‬
‫לתגובה דלקתית שגורמת לבצקת ותהליכים אחרים שפוגעים בכלי הדם הקטנים בקרומי המוח וגורם לפגיעה‬
‫באוטורגולציה של כלי הדם במח‪ .‬הבצקת גורמת לעלייה ב‪ ,ICP-‬וסקוליטיס‪ ,‬תרומבוזות ונזק‪ .‬הגורם לנזק‬
‫שאנחנו רואים במנינגיטיס הוא התגובה הדלקתית‪ ,‬לא החיידק עצמו‪.‬‬
‫מנינגיטיס יכול להיות כחלק ממצב ספטי כללי או כמחלה מבודדת‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫פטכיות על העור‬
‫כאב ראש – ‪90%‬‬
‫חום – ‪90%‬‬
‫רגישות לאור – ‪Photophobia‬‬
‫עצבנות או ישנוניות – ‪80%‬‬
‫הקאות – בגלל לחץ על גזע המח – ‪35%‬‬
‫מנינגיסמוס ‪ -‬קישיון עורף – כאשר מכופפים את הראש למטה‪ ,‬זה מותח את קרומי המח ולכן זה כואב‬
‫)ברודז'ינסקי וקרנינג( – ‪85%‬‬
‫פרכוסים – ‪30%‬‬
‫סימנים מוקדיים ב‪10-20% – CNS-‬‬
‫‪ – papilledema‬מופיע רק לאחר יותר מ‪ 6 -‬שעות – עד ‪.5%‬‬
‫בכל החולים תהיה עליה ב‪ ,ICP-‬אך הסימפטומים יתבטאו רק בחלקם‪.‬‬

‫‪125‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫בילודים הסימפטומים יותר עדינים‪:‬‬
‫חום או היפותרמיה‬
‫סימפטומים של ‪ – GI‬הקאות‪ ,‬שלשולים‬
‫קשיי נשימה‬
‫ירידה ברמה הכרתית‪ ,‬לטרגיות‪ ,‬עצבנות‪ ,‬פרכוסים‬
‫מרפס )‪ (fontanelle‬בולט – סימן ל‪ ICP-‬מוגבר‬
‫קישיון עורף‬
‫סימן ברוזינסקי וקרנינג חיוביים‬
‫אבחנה מבדלת‪:‬‬
‫זיהומי – חיידקים‪ ,‬נגיפים‪ ,‬פרוטוזואה‪ ,‬פטריות‬
‫לא‪-‬זיהומי – דימום‪ ,‬גידול‪ ,‬מחלות קולגן וסקולריות‪ ,‬תגובה פוסט‪-‬זיהומית )אוטואימונית(‪ ,‬תרופות מסויימות‪,‬‬
‫סינדרום ‪reye‬‬
‫מכיוון שמנינגיטיס חיידקי יכול להרוג‪ ,‬חשוב לשלול או לאשר את זה מהר – תוך ‪ 30‬דקות אם אפשר‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אבחון‪:‬‬
‫אם יש חשד גבוה )קישיון עורף וסימנים אחרים( צריך לעשות ‪ .LP‬אם יש הפרעה מוקדית )מורסה‪ ,‬גידול‪ ,‬ציסטה(‬
‫יכולה להיות הרניאציה בגלל ירידת לחץ לא שווה‪ .‬כאשר יש לחץ מפושט )כמו במנינגיטיס חיידקי( אז הניקוז ב‪-‬‬
‫‪ LP‬יגרום לירידת לחץ שווה בכל ה‪ CSF-‬ואין סיכון לבקע‪ .‬גורמים מחשידים להפרעה מוקדית – סימנים‬
‫נוירולוגים מוקדיים‪ papilledema ,‬או מצב הכרתי גרוע )קומה(‪ .‬במצב זה נעשה ‪ CT‬או ‪ .MRI‬מכיוון ש‪ CT-‬לוקח‬
‫זמן‪ ,‬יש להתחיל מיד באנטיביוטיקה!‬
‫מצבים נוספים בהם אי אפשר לעשות בהם ‪:LP‬‬
‫מצב המודינמי לא יציב – יש להתחיל בהחייאה‬
‫זיהום‪ ,‬כוויה או פגיעה אנטומית באזור ביצוע ה‪) LP-‬בין ‪ L3‬ל‪(L4-‬‬
‫הפרעות קרישה )פטכיות מפושטות לדוגמא(‬
‫בדיקת ‪:LP‬‬
‫‪ o‬לחץ – עד ‪ 180‬מ"מ מים‬
‫‪ o‬צבע ‪ -‬צלול‬
‫‪ o‬כד"א – תקין זה ‪0‬‬
‫‪ – WBC o‬עד ‪ 5‬תאים‪ ,‬כאשר אף אחד מהם אינו ‪ .PMN‬במנינגיטיס יש ‪ ,WBC‬כאשר מעל ‪ 85%‬הם ‪,PMN‬‬
‫במנינגיטיס ויראלי יהיו הרבה תאים מונונוקלארים‬
‫‪ o‬גלוקוז – מעל ‪ 2/3‬מהרמה בדם )בילדים מעל ‪ .(50%‬לרמת הסוכר ב‪ CSF-‬לוקח כשעתיים להתאזן בעקבות‬
‫שינוי הרמה בדם ולכן אם החולה בסטרס‪ ,‬יכול להיות שיהיה הרבה בדם ופחות ב‪ .CSF-‬בנוסף יתכן גם‬
‫שימוש מוגבר בגלוקוז‪ ,‬דבר שיגרום לרמה נמוכה‪ .‬באתיולוגיה חיידקית רמת הסוכר תהיה גבוהה יותר‪.‬‬
‫‪ o‬חלבון – ‪ 25-45‬מ"ג לד"ל‪ .‬מדד זה גבוה גם באתיולוגיות אחרות‪ .‬במחלה חיידקית הרמה תהיה יותר גבוהה‪.‬‬
‫‪ o‬תרבית‪ ,‬צביעת גרם – רק ב‪ 50% -‬רואים חיידקים במשטח ישיר; משתמשים כיום גם ב‪PCR-‬‬
‫‪ o‬ציטולוגיה‬
‫טיפול‪:‬‬
‫לפני טיפול יש לקחת תרבית!‬
‫דבר ראשון יש לתת אנטיביוטיקה‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש לתת תרופה לדכא את התגובה הדלקתית – סטרואידים‬
‫)‪ dexamethasone‬שהוא מאוד פוטנטי ב‪ .(CNS-‬האנטיביוטיקה גורמת להרס חיידקים ופיזור של אנטיגנים‬
‫שלהם וזה יכול להחמיר את הנזק )בגלל תגובה חיסונית נגדם( ולכן יש לתת את הסטרואידים ביחד )ואפילו קצת‬
‫לפני( האנטיביוטיקה‪.‬‬
‫צריך לתת אנטיביוטיקה שחודרת את ה‪ ,BBB-‬שהיא בקטריוצידית ובריכוזים גבוהים – נותנים ב‪ .IV-‬על‬
‫האנטיביוטיקה להיות בריכוז פי ‪ 10‬מה‪ MIC-‬של החיידק‪ ,‬משום שמע' החיסון במוח אינה מפותחת‪.‬‬
‫בנוסף אסור לתת פחות מידי או יותר מידי נוזלים‪ .‬בחולים מפרכסים אסור לתת מזון‪ .‬יש לבודד את החולה‬
‫מהסביבה לפחות ל‪ 24-‬השעות הראשונות של הטיפול‪ .‬משך הטיפול הוא ‪ 7-24‬יום‪ ,‬כתלות באתיולוגיה‪.‬‬
‫פרוגנוזה‪:‬‬
‫ללא טיפול‪ 90% ,‬מהמקרים מסתיימים במוות‪ ,‬השאר נשארים עם נזקים נוירולוגים קבועים‪ .‬עם טיפול התמותה‬
‫היא ‪ ,2-5%‬בקשישים וילודים זה ‪ .10-15%‬מבין אלו ששורדים‪ ,‬הנזק הכי נפוץ הוא פגיעה בשמיעה‪ ,‬שהיא לרוב‬
‫לא הפיכה‪ .‬ככל שמטפלים יותר מהר יש פחות פגיעה‪ .‬נזקים אחרים‪ :‬נזק לפרנכימה המוחית‪cerebral palsy ,‬‬
‫)הפרעות נוירולוגיות‪-‬מוטוריות קבועות(‪ ,‬בעיות למידה‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬עיוורון‪ ,‬הרניאציה של המח‪ ,‬הידרוצפלוס‪.‬‬

‫‪126‬‬

‫מניעה‪:‬‬
‫חיסון להמופילוס!‬
‫אם יש בן משפחה שחולה במנינגיטיס בגלל פנאומוקוק‪ ,‬אין צורך לתת טיפול מונע לבני המשפחה‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬
‫אם המחלה נגרמה בגלל מנינגוקוק‪ ,‬חייבים לתת טיפול מונע )ריפמפין(‪ .‬בהמופילוס יש לתת טיפול מונע לילדים‬
‫קטנים )בהנחה שלא חוסנו(‪ .‬אם הגורם האתיולוגי לא ברור )אבל זה נראה חיידקי(‪ ,‬יש לתת טיפול מונע אם יש‬
‫תמונה של מחלה מניגוקוקיאלית )פטכיות על העור(‪.‬‬
‫הצוות הרפואי צריך לשים מסכה כדי לא להדבק מהחולים‪.‬‬

‫‪127‬‬

‫‪ - IE -Infective Endocarditis‬ד"ר וובר‬
‫ב‪ IE-‬יש התרבות של מיקרואורגניזם באנדותל של הלב‪ ,‬בעיקר במסתמים‪ .‬נוצרות וגיטציות שהן גושים של‬
‫טסיות‪ ,‬פיברין‪ ,‬אורגניזמים ותאי דלקת‪ .‬לרוב הזיהום הוא במסתמי הלב‪ ,‬אך יכול להיות בכל חלק שמכיל‬
‫אנדותל בלב )‪ IE .(infective endarteritis‬יכולה להיות חריפה או תת‪-‬חריפה‪ ,‬במסתם נטיבי )‪ (NVE‬או פרוסטטי‬
‫)‪ .(PVE‬ללא טיפול המחלה תגרום למוות תוך ימים‪-‬חודשים‪.‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫אנדותל רגיל הינו עמיד להתיישבות חיידקים‪ .‬כאשר יש פגיעה באנדותל )או מסתם תותב( יש יצירת תרומבוס לא‬
‫בקטריאלי )‪ (NBTE‬ועליו מתיישבים חיידקים‪ .‬החיידקים מגיעים לדם דרך ריריות‪ ,‬עור או זיהומים מקומיים‪.‬‬
‫היווצרות ‪ IE‬תלויה גם בנזק אך גם בחיידק עצמו‪ ,‬ישנם חיידקים שלא יכולים ליצור ‪) IE‬כמו ‪ (E. coli‬ויש כאלו‬
‫שגורמים ל‪ IE-‬בשכיחות גבוהה )למשל סטפילוקוקוס אאורוס(‪.‬‬
‫אתיולוגיה‪:‬‬
‫‪ – NVE‬הגורם הכי הרבה הוא סטפילוקוקים )בעיקר אאורוס‪ ,‬אבל גם קואגולאז‪-‬שלילי(‪ ,‬סטרפטוקוקים )בעיקר‬
‫סוגים שונים של וירידנס; בעבר זה היה הגורם העיקרי(‪ ,‬אנטרוקוקים )ממע' העיכול(– שלושת הנ"ל מהווים ‪80%‬‬
‫מהמקרים‪ .‬קבוצת ‪– HACEK – hemophillus, actinobacillus, cardiobacterium, eikenella, kingella‬‬
‫גורמים ל‪ IE-‬שקשה לגדל בתרבית‪ .‬קיימים גורמים נוספים פחות שכיחים – פטריות‪ ,‬ברוסלה‪ Q-fever ,‬וכו'‪.‬‬
‫במזריקי סמים נפוצים חיידקים מהעור – בעיקר סטפילוקוקוס אאוראוס )‪ ,(70%‬אך גם חיידקים גראם שליליים‬
‫או אנאירוביים‪.‬‬
‫‪ – PVE‬מחלה המתפתחת חודש‪-‬חודשיים לאחר הניתוח )‪ (early‬נגרמת לרוב ע"י חיידקים שחדרו בניתוח‪2/3 :‬‬
‫מהמקרים נגרמים מסטפטוקוקים )בעיקר קואגולז‪-‬שלילי(‪ – Late .‬מחלה המתפתחת לאחר יותר מחודשיים‬
‫מהניתוח – האתיולוגיה היא כמו של ‪ ,NVE‬אך בעיקר סטפילוקוקים קואגולאז שלילי‪.‬‬
‫קליניקה‪:‬‬
‫הסימפטום הכי שכיח הוא חום‪ ,‬לאו דווקא מאוד גבוה‪ ,‬אבל מעל הנורמה )ב‪ 2/3-‬מהמקרים החום הוא עד ‪.(39‬‬
‫סימפטומים נוספים‪ :‬צמרמורות‪ ,‬כאבי גב תחתון‪ ,‬חולשה‪ ,‬כאבי שרירים‪/‬מפרקים‪ .‬הסימן הכי נפוץ זו אוושה‪.‬‬
‫אחרים‪) splinter hemorrhage :‬מופיע ב‪ 1/3 -‬מהמקרים(‪) roth spots ,‬ב‪ 10% -‬מהמקרים(‪osler node ,‬‬
‫)אריתמה‪/‬פפולות כואבות בכפות הידיים‪/‬אצבעות(‪) janeway lesions ,‬אכימוזות לא כואבות בגלל אמבולי(‪ .‬ככל‬
‫שהחולה מגיע יותר מאוחר‪ ,‬נראה את הסימנים האלו בשכיחות גבוהה יותר‪ .‬יכולים להיות גם סימנים‬
‫נוירולוגים‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫אבחנה עפ"י הקריטריונים של ‪ – duke‬קריטריונים שכוללים ממצאים קליניים‪ ,‬אקוקרדיוגרפיים ומעבדתיים‪.‬‬
‫בעזרת הקריטריונים אפשר לקבל תוצאה של אבחנה ודאית‪ ,‬אפשרית או נדחית )‪.(definite/possible/rejected‬‬
‫קריטריונים ראשיים )‪:(major criteria‬‬
‫‪ o‬תמונה מתאימה באקו )וגיטציות‪ ,‬מורסות ועוד(‬
‫‪ o‬תרביות דם חיוביות )‪ 2‬תרביות חיוביות בהפרש של ‪ 12‬שעות או ‪ 3‬בהפרש של לפחות שעה(‬
‫‪ o‬טיטר של סרולוגיה לקוקסיאלה ברונטי )‪(Q-fever‬‬
‫קריטריונים משניים )‪:(minor criteria‬‬
‫‪ o‬גורמי סיכון )מסתם תותב‪ ,‬משתמש בסמים ועוד(‬
‫‪ o‬סימנים בעור‪/‬צפורניים‬
‫‪ o‬חום‬
‫‪ o‬סימנים אימונולוגים )נק' רות או קשריות אוסלר(‬
‫‪ o‬תרביות חיוביות שלא עומדות בקריטריונים הראשיים‬
‫‪ o‬ממצא לא וודאי באקו‬
‫אבחנה ודאית נעשית ע"י ‪ 2‬קריטריונים ראשיים‪ 1 ,‬ראשי ו‪ 3 -‬משניים או ‪ 5‬משניים‪.‬‬
‫חולה עם ‪ 1‬ראשי ואחד משני או ‪ 3‬משניים נותן אבחנה אפשרית‪ .‬מכיוון שהסיכונים של ‪ IE‬הם גבוהים‪ ,‬לרוב‬
‫נטפל גם באנשים שהם באבחנה אפשרית‪.‬‬
‫דוחים את האבחנה כאשר יש גורם אחר שמסביר את הממצאים )למשל ‪ ,(SLE ,UTI‬במצב שהחולה משתפר תוך‬
‫‪ 4‬ימים של טיפול אנטיביוטי )ב‪ IE-‬נצפה להחלמה איטית יותר(‪ ,‬במצב בו החולה לא מתאים לאף קריטריון או‬
‫שבמסתם שהוצא בניתוח לא רואים אף גורם פתוגני )אם גודל תוך ‪ 4‬ימים מהניתוח(‪.‬‬

‫‪128‬‬

‫תרביות דם‬
‫תרביות הדם הינן קריטיות לאבחון ולטיפול ב‪ .IE-‬אם החולה במצב יציב עדיף לחכות לתוצאות התרביות לפני‬
‫הטיפול‪ .‬אם הוא לא יציב המודינמית או מראה סימני אי ספיקת לב מטפלים‪ ,‬אבל רק לאחר לקיחת תרביות!‬
‫לוקחים ‪ 3‬סטים בהפרשי זמן של שעה )שכ"א מורכב מבקבוק אירובי ואנאירובי(‪ .‬אם החולה לא יציב ניתן‬
‫לצמצם את הפרשי הזמן‪.‬‬
‫‪:Culture-negative IE‬‬
‫תרבית שלילית יכולה להתקבל בגלל שהחולה קיבל אנטיביוטיקה לפני ההפנייה לבי"ח‪ ,‬בגלל שה‪ IE-‬נגרם בגלל‬
‫חיידק שקשה לגדל אותו )קבוצת ‪ ,HACEK‬קוקסיאלה‪ (tropheryma whippeli, abiotrophia ,‬או בגלל שהגורם‬
‫הוא פטרייתי‪ .‬ב‪ 5-10% -‬מהמקרים הגורם אינו ידוע )אחוז מקרים אלו יורד בגלל שימוש ב‪.(PCR-‬‬
‫למעט תרביות‪ ,‬אפשר לעשות גם מבחנים סרולוגיים )לברוסלה‪ ,‬ברטונלה ]‪ [cat-scratch disease‬או‬
‫קוקסיאלה}‪) PCR ,({Q-fever‬לפי ‪ (16S RNA‬או צביעות מיוחדות בפתולוגיה‪.‬‬
‫אקו‪:‬‬
‫ניתן לבצע בדיקת ‪ TTE‬או ‪ .TEE‬הרגישות של ‪ TTE‬היא רק ‪ 65%‬לעומת ‪ TEE‬שהרגישות שלה היא ‪ .90%‬לרוב‬
‫מתחילים ב‪ ,TTE-‬אם התוצאה חיובית מתקבלת אבחנה‪ .‬אם התוצאה שלילית אצל חולה עם סיכוי קליני קטן‬
‫ניתן לשלול מחלה‪ ,‬אבל אם יש סיכוי גבוה )‪ ,(high clinical suspicion‬מבצעים ‪ .TEE‬אם התוצאה חיובית‬
‫מתקבלת אבחנה‪ ,‬אם התוצאה שלילית ועדיין יש חשד גבוה )למשל‪ ,‬תרביות חיוביות(‪ ,‬ניתן לבצע את הבדיקה‬
‫שוב לאחר מספר ימים )יתכן והחולה הגיע מהר ועדיין לא צמחו וגיטציות(‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫בגלל שקשה לאנטיביוטיקה לחדור לוגיטציות‪ ,‬הטיפול צריך להיות ‪ ,IV‬לאורך זמן ובמינון בקטריוצידי‪ .‬חשוב‬
‫מאוד לעשות בדיקות לרגישות של החיידק‪ .‬הטיפול הוא לרוב לפחות ‪ 4‬שבועות‪ ,‬כתלות בחיידק‪ .‬חיידקים רגישים‬
‫לפניצילין‪ ,‬כמו סטרפ' וירידנס‪ ,‬סטרפ' ‪) bovis‬קשור למחלת מעי הגס – פוליפים ו‪ ,(CRC-‬מטפלים רק עם‬
‫פניצילין ‪ G‬במשך ‪ 4‬שבועות במינון מקסימלי אפשרי )‪ 18-24‬מיליון יחידות ביום‪ ,‬בדר"כ ‪ 6‬פעמים ביום( או‬
‫צפטריאקסון )צפלוספורין דור ‪ .(3‬בסטרפ' וירידנס ניתן לטפל בטיפול משולב עם גנטמיצין במשך שבועיים בלבד‪.‬‬
‫בחיידקים עמידים חלקית לפניצילין מטפלים עם פניצילין וגנטמיצין במשך שבועיים ועוד שבועיים רק עם‬
‫פניצילין‪ .‬חיידקים עמידים לחלוטין או אנטרוקוקים מטופלים באופן משולב במשך ‪ 4-6‬שבועות‪ .‬בסטפ' מטפלים‬
‫באוקסצילין או פלוקסצילין )‪ (lacatamse resistant penicillin‬ולפעמים בשבועיים הראשונים עם גנטמיצין‪.‬‬
‫חיידקים של ‪ early-PVE‬לרוב עמידים למתיצילין‪ ,‬ולכן נותנים ונקומיצין‪ ,‬גנטמיצין וריפמיצין )גנטמיצין‬
‫בשבועיים הראשונים בלבד(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫אינדיקציות לניתוח‪:‬‬
‫‪ CHF‬שאינו ניתן לשליטה גם לאחר טיפול תרופתי ב‪IE-‬‬
‫מסתם תותב לא יציב‬
‫בקטרמיה שממשיכה למרות טיפול אנטיביוטי‬
‫סטפ' אאורס עם מסתם תותב‬
‫זיהום שמתפשט מעבר למסתם‬
‫וגטציות מעל ‪ 10‬מ"מ‬
‫פרוגנוזה‪:‬‬
‫אחוזי התמותה‪:‬‬
‫‪ – NVE‬עם חיידקים רגישים – ‪10-15%‬‬
‫משתמשי סמים – ‪10-15%‬‬
‫‪ NVE‬עם סטפ' אאורוס – ‪30-45%‬‬
‫‪ – late-PVE‬כ‪10-20% -‬‬
‫‪40-50%– early-PVE‬‬
‫מניעה‪:‬‬
‫חולים בסיכון גבוה – חולים עם ‪ IE‬בעבר ואנשים עם מסתם תותב ‪.‬‬
‫חולים בסיכון בינוני – ‪.MVP – mitral valve prolapse‬‬

‫‪129‬‬

‫רפואת מטיילים ‪ -‬פרופ' פוטסמן‬
‫רפואת מטיילים היא חלק מענף המחלות הזיהומיות‪ .‬המטרה היא למנוע מחלות אצל מטיילים‪,‬‬
‫לטפל במחלות תוך כדי ואחרי הטיול‪ ,‬ולטפל במחלות של מהגרים ופליטים שמגיעים לארץ‪.‬‬
‫האתגר הוא בכך שיש עליה בתעבורה ברחבי העולם‪ ,‬עליה בביקור במדינות חדשות‪ ,‬והגעה מהירה‬
‫ליעד‪ .‬מטוסים ומטיילים מעבירים מחלות‪ ,‬יתושים וכו'‪ .‬מטיילים חשופים לסכנות רבות‪ ,‬כולל‬
‫התקפי לב‪ ,‬תאונות דרכים‪ ,‬התחשמלות‪ ,‬מחלת גבהים‪ ,‬בעיות רפואיות בזמן הטיסה וכו'‪.‬‬
‫‪ 100,000‬מטיילים לארץ טרופית – ‪ 50%‬יהיו חולים‪ 8% ,‬יראו רופא‪ 5% ,‬יהיו מרותקים למיטה ו‪-‬‬
‫‪ 1‬ימות‪ 8% .‬מהם יגישו תביעה לחברת הביטוח‪ 2% ,‬יצטרכו טיפול חרום‪ 0.2% ,‬יאושפזו‪.‬‬
‫סיבות עיקריות לתמותה‪:‬‬
‫‪ o‬מחלה קרדיווסקולרית‬
‫‪ o‬תאונה או טראומה‬
‫‪ o‬מחלות זיהומיות‬
‫לעיתים תקופת הדגירה ארוכה ולכן המטייל יכול לחזור ולחלות רק בארץ‪.‬‬
‫רפואה מונעת מתבססת על הוראות קבע‪ ,‬המלצות לחיסונים )לפי האתר‪ ,‬היעד‪ ,‬והעונה(‪ ,‬הוראות‬
‫לאן לפנות תוך כדי הטיול‪ .‬כתובות קעקע וטיפולי שיניים תוך כדי הטיול יכולים לגרום למחלות‪.‬‬
‫כדי לתת המלצות למטייל יש לקבל מידע‪ ,‬הכשרה מתאימה‪ ,‬עידכונים‪ ,‬ניסיון‪ .‬בנוסף חשוב לתעד‬
‫את כל המקרים וללמוד מהם‪.‬‬
‫דוגמאות‪:‬‬
‫‪ o‬בת ‪ 25‬חזרה משהות של שנה באמסטרדם‪ .‬במשך ‪ 3‬חודשים מאז חזרתה סבלה מנגעים‬
‫בפה‪ .‬בבדיקה – פצעים ורבדים לבנים על הלשון והחיך‪ .‬החולה נמצאה חיובית לסיפיליס‬
‫וטופלה בפניצילין עם שיפור ניכר‪.‬‬
‫‪ o‬משפחה בת ‪ 3‬נפשות נסעה להודו לחצי שנה‪ .‬בהודו קיימת מלריה לאורך כל השנה‪ ,‬בעיקר‬
‫בעונת הקיץ‪ ,‬אך כיוון שנסעו בחורף לא טופלו בטיפול מונע למלריה‪ .‬בדרכם חזרה עצרו‬
‫בבומביי ונדבקו במלריה מיתושים‪.‬‬
‫‪ o‬עובד בנמל חיפה נדבק במלריה ממטען שהגיע מאפריקה‪.‬‬
‫‪ o‬בת ‪ 24‬בהריון הגיעה עם כאבי ראש והפרעות ראיה בעין ימין‪ .‬היא אובחנה כחולה ‪MS‬‬
‫וטופלה בסטרואידים‪ .‬לאחר שבועיים נראה טפיל בלשכה הקדמית של העין‪ .‬לפני שנתיים‬
‫טיילה בתאילנד וסבלה מנגע מגרד בעכוז עם כאבים וטופלה ב‪ .NSAIDS-‬הטפיל היה‬
‫גנתוסטומה‪ ,‬ובגלל שהייתה בהריון החליטה להפסיק את ההריון ולטפל באנטיביוטיקה‪.‬‬
‫קדחת דנגי היא מחלה ויראלית המוראגית‪ ,‬שנפוצה מאוד במטיילים ישראלים‪ .‬קיימים ‪ 4‬זנים‬
‫ועד כה לא הצליחו לפתח חיסון כנגדם‪ .‬כאשר חולה נדבק בפעם השנייה המחלה קשה יותר ויכולה‬
‫להיות קטלנית‪.‬‬
‫באופן תקופתי מוציאים ‪ guidelines‬למטיילים‪ .‬אתרים חשובים‪:‬‬
‫‪www.istm.org‬‬

‫‪www.who.int/ith‬‬
‫חיסונים נפוצים – ‪ ,HAV‬קדחת מוח יפנית‪ ,‬כלבת‪) yellow fever ,‬חיסון מחייב במדינות רבות(‪,‬‬
‫פוליו‪.‬‬
‫חשוב להדריך לגבי מזון‪ ,‬שתיית מים‪ ,‬מניעת עקיצות חרקים‪ ,‬שחיה במקווי מים‪ ,‬תרופות‬
‫חשובות‪ ,‬טיפול מונע למלריה‪ ,‬טיפול בשלשולים‪ ,‬צלילה‪.‬‬

‫‪130‬‬

‫‪ - Quinolones‬פרופ' רז‬
‫אנטיביוטיקה בבתי חולים מהווה ‪ 1/3‬מהתקציב‪ .‬כל חולה שלישי מקבל טיפול אנטיביוטי בבית‬
‫החולים‪ ,‬חלקם בעקבות זיהום נוזוקומיאלי‪.‬‬
‫שימוש מופרז באנטיביוטיקה גורם לעמידויות‪ ,‬תופעות לוואי‪ ,‬עלות טיפול גבוהה‪ .‬חום אינו מעיד‬
‫על צורך באנטיביוטיקה‪.‬‬
‫קווינולונים היא קבוצה חשובה של אנטיביוטיקות בקטריצידיות‪ .‬הקווינולונים הראשון היה‬
‫‪ ,(1964) Nalidixic acid‬אך כיום היא לא בשימוש בעקבות עמידות‪ .‬ממנה התפתחו קווינולונים‬
‫ישנים‪ ,‬ובשנות ה‪ 70-‬קווינולונים חדשים – ‪ .Fluoroquinolones‬הנפוצים בקב' זו הם‬
‫‪ ciprofloxacin‬ו‪ .ofloxacin-‬בשני האחרונות פותחו תרופות חדשות נוספות מקבוצה זו –‬
‫‪ Levofloxacin‬ו‪ ,moxifloxacin-‬אך הם פחות בשימוש בישראל‪.‬‬
‫מנגנון הפעולה‬
‫בניגוד ל‪ -β-‬לקטמים‪ ,‬קווינולונים פועלים על האנזים ‪ ,gyrase‬אשר חשוב בבניית ה‪ DNA-‬לאנזים‬
‫זה יש ‪ 2‬תת סוגים – ‪ A‬ו‪ ,B-‬והקווינולונים מעכבים את האנזים ופוגעים בסינתזת ה‪ .DNA-‬תוך‬
‫‪ 15‬שנים מתחילת השימוש חלק מהחיידקים פיתחו מנגנוני עמידות‪.‬‬
‫‪ Fluoroquinolones‬יעילים כנגד חיידקים גראם שליליים וחלק גדול מחיידקי גראם חיובי‪ .‬הם‬
‫יעילים כנגד פסאודומונס )גראם שלילי(‪ ,‬וניתנים לשימוש ‪ PO‬או ‪.IV‬‬
‫החיידקים הרגישים מאוד )‪ (MIC<2ug/ml‬הם סטפילוקוקים )קואגולאז חיובי ושלילי(‪,‬‬
‫‪) N.meningitides‬בעיקר לטיפול מונע במשפחה של חולה‪ ,‬לחולה עצמו נותנים טיפול אחר בגלל‬
‫חדירה לא טובה ל‪) Moraxella catarrhalis ,(BBB-‬שייך למשפ' ה‪ ,(Neisseria-‬אנטרובקטריה –‬
‫‪ ,e.coli‬קלבסיאלה‪ ,‬פרוטאוס‪ ,‬סלמונלה‪ ,‬שיגלה‪ ,‬פסאודומונאס‪.‬‬
‫חיידקים בעלי רגישות בינונית – סטרפטוקוקים )‪ ,β ,α‬וגאמא המוליטיים(‪ ,‬ו‪,N.gonococci-‬‬
‫מיקופסלמה‪ ,‬קלמידיה‪ ,‬ריקציה‪..‬‬
‫חיידקים עמידים – גראם חיוביים – קלוסטרידיום‪ ,‬ליסטריה‪ ,‬ברוסלה‪ ,‬ו‪Treponema -‬‬
‫‪) , pallidum‬סיפיליס(‪ .‬חיידקים אנאירוביים‪.‬‬
‫קווינולונים הם בשימוש נרחב גם בקהילה וגם בבית החולים‪ ,‬משום שניתן לתת אותם גם ‪ PO‬וגם‬
‫‪.IV‬‬

‫פיתוח עמידות‬
‫מוטציות כרומוזומאליות ששמשפיעות על פעילות ה‪ ,gyrase-‬ירידה בחדירות האנטיביוטיקה‬
‫לתאי החיידק ופלסמידים שעוברים בין החיידקים‪.‬‬
‫קונטראאינדיקציות יחסיות‬
‫‪ o‬ילדים‬
‫‪ o‬נשים בהריון‬
‫בניסויים בבעלי חיים נמצאו נזקי גדילה בעקבות פגיעה בסחוס‪ ,‬אך עד כה הנזק לא תואר בבני‬
‫אדם ויש ילדים רבים שקיבלו קווינולונים משום שזו התרופה היחידה שהחיידק בו חלו היה רגיש‬
‫לקווינולונים )לדוגמא ‪ ,(CF‬או נשים שלא ידעו שהן בהריון וטופלו בקווינולונים‪.‬‬
‫‪New quinolones‬‬
‫הם תרופות רספירטוריות משום שמכסות כמעט את כל הפתוגנים שיכולים לגרום למחלות‬
‫ריאתיות‪ .‬אלו תרופות יקרות עם עליה בפיתוח עמידויות‪ .‬לכן תרופות אלו לא מצויות כיום בארץ‬
‫בסל הבריאות והן ניתנות רק במקרים מאוד מיוחדים )לדוגמא דלקות ריאות מאוד קשות(‪.‬‬
‫כיום רואים חולים שקיבלו קווינולונים בחודשים האחרונים ופיתחו עמידויות‪ .‬לכן ממליצים‬
‫לאנשים שקיבלו קווינולונים בחודשים האחרונים להתחיל באנטיביוטיקה אחרת בזיהום הבא עד‬
‫שמתקבלת תשובה של רגישויות החיידק‪.‬‬

‫‪131‬‬

‫אמינוקליקוזידים ו‪polymixines-‬‬
‫אמינוגליקוזידים‬
‫תכשירים בקטריצידים מאוד ותיקים‪ .‬כיום בשימוש נרחב נמצאים גנטמיצין ואמיקצין‪ .‬הספיגה‬
‫אינה טובה ולכן התרופות ניתנות ‪ IV‬או בנרות או חוקנים‪.‬‬
‫אמינוגליקוזידים הם בעלי פעילות בקטריוצידית תלוית מינון‪ ,‬בניגוד ל‪ - β-‬לקטמים שהם תלויי‬
‫זמן‪ .‬הם בעלי פעילות סינרגיסטית עם פניצילינים וצפלוספורינים‪.‬‬
‫אנטרוקוקוס עמיד לפניצילין‪ ,‬אך זהו טיפול בקטריוסטטי‪ .‬בטיפול באנדוקרדיטיס יש לתת טיפול‬
‫בקטריוצידי‪ ,‬ולכן הטיפול הניתן הוא משולב – פניצילין מחורר את הממברנה וגנטמיצין חודר‬
‫ומשפיע על המיטוכונדריות‪ .‬טיפול דומה ניתן גם לסטרפטוקוקים‪.‬‬
‫השימוש מוגבל בעיקר לבתי חולים בגלל דרך המתן‪ ,‬ולכן התפתחו פחות עמידויות‪.‬‬
‫ההשפעה היא העיקר על מתגים גראם שליליים )כולל פסאודומונאס(‪ ,‬פרזיטים‪ ,‬שחפת‪.‬‬
‫יש משחות לטיפול מקומי‪ .‬החדירה לכליות )דלקות בדרכי השתן( ולאוזן היא טובה מאוד‪ ,‬אך‬
‫החדירה לריאות‪ ,‬ל‪ CSF-‬לאזורים אנאירוביים )אבצסים( היא נמוכה‪.‬‬
‫תופעות טוקסיות – נפרוטוקסיות‪ ,‬אוטוטוקסיות )כולכאה ומע' וסטיבולרית(‪ .‬הנזק יכול להיות‬
‫הפיך או לא הפיך ולא ניתן לחזות זאת מראש‪ ,‬דבר המגביל את השימוש‪.‬‬
‫תופעות לא נפוצות )שנפוצות באנטיביוטיקות אחרות( – אין פלביטיס‪ ,‬אין אלרגיה‪ ,‬אין כאב במתן‬
‫‪ ,IM‬אין רגישות לשמש‪ .‬יש לקח בחשבון את גיל החולה משום שהתפקוד הכלייתי ירוד וחולים‬
‫מוגרים בד"כ נוטלים תרופות נוספות )שיכולות להחמיר את התפקוד הכלייתי(‪ .‬גורמים נוספים‬
‫שמגבירים נפרוטוקסיות – היפוולמיה‪ ,‬אצידוזיס‪ ,‬היפוקלמיה‪ ,‬היפומגנזמיה‪ ,‬מתן מנות מרובות‬
‫של האנטיביוטיקה לאורך היום‪ .‬עדיף לתת מנה אחת מרוכזת שהיא יותר יעלה ופחות טוקסית‪,‬‬
‫משום מינון גבוה הוא יותר יעיל‪ .‬את ריכוז התרופה בדם בודקים לפני מתן המנה הבאה )ריכוז‬
‫שפל( או אחרי מתן המנה הבאה )ריכוז שיא(‪ .‬ככל שרמת השיא גבוהה יותר הפעילות‬
‫הבקטריצידית טובה יותר‪ ,‬וככל הרמת השפל נמוכה יותר ההשפעה הטוקסית נמוכה‪ .‬אם החיידק‬
‫מקבל מנה חזקה הפעילות התרפויטית ממשיכה למרות שהמנה בדם יורדת ורמת השפל נמוכה‪,‬‬
‫והתרופה פחות ציטוטוקסית‪.‬‬
‫התרופות מאוד זולות‪.‬‬
‫‪Polymixines‬‬
‫השימוש בתרופות הופסק לפני ‪ 50‬שנה‪ ,‬אך כיום הוא הוחזר לשימוש בגלל שכיום יש חיידקי‬
‫פסאודומונאס ואצינובקטריה‪ ,‬שרגישים רק לתרופה זו‪.‬‬
‫כיום משתמשים ב‪ Colistin-‬ששייך לקב' ‪ B‬ו‪ .E-‬התרופה נפרוטוקסית ונוירוטוקסית‪.‬‬

‫‪132‬‬

‫זיהומי דרכי השתן ‪ - UTI -‬ד"ר רז‬
‫‪ UTI‬מחולק למחלה הנרכשת בקהילה ולמחלה הנרכשת בבי"ח )‪ – nosocomial‬ארוע שהחל מעל ‪ 48‬שעות לאחר‬
‫אשפוז החולה בבי"ח(‪ ,‬החשיבות היא בכך שמדבור בחיידקים שונים‪ ,‬פתוגנזה שונה וטיפול שונה‪ .‬זיהום‬
‫נוזוקומיאלי נגרם בד"כ מקטטר שנשאר זמן רב בגוף‪ .‬בשיעור זה נדבר רק על ‪ UTI‬שנרכש בקהילה‪.‬‬
‫הזיהום מחולק לזיהום בילדים‪ ,‬גברים ונשים )צעירות ובתקופת המנפאוזה(‪ .‬נדון בעיקר ב‪ UTI-‬בנשים‪.‬‬
‫אפידמיולוגיה‪:‬‬
‫בקטריאוריה הרבה יותר שכיחה בנשים‪ ,‬למעט בילדים מתחת לגיל שנה אז המחלה נפוצה יותר בבנים )בגלל‬
‫שכיחות יותר גבוהה של מומים מולדים(‪ .‬בנשים שכיחות בקטריאוריה היא כ‪) 3% -‬בגברים השכיחות היא כמעט‬
‫‪ .(0%‬לאחר הפסקת הוסת השכיחות עולה ל‪ ,30% -‬ובגברים השכיחות עולה בגלל בעיות בפרוסטטה החל מגיל‬
‫‪ .40‬בזקנים סיעודיים המחלה מאוד נפוצה‪.‬‬
‫‪ UTI‬היא מכלול של מחלות שונות בעלות פתופיזיולוגיה שונה‪ ,‬בהתאם לאוכלוסיה‪.‬‬
‫‪ UTI‬היא המחלה הבקטריאלית הכי נפוצה אצל נשים‪ 10-20% .‬מהנשים יסבלו מ‪ UTI-‬לפחות פעם בחיים ו‪6% -‬‬
‫יסבלו מזיהומים חוזרים‪.‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫יש שלושה מסלולים עיקריים של הגעת חיידקים לדרכי השתן‪:‬‬
‫‪ – ascending route .1‬יש קולוניזציה של הרקמה הפריאורטרלית )‪ ,(periurethral‬שממשיכה לשלפוחית השתן‬
‫ויכולה לעלות משם לכליה )‪ .(pyelonephritis‬לרוב הזיהום מתיישב בשלפוחית השתן ואז זו מחלה מעיקה אך לא‬
‫מסוכנת )‪.(cystitis‬‬
‫‪ – Hematogenous route .2‬החיידק מגיע דרך הדם‪ .‬התופעה מאוד נפוצה ב‪ ,IE-‬בה נשלחים קרישים מזוהמים לכל‬
‫הגוף‪ .‬המקרה נפוץ זה בזיהום של קנדידה שפוגע בכליה בשכיחות מאוד גבוהה‪.‬‬
‫‪ - lymphatic route .3‬נדיר‪.‬‬
‫חיידקים‪:‬‬
‫החיידקים הכי נפוצים הם ‪) E. coli‬סוגים ‪ .(6 ,4 ,7 ,1‬חיידקים אלו הם ‪ uropathogenic‬ויש להם גורמים‬
‫אלימות )‪ (virulence factors‬שמאפשרים לחיידק להיצמד לדרכי השתן לגרום לזיהום שם‪ .‬על הקפסולה יש ‪LPS‬‬
‫)אנטיגן ‪ (O‬ושערות )‪ .(fimbriae/pili‬השערות מאפשרות לחיידק להיצמד לאפיתל )בעזרת רצפטורים ספציפיים(‬
‫ולא להישטף בזרם השתן ובפריסטלטיקה של האורטרה‪ .‬החיידק מפריש אקסוטוקסינים )למשל ‪(hemolysin‬‬
‫שמגינים עליו‪ .‬ההצמדות לאפיתל )‪ (adherance‬היא השלב הראשון בזיהום‪ .‬גורם הסיכון העיקרי בנשים צעירות‬
‫ל‪ UTI-‬הוא יחסי מין‪ .‬סוג השערות משפיע על היכולת של החיידק להגיע לכליה )כדי להגיע לכליה צריך ‪Type P‬‬
‫‪ ,(pili‬לכן רוב החיידקים לא מגיעים לכליה‪ .‬יש גם תלות בסוג הדם ובגורמים גנטיים אחרים‪ .‬יש רצפטור בשם‬
‫)‪ globoseries glycolipid (gal-gal‬שדרכו החיידקים נקשרים לאפיתל‪ .‬ככל שלאישה יהיו רצפטורים הסיכון‬
‫להידבק עולה‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמים מגינים על דרכי השתן‪:‬‬
‫אוסמולריות ו‪ pH-‬השתן‬
‫חלבון ‪ tamm-horsfall‬שמופרש ב‪ TAHL-‬שמכיל ‪ mannose‬שנדבק לחיידק ולא מאפשר לו להדבק לאפיתל‬
‫נוזל פרוסטטי‬
‫רמות סוכר נמוכות )כאשר יש הרבה סוכר‪ ,‬יש יותר סיכוי לזיהומים(‬
‫הטלת שתן מנקה את דרכי השתן )ככל שמתאפקים יותר‪ ,‬יש יותר סיכוי לזיהומים(‬
‫פרהדיספוזיציה גנטית‬
‫אין נוגדנים בשתן ולכן אין אפשרות לפתח חיסון ל‪.UTI-‬‬
‫אנומליות בדרכי השתן‬
‫חסימות‪ ,‬אבנים ורפלוקס מאפשרים את הכניסה‪ ,‬הדבקות והתפשטות החיידקים‪ .‬אצל אנשים עם הגורמים הנ"ל‬
‫יכול להיות ‪ UTI‬גם בלי גורמי אלימות של החיידק‪ .‬ולכן אצל נשים‪ ,‬צעירות‪ ,‬בריאות ‪ UTI‬יגרם מ‪-‬‬
‫‪ .uropathogenic E. coli‬לעומת זאת אצל אנשים עם חסימות הגורמים העיקריים יהיו פרוטאוס ופסאודומונאס‪.‬‬
‫זיהומים בחיידקים הללו יחשידו לבעיה בדרכי השתן‪.‬‬

‫‪133‬‬

‫אבחנה‪:‬‬
‫הסימן הספציפי ביותר לציסטיטיס הוא כאב מעל הפוביס )‪ .(supra-pubis tenderness‬חלק גדול מהפעמים‬
‫הזיהומים יכולים להיות אסימפטומטיים‪ .‬סימפטומים נוספים‪ :‬צריבה במתן שתן‪ ,‬תכיפות במתן שתן‪.nocturia ,‬‬
‫אם הזיהום מגיע לכליה בד"כ יש חום‪ ,‬צמרמורות וכאבי מותניים‪.‬‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫אבחנה סופית היא ע"י בדיקת שתן‪ .‬שיטות לאיסוף שתן‪:‬‬
‫‪ – midstream clean catch urine‬אוספים שתן מאמצע הזרם לאחר ניקוי האזור‪ .‬לא לוקחים מהזרם הראשון כי‬
‫לרוב הוא יהיה מזוהם בגלל חיידקים באזור הפריאורטרלי שהגיעו מהנרתיק‪ .‬עדיף לעשות את הדגימה מהשתן‬
‫הראשון של הבוקר‪ ,‬משום שהוא הכי מרוכז בחיידקים‪ .‬זו הבדיקה הכי נפוצה‪ ,‬אבל היא מאוד תלויה בביצוע נכון‬
‫)בילדות קטנות‪ ,‬נשים זקנות או שמנות זה בעייתי(‪ .‬בגברים )בעיקר כאלו שעברו מילה( לא חשוב שזה יהיה שתן‬
‫מאמצע הזרם‪ .‬זוהי השיטה הכי נוחה ופשוטה‪.‬‬
‫‪ – One way catheterization‬הבדיקה יותר אמינה‪ ,‬אבל יש סיכון לסיבוך של זיהום יטרוגני‪.‬‬
‫‪ – SPA – supra-pubic aspiration‬בעיקר בילדים בהם יש בעיה בשמירת שתן‪ .‬מכניסים מחט באמצע הדרך בין‬
‫הפוביס לטבור‪ .‬בדיקה זו אמינה מאוד כי הזיהום היחיד יכול להיות אם לא עשינו חיטוי כמו שצריך‪ ,‬אחרת‪ ,‬כל‬
‫חיידק הוא פתולוגי‪.‬‬
‫שיטות לבדיקת השתן )שתן לכללית(‪:‬‬
‫‪ .1‬בדיקה מיקרוסקופית של סדימנט – מחפשים בעיקר לויקוציטים וכד"א‪ – Pyuria .‬נוכחות מעל ‪ 6‬לויקוציטים‬
‫בשדה של מיקרוסקופ‪ .‬נוכחות ‪ pyuria‬הכרחית להגדרה של ‪) UTI‬למעט בחולה נויטרופני(‪ .‬פיוריה אינה מעידה‬
‫הכרח על ‪ ,UTI‬משום שאבנים‪ ,‬זיהומים במע' המין‪ TB ,‬ועוד יגרמו לפיוריה‪ .‬ב‪ 60%-‬מהמקרים יש המטוריה‬
‫)מיקרוסקופית או מאקרוסקופית‪ .‬המטוריה שלא נעלמת אחרי טיפול חשודה לאבנים או ממאירות(‪ .‬מידת‬
‫הפיוריה נמצאת בקורלציה למידת הזיהום‪.‬‬
‫‪ – Dipstick .2‬מאפשר לאבחן נוכחות לויקוציטים‪ ,‬כד"א וחיידקים בשתן‪ .‬בודקים ‪,LE- leukocyte esterase‬‬
‫ניטריטים וחלבון‪/‬דם ע"י שינויים בצבע הסטיק‪.‬‬
‫ניטריט )‪ (nitrite‬בנוכחות מתגים גרם )‪ (-‬הוא הופך לניטרט )‪ (nitrate‬ומשנה את צבע הסטיק‪ .‬נדיר שיש ‪false‬‬
‫‪ ,positive‬אבל יכול להיות ‪ false negative‬בגלל קוקים גרם )‪) (+‬למשל אנטרוקוקים(‪ pH ,‬חומצי מאוד )למשל‬
‫בגלל לקיחת ויטמין ‪ ,(C‬בגלל שאין ריכוז מספיק של השתן )לכן מומלץ לבצע את הבדיקה בשתן ראשון על‬
‫הבוקר( או בגלל טיפול אנטיביוטי קודם‪.‬‬
‫‪ LE‬הוא אנזים בלויקוציטים שמשנה את צבע החומר שבסטיק‪ False negative .‬יכול להיגרם בעיקר בריכוז נמוך‬
‫של השתן והחמצה של השתן‪.‬‬
‫נוכחות רק של דם אינה אופיינית ל‪ ,UTI-‬וזו תופעה שבד"כ מלווה גם ב‪ LE-‬וניטריטים חיוביים‪.‬‬
‫הסטיק הוא יעיל כמו מיקרוסקופ‪ ,‬אבל הוא יותר מהיר‪ .‬בנשים בהריון חייבים לעשות גם סטיק וגם מיקרוסקופ‬
‫כדי לא להסתכן לסיבוכים בהריון‪.‬‬

‫רגישות‬

‫סגוליות‬

‫ניטריטים‬

‫‪30-80%‬‬

‫‪90-100%‬‬

‫‪LE‬‬

‫‪70-94%‬‬

‫‪64-80%‬‬

‫‪ + LE‬ניטריטים‬

‫‪60-90% 70-100%‬‬

‫‪ – Significant bacteruria‬בקטראוריה משמעותית )מעל ‪ 105‬חיידקים למ"ל(‪ .‬ערך זה מפריד בין זיהום של‬
‫הדגימה ל‪ .UTI-‬כיום יודעים שיכול להיות ‪ UTI‬גם בריכוז של פחות מ‪.105 -‬‬
‫פרוטאוס מירביליס יכול לגרום ל‪ .UTI-‬הוא מפריש אוראז שמפרק אוראה וגורם להבססה של השתן‪ ,‬ולכן הוא‬
‫יכול לגרום לשקיעת הסידן ולהיווצרות אבנים‪ .‬לכן כאשר מזהים פרוטאוס חייבים לטפל באבנים‪ .‬הבעיה עם‬
‫אבנים זה שהחיידקים מתיישבים עליהן ואז אי‪-‬אפשר להפטר מהם‪.‬‬
‫‪– Staph. Saprofiticus‬‬
‫חשוב לקבל את מספר החיידקים )מספר מושבות ‪ .(cfu/ml‬הרגישות של המעבדות היא ‪ 1000‬מושבות למ"ל‪.‬‬
‫חולה עם קליניקה מתאימה וכמות כזאת של מושבות תאובחן עם‪ ,acute urethral syndrome -‬כלומר החיידקים‬
‫ממוקמים באורטרה‪ ,‬וכמותם נמוכה יותר‪ .‬ערכים של ‪ 105‬ומעלה יעידו על זיהום של שלפוחית השתן‪ .‬בגברים‬
‫כמות של ‪ 1000‬מעידה על ‪.UTI‬‬
‫‪ – Mixed infection‬צמיחה של יותר מחיידק אחד בדגימה‪ .‬קורה ב‪ 5% -‬מהמקרים‪ .‬לרוב מניחים שזהו זיהום‬
‫של הדגימה‪ ,‬אבל אם צמחו שני חיידקים שהם פתוגנים לדרכי השתן‪ ,‬צריך לחשוב על זיהום משולב‪ .‬זיהום של ‪3‬‬
‫‪134‬‬

‫חיידקים יעיד בהכרח על זיהום‪.‬‬
‫ב‪ SPA-‬כל צמיחה של חיידק היא משמעותית ולכן חייבים להודיע למעבדה על מקור הדגימה‪ .‬עד ‪ 1000‬קוקים‬
‫חיוביים יכול להיות זיהום מהעור‪.‬‬
‫אם הזיהום ממוקם בשלפוחית ) ‪ (cystitis‬או באורטרה )‪ (urethritis‬המחלה תוגדר כ‪ lower UTI-‬והאבחנה‬
‫ביניהם תעשה עפ"י כמות המושבות )סימפטומים אלו דומים גם לסימפטומים של וגיניטיס(‪ .‬אם הזיהום הוא‬
‫כלייתי המחלה תוגדר כ‪ .pyelonephritis-‬מחלה בנשים צעירות ללא סיבוכים או מחלות רקע – ‪,uncomplicated‬‬
‫מחלה בנשים מבוגרות עם סיבוכים ומחלות רקע – ‪ .complicated‬המחלות ה‪ uncomplicated-‬מאפיינות נשים‬
‫צעירות‪ ,‬לרוב זיהום ב‪ ,E.coli-‬אין עמידות לאנטיביוטיקה‪ ,‬ויש תגובה לקורס קצר של טיפול‪ .‬חולה ‪complicated‬‬
‫כולל גברים‪ ,‬חולות מבוגרות )לאחר המנפאוזה(‪ ,‬חולים עם אנומליות של דרכי השתן‪ ,‬חולים מאושפזים‪ ,‬לעיתים‬
‫נדרש טיפול ‪ IV‬או טיפול ממושך‪ ,‬טווח הפתוגנים רחב‪.‬‬
‫קלמידיה וגונוראה שהן מחלות מין‪ ,‬יכולות לגרום ל‪.urethritis-‬‬
‫סימפטומים של ‪ lower UTI‬כוללים גם רגישות באזור הפוביס – זהו מצב שקיים רק ב‪ 10%-‬מהמקרים‪ ,‬אך הוא‬
‫מאוד ספציפי‪ .‬הפרשות וגינאליות לרוב שוללות ‪.UTI‬‬
‫אישה צעירה ובריאה ללא גורמי סיכון עם פיוריה ניתן להתחיל טיפול ללא שליחת תרבית‪.‬‬
‫‪ 3 – Recurrent UTI‬מקרים של ‪ UTI‬בשנה או ‪ 2‬ומעלה בחצי השנה האחרונה‪ .‬הזיהום יכול להיות ‪ relapse‬של‬
‫אותו חיידק‪ ,‬ולרוב מדובר ב‪ .upper UTI-‬אם הזיהום החוזר הוא בחיידק שונה לרוב מדובר ב‪.lower UTI-‬‬
‫ב‪ complicated-‬יש לשלוח תרבית לפני התחלת הטיפול‪ .‬אם מדובר במקרים חוזרים יש לשקול מתן טיפול‬
‫פרופילקטי – מתן כמויות קטנות של אנטיביוטיקה או חומר אנטיספטי במשך תקופות ארוכות )לרוב מקרודנטין‪,‬‬
‫אשר מופרש בדרכי השתן ולא משפיע על הפלורה של המעי או מע' המין‪ ,‬דבר שמעלה זיהומים בקנדידה‪ .‬זהו‬
‫חומר אנטיספטי שיעיל בעיקר לזיהומי ‪ .(E.coli‬בנשים צעירות מומלץ לקחת כדור אחרי יחסי מין‪ .‬הטיפול ניתן‬
‫לרוב למשך חצי שנה‪ .‬לאנשים עם חסר ב‪ G6PD-‬או בזיהומים שאינם ‪ E.coli‬לא נותנים מקורדנטין‪ .‬תופעות‬
‫לוואי מוקדמות – כאבי בטן‪ ,‬בחילות‪ .‬תופעות לוואי מאוחרות – הפטיטיס‪.‬‬
‫אסטרוגן מגן על הנרתיק מפני זיהומים ב‪ E.coli-‬משום שהפלורה כוללת לקטובצילוז שיותר ‪ PH‬חומצי‪ .‬לכן ניתן‬
‫לטפל באופן מניעתי במשחות ‪ Estriol‬בנשים מבוגרות‪.‬‬
‫לאחר שליחת שתן לתרבית מתחילים טיפול אנטיביוטי אמפירי בהתאם לאפידמיולוגיה של האזור ולחיידקים‬
‫הנפוצים‪ .‬נעשים סקרים אפידמיולוגיים תקופתיים מהמעבדה כדי לאתר את החיידקים הנפוצים ואת הרגישויות‬
‫שלהם‪ 80% .‬מהחיידקים עמידים לאמפיצילין‪ 50% ,‬מהחיידקים עמידים לרספרים‪ 40% ,‬רגישים‬
‫לצפרוספורינים‪ 9% ,‬אוגמנטין‪ .‬אין טעם לטפל באנטיביוטיקה עם יש מעל ‪ 20%‬עמידות‪ .‬לכן אסור לתת רספרים‬
‫כטיפול אמפירי בגלל עמידות של ‪ E.coli‬של ‪.30%‬‬
‫במקרים ‪ uncomplicated‬נטפל במשך ‪ 3‬ימים‪ ,‬במקרים ‪ complicated‬נטפל למשך שבוע‪-‬שבועיים‪ .‬חשוב שהפינוי‬
‫של התרופה בדרכי השתן יהיה איטי ולכן ניתן לתת רספרים ציפרוקסין או אופלוקסין במשך ‪ 3‬ימים‪.‬‬
‫למקרודנטין‪ ,‬צפלקסין ואוגמנטין יש לטפל במשך ‪ 5‬ימים משום שהפינוי שלהן מהיר יותר‪ .‬כיום התרופה‬
‫העיקרית לטיפול היא מקרודנטין ל‪ 5-‬ימים‪ ,‬מעדיפים לא לתת קוינולונין כדי לא להפריז בשימוש באנטיביוטיקה‬
‫חדשה על מחלה פשוטה יחסית‪ .‬במחלה ‪ complicated‬התרופות הן זהות‪ ,‬אך משך הטיפול ארוך יותר‪.‬‬
‫‪ – Fosfomycin‬אבקה הניתנת באופן חד פמי‪ ,‬בעלת זמן פינוי מאוד ארוך‪ .‬האינדיקציה היא ב‪uncomplicated-‬‬
‫או בנשים בהריון‪ .‬היא לא נמצאת כיום בסל הבריאות‪.‬‬
‫פיוריה סטרילית )תרבית שלילית( יכולה לנבוע מ‪ ,TB-‬קלמידיה‪ ,‬מיקופלסמה‪ ,ureaplasma ,‬או אבנים‪.‬‬
‫תרבית חיובית ללא פיוריה – תרבית מזוהמת‪.‬‬
‫תרבית שלילית ללא פיוריה – אין ‪UTI‬‬
‫בקטריאוריה אסיפטומטית – ‪ 2‬תרביות שתן חיוביות‪ ,‬עם אותו חיידק‪ ,‬מעל ‪ 103‬מושבות‪ ,‬אך ללא סימפטומים‪.‬‬
‫יתכן ומדובר בזנים פחות אלימים שלא גורמים לתגובה קלינית‪.‬‬
‫‪Bacteriuria‬‬
‫‪Pyuria‬‬
‫‪Symptoms‬‬
‫‬‫‬‫‪+‬‬
‫‪Colonization‬‬
‫‬‫‪+‬‬
‫‪+‬‬
‫‪Asymptomatic infection‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+‬‬
‫‪Symptomatic infection‬‬
‫‪+‬‬
‫‪+‬‬
‫‬‫‪Inflammation without‬‬
‫‪infection‬‬
‫‪+‬‬
‫‬‫‬‫‪Symptoms without‬‬
‫‪infection‬‬
‫אלו מקרים המתגלים בבדיקות אקראיות‪ ,‬וברוב המקרים אין צורך לטפל‪.‬‬
‫‪135‬‬

‫אינדיקציות מוחלטות לטיפול‪:‬‬
‫‪ o‬נשים בהריון‬
‫‪ o‬ילדים עם רפלוקס‬
‫‪ o‬חולים עם בעיה בדרכי השתן‬
‫‪ o‬לפני פרודצורה חודרנית במע' המין‪/‬השתן‬
‫‪o‬‬
‫אינדיקציות יחסיות לטיפול‪:‬‬
‫‪ o‬קטטריזציה לפרק זמן קצר )לדוגמא אחרי ניתוח(‬
‫מקרים בהם לא נטפל‪:‬‬
‫‪ o‬חולי סכרת‬
‫‪ o‬חולים מבוגרים‬
‫‪ o‬נערות או נשים לפני גיל הבלות‬
‫‪ o‬קטטריזציה קבועה‬
‫‪ o‬מושתלי כליה‬
‫‪ o‬חולים מדוכאי חיסון‬

‫‪136‬‬

‫‪ - Tetracyclines‬ד"ר קסיס‬
‫מאפיינים‪:‬‬
‫‪ o‬ספקטרום פעולה רחב ‪ -‬חיידקים גראם שליליים‪ ,‬גראם חיוביים‪ ,‬פתוגנים‬
‫אינטראצלולריים )קלמידיה‪ ,‬מיקופלסמה‪ ,‬ריקציה‪ ,‬פרוטוזואה(‪.‬‬
‫‪ o‬בקטריוסטטיים‬
‫‪ o‬תרופות אלה מוכנסות למזון של בעלי חיים כ‪ ,GF-‬ולכן מתפתחים חיידקים עמידים‪.‬‬
‫‪ o‬יש קבוצות חיידקים שכבר פיתחו עמידויות לטטרציקלינים‬
‫קבוצות עיקריות‪:‬‬
‫‪ – Short acting‬צריך לתת מס' פעמים ביום )טטרציקלין קלאסי( – לא נמצא בשוק‬
‫‪ – Intermediate acting‬דמוציקלין‪ ,‬הניתן גם ‪ PO‬וגם ‪IV‬‬
‫‪ – Long acting‬דוקסיציקלין‪ ,‬מינוציקלין‪ .‬יש חומר נוסף בשם טדציקלין שרק נכנס לשוק ועובד על‬
‫קלבסיאלה‪.‬‬
‫מנגנון הפעולה – מונע יצירת חלבונים בתא ע"י פעולה על הריבוזום‬
‫אינדיקציות לשימוש בטטרציקלינים‪:‬‬
‫‪ – Atypical pneumonia o‬שימוש נפוץ בטטרציקלינים‬
‫‪ PID o‬בנשים – )קלמידיה‪ ,‬יורטריטיס‪ ,‬דוקסציקלין‬
‫‪ ,Q-fever o‬מחלות ריקציאליות )‪ (spotted fever‬ועוד‪.‬‬
‫מנגנוני עמידות‪ :‬מנגנוני העמידות עוברים מחיידק לחיידק‪ .‬יש משאבה בממברנה אשר תפקידה‬
‫להוציא את האנטיביוטיקה מוץ לתא‪ .‬לעיתים יש שינוי במבנה הריבוזום‪ ,‬כך שהאנטיביוטיקה לא‬
‫יכולה להיקשר אליו‪.‬‬
‫פרמקולוגיה‬
‫‪ o‬רוב התרופות ניתנות ‪ PO‬בגלל שהן נספגות היטב‪ .‬כאשר החולה לא מסוגל לבלוע את‬
‫התרופות הן ניתנות ‪.IV‬‬
‫‪ o‬התרופות הנפוצות בשוק – דוקסציקלין )דוקסילין(‪ ,‬מינוציקלין‬
‫תופעות לוואי וקונטראינדיקציות‪:‬‬
‫‪ o‬אסור לשימוש בהריון או בילדים מתחת לגיל ‪) .8‬פגיעה בשיניים ובעצמות(‬
‫‪ o‬התרופות עוברות אלימינציה בכבד ולכן אסור לתת לחולים עם אי ספיקת כבד‪.‬‬
‫‪ o‬פוטוסנסיטיביות – יכול לגרום לתגובה אלרגית בחשיפת החולה לשמש )לדוגמא במתן‬
‫טטראציקלינים למניעת מלריה(‬
‫‪ o‬הכדורים עלולים להתקע בושט‪ ,‬ויכולים לגרום לפרפורציה ולכן צריך לשתות הרבה מים‬
‫עם לקיחת התרופה‬
‫‪ o‬שלשולים )כמו רוב האנטיביוטיקות( ודלקות מעיים )קלוסטרידיום דפיציל(‪ ,‬קנדידה‬
‫בוגינה ועוד‬
‫למינוציקלין יש תופעת לוואי ייחודית – גורם לורטיגו )סחרחורת( בעקבות פגיעה באוזן‬
‫הפנימית‪.‬‬
‫‪ o‬קיימות אינטראקציות רבות עם תרופות אחרות‪.‬‬

‫‪Chloramphenicol‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫תרופה ותיקה מאד‪ ,‬לא שייכת לקבוצת תרופות מסוימת‪.‬‬
‫התרופה בשימוש מצומצם מאד בגלל תופעות לוואי קשות מאד וניתנות רק כאשר אין‬
‫ברירה אחרת‪ .‬התרופה בשימוש כמשחה מקומית לעיניים‪ ,‬אזניים וכו'‪ ,‬אך גם כמשחה‬
‫יכולה לגרום לתופעות לוואי‪.‬‬
‫מנגנון הפעולה‪ :‬קישור לריבוזומים‬
‫ספקטרום הפעילות מאד רחב‪ ,‬בעיקר על חיידקים אנאירוביים‬
‫חיידקים שונים פיתחו עמידויות לתרופה ע"י מניעת כניסתה לתא‪ ,‬מוטציות בריבוזום או‬
‫פיתוח אנזימים לפירוק התרופה‪.‬‬
‫יש אינטראקציות רבות עם תרופות אחרות‬

‫‪137‬‬

‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫התרופה נספגת מצוין ‪ .PO‬זו התרופה היחידה כמעט שניתן להגיע לרמות הרבה יותר‬
‫גבוהות ‪ PO‬לעומת ‪ IV‬בגלל הפורמולציה של התרופה‪ .‬החומר עובר מטבוליזם בכבד‬
‫ומופרש בכליה כחומר בלתי פעיל‪.‬‬
‫התרופות נספגות ומגיעות לריכוזים גבוהים במוח ובאתרים אחרים )פלאורה‪,‬‬
‫פריטונאום( וזה מאד בעיתי‪ ,‬אך עקב כך הייתה בשימוש בעבר למנינגיטיס חיידקי‬
‫תופעות לוואי‪ :‬נזק למח העצם )יכול לגרום ל‪ (aplastic anemia-‬כאפקט פרמקולוגי ישיר‬
‫)‪ (1:30000‬אפילו בשימוש בטיפות עיניים‪ – Gray baby syndrome ,‬תופעת לוואי נדירה‬
‫בילדים עקב התרופה‬
‫אינדיקציות לשימוש בתרופה‬
‫ƒ חיידקי ‪(vancomycin resistant enterococcus) VRE‬‬
‫ƒ יעיל נגד אנתרקס וחיידקים בשימוש בלוחמה ביולוגית‬
‫ƒ טיפות עיניים או כמשחה עורית‬
‫ƒ טיפול ל‪rocky mountain spotted fever-‬‬

‫‪Glycopeptides‬‬
‫‪ – Vancomycin‬הגליקופפטיד הראשון‪ .‬תרופה מאד ותיקה‪ ,‬עם הרבה תופעות לוואי אך אין לה‬
‫תחליף במקרים מסוימים‪.‬‬
‫משנות השמונים יש עלייה קבועה בעמידות‪ .‬התרופה נכנסה לשימוש כנגד חיידק עמיד‬
‫לפניצילינים )‪.Metycilin resistant S. aureus (MRSA‬‬
‫מנגנון פעולה – זוהי תרופה מאוד גדולה‪ .‬היא משתחלת לממברנת החיידק ועושה עיכוב בשני‬
‫אתרים של בניית הדופן של החיידק‪ .‬תהליך זה מתרחש בחיידקים גרם חיוביים בעלי דופן עבה‬
‫שמורכבת מסוכרים וחלבונים‪ .‬לכן התרופה מאוד פעילה על קוקים גרם חיוביים‬
‫עמידות‪ :‬בשנים האחרונות נוצרים גם ‪vancomycin (intermediate) resistant S.aureus‬‬
‫)‪ (VISA/VRSA‬בעלי עמידות חלקית או מלאה‪ .‬זו בעיה מאד קשה אם יתפתחו יותר חיידקים‬
‫כאלה‪ .‬המנגנון העיקרי לפיתוח העמידות הוא שינוי מבנה הדופן‪.‬‬
‫פרמקולוגיה ותופעות לוואי‬
‫התרופה ניתנת רק ‪) IV‬אין ספיגה ‪ .(PO‬אם נותנים הרבה ונקומיצין יש תופעות לוואי מיידיות‬
‫)‪ red man syndrome‬הנובע משחרור היסטמין(‪ ,‬לכן נותנים את התרופה בטפטוף איטי )למשך‬
‫שעתיים( ‪.‬‬
‫האנטיביוטיקה הזו יכולה לגרום לנפרוטוקסיות )ולהחמיר אי ספיקת כליות( ולאוטוטוקסיות‬
‫)ולגרום לחרשות( ולכן יש לעקוב אחר רמות התרופה )רמות שפל צריכות להיות נמוכות בדם(‪.‬‬
‫בנוסף התרופה יכולה לגרום גם לנויטרופניה ודיכוי מח עצם‪,Drug related rash or fever ,‬‬
‫הפרעות בתפקודי כבד‪ ,‬אאוזינופילה ועוד‪.‬‬
‫אינדיקציות לשימוש‬
‫‪ o‬תרופה נוספת לשימוש במנינגיטיס חיידקי בנוסף ל‪β-lactams-‬‬
‫‪ o‬פנאומוניה שעמידה ל‪β-lactams-‬‬
‫‪ o‬טיפול פרופילקטי לאנדוקרדיטיס‬
‫‪ o‬הסיבה היחידה לתת ‪ – oral vancomycin‬זיהום של קלוסטרידיום דפיציל )נותנים בנוסף‬
‫גם פלג'יל‪-‬מטרונידאזול(‪ .‬יש לתת אז ונקומיצין במינון גבוה ויש לחשבו במדויק‪.‬‬
‫‪ o‬כטיפול אמפירי לחולה שעבר תהליכים פולשניים רבים מחשש שהתפתח ‪.MRSA‬‬
‫‪ o‬אוסטאומיאליטיס‬
‫אינטראקציות – כשנותנים סטרואידים במנינגיטיס חיידקי הוא מקטין את הכניסה של ונקומיצין‬
‫למוח )אבל שתי תרופות אלה ניתנות בכל זאת לחולי מנינגיטיס כי שתיהן נחוצות לטיפול(‬

‫‪138‬‬

‫זיהומים בחולים מדוכאי חיסון ‪ -‬ד"ר אורן‬
‫זיהום – תוצאה משיווי משקל שלילי בין הוירולנטיות של המיקרואורגניזם לבין תקינות מע'‬
‫החיסון‪.‬‬
‫פגיעה בחלק מסוים של מע' החיסון מהווה גורם סיכון לזיהומים מסוימים לפי אופי הפגיעה‪.‬‬
‫ƒ שלמות העור והריריות – חיידקי עור‪ ,‬פה ומעיים‬
‫ƒ נויטרופילים – חיידקים ופטריות מסוימות‬
‫ƒ חיסוניות תאית )‪ – (T-lymphocytes‬וירוסים‪ ,‬חיידקים תוך תאיים‪ ,‬פטריות ופרזיטים‬
‫ƒ חיסוניות הומורלית )‪ ,B-lymphocytes‬נוגדנים( וטחול – פנאומוקוק‪) H.influenza ,‬חיידקים‬
‫בעלי קפסולה(‬
‫ƒ מע' המשלים – מנינגוקוק‬
‫חולים מדוכאי חיסון כוללים‪ :‬תסמונות חסר חולדות‪ ,‬חסר חיסוני נרכש )‪ ,(AIDS‬מחלות‬
‫ממאירות )בעיקר המטולוגיות(‪ ,‬מושתלי איברים ולשד עצם‪.‬‬
‫לאחר השתלה החולים הם נויטרופנים בעקבות הטיפול הכימוטרפי להקלה על קליטת השתל‬
‫בתקופה זו יש גם מוקוזיטיס – פגיעה במוקוזות לכל אורך מע' העיכול‪.‬‬
‫בתקופה זו החולים חשופים לזיהומים רבים – זיהומי מע' העיכול‪ ,‬הרפס סימפלקס וכו'‪.‬‬
‫פגיעה במע' החיסון התאית בגלל הטיפול נמשך מס' חודשים עד חצי שנה ובתקופה זו החולה‬
‫חשוף לוירוסים ופטריות‬
‫המנגנון ההומורלי נשאר פגוע עד כשנתיים מהשתלה ואז יש סכנה לזיהום בחיידקים עם קפסולה‪.‬‬
‫הגדרות‪:‬‬
‫נויטרופניה – ‪ ,500>PMN‬או ‪ 1000>PMN‬ובמגמת ירידה ידועה‪.‬‬
‫נויטרופניה קשה – ‪.100>PMN‬‬
‫חום – אם גבוה מ‪ 38.3 -‬במדידה חד פעמים או מעל ‪ 38‬בשתי מדידות נפרדות‬
‫חום בנוכחות נויטרופניה נגרם רק ב‪ 50% -‬מהמקרים עקב זיהום ‪.‬‬
‫סיבות אפשריות נוספות – המחלה היסודית‪ ,‬הטיפול התרופתי‪ ,‬תגובה לעירוי דם ומוצריו ועוד‪.‬‬
‫זיהום בנוכחות נויטרופניה היא מחלה קשה מאד אם לא מטפלים נכון ומהר ולכן כל חום בנוכחות‬
‫נויטרופניה נגרם עקב זיהום עד שלא הוכח אחרת‪ .‬ב‪ 20% -‬מהמקרים יש גם בקטרמיה‪.‬‬
‫ככל שהנויטרופניה קשה וממושכת יותר יש סיכוי מוגבד לזיהום‪.‬‬
‫מקורות הזיהום לרוב הוא מתוך הפלורה הטבעית של החולה‪ ,‬ממערכת העיכול או חיידקים‬
‫שנמצאים על פני העור )נקודת הכניסה היא הקטטרים( ולא מהסביבה‪.‬‬
‫זיהומים פטריתיים הם לרוב מאוחרים יותר ומופיעים על פני הזיהום הקודם‪.‬‬
‫הערכת החולה‪) :‬בעיות באבחון מצב מחלה(‬
‫ƒ יכול להיות מצב של תת‪-‬חום בגלל שחסרות כדוריות לבנות שאחראיות להפעלת מנגנון החום‬
‫ƒ סימני דלקת יכולים להיות מאוד לא משמעותיים בחולים אלו ולכן צריך לעשות בדיקה‬
‫גופנית מאוד קפדנית וכל דבר קטן צריך להחשב כסימן חיובי )שיעול‪ ,‬קצת אודם סביב נק'‬
‫כניסת עירוי‪ ,‬צריבה קלה במתן שתן(‪ .‬כמו כן‪ ,‬התפתחות המחלה היא לא הדרגתית‪ ,‬ויכול‬
‫להיות שיהיו סימנים קלים ואז פתאום הם יתדרדרו לשוק ספטי‬
‫ƒ תרביות דם הינן סמן לא רגיש לזיהום בחולים נויטרופנים )רק ב‪ 20-30% -‬יש תרביות‬
‫חיוביות(‪ ,‬פעמים רבות יש חום בלי תרביות חיוביות ולכן חשוב לקחת כמה שיותר תרביות‬
‫לפני תחילת הטיפול‬
‫גם ללא רמזים קלינים לדלקת ריאות עושים צילום חזה‬
‫טיפול‬
‫בחולים נויטרופנים נותנים טיפול אנטיביוטי אמפירי בעל ספקטרום רחב עוד לפני תשובות‬
‫התרבית‪.‬‬
‫ברמת סיכון גבוה – ‪ IV‬באשפוז‪ ,‬ברמת סיכון נמוך – ‪ PO‬אמבולטורי‪.‬‬
‫חולה בסיכון נמוך – נויטרופניה קלה )‪ ,(PMN>100‬שאמורה להמשך פחות מ – ‪ 10‬ימים‪ ,‬חום‬
‫נמוך מ‪ ,39 -‬ללא עדות לפגיעה באיברים נוספים‪ :‬צילום חזה תקין‪ ,‬תפקודי כבד וכליות תקינים‬
‫ללא סימפטומים נוספים‪ ,‬מחלה ממארת – בשליטה ומגיבה לטיפול‪ .‬אם החולה לא עונה‬
‫לקריטריון מסוים‪ ,‬הוא מוגדר בסיכון גבוה‪.‬‬
‫ונקומיצין‪:‬‬

‫‪139‬‬

‫באופן כללי לא נותנים כיום ונקומיצין אלא עם יש אינדיקציה ברורה‪ .‬האינדיקציה העיקרית לתת‬
‫ונקומיצין זה ‪ .MRSA‬הבעיה היא ששימוש מוגבר יגרום לעמידויות )כמו ‪.(VRE‬‬
‫מתי כן נותנים בתור טיפול ראשוני‪:‬‬
‫ƒ זיהום שקלינית ברור שהוא מהקתטר – כי זה בדר"כ סטפ' שיושב על העור‬
‫ƒ צילום שמראה ‪) mucositis‬דלקת בריריות( קשה – יכול להגרם מהתרופות ויכול לאפשר‬
‫כניסה של חיידקים‪ ,‬בעיקר סטרפ' וירידאנס )שגורם לאנדוקרדיטיס בבריאים‪ ,‬בנויטרופנים‬
‫זה יכול לגרום לספסיס קשה(‪ ,‬שבעקבות הטיפולים הרבים הוא יכול להיות עמיד לפניצילין‬
‫ƒ מצב קליני קשה ‪ ,‬שוק ספטי‬
‫ƒ תרביות חיוביות לגרם )‪(+‬‬
‫ƒ קלוניזציה ידועה של ‪MRSA‬‬
‫חולה נויטרופני וחום שלא מגיב לטיפול‪:‬‬
‫אם ספירת הנויטרופילם )‪ (ANC‬מעל ‪ ,500‬אפשר להפסיק אנטיביוטיקה ל‪ 4-5 -‬ימים )חלון‬
‫אנטיביוטי( ולעקוב אחר החולה‪ ANC .‬מתחת ל‪ – 500 -‬מחליפים אנטיביוטיקה‪/‬מוסיפים‬
‫ונקומיצין‪/‬מוסיפים אמפוטריצין ‪ .B‬בכל מקרה לא מפסיקים את הטיפול האנטיביוטי!‬
‫חולים בסיכון נמוך יקבלו ציפרוקסין ואוגמנטין ‪ PO‬באופן אמבולטורי‬
‫בחולה עם זיהום מביה"ח או בחולה עם סיכון גבוה‪:‬‬
‫ƒ ‪ 2‬תכשירים ‪-β‬לקטמים )פניצילין אנטי‪-‬פסאודומונאס או צפלוספורין( ‪ +‬אמינוגליקוזיד‬
‫ƒ אפשר להוסיף לתרופות אלה גם ונקומיצין‬
‫ƒ מונותראפיה‪) :‬יותר זול ופשוט‪ ,‬אבל לא תמיד זה נותן כיסוי מספק(‪.‬‬
‫‪) Ceftazidime o‬צפלוספורין דור ‪ ,3‬מכסה פסאודומונאס(‬
‫‪) imipenem o‬שייך ל‪ ,carbapenem-‬חלק ממשפחת ‪-β‬לקטמים‪ ,‬מכסה פסאודומונאס(‬
‫‪) cefepine o‬צפלוספורין דור ‪ ,4‬מכסה פסאודומונאס(‬
‫כל הטיפולים הם ‪ IV‬למעט טיפול ב‪ clostridium deficile-‬שמטופל ‪ PO‬ע"י ‪) flagyll‬אם עמיד אז‬
‫ונקומיצין(‪ .‬בכל מקרה יש להעריך את החולה לאחר ‪ 3-5‬ימי טיפול‪.‬‬
‫אם תרביות הדם שליליות – או שאין זיהום או שהאטיולוגיה לא ידועה‪) .‬ואז יש להתאים את‬
‫הטיפול(‬
‫אם תרביות הדם חיוביות – נשתמש בתרופה יותר מתאימה ומצומצמת‪.‬‬
‫אם החולה בסיכון נמוך והאטיולוגיה ידועה אפשר לתת טיפול ‪ PO‬ולשחרר הביתה‪.‬‬
‫רצוי לשחרר מוקדם כדי לצמצם סיכון לזיהום נוזוקמויאלי‪.‬‬
‫טיפול אנטי‪-‬פטרייתי אמפירי‪:‬‬
‫אם הנויטרופניה נמשכת עולה הסיכון לזיהום פטרייתי‪ .‬ביום החמישי מוסיפים אמפוטריצין ‪.B‬‬
‫טיפול זה מוריד שכיחות זיהומים פטרייתים ותחלואה ותמותה מהם‪ .‬יש תרופות אנטי‪-‬‬
‫פטרייתיות רחבות טווח אחרות‪ ,‬אבל הן מאוד יקרות‪ .‬תופעות לוואי של אמפוטריצין ‪– B‬‬
‫נפרוטוקסי וגורם להיפוקלמיה‪.‬‬

‫‪140‬‬

‫‪ - Anti-fungal drugs‬ד"ר אורן‬
‫תרופות אנטי פטרייתיות משמשות לפרופילקסיס‪ ,‬לטיפול אמפירי )לדוגמא בחולה עם חום‬
‫ונויטרופניה( ולטיפול במחלה פטרייתית‬
‫‪Polienes‬‬
‫כוללת את התרופה הקלאסית ‪ ,Amphotericin B‬שעד שנות השמונים היתה התרופה היחידה‬
‫כנגד פטריות‪.‬‬
‫מנגנון הפעולה – קישור לארגוסטרול )מהווה חלק ממברנת תא הפטריה( גורם לעליית חדירות‬
‫הממברנה‪ ,‬ולכניסת אשלגן שגורם להרס התא‪.‬‬
‫טווח פעילות‪:‬‬
‫טווח פעילות אנטי פטרייתית רחב מאד )פעילה כמעט כנגד כל הפטריות הפתוגניות הקיימות(‪:‬‬
‫ƒ פעילה נגד מרבית זני הקנדידה שגורמות למחלות עור וריריות ולמחלות סיסטמיות שונות‬
‫ƒ שמרים נוספים )קריפטוקוקוס‪ ,‬היסטופלסמה‪ ,‬קוקסידיומיקוזיס(‬
‫ƒ עובשים )אספרגילוס‪ ,‬מוקור‪ ,‬פוסריום(‬
‫פרמקולוגיה‪:‬‬
‫דרך המתן מאד מסובכת‪ .‬התרופה תמיד תינתן ‪ IV‬בתמיסת גלוקוז ‪) 5%‬אסור לתת אותה עם‬
‫סליין כי זה גורם לקריסטליזציה בכליות( בהזלפה למשך מינימום ‪ 4‬שעות פעם ביום–פעם‬
‫ביומיים‪ .‬ככל שמשך המתן ארוך יותר יורדת שכיחות תופעות הלוואי‪ .‬טווח המינון די צר בין‬
‫אפקטיביות לטוקסיות‪ .‬מינון התרופה ניתן לפי המשקל ‪ -‬בין ‪ 0.3‬מ"ג לק"ג ועל ל‪ .1.5-‬מעל מינון‬
‫זה הטוקסיות רבה מדי ומתחת לזה המתן לא יעיל‪.‬‬
‫משך הטיפול תלוי במחלה ובאיבר הפגוע – שבועיים עד מספר חודשים )בעיקר בעובשים(‪.‬‬
‫התרופה לא חדירה ל‪ ,CSF -‬להפרשות מוקוזיות או לנוזל העין‪.‬‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫‪ o‬נפרוטוקסיות ‪ -‬ככל שהתפקוד הכלייתי ירוד תהיה נפרוטוקסיות רבה יותר‪ .‬הנפרוטוקסיות‬
‫היא תלוית מינון וגורמת לירידה ב‪ .GFR -‬ניתן לנסות למנוע את התופעה ע"י העמסת נוזלים‬
‫)סליין( לפני מתן התרופה‪ .‬יש לבצע מעקב ע"י רמות קריאטינין ואלקטרוליטים )היפוקלמיה‬
‫לדוגמא(‪.‬‬
‫‪ – Infusion related toxicity o‬תופעות הנצפות בזמן מתן התרופה‪ :‬חום גבוה‪ ,‬צמרמורות‪,‬‬
‫טכפניאה‪ ,‬מצוקה נשימתית עד כדי צורך באינטובציה‪ .‬התופעה מופיעה פחות בילדים ויותר‬
‫במבוגרים‪ .‬השכיחות יורדת עם הזמן וכלל שנותנים את המנה על פני זמן ממושך יותר‪ .‬זה לא‬
‫גורם לנזק בלתי הפיך אבל לא נעים לחולה‪ .‬ניתן למנוע זאת ע"י פרה מדיקציה ‪ -‬תרופות כמו‬
‫אקמול‪ ,‬סטרואידים או שילוב שלהם‪.‬‬
‫בשנות השמונים נכנסו לשימוש תרכיבים ליפידיים‪ .‬האפקטיביות זהה אך הטוקסיות פחותה‬
‫והמחיר הרבה יותר גבוה‪:‬‬
‫‪ .ABLC – abelcet o‬לא קיים בארץ‪.‬‬
‫‪.ABCD – amphotec, amphocil o‬‬
‫‪Lipsomal amphotericin - ambisome o‬‬
‫‪Flucytosine‬‬
‫מנגנון הפעולה – הפרעה בסינתזת ‪DNA‬‬
‫‪ o‬ספקטרום פעולה רחב‪ ,‬ניתן לתת ‪ IV‬או ‪) PO‬ספיגה טובה(‬
‫‪ o‬עובר ‪ BBB‬ואיברים אחרים‪.‬‬
‫‪ o‬סינרגיסטית עם ‪ amphotericine B‬אך הבעיה היא פיתוח עמידות מהיר של הפטריה נגד‬
‫התכשיר ולכן היא ניתנת רק כקומבינציה עם תרופות נוספות ולא לבד‪.‬‬
‫‪ o‬הרעילות היחידה היא למח העצם‪ .‬לכן יש לנטר את רמות התרופה בדם‬
‫‪Triazole‬‬
‫קבוצה זו כוללת את התרופות – ‪,voriconazole ,itraconazole ,fluconazole ,ketoconazole‬‬
‫‪ Posaconazole‬ועוד‪.‬‬

‫‪141‬‬

‫מנגנון הפעולה – הפרעה בבנית לנוסטרול )מרכיב של ארגוסטרול( דרך ‪ cytochrome P-450‬ולכן‬
‫יש אינטראקציה עם תרופות אחרות שפועלות במנגנון זה‪.‬‬
‫‪Ketoconazole‬‬
‫‪ o‬תרופה מאוד ותיקה‬
‫‪o‬‬
‫‪ o‬הפעילות מאוד מוגבלת והטוקסיות מאוד גבוהה ולכן מאז שנכנסו התרופות היותר‬
‫חדשות במשפחה היא יצאה משימוש‪.‬‬
‫)‪Fluconazole (Diflucan‬‬
‫‪ o‬התרופה העיקרית בקבוצה זו‪.‬‬
‫‪ o‬טווח פעילותה מצומצם )בניגוד ל‪ ,(Amphotericin B-‬והיא פעילה רק כנגד שמרים ולא‬
‫כנגד עובשים‪ ,‬ולכן יעילה לטיפול בקנדידה )למעט ‪, (candida glabrata ,candida krusei‬‬
‫קריפטוקוקוס )גורם למנינגיטיס בחולים מדוכאי חיסון( והיסטופלזמוזיס‪.‬‬
‫‪ o‬אפשר לתת אותה ‪ IV‬או ‪ PO‬באפקטיביות די דומה – זו התרופה האנטיפונגלית הראשונה‬
‫שניתן לקחת בבית ‪ .PO‬המינון הוא ‪ 100-400‬מ"ג ביום‪.‬‬
‫‪ o‬הספיגה היא מעל ‪ 80%‬והתרופה חודרת טוב ל‪.(70%) CSF -‬‬
‫‪ o‬ללא תופעות לוואי משמעותיות‪.‬‬
‫‪ o‬זו תרופת הבחירה לזיהומי קנדידה סיסטמים וגם כטיפול מונע‬
‫)‪Itraconazole (sporanox‬‬
‫‪ o‬התרופה יעילה כנגד כל זני הקנדידה‪ ,‬היסטופלסמה‪ ,‬בלטומיצטים‪ ,‬אך היתרון העיקרי‬
‫שלה הוא יעילותה כנגד אספרגיליוס )עובש הגורם לזיהומים קשים( לטיפול‬
‫ולפרופילקסיס‪.‬‬
‫‪ o‬התרופה יכולה להינתן ב‪ 3-‬דרכים‪ :‬כדורים )אך הספיגה לא טובה‪ ,‬לא צפויה ומושפעת‬
‫מגורמים רבים(‪ ,‬תמיסה ‪) PO‬הספיגה יותר וטובה וצפויה‪ ,‬אך הענות החולים נמוכה( או‬
‫‪) IV‬מחייב אשפוז(‬
‫‪ o‬התרופה לא חודרת ‪.CSF‬‬
‫‪ o‬הטיפול באספרגילוס נעשה ב‪ ,Amphotericin B-‬וכדי לא לאשפז את החולה לתקופה‬
‫ממושכת ממשיכים ב‪.Itraconazole-‬‬
‫)‪Voriconazole (vfend‬‬
‫‪ o‬התרופה יעילה כנגד כל זני הקנדידה‪ ,‬אספרגיליוס‪ ,‬והיא היחידה שפעילה נגד פוסריום‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן לתת אותה ‪ IV‬או ‪) PO‬ספיגה טובה(‬
‫‪ o‬התרופה חודרת את ה‪ CSF-‬ועצמות )ולכן זו תרופה טובה לטיפול באוסטאומייליטיס(‪.‬‬
‫‪ o‬בחו"ל זו תרופת הבחירה לאספרגילוס אנבסיבי‪ ,‬אך הארץ בגלל עלות גבוהה מתחילים ב‪-‬‬
‫‪.Amphotericin B‬‬
‫‪ o‬הטוקסיות נמוכה‪ ,‬אך התרופה יקרה מאד ולכן לא בשימוש ראשוני‬
‫‪ o‬תופעות הלוואי מינימאליות ומאוד נדירות – פגיעה בכבד ובעיניים שלרוב הפיכה‪.‬‬
‫‪Posaconazole‬‬
‫‪ o‬התרופה החדשה ביותר לטיפול לפטריות‪ ,‬עדיין לא קיימת בארץ‬
‫‪ o‬ניתנת רק ‪PO‬‬
‫‪ o‬טווח הפעילות מוגבר )יעיל גם נגד מוקור בנוסף לקנדידה‪ ,‬אספרגיליוס ופוסריום(‬
‫‪ o‬משמשת לטיפול בפטריות שלא מגיבות לתרופות אחרות‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן כטיפול פרופילקסטי במושתלי מח עצם‬
‫‪Echinocandines‬‬
‫מנגנון הפעולה‪ :‬מעכבת את ה‪ β-1,3 glucan -‬בדופן הפטריה‪.‬‬
‫‪ o‬התכשיר היחידי הקיים בארץ – ‪caspofungin‬‬
‫‪ o‬ניתנת רק ‪IV‬‬
‫‪ o‬ללא תופעות טוקסיות‬
‫‪ o‬יעילה נגד כל סוגי הקנדידה ואספרגילוס‬
‫‪ o‬ניתנת כטיפול אנטיפונגלי אמפירי )לדוגמא במקרה של נויטרופניה וחום(‬

‫‪142‬‬

‫שילובי תרופות‪:‬‬
‫כיום יש בסל הרבה תכשירים אנטי פטרייתיים שונים מ‪ 3-‬המשפחות‪ .‬היות והזיהומים‬
‫הפטרייתיים גורמים לזנק רב ויש הרבה כישלונות טיפוליים נחקרת האפשרות של שילובים ‪ -‬יש‬
‫היגיון לחשוב שזה יעבוד בגלל מנגנוני הפעולה השונים‪ ,‬יתכן וזה יפחית את פיתוח העמידות‪,‬‬
‫יאפשר הורדה של המינונים וכו'‪ .‬לדוגמא במנינגיטיס קריפטוקוקלי מטפלים ‪Amphotericin B‬‬
‫ו‪.Flucytosine-‬‬

‫‪143‬‬

‫‪ - Sexually transmitted diseases‬ד"ר פז‬
‫יש מחלות רבות שמועברות כ‪ .STD-‬יש גם סיבוכים שונים בנשים –‪ ,PID‬סרטן צוואר הרחם‪,‬‬
‫הפטיטיס‪ .‬קבוצת הגיל העיקרית שסובלת מ‪ STD -‬היא גיל ההתבגרות )ועד גיל ‪.(30‬‬
‫‪Chlamydia tracomatis‬‬
‫חיידק תוך תאי המהווה את הגורם השכיח ביותר ל‪ non-gonococcal urethritis -‬בגברים‬
‫ובנשים‪ .‬הביטויים הקליניים הם הפרשה מוקואידית מדרכי המין וצריבה במתן שתן‪ .‬החיידק‬
‫יכול לגרום גם ל‪ ,PID -‬אי‪-‬פוריות‪ ,‬הפטיטיס‪ ,‬ארתריטיס אקוטי או כרוני‪ ,‬ו‪conjunctivitis-‬‬
‫ביילודים‪.‬‬
‫תקופת הדגירה היא ‪ 1-3‬שבועות מקיום יחסי מין‪ .‬המחלה יכולה להיות אסימפטומטית בעיקר‬
‫בנשים‪ ,‬ויכולים להופיע רק הסיבוכים ‪ PID -‬עם כאבי בטן תחתונה או אגן‪ .‬במהלך הזיהום‬
‫סיכויי ההדבקה הרבה יותר גבוהים‪.‬‬
‫הזיהום נפוץ בבדיקות סקר בחולים אסימפטומטיים בקבוצות סיכון‪ ,‬עובדים בשרותי מין‪ ,‬ומעט‬
‫בחיילים אסימפטומטיים – ‪.3%‬‬
‫אבחון – משום שהחיידק הוא תוך תאי קשה לגדלו בתרבית‪ .‬כיום משתמשים ב‪ PCR -‬משתן‬
‫ראשון של בוקר‪ .‬הרגישות מאוד גבוהה‪ ,‬אך הבדיקה יקרה מאד‪.‬‬
‫טיפול‬
‫‪ o‬תרופת הבחירה היא ‪) Azithromycin‬מאקרולידים(‪ .‬מדובר בטיפול חד פעמי של ‪ 1‬גר'‬
‫הניתן ב‪ 4-‬כדורים בו זמנית‪ .‬השיטה מאוד נוחה לטיפול ומאפשרת זמן מחצית חיים‬
‫ארוך )‪ 5‬ימים(‪.‬‬
‫‪) doxycycline o‬טטרציקלינים( – ניתנת ל‪ 7-‬ימים ובעלת תופעות לוואי רבות יותר‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן לטפל גם ב‪) Fluxacin-‬קווינולונים(‬
‫‪ o‬להימנע מקיום יחסי מין כשבוע ולטפל בכל הפרטנרים מהחודשיים האחרונים‪.‬‬
‫‪ o‬לרוב מטפלים גם בקלמידיה וגם בגונוראה כי יש חולים אסימפטומטים ולעיתים קשה‬
‫להבדיל ביניהם קלינית‪.‬‬
‫‪ – Gonorrhea‬זיבה‬
‫מחולל המחלה הוא דיפלוקוק גרם שליליים –‪neisseria gonorrhorea‬‬
‫תקופת הדגירה – מס' ימים עד שבועות‪.‬‬
‫המחלה יכולה לגרום לאותן תופעות לוואי כמו קלמידיה‪ ,‬ובנוסף גם לפרינגיטיס ולספסיס‪.‬‬
‫לעיתים ההתייצגות הראשונה היא פרינגיטיס שלא מגיבה לתרופות‪.‬‬
‫הגברים רובם סימפטומטיים‪ ,‬ואילו נשים לרוב אסימפטומטיות‪.‬‬
‫הסימפטומים – הפרשה מוגלתית מאיבר המין‪ ,‬כאבי בטן וצריבה במתן שתן )אורטריטיס(‪,‬‬
‫שיכולים לגרום ל‪ PID-‬ולחוסר פוריות‪.‬‬
‫יש מקרים מפושטים עם חום‪ ,‬ארתריטיס )מונוארתריטיס במפרק גדול(‪ ,‬פריחות עם נגעים בכפות‬
‫הידיים והרגליים )פריחה גם בידיים וגם ברגליים יכולה להרמת גם על סיפיליס‪ ,‬ריקציה‪,‬‬
‫אבעבועות רוח פריחה אלרגית‪ ,‬ולכן יש לשקול אותם באבחנה המבדלת(‪.‬‬
‫אבחנה‬
‫האבחנה היא לרוב קלינית‪ .‬תרבית מההפרשה המוגלתית תהיה חיובית ב‪ 50%-‬מהמקרים‪ .‬זמן‬
‫האינקובציה הוא ארוך )מס' ימים‪-‬שבועות( ולכן אפשר גם לאבחן את המחלה ממשטח ישיר –‬
‫קוקים בזוגות שלא נצבעים בצביעת גראם‪ .‬קיימת בדיקת ‪ PCR‬אך היא יקרה‪ ,‬וגם אם היא‬
‫חיובית זה לא אומר שהחיידק חי ושהוא גורם המחלה‪.‬‬
‫טיפול‬
‫‪) Ceftriaxone‬צפלוספורין דור ‪ (3‬בזריקה אחת ‪ .IM‬לא קיימות כמעט עמידויות לתרופה‪ ,‬וניתן‬
‫לתת את התרופה לנשים הרות‪ .‬ניתן לטפל גם ב‪) Ciprofloxacin-‬קווינולונים( במנה חד פעמית‪,‬‬
‫אך קיימים חיידקים עמידים בעקבות פסלמיד שמעביר פניצילינאז‪.‬‬
‫יש לתת טיפול לגונוריאה ולקלמידיה ביחד ולהימנע מיחסי מין לשבוע‪.‬‬

‫‪144‬‬

‫‪Genital Herpes‬‬
‫לרוב נגרם מהרפס מסוג ‪ ,2‬אך יכול להיגרם גם מסוג ‪) 1‬אין משמעות טיפולית(‬
‫‪ 75%‬מהמקרים הם אסימפטומטים‪ ,‬אך מפרישים את הוירוס ויכולים להדביק‪ .‬היום ידוע‬
‫שקונדום לא מונע הדבקה מהרפס‪ ,‬ולכן נהוג לתת ‪ Acyclovir‬למניעה לתקופות ארוכות‪ .‬בניגוד‬
‫ליתר חלות המין )למעט ‪ (HIV‬ההדבקה היא כרונית וגורמת לרהאקטיבציות רבות‪ .‬הדבקה‬
‫פרינטאלית יכולה להיות פטאלית‪ .‬המחלה הראשונית פחות מדבקת מרהאקטיבציות‪ .‬המחלה‬
‫נפוצה בעובדים בשרותי מין ובחולי ‪.HIV‬‬
‫פרודרום‪ :‬מופיע לפני הופעת השלפוחיות ‪ -‬רגישות‪ ,‬חום‪ ,‬צריבה‪ ,‬גירוד‪ .‬לאחר הופעת השלפוחיות‬
‫ כיבים שטחיים‪ ,‬דיסאוריה‪ .‬הרהאקטיבציה מתרחשת לאחר מס' חודשים‪ ,‬אך יכולה להיות‬‫אחרי מס' שבועות‪ ,‬דבר הדורש טיפול אימונוסופרסיבי‪.‬‬
‫אבחנה‬
‫כיום יש בדיקה סרולוגיה ספציפית לשני הסוגים‪ ,‬אך חלק מהאוכלוסייה תהיה חיובית לסוג ‪,1‬‬
‫בעקבות הרפס בשפתיים‪ .‬ניתן לבודד את הוירוס מהשלפוחיות ולגדלן בתרבית‪ .‬בנוסף ניתן לבצע‬
‫‪ ,PCR‬אך בפועל הבדיקה משמשת בעיקר למקרים קשים של הרפס מנינגיטיס‪.‬‬
‫טיפול‬
‫‪) Acyclovir‬זובירקס( למשך ‪ 7-10‬ימים‪ .‬ניתן לתת את הטיפול גם לנשים בהריון‪.‬‬
‫בנוסף קיימת תרופה חדשה – ‪ ,valacyclovir‬שהיא טובה יותר אך יקרה ולא נפוצה‪.‬‬
‫ניתן לתת טיפול ארוך טווח למניעה ל‪ 6 -‬חודשים‪.‬‬
‫‪ - Syphilis‬עגבת‬
‫נגרמת מהספירוקטה ‪ . Treponema pallidum‬המחלה מאוד מדבקת )‪ 30-50%‬בכל מגע מיני(‪ ,‬אך‬
‫שכיחותה יורדת בשנים האחרונות‪ .‬רואים נגעים )‪ (chancre‬לא כואבים באיבר המין‪.‬‬
‫מהלך המחלה כולל ‪ 3‬שלבים‪ :‬מחלה ראשונית‪ ,‬מחלה שניונית ומחלה שלישונית‪ .‬הבעיה היא‬
‫הסיבוכים של עגבת משנית או שלישונית ללא טיפול‪ .‬הכיבים נרפאים לבד‪ ,‬אך החיידקים‬
‫מתרבים ומתפזרים בגוף )כולל למוח( ולכן צריך לטפל כבר בשלב הראשוני‪ .‬הכיבים לא כואבים‪,‬‬
‫ולכן המחלה הראשונית לעיתים לא מאובחנת‪ .‬העגבת המשנית מופיעה אחרי שבועיים–שלושה‬
‫עם פריחה מפושטת על הידיים והרגליים‪ ,‬חום‪ ,‬נגעים מוגלתיים מאד מדבקים‪ ,‬הרגשה כללי לא‬
‫טובה‪ .‬בכל מחלת חום עם פריחה צריך לשאול על הרגלי מין‪ .‬גם שלב זה עובר ללא טיפול‪.‬‬
‫יש מצב לטנטי מוקדם של כ‪ 4 -‬שנים ואח"כ שלב לטנטי מאוחר שממנו אפשר להגיע לעגבת‬
‫שלישונית‪ 50% .‬מהחולים יעברו לשלב השלישוני ללא טיפול‪ .‬לעגבת השלישונית יש ‪ 3‬מאפיינים‪:‬‬
‫‪ .1‬גרנולומות דמויות שחפת בעור שנקראות ‪ Gumas‬ואינן מדבקות‬
‫‪ .2‬נוירוסיפיליס – פגיעה מוחית עם דמנציה‪ ,‬נוירופתיה פריפרית )סימני צד( ומנינגיטיס‪.‬‬
‫‪ .3‬אי ספיקת לב ואאורטיטיס ומוות‪ .‬זהו סיבוך שיכול להופיע גם ‪ 40‬שנה אחרי ההדבקה‪.‬‬
‫אבחנה‬
‫האבחנה היא בעיקר סרולוגית‪ .‬האינטרפרטציה של התוצאות היא קשה‪) .‬בדיקות ‪non-‬‬
‫‪ VDRL – treponemal‬בעבר ו‪ RPR -‬כיום( זה סימן חיובי רק במחלה פעילה‪ .‬סרולוגיה ספציפית‬
‫– נשארת גם לאחר טיפול לתמיד )מסמן הדבקה בעבר או מחלה אקטיבית‪ .‬טיפול – פניצילין היא‬
‫תרופת הבחירה‪ .‬זמן הטיפול לפי שלב המחלה‪.‬‬

‫‪145‬‬

‫הגישה המעבדתית לחולה במחלה זיהומית ‪ -‬ד"ר סרוגו‬
‫המעבדה עובדת בשילוב עם הרופא המטפל‪ ,‬מחלקת בקרת מחלות זיהומיות‪ ,‬רוקחים והיועצים למחלות‬
‫זיהומיות‪ .‬המעבדה מדווחת באופן דחוף למחלקות על תוצאות תרביות דם‪ ,‬חיידקים ואורגניזמים עמידים‪.‬‬
‫הרופא חייב לדעת מה הוא שולח למעבדה‪ .‬אם מגיע חולה עם דלקת גרון עם חשד לדיפטריה )בגלל שהוא לא חוסן‬
‫לדיפטריה(‪ ,‬יש להודיע למעבדה כדי שתגדל את התרבית בהתאם )דיפטריה לא גדלה על מצע רגיל(‪ .‬הרופא צריך‬
‫לקחת את הדגימה מהמקום הכי מתאים )דיפטריה לא תהיה בדם‪ ,‬אלא רק בגרון(‪ .‬כמו כן‪ ,‬הוא צריך לידע את‬
‫המעבדה לגבי זיהומים מיוחדים שדורשים גידול במשך זמן רב יותר )למשל ברוסלה – ‪ 5-7‬יום‪ ,‬לפעמים יותר;‬
‫המעבדה מחזיקה את התרביות עד ‪ 5‬ימים אלא עם מידעים את המעבדה מראש(‪ ,‬לגבי צורך בבדיקות רגישות‬
‫ולגבי זה שהחולה מדוכא מע' חיסון‪ .‬אם המעבדה לא תדע היא תחשוב שזאת טעות או זיהום של הדגימה(‪.‬‬
‫לשם אבחנה צריך לקחת את הדגימה הטובה ביותר ולבצע את המבחן הטוב ביותר‪ .‬בשעלת צריך לקחת דגימה‬
‫מחלל האף‪ ,‬אבל צריך לעשות ‪ ,PCR‬כי בתרבית רגילה לא יגדל דבר‪.‬‬
‫קריטריונים לדגימה טובה‪:‬‬
‫ƒ מיקום לקיחת הדגימה‪ :‬למשל‪ ,‬לגיונלה – הכי טוב לחפש אנטיגן של לגיונלה בשתן‪.‬‬
‫ƒ הזמן הכי טוב לקחת דגימה הוא לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי!‬
‫ƒ חשוב למנוע זיהום של הדגימה )רחיצת ידיים‪ ,‬כפפות‪ ,‬חיטוי אזור הדקירה(‬
‫ƒ יש לקחת מספיק דגימה – ‪ 5-10‬מ"ל‬
‫ƒ הנחיות לזיהומים ספציפים – לשחפת ביופסיה היא טובה‪ ,‬זיהומים בחלל הבטן הם לרוב אנארובים וחייבים‬
‫לקחת דגימה מהמוגלה‪ .‬אבעבועות רוח )‪ (VZV‬יש לקחת מבסיס הנגע‪ .‬את הדגימה יש להעביר מהר למעבדה‪.‬‬
‫בדיקות המעבדה העיקריות‪:‬‬
‫‪ .1‬בדיקה ישירה – להסתכל ישירות על הדגימה‪.‬‬
‫‪ .2‬בידוד החיידק בתרבית – לוקח שעות עד ימים‪.‬‬
‫‪ .3‬זיהוי מיקרוביאלי – דורש שיטות ביוכימיות שונות‪.‬‬
‫‪ – Serodiagnosis .4‬לפי נוגדנים מסוימים‪.‬‬
‫‪ .5‬בדיקת רגישות אנטימיקרוביאלית‪.‬‬
‫הבדיקה המיקרוסקופית הישירה היא בדיקה לא רגישה‪ ,‬אבל יש מקרים בהם היא עוזרת‪ ,‬למשל ילד עם דלקת‬
‫ריאות שמתקדמת מהר עם אמפיאמה‪ .‬בכיח רואים חיידקים גרם )‪ (+‬באשכולות←חשוד מאוד לסטפילוקוק‪.‬‬
‫מנינגיטיס אצל מבוגר‪ ,‬לוקחים ‪ CSF‬שיש בו מוגלה‪ ,‬בבדיקה ישירה רואים מתגים גרם )‪←(-‬חשוד להמופילוס‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫צביעות‪:‬‬
‫‪ – wet mount‬שמים את החיידקים בתוך סליין ורואים את תנועתיות החיידק ואיך הוא נראה‬
‫גראם – לחיידקים‬
‫‪ – ZN‬למיקובקטריה‬
‫‪ – KOH‬לפטריות‬
‫גימזה – לפרזיטים‬
‫כסף – ל‪PCP-‬‬
‫‪ – indian ink‬לקריפטוקוק‬
‫‪ - tzanck stain‬לוירוסים‬
‫מטרת התרבית היא לזהות את הפתוגן‪ .‬יש קרקעות לא סלקטיביות שכמעט כל דבר יגדל עליהן )אגר ושוקולד(‬
‫ומצעים סלקטיבים )מקונקי – גרם )‪ – campy-bar ,(-‬קמפילובקטר(‪ .‬את מה שגדל צובעים בצביעת גראם‬
‫ומאפיינים לפי הצורה )קוק‪ ,‬מתג‪ ,‬ספירלה(‪ ,‬צבע )‪ -‬או ‪ ,(+‬התארגנות )שרשרת‪ ,‬בודדים‪ ,‬דיפלוקוקים‪ ,‬קבוצות(‪.‬‬
‫בדיקת רגישות‪ :‬יש בדיקות עם דיסקיות )‪ (disk diffusion test‬שמראה רק רגישות‪/‬עמידות בצורה איכותית‪.‬‬
‫‪ – MIC‬ריכוז מעכב מינימלי‪ – MBC .‬ריכוז הורג מינימאלי‪.‬‬
‫בדיקות סרולוגיות‪ :‬בודקים נוכחות נוגדנים לגורם )לרוב משמש בוירוסים( או ע"י זיהוי אנטיגנים שונים‪.‬‬
‫שיטות מהירות‪ :‬משתמשים כאשר אי אפשר לגדל את הגורם או שלוקח זמן רב‪ .‬למשל‪ ,‬לסטרפטקוקים יש מבחן‬
‫אגלוטינציה מהיר שנותן תשובה תוך ‪ 5‬דקות‪.‬‬
‫שיטות של ביולוגיה מולקולרית‪:‬‬
‫‪ – PCR‬שיטה טובה לזיהוי חיידקים שלוקח הרבה זמן לגדל בתרביץ‪ ,‬כמו מיקובקטריה‪ ,‬או ‪) HIV‬בזמן תקופת‬
‫החלון לא נגלה עדיין נוגדנים ב‪ ,(ELISA-‬ב‪ HCV-‬לוקח לפעמים כמה חודשים עד שמקבלים תשובה‪ .‬אין‬
‫אפשרות לגלות קלמידיה ללא ‪ ,PCR‬שאר השיטות הן מאוד לא רגישות‪ .‬בדיקת ‪ PCR‬מאפשרת גם זיהוי החיידק‬
‫וגם לאבחון העמידות ע"י זיהוי הגנים השונים ‪.‬‬
‫אלקטרופרזה מאפשרת לזהות את הזן המדוייק של הפתוגן‪ .‬זה פחות חשוב לחולה‪ ,‬אך חשוב אפידימיולוגית‪.‬‬
‫‪146‬‬

‫זיהומי רקמות רכות ‪ -‬ד"ר מירון‬
‫הפתוגנים העיקריים הם סטפ' אאורוס וסטרפ' פיוג'נס )‪ ,(Group A β hemolytic strep. - GABHS‬אך יתכנו גם‬
‫זיהומים חיידקיים נוספים‪ ,‬זיהומים ויראליים וזיהומים פטרייתיים‪.‬‬
‫‪:Impetigo‬‬
‫זיהום שטחי של העור‪ .‬נגרם לרוב עקב ‪ S.aureus‬או ‪ .GABHS‬החיידק נמצא על העור או הנחיריים באופן רגיל‪,‬‬
‫וחודר לעור בעקבות טראומה לעור )אזור גרד‪ ,‬עקיצה‪ ,‬שלפוחיות וכו'(‪ .‬זמן הדגירה הוא ‪ 1-2‬שבועות‪ .‬קיימת‬
‫מחלה לא שלפוחיתית )‪ (non-bullous‬שנגרמת ב‪ 50-60%-‬מהמקרים מ‪ , S.aureus-‬וב‪ 20-45%‬מזיהום מעורב של‬
‫‪ S.aureus‬ו‪ ,GABHS-‬ומחלה שלפוחיתית – שנגרמת מ‪ ;S.aureus-‬בשני המקרים הנגע כואב‪ 70% .‬ממקרי‬
‫האימפטיגו הם ללא שלפוחיות‪ .‬לרוב הנגעים הם בפנים ובגפיים ונפוצים בילדים‪ .‬הנגעים הלא שלפוחיתיים‬
‫נראים כמכוסים רקמה )‪ (crusta‬בצבע דבש‪.‬‬
‫‪ - Impetiginization‬נגע עורי או דלקת עור אטופית לא זיהומית שמזדהמת דרך אזור פגוע באימפטיגו ע"י מגע‪.‬‬
‫הזיהום הוא מאוד מדבק ויכול לעבור לאזורים אחרים בגוף או לילדים אחרים‪.‬‬
‫אימפטיגו שלפוחיתי ‪ -‬השלפוחיות רכות בגודל של פחות מ‪ 1 -‬ס"מ המלאות מוגלה בצבע דבש‪ ,‬ללא אודם סביבן‪.‬‬
‫לאחר פיצוץ השלפוחיות נותר עור אדום‪ .‬החיידק ‪ S.aureus‬גורם להפרשת אנזים בשם ‪ exofoliatin‬שגורם‬
‫להפרדת שכבות העור ולהווצרות השלפוחית‪ .‬הנגע שכיח בילודים וצעירים‪ .‬ב‪ 50% -‬מהמקרים מוצאים את אותו‬
‫זן של חיידק באף או בגרון‪ .‬אם הזיהום נרכש בבי"ח הנשא יכול להיות הצוות הרפואי‪.‬‬
‫‪ - Ecthyma‬אימפטיגו שלאחר שלא טופל זמן רב חודר לתת‪-‬עור‪ .‬הנגעים שכיחים בעיקר בגפיים התחתונות‪.‬‬
‫סיבוכי אימפטיגו‪:‬‬
‫‪ . staphylococcal scalded skin syndrome - SSSS .1‬סיבוך שנגרם בגלל טוקסינים )‪(Exfoliative toxins A, B‬‬
‫שמופרשים ע"י סטפ'‪ ,‬בעיקר בילודים וילדים קטנים‪ ,‬אבל גם במבוגרים‪ .‬הסינדרום גורם לחולשה‪ ,‬פריחה‬
‫מקולרית‪ ,‬אודם‪ ,‬רגישות שלה עור ובסוף התקלפויות‪ ,‬דבר הגורם לבריחת אלקטרוליטים ונוזלים וכניסת‬
‫מזהמים‪ .‬אי‪-‬אפשר לבודד את החיידק מהנגע או מהדם )לפעמים בילודים הוא מבודד מהגדם של חבל הטבור(‪.‬‬
‫הטיפול הוא בעיקר תומך וגם טיפול אנטיביוטי כנגד ‪ .S.aureus‬יש לשמור על האזור נקי ועל החולה מבודד כדי‬
‫שלא יהיו זיהומים משניים‪ .‬לרוב המחלה חולפת מעצמה‪.‬‬
‫‪ .2‬גלומרולונפריטיס פוסט זיהומי‪ ,‬לאחר זיהום עם ‪ ,GABHS‬הנגרם בגלל אנטיגן משותף לחיידק ולכליה‪ .‬זה קורה‬
‫ב‪ 2-5% -‬מהמקרים‪ ,‬בעיקר בגילאים ‪ 2-4‬ומופיע לרוב כ‪ 10 -‬ימים לאחר המחלה הראשונית )יכול להופיע עד ‪5‬‬
‫שבועות אחרי(‪.‬‬
‫טיפול באימפטיגו‪:‬‬
‫‪ o‬לקיחת תרבית מהנגע או מנוזל השלפוחית‬
‫‪ o‬בנגעים מקומיים ניתן להשתמש במשחות מקומיות‬
‫‪ o‬בנגעים מפושטים יש לתת טיפול סיסטמי ‪ PO‬או ‪ IV‬של צפלוספורינים דור ראשון ופניצילין‪.‬‬
‫‪ o‬חבישות רטובות‬
‫‪ o‬רחצה בסבונים אנטיספטיים‪.‬‬
‫‪ o‬הטיפול בזיהומי ‪ GABHS‬לא מונע גלומרולונפריטיס‬
‫‪Folliculitis‬‬
‫דלקת של זקיקי השיער‪ .‬מסווגים את הדלקת לפי עומק החדירה והגורם‪ .‬הצורה השכיחה זו הצורה השטחית‬
‫שנגרמת ע"י ‪ .S.aureus‬יש צורות נוספות שנגרמות ע"י פסאודומונאס שנמצא בצנרת מים או ע"י ‪.P.ovale‬‬
‫הזיהום נפוץ בפנים‪ ,‬בקרקפת‪ ,‬בירך‪ ,‬באקסילה ובאיזור האינגווינאלי‪ ,‬ויכול להתקדם לפרונקל‪.‬‬
‫גורמי רקע‪ :‬חיכוך‪ ,‬הזעה‪ ,‬חסימה של זקיקי השיער‪ ,‬גילוח‬
‫‪Furunculosis‬‬
‫סיבוך של פוליקוליטיס הנגרם מזיהום עמוק של זקיק השיער‪ .‬כאשר יש כמה פרונקולים מאוחים הנגע נקרא‬
‫‪ .carbuncle‬בנגעים קורים בעיקר בצוואר‪ ,‬בית השחי‪ ,‬ישבן וירכיים – אזורים החשופים לחיכוך‪ ,‬הזעה וחסימה‪.‬‬
‫הנגעים נגרמים בעיקר ע"י סטפ'‪ .‬הנגע הוא גדול‪ ,‬חם‪ ,‬אדום‪ ,‬כואב‪ ,‬מבריק‪ ,‬עם נק' מוגלתית בולטת במרכזו‬
‫ותגובה דלקתית סביבו‪.‬‬
‫גורמי סיכון‪ :‬השמנה‪ ,‬דיכוי חיסוני‪ ,‬מחלות דם‪ ,‬בעיות בתפקוד הנויטרופילים‪ ,‬סכרת‬
‫טיפול‪:‬‬
‫‪ o‬אם יש מוגלה צריך לנקז אותה‪.‬‬
‫‪ o‬אפשר לתת אנטיביוטיקה סיסטמית או מקומית‪.‬‬
‫‪ o‬אמבטיות‪/‬קומפרסים חמים כדי לעודד את התהליך הדלקתי כדי שהנגע יבשיל ותהיה מוגלה שאפשר‬
‫לנקז‪.‬‬

‫‪147‬‬

‫‪Erysipelas/cellulitis‬‬
‫זיהומים מפושטים של העור והתת‪-‬עור‪ .‬לנגע יש קצה שמתקדם מהר ושם ניתן למצוא את הפתוגן‪.‬‬
‫‪Cellulitis‬‬
‫‪Erysipelas‬‬
‫‪GAS‬‬
‫‪ GAS‬או ‪S.aureus‬‬
‫גבול לא חד או ברור‬
‫גבול חד‬
‫נגע אדום‪ ,‬חם נפוח ורגיש‬
‫נוגע מורם‪ ,‬אדום‪ ,‬מבריק ונוקשה‬
‫יתכן ולא יהיה חום סיסטמי‬
‫נפוץ חום סיסטמי‬
‫מחלה קלה‬
‫מחלה קשה‪ ,‬יכולה לגרום לשוק ספטי‬
‫טיפול לסטפ' וסטרפ' –‬
‫טיפול‪ :‬פניצילין וטיפול תומך‬
‫לרוב צפלוספורין דור ראשון ‪ +‬טיפול תומך‬
‫‪:Necrotizing fascitiis - NF‬‬
‫דלקת נמקית של הפסציה העוטפת את השריר‪ .‬הדלקת נגרמת לרוב בילדים אחרי אבעבועות רוח )לתוך אחת‬
‫השלפוחיות יש חדירה של החיידק‪ ,‬הוא יוצר הרס ונמק של הפסציה( או לאחר חבלה‪ .‬הנזק נגרם ע"י הטוקסינים‬
‫והדלקת המקומית‪.‬‬
‫ƒ ‪ – Type 1‬נגרם ע"י חיידקים גרם )‪ ,(-‬אנטרובקטריצאה או חיידקים אנארוביים ולכן זה שכיח במפשעה‪.‬‬
‫ƒ ‪ – Type 2‬לרוב בעקבות חבלה מינורית )למשל זריקה(‪ ,‬נגרם מ‪" – GAS-‬החיידק הטורף"‪.‬‬
‫יש מקרים שנגרמים בגלל דקירה בעת טיפול‪/‬ניקוי דגי מושט‪ .‬במקרה זה הפתוגן הוא ‪.vibrio‬‬
‫גורמי סיכון‪ :‬סכרת‪ ,‬בעיות בהחזר הורידי‪ ,‬פגיעות במפשעה ודופן הבטן‪.‬‬
‫מקומות שכיחים‪ :‬רגלים‪ ,‬דופן הבטן‪ ,‬מפשעה ואזור פרי‪-‬אנאלי‪.‬‬
‫יש נזק מפושט עם אזור נמקי )שחור(‪ .‬זוהי מחלה קשה עם ספסיס באחוזים גבוהים ותמותה גבוהה ללא טיפול‪.‬‬
‫הטיפול נעשה ע"י הטריה של כל האזורים הנגועים בניתוח‪.‬‬
‫‪Fournier’s gangrene‬‬
‫גנגרנה של המפשעה‪ .‬זהו ‪ NF‬של האזור הגניטלי הזכרי‪ ,‬אשר נגרם לרוב בעקבות ‪ ,NF type 1‬או זיהום של‬
‫‪ S.aureus‬ובעיקר זיהומים מעורבים‪.‬‬
‫גורמי סיכון‪ :‬סכרת‪ ,‬טראומה לאזור‪ ,‬ניתוחים באזור )ברית מילה‪ ,‬הרניה(‪ .‬זהו זיהום קשה ומחייב טיפול‬
‫אגרסיבי והסרת כל הרקמה הנגועה‪.‬‬
‫סיבוכים‪:‬‬
‫‪TSS – toxic shock syndrome o‬‬
‫‪ o‬בקטרמיה של ‪GAS‬‬
‫‪ - SIRS - Systemic inflammatory response syndrome o‬ציטוקינים שונים מופרשים ביתר ומפעילים‬
‫את המערכת הדלקתית ביתר‪.‬‬
‫‪Compartment syndrome‬‬
‫הפגיעה של ‪ NF‬גורמת לבצקת ולחץ על השריר‪ ,‬כלי דם ועצבים‪ ,‬דבר שיכול לגרום לנמק של השריר‪ .‬לכן מעבר‬
‫לטיפול הדחוף ב‪ NF-‬יש לעשות פתיחה ולתת לשריר לפרוץ החוצה כדי להוריד את הלחץ ברקמת השריר‪.‬‬
‫טיפול ב‪NF-‬‬
‫‪ o‬טיפול ניתוחי מיידי )זה מתקדם מהר מאוד ומגיע למוות תוך שעות(‪.‬‬
‫‪ o‬ביופסיה לצורך תרבית ואבחנה‬
‫‪ o‬הסרת כל הרקמות הנמקיות )יתכן וידרשו מס' ניתוחים חוזרים(‬
‫‪ o‬אנטיביוטיקה סיסטמית )ל‪ GAS-‬נותנים פניצילין‪ ,‬קלינדומיצין ו‪.(IVIG-‬‬
‫‪ o‬טיפול תומך‬
‫‪Acute lymphadenitis‬‬
‫דלקת של קשריות הלימפה‪ .‬לרוב הדלקת משנית לזיהום במקום אחר )עור‪ ,‬פה וכו'(‪ .‬הפתוגנים השכיחים – ‪GAS‬‬
‫ו‪ .S.aureus-‬הטיפול הוא אנטיביוטי )צפלוספורין דור ראשון או ‪ (cloxacillin‬וניקוז )בחתך או במזרק( במקרה‬
‫ויש מוגלה בקשרית‪.‬‬
‫‪Necrotizing granulomatous lymphadenitis‬‬
‫דלקת של קשריות הלימפה הכוללת יצירת גרנולומות‪ .‬הגורם האתיולוגיה לרוב אינו ידוע‪ ,‬אך לעיתים מוצאים‬
‫‪ .atypical Mycobacterium, brucella‬התמונה ההיסטולוגית דומה לשחפת‪ .‬המהלך הוא ממושך והניקוז הוא‬
‫ספונטני‪ ,‬אבל הוא משאיר צלקת‪ .‬אם הזיהום נמשך הרבה זמן עושים ניקוז עם מזרק או מוציאים את הבלוטה‪.‬‬

‫‪148‬‬

‫‪:Non-tuberculous mycobacterium‬‬
‫מיקובקטריה – קבוצת חיידקים גרם שלילי‪ .‬חלקם גורמים לשחפת אבל אחרים גורמים לכיבים כרוניים בעור או‬
‫ליפמאדניטיס ממושכת‪ .‬הזיהום מתרחש הרבה בעובדי בריכות דגים )מיקרובקטריה מרינום(‪ .‬לרוב הטיפול נעשה‬
‫ע"י הסרת הנגע‪ ,‬אבל במדוכאי חיסון צריך גם לתת תרופות נגד ‪.TB‬‬

‫מחלות ויראליות‪:‬‬
‫‪ – Herpes simples‬הזיהום יכול להיות ראשוני או משני לאחר רהאקטיבציה מגנלגיון )הגנגליון האופייני הוא‬
‫של עצב ‪ .(V‬הטיפול יכול להיות סיסטמי או מקומי‪ .‬הנגעים הם מרובים על בסיס אדום‪ .‬הרהאקטיבציה‬
‫מתרחשת כתוצאה מסטרס או חום‪.‬‬
‫‪ – Herpes exantematicus‬נגעים מאוד מפושטים‪ .‬יכולים להיות גם נגעים בעין בעקבות התיישבות של הנגיף על‬
‫עצב ‪ ,V1‬שיכולים להרוס את הקרנית‪.‬‬
‫‪ – Herpetic whitlow‬הדבקה של האצבע בעקבות נגיעה בנגעים של הרפס‪.‬‬
‫הטיפול המקומי טוב רק ל‪ .conjunctivitis-‬במקרים קשים נותנים תרופות סיסטמיות – אציקלוביר‪.‬‬
‫‪ – Herpes zoster‬נגרמת בעקבות רה‪-‬אקטיבציה של נגיף האבעבועות – ‪ .VZV‬הרהאקטיבציה מרחשת פעם‬
‫אחת בחיים וגורמת לפצעים כואבים בדרמטום שבו ישב הוירוס‪ .‬הטיפול סימפטומטי‪ ,‬ובחולים בסיכון גם‬
‫בתרופות אנטי‪-‬ויראליות‪ .‬הזיהום בילדים הוא נדיר‪ .‬אם הזיהום מופיע לפני גיל שנה מדובר בהדבקה מהאם בזמן‬
‫הלידה‪ .‬הרהאקטיבציה יכולה להיות ב‪ .herpes ophtalmicus – V1 -‬הנגעים לא מדבקים‪ ,‬למעט במדוכאי חיסון‪.‬‬
‫במדוכאי חיסון יש לפעמים התפשטות של הוירוס בדם‪ ,‬דבר שיכול להיות מסוכן‪.‬‬
‫‪ – Molluscum contagiosum‬מחלה הנגרמת מ‪) poxvirus-‬וירוס ‪ (DNA‬שגורמת ל‪ 2-20-‬נגעים שלפוחיתיים‬
‫פפולריים בקוטר ‪ .5mm‬מדובר בנגעים מדבקים אשר עוברים לאזורים נוספים בגוף ומילד לילד‪ .‬המחלה יכולה‬
‫לגרום לגרנולומות סביב העיניים‪ .‬ניתן לנסות לטפל בעזרת חנקן נוזלי‪ ,‬אך המחלה חולפת מעצמה תוך שנתיים‪.‬‬

‫זיהומים פטרתיים‪:‬‬
‫‪ – Tinea versicolor‬נגעים עגולים‪/‬אובלים של התבהרות של העור‪ ,‬הנגרמים מפיטריה המצויה בקשקשי השיער‬
‫שנושרים אל הגוף )ולא מחשיפה לשמש כפי שמקובל לחשוב(‪ .‬הנגעים לא כואבים אבל הם לא אסטטיים‪ .‬הטיפול‬
‫הוא בתכשירים שמורידים את הקשקשים וטיפול אנטי פטרייתי לעור‪ .‬הנגעים מדבקים‪.‬‬
‫‪ – Tinea corporis‬זיהומים פטרייתיים של העור הגורמים לנגעים עם גבול מורם ומרכז בהיר‪ .‬יכולה להיות‬
‫הדבקה מחתולים‪ ,‬כלבים ואפילו מצמחים‪ .‬לרוב מדובר בנגע אחד עד שניים‪.‬‬

‫‪149‬‬

‫עקרונות של בקרת זיהומים ‪ -‬ד"ר קסיס‬
‫ישנם מספר גורמים שמשפיעים על מעבר פתוגנים עמידים מחולה לחולה‪ :‬הצוות‪ ,‬אנטיביוטיקות )שיוצרות זנים‬
‫עמידים חדשים(‪ ,‬פרוצדורות רפואיות‪ ,‬ציוד והסביבה‪ .‬זיהום נוזוקומיאלי )‪ – (Nosocomial‬זיהום שנרכש בבי"ח‬
‫– ‪.Hospital acquired infections – HAI‬‬
‫‪ HAI‬מגבירים מאוד את התחלואה והתמותה בבי"ח )גורמים לכ‪ 100,000 -‬מקרי מוות בשנה(‪ .‬הזנים הינם‬
‫עמידים מאוד בפני אנטיביוטיקות – ולכן גם יש בעיה קשה בטיפול אמפירי‪ .‬רוב הזיהומים האלו ניתנים למניעה‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סוגי ‪:HAI‬‬
‫הדבקה בדם – ספסיס‬
‫חולים מונשמים – דלקת ריאות‬
‫צנתר – ‪UTI‬‬
‫ניתוחים – זיהום מקומי באזור החתך‬
‫מעבר מחלה מדבקת מחולה לחולה )למשל חולה שחפת שהגיע למחלקה והדביק אחרים לפני זיהוי המחלה(‬
‫בקטרמיה נגרמת בעיקר ע"י עירוי לוריד מרכזי )‪ .(CVC‬דלקת ריאות נגרמת ע"י טובוס של מכשירי הנשמה ו‪-‬‬
‫‪ UTI‬נגרם ע"י צנתרים‪ .‬כלומר‪ ,‬רוב ה‪ HAI-‬נגרמים ע"י כלים שמוחדרים לחולה‪.‬‬
‫גורמי סיכון לבקטרמיה‪:‬‬
‫גיל החולה ומצב בריאותי‬
‫אזור הכנסת הצנתר המרכזי )לרוב עירוי בוריד הפמורלי יותר מזדהם מעירוי לוריד אקסילרי(‬
‫משך זמן שהצנתר נמצא בפנים‬
‫פתוגנים עיקריים‪ :‬סטפ' אאורוס‪ MRSA ,‬ועוד רבים וטובים‪.‬‬
‫דלקת ריאות בבי"ח לרוב נגרמת ע"י סטפ' ופסאודומונאס‪ .‬דלקת ריאות מהווה ‪ 15%‬מה‪ HAI-‬והיא מופיעה ב‪-‬‬
‫‪ 1%‬מהשיחרורים‪ .‬התמותה היא ‪ UTI.20-50%‬הוא ה‪ HAI-‬הכי נפוץ‪ .‬כמעט כל מי ששמים לו צנתר יפתח‬
‫בקטיראוריה לאחר ‪ 5‬ימים‪ .‬חלק מהם יפתחו ‪ .UTI‬הפתוגנים העיקריים‪ :‬גרם )‪ ,(-‬קנדידה‪ VRE ,‬וסטפ' אאורוס‪.‬‬
‫זיהום מניתוחים )‪ (surgical site infection‬תלוי מאוד בסוג הניתוח – ניתוח נקי )חולה שבא לניתוח אלקטיבי(‪,‬‬
‫נקי‪-‬מזוהם או מזוהם )חולה שהגיע עם ארוע כמו פריטוניטיס(‪.‬‬
‫‪ HAI‬ב‪ GI-‬נגרם בילדים לרוב ע"י ‪ .rotavirus‬במבוגרים זה לרוב ‪.c. deficile‬‬
‫בכל מחלקה יש את ה‪ HAI-‬שלה‪ :‬נוירולוגיה – מנינגיטיס; מחלקות שנותנים עירויי דם – ‪HIV, HCV, HBV,‬‬
‫‪ ;CMV‬פנימית – ‪ ,TB‬אבעבועות רוח ועוד‪.‬‬
‫הפתוגנים יכולים להיות על החולה ואנחנו מכניסים אותם בזמן פעולות )‪ ,(autochthonous‬הם יכולים להיות‬
‫חלק מהפלורה הטבעית בבי"ח‪ ,‬הם יכולים להתפשט בזמן שיפוצים )בעיקר אספרגילוס(‪ ,‬הם יכולים להגיע‬
‫מהעובדים עצמם )מהבית שלהם( ולפעמים המקור של התפרצויות ממוקם לתכשיר או מכשיר ספציפי מזוהם‪.‬‬
‫ישנן מספר שיטות למדוד את הארעות המקרים של ‪ HAI‬שמשוות לפי מיקום‪ ,‬תקופת זמן וקבוצות סיכון של‬
‫חולים‪) ASA :‬בודק גורמי סיכון לפני ניתוח(‪) APACHE ,‬משמש בטיפול נמרץ(‪) PRISM ,‬משמש בילדים(‪.‬‬
‫במחלקות שבהן יש ניטור של מספר אירועי ה‪ ,HAI-‬רואים ירידה לאורך זמן של שיעור ההדבקות‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמי סיכון ל‪:HAI-‬‬
‫גיל – תינוקות וזקנים‬
‫מחלות ברקע – ‪ ,CHF‬סכרת‪IBD ,‬‬
‫מצב אימוני‪ ,‬אובדן מחסומי הגנה – למשל‪ ,‬כוויות‬
‫שינוי בפלורה הטבעית של הגוף‬
‫שינוי במצב תזונתי‬
‫מכשירים מסויימים‬
‫צפיפות בחדרים‬
‫חסר בצוות רפואי‬
‫שימוש לשווא באנטיביוטיקות‬
‫סביבה מזוהמת‬
‫מעל הכל – הרגלים לא טובים של הצוות הרפואי‬
‫מניעת ‪ :HAI‬הכי חשוב להכיר בבעיה ולהשיג את מחוייבות הצוות לשינוי‪ .‬לשם מניעה צריך ‪standard‬‬
‫‪ – precautions‬כללים פשוטים לשימוש כל הזמן )שטיפת ידיים‪ ,‬כפפות ועוד(‪ ,‬יש כללים ספציפים לכל מחלה‬
‫)למשל בידוד של חולה שחפת עם סינון של האוויר שיוצא מהחדר שלו(‪ ,‬צריך לנטר‪ ,‬להוציא הנחיות ‪-‬‬
‫‪ ,guidelines‬לחנך את הצוות ולשלוט בשימוש באנטיביוטיקות‪ .‬יש גם אספקטים שקשורים לבנייה של מחלקות‪.‬‬
‫‪150‬‬

‫‪ - β-lactam drugs‬ד"ר ובר‬
‫קבוצה זו נמצאת בשימוש רב בבתי החולים ובקהילה‪ .‬הקבוצה מורכבת מ‪:‬‬
‫פניצילינים‬
‫קרבפנמים‬
‫צפלוספורינים‬
‫מונובקטמים‬
‫לכולם יש ‪ 2‬טבעות‪ ,‬אחת מהן טבעת בטא‪-‬לקטמית שהיא הכרחית לפעילות האטיביוטית‪ ,‬חוץ‬
‫מהמונובקטם שאין לה טבעת בטא לקטמית‪.‬‬
‫‪ 2‬טבעות‪ ,‬אחת ‪ β‬לקטמית והשניה היא תיאזולידין‪ .‬ישנה גם שרשרת צדדית שבכל אנטיביוטיקה‬
‫היא שונה ובכך בא לידי ביטוי ההבדל ביניהן‪.‬‬
‫ה‪ β-‬לקטמים פוגעים בסינטזת דופן התא של החיידק‪ ,‬אך יש גם אנטי' נוספות שפועלות על הדופן‬
‫כמו ונקומיצין‪.‬‬
‫מנגנון פעילות‪ :‬שיבוש בניית הפפטידוגליקנים‪ .‬מבנה החיידק – בגרם חיובי יש שכבה‬
‫פפטידוגליקנית עבה יותר מאשר בגרם שלילי וזו גם הסיבה לצביעת גרם חיובית‪/‬שלילית‪.‬‬
‫)‪ Penicillin binding protein (PBP‬הוא חלבון המטרה של הבטא לקטמים )החלבון עושה‬
‫אלונגציה ו‪ cross linking-‬לפפטידוגליקן(‪ .‬הם נקשרים אליהם והפפטידוגליקנים לא נבנים כמו‬
‫שצריך‪ .‬הקישור של הבטא לקטמים ל‪ PBP-‬שונה מבחינת האופן והאפיניות בין התת‪-‬קבוצות‬
‫השונות‪ .‬ה‪ PBP|-‬מרכיבים ‪ 1%‬מחלבוני הממברנה‪.‬‬
‫עמידות‬
‫ החיידק מייצר אנזימים שמפרקים את האנטיביוטיקה‪ β-lactamase :‬הוא העיקרי‪.‬‬‫ שינוי קונפורמציה של ה‪PBP-‬‬‫ שינוי ממברנלי – פורינים‪ ,‬משאבות‪.‬‬‫* בד"כ יש כמה מנגנוני עמידות לאנטיביוטיקה‪ .‬חיידק גרם חיובי מייצר בטא לקטמאז מחוץ‬
‫לפפטידוגליקן ולמעשה באזור החיצוני ביותר‪ ,‬ואילו הגרם שלילי מרכז אותם בחלל הפריפלזמי‬
‫מתחת לממברנה החיצונית‪.‬‬
‫בטא לקטמאז –‬
‫ מקודד בכרומוזום ומחוץ לכרומוזום‪ .‬מיוצר באופן רציף כאשר ישנה אינדוקציה להפעלת‬‫העמידות )למשל שימוש יתר באנטיביוטיקה(‪.‬‬
‫ נקשר קובלנטית לבטא לקטם ולכן זהו קשר בלתי הפיך‬‫ יש אפיניות שונה לאנטיביוטיקות בטא לקטמיות שונות ולכן חלקן יהיו פחות ניתנות לעיכוב‪.‬‬‫‪ – Β-lactamase inhibitor‬האנזים יקשר אליה וכך האנטיביוטיקה תוכל לפעול‪ .‬כיום בשימוש‪:‬‬
‫‪ ,Sulbactam, clavulanic acid, tazbactam‬עובדות בשילוב עם בטא לקטמים‪.‬‬
‫‪PBP‬‬
‫ אפיניות נמוכה לאנטי'‬‫ ‪ – PBP2a‬מוטציה בגנים של ‪ PBP‬שגורמת ל‪ ,MRSA-‬והוא עמיד לכל הבטא לקטמים‪ .‬לכן‬‫מטפלים בונקומיצין במקרים אלה‪.‬‬
‫ פנאומוקוקוס עמיד לפניצילין גם ע"י הקטנת האפיניות של ה‪) PBP-‬ע"י שינוי מבני( ולא ע"י‬‫הפעלת בטא לקטמאז‪ ,‬לכן גם פה צריך לתת ונקומיצין‪.‬‬
‫פניצילינים‬
‫סיווג‪:‬‬
‫ פניצילין טבעי – ‪ G‬או ‪ .V‬ניתן ‪ ,PO‬כנגד גרם חיוביים‪.‬‬‫ אמינופניצילינים – אמפיצלין‪ ,‬אמוקסיצילין‪ .‬היעד שלהם הוא כנגד גרם שליליים‪.‬‬‫בקהילה יש עמידות‪.‬‬
‫ פניצילין עמיד לפניצילינאז )בטא לקטמאז( – מטיצילין‪ ,‬נפצילין‪ ,‬אוקסצילין‪,‬‬‫קלוקסצילין‪ ,‬דיקלוקסצילין‪ .‬בעיקר נגד ‪ staph aureus‬אבל גם נגד סטרפטוקוקים‪.‬‬
‫ אוראידופניצילינים עם טווח נרחב – פיפראצילין‪ ,‬מזלוצילין‪ ,‬אזלוצילין‪ ,‬טיקראצילין‪.‬‬‫קבוצה שעיקר פעילותם נגד גרם שליליים‪ ,‬בעיקר פסאודומונס‪ ,‬אך היום רובם כבר‬
‫עמידים‪.‬‬

‫‪151‬‬

‫‪-‬‬

‫בטא לקטם‪+‬מעכב בטא לקטמאז – אמפיצילין‪+‬סולבקטם‪ ,‬אמוקסיצילין‪+‬קלבולנאט‪,‬‬
‫פיפראצילין‪+‬טזובקטם‪ ,‬טיקראצילין‪+‬קלבולנאט‪ .‬אין טעם לטפל בעזרת הנ"ל ב‪staph -‬‬
‫‪ aureus‬כי הפניצילינים שעמידים לפניצילינאז יהיו יעילים‪.‬‬

‫פרמקולוגיה‬
‫הפניצילינים נבדלים בספיגה במעי‪ .‬דילג על הנושא‪.‬‬
‫תופעות לוואי‬
‫רגישות יתר ← אלרגיה‬
‫יש שילובים שיכולים להיות הפטוטוקסיים‪.‬‬
‫הפרעות נוירולוגיות‬
‫תופעות המטולוגיות – בעיקר לויקוציטופניה‬
‫התוויות‬
‫‬‫‬‫‬‫‬‫‬‫‪-‬‬

‫זיהומים במע' הנשימה‪ :‬סינוסיטיס‪ ,‬פנאומוניה‪ .‬הטיפול תלוי בחולה – עישון‪ ,‬גר‬
‫בבית‪/‬בית אבות‪ ,‬בשוק ספטי‪ ,‬גיל וכו'‪.‬‬
‫זיהומים בדרכי השתן‪ :‬בד"כ גרם שליליים‪.‬‬
‫נויטרופניה‪+‬חום‪ :‬גרם שליליים‪ ,‬בעיקר פסאודומונס‪.‬‬
‫‪ :IE‬סטרפטוקוקוס‪ ,‬אנטרוקוקוס‪.‬‬
‫זיהומי עור‪ :‬גרם חיוביים‪ ,‬בעיקר ‪ staph aureus‬וסטרפטוקוקים‪.‬‬
‫מנינגיטיס‪ :‬המחולל השכיח הוא בעיקר פנאומוקוקוס‪ .‬כיום מתחילים את הטיפול עם‬
‫צפלוספורין כי יש חשש שהחיידק יהיה עמיד לפניצילין‪.‬‬

‫מתי פניצילינים הם תרופת הבחירה?‬
‫ זיהום סטרפטוקוקלי‬‫ ‪N. meningitides‬‬‫ ‪ – Listeria monocytogenes‬כאן מוסיפים גם אמפיצילין לטיפול‪.‬‬‫ ‪Treponemal infections‬‬‫ ‪) Clostridial infection‬שלעיתים נגרמים בגלל שימוש נרחב באנטיביוטיקה(‬‫שימוש פרופילקטי‪:‬‬
‫ ‪RF‬‬‫ לאחר כריתת טחול בילדים‬‫ ‪ ,IE‬לפני טיפולי שיניים וטיפולים פולשניים‪ ,‬כדי למנוע זיהום של ‪strep. viridens‬‬‫ ‪ – Recurrent erysipelas‬נגרם ע"י ‪.GAS‬‬‫צפלוספורינים‬
‫מבחינה כימית ישנם שינויים בטבעת הצדדית שנותנת יעילות טובה יותר כנגד חיידקים גרם‬
‫שליליים עמידים לבטא לקטמים‪.‬‬
‫יש ‪ 4‬דורות‪ ,‬כאשר עד דור שלישי יש כיסוי טוב יותר לגרם שליליים ופחות לגרם חיוביים‪ .‬דור ‪4‬‬
‫טוב לשני הסוגים‪ .‬צפלוספורינים לא יעילים נגד אנארוביים‪.‬‬
‫דור ‪ – I‬צפלקסין‪ ,‬צפלוזין‬
‫דור ‪ – II‬צפורוקסים )‪ / (IV‬צפורוקסים אקסטיל )‪ - PO‬זינאט(‪ ,‬יעילים גם כנגד גרם חיוביים‪ ,‬לכן‬
‫טובים לטיפול בפנאומוניה‪ ,‬דרכי שתן בקהילה שלא יודעים מה מקור הזיהום‪.‬‬
‫דור ‪ – III+IV‬צפיקסים‪ ,‬צפוטקסים‪ ,‬צפטריאקסון )לתרופה זו יש מטבוליזם בכבד ולכן לתינוקות‬
‫מתחת ‪ 30‬יום לא נותנים אותה(‪ ,‬צפטאזידים‪ ,‬צפופראזון‪ ,‬צפפים )דור ‪ ,IV‬לא בארץ בגלל של‬
‫משתלם כלכלית(‪ .‬כאשר יש פסאודומונס עם עמידות לפניצילינים השונים ניתן צפטאזידים‪.‬‬
‫בטא לקטמאז – ‪ – EsβLs‬יודע לפרק גם צפלוספורינים דור ‪ !III‬לכן נשאר רק לטפל בשילוב‬
‫פניצילין ומעכב ‪ β‬לקטמאז או קרבאפנמים‪ .‬כיום יש ‪klebsiela pneumonia carbapenem‬‬
‫‪.resistant‬‬
‫פרמקולוגיה – ניתנים ‪ PO‬או ‪ .IV‬היעילות של דור ‪ II‬גדלה לאחר האוכל‪ .‬לצטריאקסון יש מחצית‬
‫חיים ארוכה ופינוי בעיקר בכבד לכן ניתן לחולי כליות‪ .‬בשאר התרופות הפינוי הוא כלייתי‪ .‬לדור‬

‫‪152‬‬

‫‪ III‬יש חדירות ל‪ .CNS-‬התרופות הן תלויות זמן – ככל שיהיו יותר זמן כך האפקט האנטיביוטי‬
‫יגדל‪.‬‬
‫תופעות לוואי‬
‫ כתלות במתן‪ :‬אי נוחות ב‪ ,GI-‬פלביטיס‪ ,‬כאב מקומי‬‫ היפרסנסיטיביות‪ :‬אורטיקריה‪ drug fever ,‬ועוד‬‫ תגובה המטולוגית‪ :‬לויקופניה ועוד‬‫ טוקסיות ל‪ :GI-‬בחילות והקאות‬‫ נפרוטוקסיות‬‫ ‪disulfidan like reactions‬‬‫התוויות‬
‫‬‫‬‫‬‫‬‫‬‫‬‫‬‫‪-‬‬

‫דרכי הנשימה‬
‫דרכי השתן‬
‫מנינגיטיס‬
‫‪ – STD‬גונוראה‬
‫חום‪+‬נויטרופניה‬
‫פרופילקסיס לפני ניתוחים‬
‫‪ IE‬בקטריאלי – ‪) HACEK‬ר' בשיעור של ‪(IE‬‬
‫זיהומי עור ורקמות רכות – נבחר תרופה מדור ‪I‬‬

‫זיהומים סטפילוקוקלים← דור ‪ .I‬עמידים לבטא לקטמים ← ונקומיצין‬
‫בורליה – ‪ – lyme disease‬אין בארץ‪ ,‬נמצא באזורים בארה"ב‪ .‬כשיש מעורבות של ‪,CNS‬‬
‫קרדיטיס‪ ,‬משתמשים בצפטריאקסון‪.‬‬
‫סלמונלה – ‪ typhoid fever‬גם אין הרבה בארץ‪.‬‬
‫זיהומים סטרפטוקוקלים – צפטריאקסון‬
‫זיהום לאחר כריתת טחול – צפטריאקסון‬
‫קרבפנמים‬
‫אימיפנם‪ ,‬מרופנם ואטראפנם‪.‬‬
‫ספקטרום רחב – גרם חיובי‪ ,‬שלילי‪ ,‬אנארובים‪.‬‬
‫יכולת לחדור לתאים‬
‫אפיניות גבוהה ל‪ PBP-‬בהרבה חיידקים‬
‫עמידים להרבה בטא לקטמאזות‪.‬‬
‫אימיפנם – נפרוטוקסי בגלל שמפורק ע"י דהידרופפטידאז ‪ ,I‬לכן יש בו סימבסטטין‬
‫מרופנם – זהה לאימיפנם‪ ,‬עמיד לפירוק ע"י דהידרופפטידאז ‪I‬‬
‫ארתאפנם – טובה לכל החיידקים שהקודמים טובים להם‪ ,‬אך לא מתאים נגד חיידקים שלא‬
‫עושים פרמנטציה )פסאודומנס‪ ,‬אצינטובקטר(‬
‫מונובקטמים‬
‫מונוציקלי – רק טבעת אחת‪ .‬ספקטרום מצומצם‪ :‬רק לגרם שליליים אירוביים‪ .‬פחות נפרוטוקסי‬
‫מהתרופות האחרות‪ .‬אין לו קרוס ראקטיביות עם בטא לקטמים אחרים‪.‬‬

‫‪153‬‬

‫זיהומי עצמות ומפרקים ‪ -‬פרופ' פינקלשטיין‬
‫הזיהום יכול לפגוע במפרק בודד או במפרקים מרובים‪ .‬הזיהום יכול לנבוע מכמעט כל פתוגן‪,‬‬
‫ויכול להיות אקוטי או כרוני‪ .‬רוב הזיהומים האקוטיים הם חידקיים‪ ,‬ואילו הזיהומים הכרוניים‬
‫הם לרוב בלתי שגרתיים – פטרייתיים‪ ,‬מיקובקטריום וכו'‪ .‬גם נגיפים יכולים לגרום לזיהומי‬
‫מפרקים‪ ,‬כאשר הזיהום הוא לרוב רב מפרקים‪ ,‬והמחלה היא חלק ממחלה רב מערכתית‪ ,‬אך ללא‬
‫פגיעה קבועה במפרק‪ .‬הזיהומים החיידקיים הם הזיהומים השכיחים ביותר‪ .‬הם מתפתחים לרוב‬
‫בצורה המטוגנית‪ ,‬ונקראים ‪ supputarive, pyogenic‬או ‪.septoc arthritis‬‬
‫גורמי סיכון‪:‬‬
‫‪ o‬מחלות מפרקיות קודמות‬
‫‪RA o‬‬
‫‪Osteoarthritis o‬‬
‫‪) Charcot's arthropathy o‬סיבוך של סכרת(‬
‫‪ o‬מחלות סיסטמיות כרוניות‬
‫‪ o‬סכרת‬
‫‪ o‬אי ספיקת כליות כרונית‬
‫‪ o‬ממאירות‬
‫‪ o‬אי ספיקה כבדית‬
‫‪ o‬אנמיה חרמשית‬
‫‪ o‬חולים מדוכאי חיסון‬
‫‪HIV o‬‬
‫‪ o‬חולים מושתלים‬
‫‪ o‬טיפול בסטרואידים‬
‫‪ o‬טראומה‬
‫‪ o‬ניתוחים‬
‫‪ o‬חבלה חודרת‬
‫‪ o‬זריקות תוך מפרקיות‬
‫‪ o‬מפרק פרוסטטי‬
‫‪ o‬הזרקת סמים‬
‫‪ o‬אנדוקרדיטיס‬
‫פתוגנים‪:‬‬
‫‪ o‬חיידקים גראם חיוביים – מהווים לפחות ‪ 80%‬מהזיהומים‪ .‬הפתוגן העיקרי בקבוצה זו‬
‫הוא ‪ ,46% – S.aureus‬סטרפטוקוקים – ‪22%‬‬
‫‪ o‬חיידקים גראם שליליים‬
‫‪RA‬‬
‫מזריקי סמים‬
‫חולי סכרת‪ ,‬ממאירות‬
‫חולים מדוכאי חיסון‬
‫נשיכת כלב או חתול‬
‫נשיכת אדם‬

‫‪S.aureus‬‬
‫‪P.aeruginosa ,S.aureus‬‬
‫‪S.aureus, gr. B strep‬‬
‫‪S.aureus, streptococci‬‬
‫‪Pasteurella multocida, capnocytophaga,‬‬
‫‪anaerobes‬‬
‫‪Eikenella corrodens, anaerobes‬‬

‫סימפטומים של זיהום ‪:non gonococcal‬‬
‫‪ o‬ב‪ 80-90%-‬מהמקרים מדובר בפגיעה במפרק בודד‬
‫‪ o‬כאב‬
‫‪ o‬הגבלה בתנועה‬
‫‪ o‬נפיחות‬
‫‪ o‬אודם‬
‫‪ o‬חום מקומי‬

‫‪154‬‬

‫סימפטומים של זיהום ‪:Gonococcal‬‬
‫‪ o‬ארטריטיס‬
‫‪ o‬דרמטיטיס‬
‫‪tenosynovitis o‬‬
‫‪ migratory polyarthralgia o‬או ‪poltarthritis‬‬
‫בדיקות מעבדתיות‪:‬‬
‫‪ o‬שקיעת דם מוחשת‬
‫‪ CRP o‬גבוה‬
‫‪ o‬עליה בספירה הלבנה ‪ -‬לויקוציטוזיס‬
‫‪ o‬ניקור המפרק ושאיבת נוזל סינוביאלי – ‪Arthrocentesis‬‬
‫‪ o‬נוזל עכור‬
‫‪ PMN o‬רבים )< ‪(50,000‬‬
‫‪ o‬צביעת גראם חיובית )‪ 50%‬מהמקרים(‬
‫‪ o‬תרבית חיובית )ב‪ 80-90%-‬מזהימום ה‪ ,non gonococcal‬ו‪ 50%‬מהזיהומים ה‪-‬‬
‫‪(gonococcal‬‬
‫‪ PCR o‬חיובי‬
‫טיפול‬
‫‪ o‬ניקוז המוגלה‬
‫‪Daily closed needle aspiration o‬‬
‫‪) Arthroscopy o‬ברך‪ ,‬כתף‪ ,‬קרסול(‬
‫‪) Open surgical drainage o‬ירך‪ ,‬זיהומים חוזרים שנוקזו בדרכים האחרות ללא‬
‫הצלחה(‬
‫‪ o‬זיהום של מפרק פרוסטטי לרוב מצריך הוצאת המפרק‬
‫‪ o‬טיפול אנטיביוטי‬
‫‪Osteomyelitis‬‬
‫תהליך דלקתי שמלווה בהרס העצם‪ .‬הזיהום מתרחש ע"י התפשטות מאזור סמוך בעקבות‬
‫טראומה או ניתוח‪ ,‬זיהום המטוגני )בעיקר בילדים או בזיהום אקוטי( או משני לאיסכמיה במחלת‬
‫כלי דם פריפרית ואספקת דם לקויה לאיזור‪.‬‬
‫המחללים העיקריים – ‪ – Coagulase negative staphylococci ,S.aureus‬מעל ‪ 50%‬מהמקרים‪.‬‬
‫מחוללים נדירים – ‪ ,nycobactesium avium comples ,TB‬ברוצלה‪ ,‬פטריות )בעיקר במדוכאי‬
‫חיסון ובנרקומנים(‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫‪ o‬ספירת דם לבנה אינה אמינה‬
‫‪ o‬עליה בשקיעת דם‬
‫‪ CRP o‬גבוה‬
‫בזיהומים חריפים צילום רנטגן לא יעיל‬
‫‪MRI ,CT o‬‬
‫‪ o‬מיפוי ‪FDG-PET‬‬
‫‪ o‬תרבית דם‬
‫‪ o‬ביופסיה – היסטופתולוגיה‪ ,‬תרבית‪ ,‬גילוי רגישויות לאנטיביוטיקה‪PCR ,‬‬
‫‪ o‬לקיחת תרבית מ‪ sinus tract-‬אינו אבחנתי‪ ,‬משום שלעיתים הזיהום בעור הוא שונה‬
‫טיפול‬
‫‪ o‬במקרים אקוטיים טיפול אנטיביוטי בלבד הוא מספק אין צורך לנקז את המפרק‬
‫‪ o‬לרוב אין צורך בשילובי תרופות )אלא במקרים כרוניים(‬
‫‪ o‬רצוי שהטיפול יהיה ‪ ,IV‬במינונים גבוהים ולאורך מס' שבועות‪ ,‬בעיקר אם הזיהום הוא‬
‫של ‪.S.aureus‬‬
‫‪ - Chronic Osreomyelitis o‬טיפול ‪ PO‬ב‪ trimethoprim-‬או ‪ sulfa‬או ‪ quinolones‬ל‪6-24‬‬
‫שבועות או צפלוספורינים דור ‪ .IV 3‬טיפול כירורגי לכריתת רקמות נקרוטיות‪ ,‬ניקוז‬
‫מוגלה וכו'‪.‬‬

‫‪155‬‬

‫שלשול מסיבה זיהומית ‪ -‬ד"ר בראון‬
‫זוהי מחלה שכיחה שיכולה לנוע ממחלה קלה ועד מחלה הגורמת למוות‪ .‬באפריקה זוהי סיבת המוות השכיחה‬
‫בילדים מתחת לגיל ‪ 4-6) 5‬מיליון ילדים בשנה(‪ .‬יש כמיליארד מקרים של שלשול בשנה‪ .‬הפתוגנים העיקריים הם‬
‫וירוסים‪ ,‬חיידקים ופרזיטים‪.‬‬
‫פתוגנזה‪:‬‬
‫יש פתוגנים שמספיק להיחשף ל‪ 10-100 -‬חיידקים כדי להדבק )שיגלה‪,EHEC (enterohemarrhagic E.coli) ,‬‬
‫גיארדיה‪ ,‬אמבה(‪ .‬לכולרה צריך אינוקולום )‪ (inoculum‬של ‪ .105-107‬לכל חיידק יש מנגנון הצמדות אחר לאפיתל‪.‬‬
‫יש טוקסינים שונים‪ .‬אנטרוטוקסינים משפיעים על מנגנון ההפרשה במוקוזה )גורמים לשלשול מיימי(‪,‬‬
‫ציטוטוקסינים הורסים את התא וגורמים לשילשול דמי ונוירוטוקסינים משפיעים על מע' העצבים האנטרית‪.‬‬
‫כולרה – טוקסין ‪ A‬ו‪ 5 -‬טוקסינים ‪ .B‬טוקסין ‪ B‬מתחבר לרצפטור‪ A ,‬נכנס לתא‪ ,‬משפעל ‪,adenylate cyclase‬‬
‫מגביר רמות‪ cAMP‬ומגביר הפרשת נתרן‪.‬‬
‫‪ – ETEC‬יש לו טוקסין ‪) LT‬רגיש לחום( שדומה לטוקסין של כולרה וטוקסין ‪) ST‬עמיד בחום( משפעל ‪guanylate‬‬
‫‪ .cyclase‬הוא יכול לגרום לאנמיה המוליטית לא אימונית‪.acute renal failure ,‬‬
‫ציטוטוקסינים הורסים את האנטרוציטים ואז יש דיזנטריה – שלשול דמי‪ .‬הכי ידוע זה ‪.shigella dysenterias‬‬
‫לקלוסטרידיום יש גם טוקסין כזה אבל השלשול הוא מיימי‪ EHEC .‬עושה שלשול דמי ו‪) HUS-‬מחלה שמופיעה‬
‫לרוב לאחר זיהומים – יש טרומובוציטופניה‪ ,‬אנמיה לא אוטואימונית ו‪.(ARF-‬‬
‫יש חיידקים שפולשים והורסים את תאי המוקוזה – שיגלה‪ .EIEC ,‬סלמונלה חודרת אבל לא הורסת את תאי‬
‫המוקוזה‪ .‬סלמונלה טיפי מתפשטת בדם )טיפוס – ‪.(typhoid fever‬‬
‫הגנות המאכסן‪:‬‬
‫‪ o‬הפלורה הרגילה של מע' העיכול מונעת התיישבות של גורמים פתוגנים‪.‬‬
‫‪ o‬החומציות של הקיבה היא קו הגנה חשוב‪ .‬אובדן חומציות יכול לגרום לזיהומים – יכול להיות לאחר‬
‫ניתוח קיצור קיבה‪ achlorydia ,‬ועוד‪ .‬במקרים אלו יש שכיחות גבוהה של סלמונלה וגיארדיה‪.‬‬
‫‪ o‬התנועתיות של המעי מסייעת בפינוי פתוגנים‪ .‬פגיעה בתנועתיות יכולה להיות ב‪ ,DM-‬פרקינסון‪ ,‬תרופות‪,‬‬
‫לאחר ניתוח‪ .‬זה יכול לגרום לגדילת חיידקים מרובה – ‪.bacterial overgrowth‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫קליניקה‪:‬‬
‫אנמנזה‪:‬‬
‫משך – יש מחלות שמשכן ידוע‪ ,‬למשל סלמונלה לא תהיה יותר משבוע‪ .‬שלשול ארוך טווח יכול לנבוע מפרזיטים‪,‬‬
‫או ממחלות דלקתיות לא זיהומיות‪ ,‬כגון ‪.UC‬‬
‫חום‬
‫צורת השלשול – עם‪/‬בלי דם‬
‫תכיפות‬
‫כאבי בטן‬
‫‪tenesmus‬‬
‫טיולים לאחרונה‪ ,‬האם חוסן לפני הטיול‬
‫קרובי משפחה‪ ,‬או עובדים חולים )חשוב גם מבחינה אפידמיולוגית(‬
‫בדיקה גופנית‪:‬‬
‫‪ o‬תרביות צואה הן לא כ"כ יעילות‪ ,‬אבל חשוב לקחת בשביל לבדוק נוכחות ‪ ,WBC‬פרזיטים ולפעמים‬
‫מוצאים את הפתוגן‪.‬‬
‫‪ o‬הכי חשוב לבדוק סימנים להתייבשות – ירידה בהזעה ובטורגור‪ ,‬תת‪-‬ל"ד‪ ,‬אורתוסטטיזם )בתינוקות –‬
‫מרפס שקוע(‪.‬‬
‫‪ o‬בשביל האבחנה חשוב לראות האם השלשול הוא דלקתי או לא‪ .‬אם הוא דלקתי יהיה הרבה ‪WBC‬‬
‫בצואה‪.‬‬

‫–‬

‫‪ 20-50%‬מהמטיילים באזור טרופי יסבלו מלפחות אירוע אחד של שלשול‪ .‬לרוב המחלה היא ‪.self-limiting‬‬
‫הגורם הכי שכיח ל‪ traveller's diarrhea-‬הוא ‪.ETEC‬‬
‫מקומות שכיחים נוספים שבהם יכול להיות שלשול‪:‬‬
‫מעונות ילדים – לרוב ‪rotavirus‬‬
‫‪156‬‬

‫–‬
‫–‬

‫ילדים יותר גדולים – ג'יארדיה‪ ,‬שיגלה‪ ,‬קומפילובקטר‬
‫בי"ח – ‪clostridium deficile‬‬
‫הרעלת מזון – ‪ – bacterial food poisoning‬לרוב מתבטאים בהקאות ופחות בשלשול‪ .‬הפתוגן הכי שכיח הוא‬
‫סטפ' אאורוס אבל גם ‪) bacillus cereus‬מתג גראם חיובי( יכול לגרום לזה‪ .‬סטפ' יגרום לתגובה מהר מאוד‪ ,‬תוך‬
‫שעה בערך‪ .‬זה עובר אחרי ‪ 24‬שעות‪ .‬סטפ' הוא בעיקר עם הקאות‪ b. cereus ,‬מופיע יותר מאוחר )לאחר ‪8-16‬‬
‫שעות( ויגרום גם לשלשול‪ c. perfingens .‬מופיע תוך ‪ 8-14‬שעות וגורם בעיקר לשלשול‪ ,‬בלי הקאות‪.‬‬
‫לרוב אין צורך בלקיחת דגימות דם‪ .‬זיהוי וירוסים הוא קשה מאוד‪ ,‬לרוב ע"י ‪.PCR‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫לרוב לא צריך‪/‬אין טיפול‪ .‬הכי חשוב זה מתן נוזלים‪ Oral rehydration solution – ORS .‬תמיסה עם מים‪ ,‬נתרן‬
‫וגלוקוז שמחזירה נוזלים‪ .‬אם צריך לאשפז נותנים נוזלים ‪.IV‬‬
‫‪ Bismuth‬יכול קצת לקצר את ה‪ .traveller's diarrhea-‬אין צורך באנטיביוטיקה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪:Salmonella typhi‬‬
‫לרוב מגיע דרך מים או מזון מזוהם‪ ,‬נדיר לראות העברה מאדם לאדם‪ .‬גורם ל‪ - typhoid fever-‬די נדיר בארצות‬
‫מפותחות‪ ,‬אבל יש ‪ 600,000‬מקרי מוות במדינות מתפתחות‪ .‬יש התפתחות של זנים עמידים‪.‬‬
‫המחלה היא ‪ – enteric fever‬מטייל חוזר מאזורים אנדמיים )בעיקר המזרח הרחוק( עם כאבי בטן )‪(20-40%‬‬
‫וחום )‪ .(70%‬יש חום שנמשך זמן רב‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬שיעול‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬צמרמורות‪ .‬הרבה פעמים אין שלשול אלא‬
‫דווקא עצירות‪.‬‬
‫בדיקה פיזיקאלית‪:‬‬
‫‪ – rose spots‬סימנים על הגו לרוב‪ ,‬פריחה מאקולרית מאוד עדינה שנעלמת לפעמים‬
‫‪hepatosplenomegaly‬‬
‫ברדיקרדיה יחסית ‪ -‬לרוב במחלה זיהומית יש טכיקרדיה‪ ,‬ולכן זהו די מחשיד‬
‫סימנים נוירופסיכיאטריים‬
‫לאויקופניה יחסית עם סטייה שמאלה – היינו מצפים ללויקוציטוזיס‬
‫אבחנה‪ :‬בד"כ תרביות הדם חיוביות‪ ,‬ולעיתים גם תרביות הצואה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבוכים‪:‬‬
‫פרפורציות ב‪GI-‬‬
‫דימומים קשים ב‪GI-‬‬
‫מורסות בכבד ובטחול‬
‫‪ 1-5%‬נעשים נשאים כרוניים של החיידק‪ ,‬והחיידק מופרש בצואה‪ .‬באנשים אלו יש לרוב בעיות אנטומיות בדרכי‬
‫המרה‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫יש בעיות של זנים עמידים )‪ .(MDR‬פעם נתנו כלורומפניקול‪ ,‬אבל הפסיקו בגלל עמידות ובגלל תופעת לוואי של‬
‫‪ .aplastic marrow‬טיפול הבחירה כיום הוא קוינולונים ‪ ciprofloxacin-‬ועוד – מעכבים את ה‪..DNA gyrase-‬‬
‫אפשר גם לטפל ב‪) ceftriaxone-‬צפלוספורין דור ‪ .(III‬גם להם יש מקרים של עמידות‪ .‬כיום קיים חיסון מונע‬
‫שניתן למטיילים לפני הטיול )יעילות של ‪ ,(80-90%‬אך בנוסף חשוב לשמור על ההיגיינה במהלך הטיול‪.‬‬
‫‪:Nontyphoid salmonella‬‬
‫זנים נוספים של סלמונלה שלא גורמים לטיפוס‪ .‬מועברים בעיקר באוכל ומים מזוהמים‪ .‬יש גם בביצים שלא‬
‫בושלו כראוי‪ ,‬ויכולים להיות מועברים ע"י חיות )בעיקר זוחלים(‪ .‬גורמים לגסטרואנטריטיס גם במדינות‬
‫מפותחות‪ .‬לפעמים הם גורמים לבקטרמיה‪ .endovascular infection ,‬זיהום זה הוא יותר קשה בחולים מדוכאי‬
‫מע' החיסון )בעיקר ‪.(HIV‬‬
‫‪:Shigellosis‬‬
‫פחות נפוץ בארץ‪ ,‬לרוב פוגע בילדים‪ .‬גורם לשלשול דמי – דיזנטריה‪ .‬יש חום גבוה‪ ,‬חמור מאוד בילדים בתת‪-‬‬
‫תזונה‪ .‬יכול לגרום ‪ .(hemolytic uremic syndrome) HUS‬לפעמים יכול להיות ‪ reactive arthritis‬אחרי זה‪.‬‬
‫טיפול‪ quinolones :‬ו‪) macrolides-‬אריתרומיצין(‪.‬‬

‫‪157‬‬

‫‪:Campylobacter‬‬
‫מאוד נפוץ‪ ,‬יותר משיגלה וסלמונלה ביחד במדינות מפותחות‪ .‬לרוב יש תקופת פרודרום של חום‪ ,‬כאב ראש‪ .‬אח"כ‬
‫יש שלשול שנע מקל ועד דמי וקשה‪ .‬בד"כ יש כאבי בטן קשים דומים לאפנדיציטיס‪.‬‬
‫לפעמים הסימפטום היחיד הוא חום ללא בקטרמיה‪ .‬באופן נדיר יש בקטרמיה‪ .‬במחלות כמו ‪ HIV‬זה יותר חמור‪.‬‬
‫הטיפול העיקרי הוא נוזלים‪ ,‬אם נותנים אנטיביוטיקה זה ‪) macrolides‬משום יש כבר עמידות לקוינולונים(‪.‬‬
‫‪:Viral gastroenteritis‬‬
‫יותר שכיח מחיידקים‪ .‬הפתוגן הכי נפוץ הוא ‪ .norwalk virus‬לרוב גורמים לשלשול קל שחולף מהר ובלי הרבה‬
‫סיבוכים‪ .‬ההדבקה היא פקו‪-‬אוראלית והרבה פעמים זה מה שגורם להתפרצויות‪.‬‬
‫תקופת אינקובציה היא בערך יום והמחלה נמשכת ½ יום עד ‪ 3‬ימים‪.‬‬
‫יש בחילה‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשול מיימי )בצואה לא נראה ‪ (WBC‬ואין צורך לטפל למעט מתן נוזלים‪.‬‬
‫בילדים מאוד נפוץ ‪ .rotavirus‬כמעט כל ילד עד גיל ‪ 3-4‬חלה במחלה‪ .‬בילודים זה יכול להיות קטלני‪ .‬תקופת‬
‫אינקובציה של ‪ 1-3‬ימים‪ .‬המחלה יכולה להיות מאסימפטומטית ועד קשה מאוד )בגלל התייבשות( ואז חייבים‬
‫לקחת אותו למיון בשביל לתת נוזלים ‪ IV‬או ‪ ORS‬בילדים שיכולים לשתות‪.‬‬
‫יש חיסון נגדו‪ ,‬אבל הוא נזנח בגלל סיבוכים‪ .‬יש כרגע דיווחים על חיסון חדש‪ ,‬שיגיע בשנים הקרובות לישראל‪.‬‬
‫‪:Amebiasis‬‬
‫כמעט לא קורה בארץ‪ ,‬מגיע ממטיילים‪ .‬הרבה פעמים המחלה היא אסימפטומטית‪ ,‬אבל יכול להיות שלשול קל‪,‬‬
‫כאבי בטן תחתונה‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬ותמונה דומה לאפנדיציטיס‪ .‬במקרים קשים יש דיזנטריה קשה עם חום ו‪toxic -‬‬
‫‪) megacolon‬אבחנה מבדלת ‪.(IBD-‬‬
‫הרבה פעמים יש אבצסים בכבד‪ ,‬דבר הגורם לכאב ב‪) RUQ-‬לרוב בלי שלשול(‪ .‬אדם שטייל באזור אנדמי‪ ,‬סובל‬
‫מ‪ FUO -‬וכאב ‪ RUQ‬צריך לחשוד באמביאזיס‪ .‬מורסה בכבד אצל מטיילים זה כמעט תמיד אמבה )גורמים‬
‫אחרים זה לאחר ניתוח וזה אפשר לגלות באנמנזה(‪ .‬יש בדיקה סרולוגית‪ ,‬אבל לרוב לא צריך‪.‬‬
‫טיפול‪.metronydazole/flagyll :‬‬
‫‪:Giardiasis‬‬
‫גיארדיה היא פרוטוזואה שגורמת לשלשול‪ .‬יש תינוקות רבים שהם נשאים אסימפטומטיים‪ ,‬אבל חלק הם‬
‫סימפטומטיים ‪ -‬שלשול‪ ,‬תת‪-‬תזונה‪ ,‬גזים‪ ,‬הקאות‪ ,‬כאבי בטן – לפעמים שלשול פחות בולט‪ ,‬אבל כשיש הוא לרוב‬
‫לא דמי‪ .‬לרוב אין חום‪ .‬אם זה נמשך הרבה זמן אצל ילדים זה יכול לגרום לבעיות בגדילה )‪ ,(FTT‬התייבשות‬
‫ומוות‪ .‬המחלה יכולה להיות מסכנת חיים בחולי ‪.hypogammaglobulinemia‬‬
‫טיפול – ‪.flagyll‬‬

‫‪158‬‬

‫‪ - Macrolides & Clindamycin‬ד"ר סרוגו‬
‫‪Macrolides‬‬
‫מנגנון הפעולה של שתי התרופות זהה – עיכוב יצירת החלבונים ע"י קישור לריבוזום ‪.50S‬‬
‫התרופות הן הם בקרטריוצידיות וגם בקטריוסטטיות‪ ,‬כתלות במינון והפתוגן‪ .‬רוב התרופות הן‬
‫בקטריוסטטיות‪ .‬אריתרומיצין הוא המ' השכיח ביותר‪ .‬ניתן לתת אותה ‪ PO‬או ‪ IV‬או בשימוש‬
‫בקומי במשחות‪ ,‬והיא פעילה בעיקר על חיידקים גראם חיוביים‪ .‬התרופות אינן מכסות מתגים‬
‫גראם שליליים או חיידקים אנאירוביים‪ ,‬ולכן התרופות אינן יעילות למחלות מעי דלקות בדרכי‬
‫השתן‪ ,‬ויותר יעילות לזיהומי עור ולזיהומים בדרכי הנשימה‪ .‬מ' לא מסכים אנטרוקוקים‪.‬‬
‫תרופות דור שני – ‪ ,Roxithromycin‬שמכסה גם המופילוס‪.‬‬
‫תרופות דור שלישי – ‪ .Azithromycin‬זמן מחצית החיים ממושך יותר‪ ,‬תופעות הלוואי פחותות‬
‫והטווח רחב יותר‪.‬‬
‫החדירות לתאים גבוהה והתרופה מתרכזת בעיקר בציטופלסמה ולכן טובה מאוד לחיידקים תוך‬
‫תאיים ‪ -‬ריקציה‪ ,‬קלמידיה וכו'‪ .‬הריכוז נמוך יותר בנוזל החוץ תאי‪ .‬ההפרשה העיקרית היא דרך‬
‫הכבד‪ ,‬ומעט דרך הכיליה‪.‬‬
‫עמידויות אפשריות דרך מס' מנגנונים‪:‬‬
‫‪ – Efflux .1‬משאבות אשר מסלקות את התרופה‪ .‬זהו המנגנון עיקרי‪.‬‬
‫‪ .2‬מוטציות שגורמות לשינוי האפיניות ברצפטור‬
‫‪ .3‬מוטציות בריבוזום שמונעות את הקישור‬
‫העמידות למ' עולה ככל שהשימוש נפוץ יותר באוכלוסיה‪.‬‬
‫‪ – Cross Resistance‬זנים של פנאומוקוקים שעמידים לפניצילין יהיו עמידים גם למקרולידים‪.‬‬
‫לפני פיתוח העמידות מ' שימשו גם לטיפול בדקות אוזניים‪ ,‬שנובעות לרוב מפנאומוקוקים‪.‬‬
‫‪ - Azithromycin‬זמן מחצית החיים מאוד ארוך – ‪ 60‬שעות‪ ,‬ולכן לעיתים ניתן לתת את התרופה‬
‫כמנה בודדת‪ ,‬לדוגמא בדלקות אוזניים‪ ,‬דבר המשפר את ההיענות‪ .‬התרופה נישאת בדם בתוך‬
‫לויקוציטים ומקרופאגים‪ .‬התרופה פעילה בעיקר כנגד חיידקים תוך תאיים‪ .‬הפרמקוקינטיקה‬
‫אינה ידועה במלואה‪.‬‬
‫התוויות‪:‬‬
‫‪ o‬זיהומים גראם חיוביים – זיהומי עור לא אינבסיסיים שלא פלשו לדם )כגון‬
‫סטפילוקוקים וסטרפטוקוקים( ‪ -‬צלוליטיס‪ ,‬אימפטיגו‪ ,‬זיהום של עקיצות בעקבות גרד‪.‬‬
‫זו לרוב לא תהיה הבחירה הראשונה‪ ,‬ולרוב נשתמש בדור ראשון של צפלוספורינים‪,‬‬
‫ונשתמש במ' בעיקר בחולים שאלרגיים לצפלוספורינים ופניצילינים‪.‬‬
‫‪ o‬זיהומים סטרפטוקוקליים בגרון מקבוצה ‪ -A‬טונזליטיס‪ ,‬שנית )סקרלטינה( לרוב תרופות‬
‫הבחירה הראשונות יהיו פניצילין‪ ,‬וגן פה השימוש יהיה בעיקר בחולים אלרגיים‪.‬‬
‫‪ – AOM o‬שוב‪ ,‬נשתמש רק בחולים אלרגיים‪ ,‬משום שהחיידקים הם חוץ תאיים‬
‫‪ o‬זיהומים בדרכי העיכול – דיזינטריה הנגרמת משיגלה‪ ,‬שלשולים הנגרמים‬
‫מקמפילובקטר‪ .‬זוהי תרופת הבחירה לזיהומים חיידקיים במעי בילדים‪.‬‬
‫‪ o‬קלמידיה – אורטריטיס‪conjunctivitis ,‬‬
‫‪ o‬דלקות ריאה – בעיקר דלקות ריאות אטיפיות )מיקופלסמה‪ ,‬קלמידיה‪ ,‬ריקציה‪ ,‬ליגיונלה(‬
‫בגילאים ‪ .5-60‬לעיתים נותנים שילוב עם ‪-β‬לקטמים‪.‬‬
‫‪ o‬שעלת – )‪ (Pertussis‬נטפל באריתרומיצין‪ ,‬ובעיקר באזיטרומיצין‪ .‬הטיפול יעיל גם בטיפול‬
‫וגם למניעה‪.‬‬
‫‪ – H.pylori o‬טיפול בכיבים‪ ,‬בעיקר בשילוב עם פניצילין‪.‬‬
‫‪PID‬‬
‫‪ o‬זיהומי עיניים‬
‫‪ o‬מניעת אנדוקרדיטיס בחולים שאלרגיים לפניצילין‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫‪ – GI o‬כאבי בטן‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ .‬התופעות פחותות בתרופות הדור ה‪.III-‬‬
‫‪ o‬תופעות ב‪ – CNS-‬מאוד נדירות‪.‬‬

‫‪159‬‬

‫‪Clyndamycin‬‬
‫הכיסוי מעט שונה ממ'‪ ,‬והאינדיקציות לטיפול שונות‪ .‬ק' מכסה בעיקר חיידקים אנאירוביים‪ ,‬אך‬
‫גם חיידקים גראם חיוביים‪ .‬ולא פועל על אנטרוקוקים‪ .‬יש ‪ cross resistance‬למקרולידים ע"י‬
‫יצירת פלסמידים וע"י שינוי אתר המטרה‪ .‬הספיגה דרך הפה מצוינת‪ .‬הפיזור לכל הרקמות הוא‬
‫מצויין‪ ,‬כולל לרקמות קשות )עצם‪ ,‬מפרקים( למעט ל‪ .CNS-‬לכן זוהי לעיתים תרופת הבחירה‬
‫לאוסטאומיאליטיס‪ .‬זמן מחצית חיים ‪ 2.5‬שעות‪ .‬המטבוליזם נעשה בכבד‪ .‬יש להוריד את המינון‬
‫בפגיעה כלייתית או כבדית‪.‬‬
‫התוויות‪:‬‬
‫‪ o‬זיהומים אנאירוביים בבטן‬
‫‪ o‬זיהומים אנאירוביים באגן ‪PID -‬‬
‫‪ o‬זיהום אנאירובי בריאות )עם יצירת אבצסים(‬
‫‪ Toxic shock syndrome o‬הנגרם מ‪.Group A S.pyogenes-‬‬
‫‪ o‬זיהומים חודרים כתחליף לפניצילין‬
‫‪ o‬משחות לטיפול באקנה‬
‫‪ o‬זיהומי עצם ומפרקים‬
‫‪ o‬תחליף לפניצילין לזיהומים סטפילוקוקליים וסטרפטוקוקליים‪.‬‬
‫‪ o‬מניעת אנדוקרדיטיס‬
‫תופעות לוואי‪:‬‬
‫‪ Pseudomembranous colitis o‬הנגרם ע"י ‪.C.defficile‬‬
‫‪ o‬אלרגיה‬
‫‪ o‬הפטוטוקסיות‬
‫‪ o‬פגיעה במח העצם‬
‫סיכום‬
‫קלינדמיצין – גראם חיובי‪+‬אנאירוביים‪ .‬בחירה טובה לאבצסים‪ ,‬זיהומים במע' המין‪,‬‬
‫פריטוניטיס‪ ,‬אוסטאומיאליטיס ו‪septic arthritis‬‬
‫מקרולידים – בעיקר כתרופות משניות אחרי פניצילין‪ .‬תרופה בחירה ראשונה לטיפול בשעלת‪,‬‬
‫מיקופלסמה‪ ,‬ליגיונלה‪.‬‬

‫‪160‬‬

‫טיפול בזיהומים פרזיטריים ‪ -‬ד"ר אפרת‬
‫יש קושי בטיפול בפרזיטים‪ ,‬משום שהם אאוקריוטיים כמו תאי המאכסן‪ .‬רוב המחלות ממושכות‪,‬‬
‫מחזורי החיים ארוכים ומסובכים ושלבים התפתחותיים שונים עם רגישות שונה לתרופות‪,‬‬
‫וקטורים רבים ושונים ומאכסנים רבים ושונים‪ .‬פרזיטים מהווים גורם פתוגני משמעותי במדינות‬
‫מתפתחות בעקבות היגיינה לקויה‪ ,‬עלות פיתוח גבוהה של תרופות ו‪ ,orphan drugs-‬אין פיתוח‬
‫חסינות‪ ,‬זיהומים חוזרים של אותו טפיל‪ ,‬תת תזונה‪ ,‬מדוכאי חיסון בעקבות ‪ ,HIV‬יציבות של‬
‫טפילים ווקטורים לתרופות‪ ,‬אוכלוסיות שלא מעוניינות לשנות הרגלים וכו'‪.‬‬
‫פתוגנים‬
‫‪ o‬פרוטוזואה – לישמניה‪ ,‬מלריה‪ ,‬טריפנוזומה‪ ,‬אמבה‬
‫‪ o‬תולעים )הלמינטים( – שכיסטוזומה‪,‬‬
‫בקרת מחלות‬
‫‪ o‬טיפול ומניעה‬
‫‪ o‬שיפור הגיינה‬
‫‪ o‬שליטה בוקטורים‬
‫‪ o‬חיסונים – עדיין לא קיימים חיסונים‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול מונע ומשלים‬
‫טיפול‬
‫אתגרים‪:‬‬
‫‪ o‬אורגניזמים אאוקריוטים – יש מסלולי מטבוליזם דומים‪ ,‬ולכן יש לנצל ‪Differential‬‬
‫‪ – toxicity‬אפיניות שונה‪,‬‬
‫‪ o‬מדינות אנדמיות‬
‫‪ o‬חשיפה קצרת טווח של מטיילים‬
‫‪ o‬טיפול מניעתי‬
‫‪ o‬אוכלוסיות מדוכאות חיסון‬
‫‪ o‬תופעות לוואי טוקסיות‬
‫‪ o‬עמידות לתרופות – לדוגמא כיום ברוב העולם יש עמידות לכלורוקווין לטיפול במלריה‬
‫רוב הטיפולים בפרוטוזואה מכוונים כנדג הדור הצעיר של הפרזיטים שמתרבים במהירות‪ ,‬לעומת‬
‫זאת בתולעות רוב הטיפולים ממוקדים בבוגר‪ ,‬שנראה לעין‪.‬‬
‫‪Toxoplasma‬‬
‫כיום הסיכון העיקרי הוא לנשים בהריון ולחולים מדוכאי חיסון‪ .‬המחלה נפוצה בכל העולם‪,‬‬
‫והפרזיט יודע להדביק מגוון מאכסנים‪ .‬האדם נדבק לרוב מצואת חתולים או מאכילת בשר נא‪ .‬יש‬
‫גם דרכים נדירות יותר – השתלות‪ ,‬אכילת מקקים‪ ,‬מוצרי דם‪.‬‬
‫‪ – Congenital toxoplasmosis‬כתוצאה של הדבקה חריפה של אישה בהריון או מספר שבועות‬
‫לפני ההריון‪ .‬האישה לרוב לא חולה ולא מפתחת סימפטומים‪ .‬במהלך ההריון יש יחס הפוך‬
‫לתקופת ההדבקה לבין התוצאה בעובר‪ .‬בתחילת ההריון סיכויי ההדבקה נמוכים‪ ,‬אך הנזק חמור‬
‫יותר‪ ,‬ולהפך‪ .‬אין קשר להפלות חוזרות‪ .‬התקופה הקריטית להדבקה היא בשבועות ‪.10-24‬‬
‫הנזקים העיקריים הם פגיעה בעיניים או במערכת העצבים )הידרוצפלוס‪ ,‬אפילפסיה‪ ,‬אנצפליטיס‪,‬‬
‫הסתיידויות ב‪ .(CNS-‬אם לאישה לא ניתן טיפול בטרימסטר הראשון סיכויי ההדבקה הם ‪10-‬‬
‫‪ ,15%‬השני – ‪ 30-54%‬ובשלישי – ‪ .60-65%‬הטיפול באם הוא במקרוליד ‪ ,spiramycin‬אשר‬
‫מקטין את סיכויי הדבקת העובר ב‪ .60%-‬הטיפול מונע העברה של הטפיל מהשליה לעובר‪ ,‬אך לא‬
‫מטפל בעובר אם כבד נדבק לפני הטיפול‪ .‬הביטויים הקליניים בעובר יכולים לחקות זיהומים‬
‫קונגניטליים אחרים ‪ Rubella ,CMV ,HSV -‬וכו'‪ .‬יתכנו גם נזקים מאוחרים גם אם אין‬
‫סימפטומים בלידה‪ ,‬לדוגמא דלקות בעין ונזקי ראיה‪ ,‬ולכן חשוב לאבחן את המקרים כבר בלידה‪.‬‬
‫אבחנה‪ :‬חשד לחשיפה במהלך ההריון‪ ,‬מבחנים סרולוגיים )‪ IgG, IgM‬באם(‪) US ,‬עדויות לפגיעה‬
‫בכבד‪ ,‬טחול‪ ,(CNS ,‬בדיקת מי שפיר לפחות ‪ 4‬שבועות לאחר ההדבקה של האם ולא לפני ‪18-20‬‬
‫שבועות בהריון )‪ PCR‬לנוכחות הפרזיט(‬

‫‪161‬‬

‫עקרונות הטיפול‬
‫‪ o‬לטפל בחולים עם לימפאדנופתיה ב‪ Pyramethamine-‬בשילוב עם תרופות נוספות‬
‫‪ Sulfadiazene‬או ‪ Clindamycin‬או תרופות אחרות כדי למנוע עמידויות‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול באשה בהריון שחלתה ב‪ spiramycin-‬לאורך כך ההריון‪ ,‬גם אם בדיקות העובר‬
‫יצאו שליליות‪ .‬בטיפול בעובר בתרופות שצוינו יעשה החל מהטרימסטר השלישי בשל‬
‫טוקסיות או שמבצעים הפלה‪ Spiramycin .‬אינו עובר את השליה ולכן הטיפול יעשה ב‪-‬‬
‫‪ Pyramethamine‬בשילוב עם תרופות נוספות ‪ Sulfadiazene‬או ‪ ,Clindamycin‬אשר‬
‫עוברות את השליה‪.‬‬
‫‪ o‬כשהעובר נולד ממשיכים בטיפול לאורך שנה‪ ,‬ומוסיפים סטרואידים לצמצום הנזקים‬
‫בעיניים או ב‪ CNS-‬במקרה ואובחנו‪.‬‬
‫‪ o‬לעיתים מבצעים בדיקות סרולוגיות לפני הכניסה להריון‪ .‬אם נמצאו נוגדנים אין צורך‬
‫לחשוש מהדבקה במהלך ההריון‪.‬‬
‫‪ o‬מניעת חשיפה לצואת חתולים ולבשר נא במהלך ההריון‪.‬‬
‫מלריה‬
‫ההדקה היא של ספורוזואיטים מעקיצת יתושת האנופלס‪ .‬יש הדבקה של הכבד ואח"כ של‬
‫אריתרוציטים בדם ההיקפי‪ .‬בתוך האיתרוציטים יש התרבות אמינית והתפתחות של גמטות‪ .‬רק‬
‫בתוך היתושה הגמטות מתאחות לספורוזואיטים אשר עוברים לבלוטת הרוק של היתושה‪.‬‬
‫בבלוטות הרוק הם גורמים לעקיצה לא יעילה‪ ,‬ולכן היתושה נאלצת לעקוץ בע"ח רבים יותר‬
‫לצורת תזונה‪ .‬ב‪ Falciparum-‬יש הדבקה של כל סוגי האריתרוציטים )גם צעירים וגם בוגרים(‬
‫ובנוסף מייצר חלבונים שעוברים לדופן האריתרוציט‪ ,‬אשר גורמים להידבקות את האריתרוציטים‬
‫בנימים‪ ,‬סותמים אותם וגורמים לשפעול ציטוקינים שונים שפוגעים בנימים‪ .‬זוהי הסיבה שזן זה‬
‫יכול לגרום למוות כתוצאה מדימומים‪ ,‬בצקת מוחית‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬קומה‪ ,ADRS ,‬בצקת ריאות‪ ,‬אי‬
‫ספיקה כלייתית‪ ,‬השפעה רב מערכתית וכו'‪ .‬בנשים בהריון ובילדים תתפתח היפוגליקמיה‪.‬‬
‫היפנוזואידים נוצרים רק ב‪ vivax-‬ו‪ ovale-‬בכבד‪ ,‬ולכן יש לטפל גם בצורות אלו לצורך ריפוי מלא‪.‬‬
‫אם ההדבקה היא ממנת דם )או כל דרך שאינה מיתושה( הטפילים לא יכולים לחזור לכבד ולכן‬
‫אין צורך לטפל בצורות הכבדיות‪ .‬בנוסף הם מדביקים רק תאים צעירים‪ Malaria .‬מדביק רק‬
‫תאים מבוגרים‪ ,‬יכולים להצטבר קומפלקסים אימוניים שיפגעו בכיליה‪ .‬המחלה יכולה להתפתח‬
‫גם עשרות שנים מהזיהום‪.‬‬
‫סימפטומים – נובעים מנוכחות הטפיל האריתרוציטים‬
‫יכולים להופיע רק החל מ‪ 7-‬ימים ועד שנה מהעקיצה‪ ,‬בעיקר בזנים שיוצרים‬
‫היפנוזואידים‪.‬‬
‫‪ o‬חום‪ ,‬צמרמורות‪ ,‬הזעות‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬כאבי שרירים‪ ,‬שלשול‪.‬‬
‫‪ o‬התופעות הן פראוקסיזמאליות וקשורות לפיצוץ אריתרוציטים באופן סינכרוני כל ‪48-72‬‬
‫שעות‪ .‬הסנכרון מתחיל רק לאחר ‪ 7-10‬ימים‪.‬‬
‫‪ o‬הגדלת הטחול והכבד בעקבות פיצוץ האריתרוציטים‪.‬‬
‫‪ o‬פאנציטופניה ובסוף גם אנמיה בעקבות הגדלת הטחול‪.‬‬
‫הסימפטומים הראשונים הם ‪ – hectic fever‬חום לא פרקוקסיזמאלי‪ ,‬וחשוב להתחיל את הטיפול‬
‫לפני הופעת הסינכרון‪.‬‬
‫ממצאים מעבדתיים‪:‬‬
‫‪ o‬לויקופניה – בעיקר ‪ PMN‬עם סטייה שמאלה‬
‫‪ o‬תרומבוציטופניה‬
‫‪ o‬אנמיה – מופיעה מאוחר במחלה‪ ,‬בעקבות זמן מחצית חיים ארוך יותר‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫משטח דם פריפרי – טיפה עבה ללא מריחה )‪ 500‬שכבות של אריתרוציטים( כדי לאתר‬
‫כייל נמוך‪ .‬באבחנה נעשית ע"י צביעות‪.‬‬
‫אין צורך להמתין לחום כדי לקחת דגימת דם )רק ב‪ Borrelia-‬יש צורך כזה(‪.‬‬
‫מציאת נוגדנים בדם‬
‫לעיתים רחוקות –‪PCR‬‬

‫‪162‬‬

‫דגשים לטיפול‬
‫‪ o‬בחשד לפלציפרום עפ"י אנמנזה )בעיקר ביקור באפריקה( יש לאשפז‪ ,‬משום שהמחלה‬
‫מהווה מצב חירום רפואי‬
‫‪ o‬יש לקבוע האם הביקור היה במדינה בה הפלציפרום עמיד לכלורוקווין‪ ,‬כדי לקבוע את‬
‫הטיפול )קינין‪+‬טטרהציקלין או קינין‪(lindomycin+‬‬
‫‪ o‬בכייל גבוה של פרזיטים )<‪ (5%‬יש לתת טיפול אינטנסיבי ‪ .IV‬ילדים ונשים בהריון הם‬
‫בסיכון לכייל גבוה‬
‫‪ o‬בחולים מקיאים יש לתת טיפול ‪IV‬‬
‫‪ o‬טיפול בקינין דורש מעקב קרדיולוגי צמוד‬
‫‪ o‬חשוב לא להפריז במתן נוזלים כדי למנוע ‪ARDS‬‬

‫‪163‬‬

‫‪ - Sepsis‬ד"ר חסין‬
‫ספסיס הוא מצב מסכן חיים‪ .‬ככל שנאבחן את המצב מוקדם יותר‪ ,‬יגדלו הסיכויים להציל את המטופל‪.‬‬
‫הגדרה‪:‬‬
‫סימנים קליניים של זיהום )לאו דווקא תרבית דם חיובית; ברוב המקרים התרבית היא שלילית וכן מקרים של‬
‫‪ SIRS‬שלא נגרמים מזיהום אלא מטראומה אחרת( ביחד עם תגובה סיסטמית לזיהום עם ‪ 2‬לפחות‬
‫מהקריטריונים הבאים‪:‬‬
‫‪ .1‬טמפ' מעל ‪ 38‬או מתחת ל‪.36 -‬‬
‫‪ .2‬דופק מעל ‪ 90‬בדקה‪.‬‬
‫‪ .3‬קצב נשימה מעל ‪ 20‬בדקה או ‪ PCO2‬מתחת ל‪ 32 -‬ממ"כ‪ ,‬בעקבות ‪respiratory alkalosis‬‬
‫‪ WBC .4‬מעל ‪ ,12,000‬או מתחת ל‪ 4,000 -‬או מעל ‪) band-forms 10%‬סטייה שמאלה(‪.‬‬
‫לפי ההגדרה הזו‪ ,‬חולים רבים הינם בספסיס‪ ,‬אך רובם לא במצב קשה‪.‬‬
‫ספסיס חמור )‪:(severe sepsis‬‬
‫זהו המצב שיכול תוך שעות להתדרדר למוות‪.‬‬
‫ספסיס עם סימן להיפופרפוזיה של איברים‪ .‬לפחות אחד מהבאים‪:‬‬
‫‪ .1‬היפוקסמיה )לא בחולים עם דלקת ריאות(‪.‬‬
‫גבוה‬
‫‪.2‬‬
‫‪ .3‬אוליגוריה – פחות מ‪ ½ -‬מ"ל לק"ג לשעה‪ ,‬או פחות מ‪ 30-‬מ"ל לשעה‪.‬‬
‫‪ .4‬שינוי חריף בסטטוס המנטלי‪.‬‬
‫בדיקת גזים בדם )‪ (ABG‬עוזרת לבדוק חמצן בדם ורמות ביקרבונט‪ .‬חשוב לאבחן ספסיס חמור לפני התדרדרות‬
‫לשוק ספטי‪.‬‬
‫‪Septic shock‬‬
‫ספסיס חמור עם תת‪-‬ל"ד למרות מתן נוזלים‪ .‬יש לתת לחולה ליטר סליין‪ ,‬ואם עדיין ל"ד נמוך‪ ,‬החולה יוגדר‬
‫כחולה ב‪.septic shock-‬‬
‫תת‪-‬ל"ד – פחות מ‪ 90 -‬ממ"כ סיסטולי או פחות מ‪ 40 -‬ממ"כ מל"ד נורמלי של החולה‪.‬‬
‫שוק ספטי רפרקטורי – שוק ספטי שנמשך מעל שעה ולא מגיב למתן נוזלים או התערבות פרמקולוגית‪.‬‬
‫שוק ספטי יכול לפגוע בכל איבר – ‪ :MODS- Multiple organ dysfuncion syndrome‬ריאות )‪ ,(ARDS‬כליות‬
‫)‪ ,(ARF‬שרירים )עלייה ב‪ ,(CpK-‬כבד )הפטיטיס( ועוד‪.‬‬
‫‪ – SIRS – systemic inflammatory response syndrome‬התגובה הגופנית שגורמת ל‪multiple ) MODS-‬‬
‫‪ ,(organ dysfunction syndrome‬יכול להיות גם מאתיולוגיה זיהומית )בעיקר חיידקים‪ ,‬אך גם פטריות‪ ,‬וירוסים‬
‫וכו'‪ ,‬ואז זה ספסיס( או מאתיולוגיה לא זיהומית )למשל כוויות נרחבות‪ ,‬טראומה‪ ,‬פנקריאטיטיס(‪.‬‬
‫הספסיס נגרם מהמע' החיסונית הקיימת )‪ (innate‬שמגיבה מיד לתוצרי פירוק של חיידקים‪ ,‬בעיקר ה‪,LPS-‬‬
‫‪ DNA‬של חיידקים ועוד‪ .‬ה‪ ,LPS-‬למשל‪ ,‬מתחבר לחלבון על מאקרופאגים שמזהה אותו )מע' ה‪toll like -‬‬
‫‪ .(receptors‬הרצפטור מתחבר ל‪ CD14-‬וזה גורם למאקרופאג לשחרר ציטוקינים ) ‪TNF, IL1, IL12, IL6, IL-10‬‬
‫‪ .(IFN-γ‬כל הגורמים הללו פוגעים בתאי האנדותל וגורמים לוזודילטציה‪ ,‬הפעלת המשלים‪ ,‬הפעלת מע' הקרישה‬
‫)בגלל הופעת ‪ tissue factor‬על מאקרופאגים והאנדותל(‪ .‬בנוסף יש ירידה בפקטורים נוגדי קרישה‬
‫ובפיברינוליזיס‪ .‬יש גם עליה ב‪ WVF-‬וירידה בחלבון ‪ ADAMTS13‬שמפרק אותו‪ ,‬דבר המעודד אף הוא את‬
‫תהליך הקרישה‪ .‬לימפוציטים ששייכים למע' הקיימת )‪ (NK-cells‬גם משתתפים בתהליך )בולט ב‪superantigen-‬‬
‫שמשוחרר ע"י ‪ – GAS‬החיידק הטורף – וזה גורם להפעלה מסיבית של כל מע' החיסון(‪.‬‬
‫כל התהליכים הנ"ל משפיעים על המע' הקרדיווסקולרית‪ .‬בזמן ספסיס יש עלייה בנפח סוף‪-‬דיאסטולי )‪,(EDV‬‬
‫כמעט פי ‪ 2‬מהרגיל‪ .‬גם הנפח הסוף סיסטולי עולה ולכן יש ‪ EF‬ירוד )בערך ‪ 30%‬לעומת ‪←cardiac (60%‬‬
‫‪ ,depression‬ה‪ SV-‬נשאר בערך אותו דבר‪ CO .‬עולה מאוד )‪ ,(11L/min‬בגלל עלייה בדופק‪ .‬ישנה ירידה‬
‫משמעותית בתנגודת פריפרית ובלחץ הורידי המרכזי )‪ CVP‬נמוך(‪.‬‬
‫השריר החלק בכלי הדם הקטנים באופן רגיל מופעל ע"י נוראפינפרין ואנגיוטנסין ‪) II‬דרך פתיחת תעלות סידן ‪<-‬‬
‫זרחון ‪ <- MLCK‬כיווץ(‪ NO .‬ו‪ ANP-‬עובדים דרך ‪ <- cGMP‬דה‪-‬זרחון של ‪ MLCK‬והרפיה‪ .‬בספסיס יש עלייה‬
‫ב‪ NO‬ו‪ ANP-‬ולכן השריר לא מגיב לרמות הגבוהות של נוראפינפרין ואנגיוטנסין‪ .‬כמו כן‪ ,‬בזמן ספסיס יש פתיחה‬
‫של תעלות אשלגן תלויות ‪) ATP‬בגלל עלייה ביוני מימן‪ ATP ,‬וחומצה לקטית( והורדה של מתח המנוחה של‬
‫הממברנה )עליה בהיפרפולריזציה( ולכן פחות תעלות סידן תלויות מתח נפתחות‪.‬‬

‫‪164‬‬

‫טיפול‪:‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫‪o‬‬

‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬
‫‪o‬‬

‫הצעד הראשון בטיפול הוא מתן חמצן‪ ,‬חלק גדול מהחולים הם בהיפוקסמיה שתורמת לכשל איברים‬
‫בגלל היפופרפוזיה‪ .‬אם צריך‪ ,‬מנשימים את החולה‪ ,‬ב‪ tidal volume-‬של ‪.6ml/kg‬‬
‫הכנסת קטטר לוריד מרכזי )‪ (CVP‬ומתן נוזלים‪ .‬בממוצע נותנים לחולים ‪ 5‬ליטר ב‪ 6 -‬שעות‪.‬‬
‫תרופות וזואקטיביות להעלאת הל"ד )דופאמין ונוראפינפרין(‪.‬‬
‫אם הסטורציה של חמצן בוריד המרכזי היא מתחת ל‪ 70% -‬נותנים דם )כדי להגיע להמטוקריט מעל‬
‫‪ (30%‬ודובוטמין )אפקט איונוטרופי חיובי(‪ .‬הטיפול הנ"ל יכול להוריד את התמותה ל‪) 30% -‬בלי מתן‬
‫דם ודובוטמין זה בערך ‪.(46%‬‬
‫הטיפול האנטיביוטי צריך להתאים לחיידק ולרגישות שלו‪ .‬כדי לעשות את זה צריך דבר ראשון לאבחן‬
‫את מקור הזיהום‪ .‬המקור הכי נפוץ הוא דלקת ריאות‪ ,‬ואחריו זיהומים בבטן‪ ,UTI ,‬זיהומים ברקמות‬
‫רכות‪ ,‬קטטר ואחרים‪ .‬אחרי שיודעים את מקור הזיהום עובדים לפי סטטיסטיקה של הגורמים הנפוצים‬
‫)‪ .(bacteriological statistics‬אפשר גם לעשות צביעת גרם ובדיקה ישירה של התרבית‪ .‬חשוב לקחת‬
‫תרביות לפני מתן האנטיביוטיקה‪.‬‬
‫יש חולים שהם במצב שמחייב התערבות כירורגית‪ ,‬ובלי ניתוח החולה ימות )גם עם אנטיביוטיקה(‪ .‬הדבר‬
‫בולט בעיקר בזיהום בטני )פרפורציה של המעי לדוגמא(‪.‬‬
‫טיפול בהיפרגליקמיה )נגרמת מהקורטיקוסטרואידים( ע"י מתן אינסולין‬
‫טיפול ב‪ activated protein C-‬להורדת הקרישתיות‪ .‬זוהי תרופה יקרה שאינה נמצאת בשימוש יומיומי‪.‬‬
‫מתן סטרואידים – זהו נושא שנוי במחלוקת‪ ,‬וההערכה היא שכנראה מתן סטרואידים לא משפר את מצב‬
‫החולה‪.‬‬

‫דוגמאות‪:‬‬
‫חייל בן ‪ ,19‬יום לפני קבלתו היה עם חום‪ ,‬נזלת מוגלתית‪ ,‬כאב ראש והקאות‪ .‬בקבלה הוא במצב כללי טוב‪ ,‬ל"ד‬
‫‪ ,110/70‬חום ‪ ,38.5‬קצב נשימה ‪ 20‬לדקה‪) WBC 13,000 ,‬נויטרופילים ‪ .(92%‬צילום רנטגן תקין‪ .‬ועפ"י צילום‬
‫סינוסים אובחן סינוסיטיס‪ .‬למחרת הופיעה פריחה מפושטת עדינה )‪ ,(maculopapular‬קצת פורולנטית על פני כל‬
‫הגוף‪ .‬שתי תרביות דם היו חיוביות ל‪ .neisseria meningitis group B -‬קיבל פניצילין ‪ IV‬והבריא‪ .‬חברה של‬
‫החייל קיבלה טיפול פרופילקטי בריפמפין‪.‬‬
‫לאחר ‪ 6‬שבועות החברה של החייל הגיעה לבי"ח עם חום‪ ,‬צמרמורות וכאב גרון‪ .‬החולה ואמא שלה אמרו לרופא‬
‫שחבר שלה חלה במנינגיטיס‪ .‬החברה שוחררה עם אבחנה של פרינגיטיס‪ .‬בערב איבדה הכרה‪ ,‬סבלה מאי שליטה‬
‫על סוגרים ונכנסה לסטופור‪ .‬במיון היא התלוננה על בעיות בראייה‪ ,‬כאב שרירים‪ ,‬פריחה המורגית )מאוד אופייני‬
‫למנינגוקוקסמיה(‪ .‬ל"ד ‪ ,80/60‬דופק ‪ ,120‬חום מעל ‪ ,WBC 3800 ,38‬המוגלובין ‪ ,10.4‬ביקרבונט ‪pH 7.1 ,11.6‬‬
‫החולה בשוק ספטי‪ .‬טופלה בחמצן‪ ,‬סליין‪ ,‬פניצילין‪ .‬המצב ההמודינמי לא השתפר‪ ,‬והחולה נכנסה ל‪ :MODS-‬אי‪-‬‬
‫ספיקה נשימתית )‪ – ARDS‬החולה הונשמה(‪ ,‬אי‪-‬ספיקה כלייתית )עברה דיאליזה(‪ ,‬הפטיטיס‪ ,‬מיילופתיה עם‬
‫שיתוק בפלג גוף תחתון )בגלל פגיעה בחוט השדרה(‪.‬‬
‫בן ‪ ,46‬לפני ‪ 3‬שבועות נפגע ב‪ .tibial tuberosity-‬יש לו צלקת של ‪ 0.5‬ס"מ‪ .‬היו לו ‪ 10‬ימים של חום‪ ,‬כאב בגב‬
‫תחתון שמקרין לרגל‪ .‬מצב כללי טוב‪ ,‬ל"ד ‪ ,120/80‬דופק ‪ ,80‬קצב נשימה ‪ 18‬טמפ' ‪ .38‬רגישות מעל ירך ימין‪,‬‬
‫‪) WBC 15000‬לויקוציטוזיס(‪ .‬למחרת הירך התנפחה קלות‪ .‬צילום תקין‪ .‬ביום החמישי חלה התדרדרות‪ .‬דופק‬
‫‪ ,108‬ל"ד ‪ ,110/60‬נשימות ‪ ,28‬אדמומיות מעל ירך ימין‪ ,WBC 35500 .‬המוגלובין ‪ ,pH 7.38 .9.9‬ביקרבונט‬
‫‪ ,19.7‬לחץ חמצן ‪ ,62‬סטורציה ‪ .PCO2 34 ,90%‬טופל בחמצן‪ ,‬נוזלים‪ .‬טיפול אמפירי בסטפ' אאורוס – ‪orbenin‬‬
‫ו‪ .clyndamycin-‬ב‪ CT-‬ראו מורסה בירך‪ .‬נותח להוצאת המורסה‪ .‬החולה נכנס ל‪ ,ARDS-‬אבל בסוף הבריא‪.‬‬

‫‪165‬‬

‫‪ - Linezolid, Daptomycin, Tigecycline‬פרופ' פינקלשטיין‬
‫מדובר על ‪ 3‬תכשירים חדשים‪ ,‬שמטרתם לתת פתרון לעליה בעמידויות לאנטיביוטיקות‪.‬‬
‫‪Oxazolidinones‬‬
‫לקבוצה זו שייכת התרופה ‪ ,Linezolid‬שהיא היחידה בשימוש קליני בארץ‪ .‬התרופה נחשבת‬
‫כבעלת מנגנון ייחודי – עיכוב שלבים ראשונים של בניית חלבונים ע"י החיידק‪ ,‬ע"י מניעת יצירת‬
‫קומפלקס הריבוזום ‪.70S‬‬
‫פעילותה העיקרית היא כנגד חיידקים גראם חיוביים‪ ,‬בעיקר קוקים )סטפילוקוקים‬
‫וסטרפטוקוקוים אירוביים אשר פיתחו עמידויות למטצילין – ‪ ,MRSA‬סטפילוקוקים קואגולאז‬
‫שליליים‪ ,‬פנאומוקוקים‪ ,‬אנטרוקוקים(‪.‬‬
‫עדיין לא פותחו עמידויות כנגד התרופה‪.‬‬
‫השימוש בעיקרי כיום הוא לאנטרוקוקים – סטרפטוקוקים שעמידים למרבית האנטיביוטיקות‪.‬‬
‫במרבית המקרים האחרים משתמשים בפניצילין וונקומיצין כתרופות בחירה ראשונות‪ .‬עמידות‬
‫האנטרוקוקים לפניצילין ולונקומיצין היא בעיקר באנטרוקוקוס פקליס ואנטרוקוקוס ‪Faecium‬‬
‫– עמידות של ‪ .5-20%‬לכן ‪ Linezolid‬ממלא חלל חשוב בטיפול בזיהומים אלו‪.‬‬
‫פרמקולוגיה‬
‫התרופה נספגת ב‪ 100%-‬במערכת העיכול‪ ,‬ולכן ניתן לתת אותה גם ‪ PO‬וגם ‪ IV‬באותו מינון‪.‬‬
‫ההפרשה היא בעיקר בשצן )‪ 30-40% ,(85%‬מורפשים ללא שינוי‪ .‬יש מעט מאוד קשירה לחלבוני‬
‫הסרום‪ .‬יש חדירה יחסית טובה ל‪ .CNS-‬הרמות התרפויטיות גבוהות בריאות‪ ,‬הפרשות הלבלב‪,‬‬
‫עצמות ועוד‪ .‬זמן מחצית החיים הוא ‪ 5.5‬שעות‪.‬‬
‫תופעות לוואי‬
‫‪ o‬שלשול‬
‫‪ o‬בחילות‬
‫‪ o‬כאבי ראש‬
‫‪ o‬תפרחת‬
‫‪ o‬טוקסיות המטולוגית – לאחר שבועיים של טיפול יתכן דיכוי הפיך של מח‬
‫העצם←טרומבוציטופניה‪ ,‬אנמיה‪ ,‬פאנציטופניה )בשכיחות יורדת(‪.‬‬
‫‪ o‬התרופה מעכבת את האנזים ‪ monoamine oxidase‬ולכן יש אינטראקציות עם תרופות‬
‫ממשפחת ה‪ SSRI-‬ישגרום לחום‪ ,‬חוסר שקט‪ ,‬רעידות‪ ,‬הפרעות התנהגויות‪.‬‬
‫‪ o‬נוירופתיות סנסוריות ופריפריות – כאבים צורבים‪ ,‬רדימות בעיקר ברגליים‪optic ,‬‬
‫‪ .neuropathy‬התופעות לעיתים לא חולפות ומתרחשות בשימוש של מעל ‪ 6‬חודשים‪.‬‬
‫התופעות לא שכיחות‬
‫אינדיקציות לשימוש‬
‫ההתוויות העיקריות הן זיהומים הנגרמים ע"י אנטרוקוקים וב‪MRSA-‬‬
‫‪Lipopeptides‬‬
‫התרופה היחידה שנמצאת בשימוש קליני היא ‪ .Daptomycin‬מנגנון הפעולה לא ברור‪ ,‬אך אתר‬
‫המטרה הוא ממברנת החיידק‪ .‬הקישור לממברנה הוא סלקטיבי לקוקים גראם חיוביים‪ ,‬ולכן‬
‫ספקטרום הפעילות הוא לחיידקים גראם חיוביים‪ ,‬ובעיקר קוקים )כולל‪ .( MRSA‬התרופה יעילה‬
‫גם כנגד זנים שרגישים לגליקופפטידים ולונקומיצין‪ .‬התרופה לא פעילה כנגד חיידקים גראם‬
‫שליליים‪.‬‬
‫פרמקולוגיה‬
‫האפקט הפוסט אנטיביוטי הוא טוב‪ ,‬זמן מחצית החיים ארוך‪ ,‬דבר המאפשר מתן פעם ביום‪.‬‬
‫הריכוז בסרום גבוה יותר מלינזוליד‪ .‬נפח הפיזור נמוך‪ ,‬דבר שמעיד כי הפיזור הוא בעיקר בפלסמה‬
‫ובאינטרסטיציום‪ .‬הקישור לחלבונים בדם הוא מאוד גבוה )מעל ‪ ,(90%‬ההפרשה היא בעיקר‬
‫בכיליה‪ ,‬ולכן הריכוזים משתנים בפינוי קריאטינין הנמוך מ‪ .30-‬התרופה כמעט ולא עוברת‬
‫מטבוליזם בכבד‪ ,‬ולכן יש מעט אינטראקציות עם תרופות אחרות‪.‬‬
‫התוויות‬
‫‪ o‬טיפול בזיהומי עור ורקמות רכות )נגרמים בד"כ ע"י קוקים גראם חיוביים(‬
‫‪ o‬אנדוקרדיטיס‬

‫‪166‬‬

‫‪ o‬פעילות התרופה טובה מאוד נגד פנאומוקוקים ‪ .in vitro‬בשלב ‪ III‬של ניסוי קליני‬
‫התרופה נבדקה מול צפלוספורין דור ‪ .III‬נמצא שהתרופה פחות יעילה‪ ,‬ולכן כנראה‬
‫שהפעילות נגד פנאומוקוקים פחות טובה ‪ .in vivo‬כנראה שיש עיכוב ע"י הסורפקטנט –‬
‫‪.organ specific inhibition‬‬
‫‪Tygecycline‬‬
‫התרופה היחידה ממשפחת ה‪ Glycyclines-‬שאושרה לשימוש‪ ,‬אך עדיין לא בשימוש בארץ‪ .‬זהו‬
‫דריבט של ‪ .minocycline‬היא פותחה כדי להתמודד עם עמידויות כנגד טטרציקלינים )ע"י‬
‫‪ Efflux‬מחוץ לתא או ע"י שינויים במבנה הריבוזום(‪.‬‬
‫ספקטרום הפעילות דומה לטטרציקלינים‪ .‬הפעילות טובה במיוחד כנגד קוקים גראם חיוביים‬
‫וסטפילוקוקים העמידים לונקומיצין‪ ,‬אנטרוקוקים‪ ,‬פנאומוקוקים )כולל עמידים לפניצילין(‪,‬‬
‫וחיידקים העמידים לטטרציקלינים‪ .‬ה‪ MIC90-‬מאוד נמוך בכל הזנים הללו‪.‬‬
‫התרופה יעילה כנגד פתוגנים נשימתיים נוספים – מיקופלסמה‪ ,‬לגיונלה‪ ,‬המופילוס אינפלואנזה‪,‬‬
‫קלמידיה‪ .‬ה‪ MIC-‬לטיפול בליגיונלה גבוהים יותר‪.‬‬
‫התרופה פעילה גם כנגד מתגים גראם שליליים )אותו ספטקרום של חיידקים שרגישים‬
‫לטטרציקלין(‪.‬‬
‫חיידקים לא פרמנטטיביים פחות רגישים לתרופה – פסאודומונאס‪,‬‬

‫‪167‬‬

‫‪ - Antiviral drugs‬פרופ' פוטסמן‬
‫לפני ‪ 15-20‬לא היו כמעט תרופות אנטיויראליות‪ ,‬בגלל הקושי לפגוע בוירוס מבלי לפגוע בתאי‬
‫המאכסן‪ .‬בנוסף יש קושי לקבוע את רגישות הוירוס‪ ,‬דבר שמאוד פשוט בחיידקים‪ .‬המחלות‬
‫הויראליות הן מחלות מהירות שלא נמשכות זמן רב‪ ,‬ולכן חברות רבות לא בוחרות להשקיע בהן‪.‬‬
‫התרופה הראשונה שנכנסה לשימוש היא ‪ (amantadine) Symmetrel‬שהיא תרופה‬
‫אנטיפרקינסונית‪ ,‬שנמצא יעילה לטיפול מונע ולטיפול באינפלואנזה‪.‬‬
‫בעקבות וירוס האיידס חלה עליה גדולה במס' התרופות האנטיויראליות הקיימות‪.‬‬
‫וירוסי הרפס‬
‫וירוסי ההרפס הם כרוניים וכאשר אדם נדבק יהיו לו רהאקטיבציות תמידיות‪ .‬קיימים וירוסים‬
‫רבים השייכים לוירוסי ההרפס‪ .‬ההדבקה של רוב הסוגים היא במגע‪ ,‬ואדם יכול לגרד נגע ולהעביר‬
‫אותו למקום אחר בגוף‪ .‬בזיהום הראשונה יש חדירה דרך העור‪ ,‬אך הוירוס נשאר לטנטי ב‪dorsal -‬‬
‫‪ root ganglia‬ויכול לעבור רהאקטיבציה‪ .‬ההדבקה הראשונית היא לרוב קשה יותר וארוכה יותר‬
‫מהרהאקטיבציות‪ .‬מחלת חום‪ ,‬וסת או ‪ stress‬יכולים לגרום לרהאקטיבציה‪.‬ב‪ Type I -‬יש‬
‫בממוצע ‪ 1-2‬רהאקטיבציות בשנה‪ .‬ב‪ type II -‬יש בממוצע ‪ 7‬רהאקטיבציות‪.‬‬
‫‪ – Acyclovir‬תרופה אנטיויראלית יעילה כנגד ‪ type I, II‬ו‪) VZS-‬במידה פחותה פי ‪ ,(10‬וכמעט‬
‫ולא יעילה ל‪ EBV-‬ו‪ .CMV-‬זהו אנלוג של נוקלאוזיד‪ .‬טימידין קינאז של הוירוס עושה‬
‫פוספורילציה לתרופה ואנזימי התא עושים פוספורילציות נוספות‪ .‬התרופה מתרכזת פי ‪ 50‬בתאים‬
‫נגועים‪ .‬התרופה עוברת אינקורפורציה לתוך ה‪ DNA-‬הויראלי ועושה טרמינציה לשרשרת‪ .‬וירוס‬
‫חסר טימידין קינאז יהיה עמיד לוירוס‪ .‬זהו מנגנון העמידות העיקרי המצוי ב‪ 5-15%-‬מחולי כשל‬
‫חיסוני‪ .‬ה‪ bioavailability-‬נמוכה‪ .‬תופעות לוואי – בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬פגיעה כלייתית )כאשר לא‬
‫מוהלים את התרופה מספיק‪ ,‬דבר הגורם ליצירת קריסטלים(‪ ,‬בלבול‪ .‬אלו תופעות המופיעות בכ‪-‬‬
‫‪ 5%‬מהחולים‪ .‬ניתן לתת את התרופה לנשים בהריון‪ .‬קיימות אינטראקציות עם ‪ Probenecid‬ו‪-‬‬
‫‪ .cimetidine‬יש להיזהר במתן יחד עם תרופות נפרוטוקסיות‪.‬‬
‫הטיפול בהתקף הראשון הוא במינונים גבוהים יותר מהטיפול הרהאקטיבציות‪.‬‬
‫‪ – Valcyclovir‬אסטר של ואלין המחובר ל‪ Acyclivir-‬עם ‪ bioavailability‬גבוה יותר‪ .‬התרופה‬
‫הופכת ל‪ Acyclovir-‬בכבד ובמעי‪ .‬תופעות לוואי – זהות ל‪ .Acyclovir-‬לעיתים יש הלוצינציות‬
‫בילדים עם כשל חיסוני‪ ,‬או ‪.Thrombotic microangiopathy‬‬
‫‪ – Famcyclovir‬הזמינות הביולוגית גבוהה מאוד‪ .‬זהו ‪ pro-drug‬של ‪ .Pencyclovir‬תופעות‬
‫לוואי – כאבי ראש קשים ובחילות‪ .‬המטבוליזם ל‪ Pencyclovir-‬נעשה בכבד ובדופן המעי‪.‬‬
‫התרופה עמידה לוירוסים עם חסר ב‪ TK-‬ויש ‪ cross reaction‬ל‪.Acyclovir-‬‬
‫‪ – Gancyclovir‬נוקלואוזיד אציקלי שמעכב את ה‪ DNA polymerase-‬הויראלי‪ .‬הפוספורילציה‬
‫הראשונה נעשית ע"י וירוס ה‪ .CMV-‬יש עמידות כתוצאה ממוטציה ב‪ .UL97-‬ניתן לתת ‪ IV‬או‬
‫‪) PO‬עם זמינות ביולוגית נמוכה(‪ .‬תופעות הלוואי מאוד שכיחות‪ :‬כאבי ראש‪ ,‬בחילות‪ ,‬שלשולים‪,‬‬
‫חום‪ ,‬דיכוי מח עצם‪ ,‬נויטרופניה‪ ,‬טרוצבוציטופניה‪ .‬אין לתת אותה לנשים בהריון‪ .‬לתרופה יש‬
‫טוקסיות מוגברת כאשר ניתן במקביל ל‪) Dapsone ,(PCP) Pentamidine-‬צרעת(‪,Ampho B ,‬‬
‫‪.septrin‬‬
‫‪ – Valgancyclovir‬תוספת של אסטר של ואלין ל‪ Gancyclovir-‬לשיפור הזמינות הביולוגית‪.‬‬
‫תופעות הלוואי דומות ל‪ .Gangyclovir-‬מקובל לתת מנת העמסה ואח"כ מנות אחזקה‪.‬‬
‫‪ – Foscarnet‬אנלוג של פירופוספאט שמעכב ‪ DNA polymerase‬ו‪ RT-‬הויראליים‪ .‬הוא מכסה‬
‫את כל הוירוסים ממשפ' הרפס‪ .‬העמידות מאוד נדירה‪ .‬תופעות לוואי – פגיעה כלייתי )שליש‬
‫מהחולים(‪ ,‬כילציה של קלציום‪ ,‬מגנזיום ואשלגן‪ ,‬אנמיה‪ ,‬לויקופניה‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשולים‪,‬‬
‫פגיעה כבדית‪ ,‬גירוי באברי המין‪ .‬משל תופעות הלוואי זוהי לא תרופת הבחירה הראשונה‪,‬‬
‫ומשמשת בעיקר לטיפול בזנים עמידים‪ .‬יש אינטראקציות נפרוטוקסיות עם תרופות אחרות‬
‫‪ - Cidofovir‬נוקלאוזיד פוספאט אציקלי‪ ,‬אשר עובר פוספורילציה בתוך התא‪ .‬התרופה ספציפית‬
‫בעיקר ל‪) CMV-‬פי ‪ 100‬יותר פוטנטית(‪ ,‬אך יעילה גם לוירוסים נוספים‪ .‬זמן מחצית החיים בתוך‬
‫התאים הוא מעל ‪ 48‬שעות‪ ,‬למרות שזמן המחצית החיים בדם הוא ‪ 2.6‬שעות בלבד‪ .‬מספיק לתת‬
‫את התרופה פעם בשבוע לאינדוקציה ואח"כ פעם בשבועיים‪ .‬התרופה קיימת גם במשחות לטיפול‬
‫בהרפס רפרקטורי בחולי ‪ .HIV‬תופעות לוואי – תרופה נפרוטוקסית‪ ,‬תופעות דמויות ‪Fanconi‬‬
‫‪ syndrome‬אשר תלויות מינון ורההירציה‪ .‬תופעות לוואי – בחילות )‪ ,(50%‬חום )‪,(30%‬‬

‫‪168‬‬

‫נויטרופניה )‪ .(30%‬קיימות אינטראקציות עם ‪ Probenacid‬ו‪ .Fusid-‬התרופות השימוש לזיהומי‬
‫אדנווירוס לאחר השתלות תאי גזע‪ ,‬יבלות במיתרי הקול‪.CMV retinitis ,‬‬
‫דרכי הטיפול‬
‫ב‪ herpes simplex-‬התחלה מהירה של טיפול בזובירקס תקצר או תמנע הופעה של שלפוחיות‪.‬‬
‫במחלה הראשונית יש להתחיל את הטיפול תוך ‪ 3‬ימים‪ ,‬אחרת הטיפול אינו יעיל‪ .‬בכל מקרה‬
‫הטיפול לא ימנע את המצב הלטנטי ואת הרהאקטיבציות‪ .‬ברהאקטיבציות עדיף לקחת כדורים‬
‫ולא להסתפק במשחה‪ .‬ב‪ VZV-‬יש להתחיל את הטיפול תוך ‪ 24‬שעות מרגע הופעת השלפוחיות‪,‬‬
‫בעיקר במקרים במתבגרים ומבוגרים )המחלה יותר קלה בילדים(‪ .‬ברהאקטיבציה אין טעם‬
‫להתחיל את הטיפול אם עברו יותר מ‪ 3-‬ימים‪ .‬הטיפול חשוב גם למניעת ‪post herpetic‬‬
‫‪ .neuralgia‬ב‪ geniatl herpes-‬קיים טיפול סופרסיבי – מתן יומי של תרופות‪ .‬בהשתלת מח עצם‬
‫נותנים טיפול מניעתי ל‪ CMV ,HSV-‬ו‪ .EBV-‬התרופות משמשוות גם לטיפול ב‪ HSV-‬ביילודים‬
‫ובמקרים של אנצפליטיס‪.‬‬
‫‪Interferon‬‬
‫התגלה ב‪ .1957-‬הוא משפעל גנים רבים )כ‪ 100-‬גנים שונים( ובעקיפים גורם לפעילות‬
‫האנטיויראלית‪ .‬הפיק הוא ‪ 4-10‬שעות‪ .‬זמן מחצית החיים קצר‪,‬ולכן הוכנת לשימוש ‪PEG-‬‬
‫‪ interferon‬שיש לתת אותו רק פעם בשבוע‪ .‬תופעות לוואי – סימפטומים דמויי שפעת – חום‪,‬‬
‫כאבי ראש‪ ,‬עייפות‪ ,‬ובנוסף אנורקסיה‪ ,‬שלשולים‪ ,‬פריחה‪ ,‬סחרחורות‪.‬‬
‫התוויות‪ :‬הפטיטיס ‪ B‬ו‪.C-‬‬
‫‪ Amantadine‬ו‪Rimantadine-‬‬
‫תרופה אנטיפרקינסונית‪ ,‬היעילה לאינפלואנזה ‪) A‬אך לא לשפעת העופות(‪ ,‬ע"י עיכוב תעלות‬
‫יוניות והמוגלוטינציה‪.‬‬
‫‪ Zanamivir‬ו‪Oseltamivir-‬‬
‫יעילה גם כנגד אינפלואנזה ‪ ,B‬אך יש לתת את התרופה תוך ‪ 48‬שעות מתחילת הסימפטומים‬
‫למשך ‪ 5‬ימים‪ .‬התרופה מקצרת את מחלת השפעת ביום אחד )במקום מחלה של ‪ 3‬ימים יש מחלה‬
‫של יומיים(‪.‬‬
‫‪Ribavirin‬‬

‫טיפול ב‪HIV-‬‬
‫‪ AZT‬נכנסה לשימוש ב‪ .1987-‬הוא עצר את התפשטות המחלה‪ ,‬אך לאחר זמן קצר התפתחו‬
‫עמידויות‪ .‬כיום נותנים קוקטייל של מס' תרופות – ‪ .HAART‬מאז שהקוקטייל נכנס לשימוש יש‬
‫ירידה במספר הנשאים שהופכים לחולים ובתמותה מ‪ .HIV-‬זהו אנלוג של הנוקלאוזיד ‪.T‬‬
‫הפוספורילציה היא גם בתאים מודבקים וגם בתאים לא מודבקים ע"י ה‪.TK-‬‬
‫קיימות תרופות נוספות שמעכבות את ה‪.RT-‬‬
‫תופעות לוואי – אנמיה )בעיקר במינונים גבוהים(‪ ,‬נויטרופניה‪ ,‬לויקופניה‪ ,‬לקטיק אצידטזיס‪ .‬יש‬
‫אינטראקציוית עם אקמול‪ ,‬מורפין ‪ cimetidine‬ויש שינויים במטבוליזם של ‪,Pentamidine‬‬
‫‪ .Gamcyclovir ,Ampho B‬התרופה מורידה את שיעור הדבקת היילודים בנשים בהריון‪.‬‬
‫‪ – Protease inhibitors‬מעכבים אנזימים ויראליים ומתבססים על המבנה התלת מימדי של‬
‫הוירוס‪.‬‬
‫‪HAART‬‬
‫‪ HAART‬הוא שילוב בין ‪ ATZ‬ל‪.protease inhibitor-‬‬
‫חסרונות‪:‬‬
‫‪ o‬טוקסיות‬
‫‪ o‬עמידות‬
‫‪ o‬עלות גבוהה‬
‫‪ o‬תופעות לוואי – ‪Bafallo hump‬‬
‫‪3TC – Lamivudine‬‬
‫בשימוש ל‪ HBV-‬כרוני‪ .‬הזמינות הביולוגית גבוהה ואין כמעט תופעות לוואי‪ .‬זמן מחצית החיים‬
‫ארוך‪.‬‬

‫‪169‬‬

‫מחלות להן אין עדיין טיפולים‬
SARS o
Enterovirus meningitis o
hemorrhagic fever CC o
‫ מרבורג‬/‫ אבולה‬o
‫ הנטה‬o
‫ דנגי‬o

170

‫‪ - Trimethoprim/sulfa and Metronidazole‬ד"ר מירון‬
‫‪(Flagyl) Metronidazole‬‬
‫פרמקוקינטיקה‬
‫הזמינות הביולוגית גבוהה בכל נוזלי הגוף‪ ,‬כולל ה‪ .CNS-‬התרופה מסיסה ברמות שומניות‬
‫וחודרת גם למוח‪ .‬זמן מחצית החיים הוא כ‪ 8-‬שעות‪ ,‬ולכן יש לתת אותה ‪ 3‬פעמים ביום‪ ,‬דבר‬
‫המפחית את ההענות‪.‬‬
‫היפינוי הוא בעיקר דרך השתן‪ 15% ,‬מתפנה דרך הצואה‪ .‬אין השפעה של התפקוד הכלייתי על‬
‫הפינוי‪ .‬הפינוי יורד רק בירידה קשה בתפקודי הכבד‪.‬‬
‫טווח פעילות – חיידקים אנאירוביים‪ ,‬בעיקר מתגים גראם חיוביים )לדוגמא בקטריואידס‬
‫פרגיניס(‪ ,H.pylori ,‬טפילים‪.‬‬
‫שימושים עיקריים‪:‬‬
‫‪ o‬זיהומים בהם מעורבים חיידקים אנאירוביים‪ ,‬בעיקר גראם שליליים‪:‬‬
‫‪ o‬בטן‬
‫‪ o‬אגן‬
‫‪ o‬ראות – דלקת ריאות משאיפת אספירציות‪ ,‬מורסות‬
‫‪ o‬מוח – מורסות )מקורן בחיידקים מהלוע שחודרים לזרם הדם(‬
‫‪ – Bacterial vaginosis o‬וגינוסיס בלתי ספציפי הנובע מחיידקי מעי גראם‬
‫שליליים‬
‫‪ – Pseudomembranous colitis o‬ניתן ‪ PO‬או ‪.IV‬‬
‫‪ – H.pylori o‬מתן משולב של ‪ + PPI‬מטרונידאזול ‪ +‬אמוקסיצילין‬
‫‪ o‬זיהומים טפיליים – אמבות )כולל מורסות במוח(‪ ,‬ג'ארדיה‪.Trichomonal vaginalis ,‬‬
‫תופעות לוואי‬
‫‪ – CNS o‬כאבי ראש‪ ,‬אנצפלופתיה‪ ,‬נוירופתיה‪ ,‬אטקסיה‪ .‬תופעות אלו מחייבות הפסקה של‬
‫התרופה‪.‬‬
‫‪ – GI o‬טעם מתכתי בפה‪ ,‬פנקריאטיטיס‪ ,‬הקאת‪ ,‬כאבי בטן‪.‬‬
‫‪(Resprim) Trimethoprim sulfamethoxasole‬‬
‫הספיגה במעי מצוינת‪ ,‬הזמינות הביולוגית מצוינת כמעט בכל הרקמות כולל עצם ו‪.CNS-‬‬
‫מנגנון הפעולה – פגיעה בשני אתרים בסינתזה של חומצות גרעין )תימידין(← תרופה‬
‫בקטריוצידית‪ .‬ההפרשה העיקרית היא דרך הכיליה‪ ,‬ולכן הפינוי נספג באי ספיקה כלייתי‪.‬‬
‫שימושים עיקריים‬
‫‪ o‬זיהומים בדרכי השתן )‪ (E.coli‬והמעי )שיגלה‪ ,‬סלמונלה( כאשר מדובר בחיידק רגיש )לא‬
‫כטיפול אמפירי(‪ .‬כיום במעל ‪ 50%‬מהחיידקים הללו יש עמידויות‪ ,‬ולכן היא פחות‬
‫בשימוש כיום‪.‬‬
‫‪ o‬זיהומים מוקדיים וסיסטמיים ע"י ‪ S.aureus‬כולל ‪) MSRA‬אך לא לאנדוקרדיטיס ל‪-‬‬
‫זיהומי ‪ ,(CNS‬ולכן התרופה מהווה תחליף לוונקומיצין‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול מונע כנגד ‪ S.auresus‬בחולי כשך חיסוני עם רגישות לזיהומים הללו‬
‫‪ – Acute otitis media o‬יחד עם מקרוליד או כלינדמיצין‪.‬‬
‫‪ o‬מניעה וטיפול בדלקת ריאות ע"י ‪ Pneumocystis carinii‬בחולים מדוכאי חיסון‬
‫תופעות לוואי‬
‫‪ o‬הקאות‪ ,‬בחילות כאבי בטן‬
‫‪ o‬במנות גבוהות המוליזה על רקע חסר ב‪G6PD-‬‬
‫‪ o‬פגיעה במח העצם עד כדי אנמיה אפלסטית )נדיר(‪ .‬לכן אסור להשתמש בתרופה במהלך‬
‫הטרימסטר השלישי להריון‪.‬‬
‫‪ o‬רגישות יתר עד כדי ‪ – Stevens – Johanson syndrome‬שלפוחיות בעור ובריריות‪.‬‬

‫‪171‬‬

‫מנגנון‬

‫עמידות‬

‫התרופה‬

‫בקטריוצידיות‪ ,‬פגיעה‬
‫ב–‪ DNA‬החיידקי ע"י‬
‫פגיעה ב – ‪DNA‬‬
‫‪,gyrase‬‬
‫‪Topoisomerase‬‬
‫ושבירה של ‪ DNA‬וירלי‪.‬‬

‫‪Clostridium, Listeria,‬‬
‫‪Brucella, Treponema‬‬
‫‪ pallidum‬וכל החיידקים‬
‫האנארוביים‪.‬‬
‫פיתוח עמידות – שינוי‬
‫באנזימים ‪,‬ורידה בחדירות‬
‫הממברנה‪ ,‬פלסמידים‬

‫‪Glycopeptides‬‬

‫בקטריוצידי‬
‫)למעט אנטרוקוקוס( –‬
‫עיכוב סינתזת הדופן‪.‬‬

‫אנטרוקוקים‪VRE -‬‬
‫עמידות חלקית כנגד ‪Staph‬‬
‫‪VISA – aureus‬‬
‫שינוי מבנה הדופן‬

‫‪ – Short acting‬טטרציקלין‬
‫‪ – Intermediate‬דמוציקלין‬
‫‪- Long acting‬‬
‫‪Doxycyclin Minoyclin‬‬

‫בקטריוסטטי‬
‫מונע יצירת חלבונים ע"י‬
‫קישור לריבוזום‬

‫עמידויות בעקבות הכנסה למזון‬
‫בע"ח‬
‫שינויים במבנה הריבוזום‪,‬‬
‫משאבה לסילוק התרופה‬

‫רגישות‬

‫התוויות‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬

‫הערות‬

‫‪ PO‬או ‪IV‬‬

‫‪Quinolones‬‬
‫דור ‪Nalidixic acid - I‬‬
‫דור ‪Oflotoxacin, - II‬‬
‫‪Ciprofloxacin‬‬
‫)‪(Fluoroquinolones‬‬
‫דור ‪Moxifloxacin, - III‬‬
‫‪Levofloxacin.‬‬

‫‪Vancomycin,‬‬

‫‪Tetracyclins‬‬

‫כל החיידקים גרם )‪,(-‬‬
‫פסאודומונאס )‪(-‬‬
‫סטפילוקוקים )‪(+‬‬
‫אנטרוקוקים )‪(+‬‬
‫קוינולונים חדשים – כל‬
‫הפתוגנים הריאתיים‬
‫‪.‬‬

‫כנגד כל החיידקים גרם‬
‫)‪ ,(+‬בעיקר קוקים עם‬
‫דופן עבה‬
‫‪MRSA‬‬

‫ספקטרום פעולה רחב‪:‬‬
‫גראם )‪ ,(-‬גראם )‪ ,(+‬תוך‬
‫תאיים )קלמידיה‪,‬‬
‫ריקציה‪ ,‬מיקופלסמה‪,‬‬
‫פרוטוזואה(‬

‫זיהומים בדרכי השתן‪ ,‬דלקת‬
‫ראות )פסאודומונס(‪,CF ,‬‬
‫מחלות ריאה כרוניות‪,OM ,‬‬
‫טיפול מונע למנינגוקוקים‪,‬‬
‫רקמות רכות‪ ,‬רגל סכרתית‪,‬‬
‫זיהומי ‪GI‬‬
‫קוינולונים חדשים – מחלות‬
‫ריאה‬
‫אין ספיגה ‪ ← PO‬רק ‪IV‬‬
‫מנינגיטיס חיידקי )‪β +‬לקטם(‪,‬‬
‫פנאומוניה עמידה ל‪β-‬לקטם‪,‬‬
‫פרופילקטי לאנדוקרדיטיס‪,‬‬
‫‪pseudomembranous‬‬
‫‪+)colitis‬פלג'יל(‪ ,‬טיפול אמפירי‬
‫בחשש ל‪OM ,MRSA-‬‬

‫מתן ‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫‪Atypical pneumonia‬‬
‫‪PID‬‬
‫‪Q-fever, spotted fever‬‬

‫קונטרא אינדיקציה יחסית‪:‬‬
‫נשים בהריון וילדים קטנים‬
‫בגלל פגיעה בסחוס ‪,‬‬

‫נפרוטוקסי‪ ,‬אוטוטוקסי‪,‬‬
‫‪) Red man synd.‬שחרור‬
‫היסטמין(‪ ,‬דיכוי מח עצם‪ ,‬פריחה‬
‫וחום‪ ,‬הפרעות בתפקודי כבד‪,‬‬
‫אאוזינופיליה‬

‫ת"ל ‪ -‬תגובות אלרגיות‪,‬‬
‫פוטוסנסטיביות‪ ,‬שלשולים‪,‬‬
‫דלקות מעיים ווגינה‪ ,‬פרפורציה‬
‫של הושט‪ ,‬מינוציקלין – ורטיגו‬
‫בעקבות פגיעה באוזן הפנימית‪.‬‬

‫בקטריוצידיות )למעט‬
‫כנגד ‪.(enterococcus‬‬
‫פגיעה בדופן החיידק‬

‫‪Nisseria Gonorrhea, strep.‬‬
‫‪Pneumoniae, Enterococ.,‬‬
‫‪MRSA/ MRSE.‬‬

‫בעיקר גרם )‪ ,(+‬אבל גם‬
‫גרם )‪ (-‬ו ‪ -‬חיידקים‬
‫אנארוביים‬
‫)‪Bac. ,Clostridium‬‬
‫‪.(Fragillis‬‬

‫‪172‬‬

‫שילוב עם סטרואידים‬
‫למנינגיטיס מקטין כניסה‬
‫ל‪CNS-‬‬

‫אינטראקציות רבות עם‬
‫תרופות‬

‫התוויות נגד – אסור לשימוש‬
‫בהריון ובילדים מתחת לגיל ‪8‬‬
‫)פגיעה בשיניים ובעצמות(‪.‬‬
‫אסור לחולים עם אי ספיקת כבד‬
‫)אלימינציה בכבד(‬

‫‪Penicillin‬‬
‫)‪(β lactam‬‬
‫‪Benzyl crystalline‬‬
‫‪penicillin G,‬‬
‫‪Procain crystalline‬‬
‫‪penicillin G,‬‬
‫‪Benzathine crystalline‬‬
‫‪penicilline G,‬‬
‫‪Phenoxymethyl penicillin‬‬
‫‪V.‬‬

‫‪Quin. – Nalidixic acid‬‬
‫דור ‪ – I‬בעבר לזיהום ב –‬
‫‪ ,UTI‬נטייה רבה‬
‫לעמידויות‪.‬‬
‫ספיגה טובה במערכת‬
‫העיכול‪ .‬הפרשת התרופות‬
‫דרך השתן ו‪ /‬או הכבד‪.‬‬

‫שכיחות גבוהה של תופעות‬
‫אלרגיות‪.‬‬
‫שלשולים בגלל הרס פלאורת‬
‫המעי‪ ,‬הפרעה בזרימת‬
‫המעי‪,‬אנמיה‪ ,‬לויקופניה‬
‫וטרומבוציטופניה‪.‬‬

‫כיום יש ‪β lactamase‬‬
‫‪ inhibitors‬אשר נקשרים‬
‫לאנזים ומונעים ממנו‬
‫לפרק את התרופה‪ .‬נותנים‬
‫‪Sulbactam, ) BMI‬‬
‫‪Clavulanic acid,‬‬
‫‪ (Tazobactam‬במקביל‬
‫לתרופות ממשפחה זו‪.‬‬
‫רק מתן ‪ ,IV‬חדירות נמוכה‬
‫ל – ‪ .BBB‬הפינוי ע"י‬
‫הכליות‪.‬‬

‫התרופה‬

‫‪Semi synthetic‬‬
‫‪penicillin‬‬
‫)‪(β lactam‬‬
‫‪Ampicillin (amoxicillin),‬‬
‫‪sulbactam, augmentin,‬‬
‫‪cloxacillin, piperacillin,‬‬
‫‪Tazobactam, Meticillin,‬‬
‫‪Nafcillin, Oxacillin.‬‬

‫‪Cephalosporins‬‬
‫)‪(β lactam‬‬
‫דור ‪Cephalexin, – I‬‬
‫‪cefalotin, cefazolin.‬‬
‫דור ‪cefaclor, - II‬‬
‫‪cefuroxime, cefoxitim.‬‬
‫דור ‪Cefixime, – III‬‬
‫‪cefotaxine, ceftriaxone.‬‬
‫דור ‪.cefepine – IV‬‬

‫‪Carbapenem‬‬
‫)‪(β lactam‬‬
‫‪Imipenem, meropenem,‬‬
‫‪artapenem,‬‬

‫‪Monobactames‬‬
‫)‪(β lactam‬‬
‫‪Aztreonam‬‬

‫מנגנון‬

‫מנגנוני עמידות‪:‬‬
‫א‪β lactamase .‬‬
‫ב‪ .‬שינוי גודל הפורינים‬
‫ג‪ .‬שינוי ה – ‪.PBP’s‬‬

‫המטרה – ‪,PBP‬‬
‫אנזימים המאריכים‬
‫ויוצרים את‬
‫הפפטידוגליקן –‬
‫טרנספפטידזות‪,‬‬
‫קרבוקסיפפטידזות‪,‬‬
‫אנדופפטידזות‪.‬‬
‫מנגנוני עמידות‪:‬‬
‫א‪β lactamase .‬‬
‫ב‪ .‬שינוי גודל הפורינים‬
‫)בעיקר בגרם )‪.((-‬‬
‫ג‪ .‬שינוי ה – ‪.PBP’s‬‬
‫ד‪ .‬הוצאת‬
‫האנטיביוטיקה‪.‬‬
‫אפיניות גבוהה ל –‬
‫‪.PBP’s‬‬
‫התגברות על מנגנוני‬
‫עמידות של ‪β‬‬
‫‪.lactamase‬‬
‫ללא ‪ cross reaction‬עם‬
‫‪β‬לקטמים אחרים‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫התוויות‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬

‫הערות‬

‫‪ 7%‬פריחות קלות‪.‬‬
‫רגישות משולבת עם פניצילין‪.‬‬
‫בעיות כבד‪.‬‬

‫טווח פעילות רחב פרט ל –‬
‫‪(Cloxacillin‬‬
‫‪Piperacicllin +‬‬
‫‪ – Tazobactam‬להוריד‬
‫מינון באי ספיקה כלייתית‪.‬‬
‫ללא חדירות טובה ל –‬
‫‪ <= BBB‬לא טובים‬
‫למנינגיטיס‪.‬‬

‫לעיתים‪ ,‬למרות עמידות‬
‫במעבדה‪ ,‬אם נגיע באתר הזיהום‬
‫לערך מעל ‪ MIC‬אז החיידק‬
‫יהיה רגיש‪.‬‬
‫שימוש ממושך בדור ‪ III‬יכול‬
‫לגרום ל – ‪Extended ) ESBL‬‬
‫‪spectrum β lactamase‬‬
‫‪.(resistant‬‬
‫לא יעיל כנגד ‪,MRSE .MRSA‬‬
‫‪.enteroccoci‬‬

‫דור ‪ – I‬יותר כנגד גרם‬
‫)‪ (+‬אך גם כנגד ‪,E.coli‬‬
‫פרוטאוס ו – ‪.klebsiella‬‬
‫דור ‪ – II‬מכסה דור ‪+ I‬‬
‫‪) H. influenza‬התרופה‬
‫שתינתן בדלקת אוזניים‬
‫לפני בידוד החיידק(‪.‬‬
‫דור ‪ - IV + III‬יותר‬
‫כנגד גרם )‪.(-‬‬

‫‪ <10%‬מהרגישים לפניצילין‬
‫רגישים גם לצפלוספורינים‪.‬‬
‫באלרגיה קשה לפניצילין לא ניתן‬
‫צפלוספורין‪.‬‬
‫אלרגיה לצפלוספורין =< בטוח‬
‫אלרגיה לפניצילין‪.‬‬
‫‪ ,Phlebitis ,GIT‬כאב מקומי‪,‬‬
‫חום‪ ,‬נפרוטוקסיות‪ ,‬תופעות‬
‫המטולוגיות )אאוזינופיליה‪,‬‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬לויקופניה‪,‬‬
‫הארכת ‪.(PT‬‬
‫‪ - Ceftriaxone‬לא ניתן לילודים‬
‫כי יכול לגרום ל"בוץ" בכיס מרה‬
‫ועליית אנזימי כבד‪.‬‬

‫כולם מופרשים ע"י הכליה‬
‫למעט ‪) Ceftriaxone‬חודר‬
‫ל – ‪ CNS‬ולכן יעיל‬
‫במנינגיטיס(‪.‬‬
‫דור ‪ – II ,I‬כטיפול מונע‬
‫לפני ניתוח‪.‬‬

‫‪MRSA‬‬
‫‪ – Artapenem‬פחות יעיל‬
‫לחיידקים שלא עושים‬
‫פרמנטציה )פסאונומונס‪,‬‬
‫אצינובקטר(‬

‫גרם )‪ ,(+‬גרם )‪(-‬‬
‫ואנארוביים‪.‬‬
‫גרם )‪ (-‬יותר טוב בגלל‬
‫חדירה טובה דרך‬
‫הפורינים‪.‬‬

‫מתן ‪ IV‬בלבד‬

‫‪ – Imipenem‬אפילפטי‪,‬‬
‫נפרוטוקסי )לכן ניתן עם‬
‫‪ Cilastatin‬לעיכוב‬
‫דהידרופפטידאז ‪ I‬בכליה(‬

‫טווח רחב ביותר‪.‬‬
‫בחולים עם זיהומים רבים‬
‫וחוזרים בבתי חולים ולא‬
‫כקו ראשוני‪.‬‬
‫ללא ‪ cross reactivity‬עם ‪β‬‬
‫‪ lactams‬אחרים‪.‬‬

‫רק גראם )‪ (-‬אירוביים‬

‫ניתן להשתמש בחולים אלרגיים‬
‫לפניצילין ולצפלוספורין‬
‫בעיקר ל‪UTI-‬‬

‫אינו נפרוטוקסי‬

‫‪β‬לקטן מונוציקלי‬

‫רוב ה – ‪Staph. Aureus‬‬
‫עמידים ל – ‪Piperacicllin +‬‬
‫‪.Tazobactam‬‬

‫כנגד בעיקר חיידקים‬
‫גרם )‪Amoxicillin) (+‬‬
‫בעיקר כנגד ‪.( strep. A‬‬
‫‪ – Piperacillin‬טוב כנגד‬
‫פסאודומונס‪.‬‬

‫‪173‬‬

‫התרופה‬

‫‪Aminoglycosides‬‬
‫‪neomycin , Streptomycin‬‬
‫)‪) Canamycin‬כולם לא‬
‫בשימוש(‪,‬‬
‫‪Amikacin , Gentamycin‬‬

‫מנגנון‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫בקטריוצידי‬
‫עיכוב סינתזת חלבונים‬
‫ע"י קישור לריבוזום‪.‬‬
‫האפקט תלוי מינון‬

‫לא חוצים ממברנות‪ -‬לא יעילים‬
‫לזיהומים תוך תאיים למעט‬
‫הכליה‪.‬‬
‫אין כמעט פיתוח עמידות‪.‬‬
‫מנגנוני עמידות‪:‬‬
‫א‪ .‬עמידות ריבוזומלית‬
‫ב‪ .‬עמידות בקישור לתא‬
‫ג‪ .‬מוטציות אנזימטיות‬
‫שמפרקות את התרופה‪.‬‬

‫מתגים גרם )‪,(-‬‬
‫פסאודומונס‪ ,‬פרזיטים‬
‫ושחפת‪.‬‬
‫‪ Streptomycin‬כנגד‬
‫שחפת בקומבינציה עם‬
‫תרופות אחרות‪.‬‬

‫‪Clindamycine‬‬

‫בקטריוסטטית – עיכוב‬
‫סינתזת חלבונים‬
‫בריבוזום ע"י קישור ל‪-‬‬
‫‪50S‬‬

‫‪Metronidazole‬‬

‫בקטריוצידי‪,‬‬
‫חיזור קבוצת ניטרו' =<‬
‫רדיקלים חופשיים =<‬
‫נזק ל – ‪.DNA‬‬

‫‪Flagyl‬‬

‫‪Polymixines‬‬
‫)‪Colistin (B+E‬‬

‫בקטריוצידי‬
‫שינוי חדירות הממברנה‬

‫משמשים כטיפול‬
‫אמפירי לפני זיהוי‬
‫החיידק‪.‬‬

‫ספיגה לא טובה ← ‪ ,IV‬נרות‬
‫או חוקן‪.‬‬
‫‪ PO‬רק לחיידקי מעיים‬
‫חדירה טובה לכליות ולאוזן‪,‬‬
‫חדירה לא טובה למוח‪ ,‬לריאות‬
‫ולאזורים אנאירוביים‬
‫אנדוקרדיטיס – )סטרפ'‪,‬‬
‫סטאפ' ואנטרוקוקים( טיפול‬
‫משולב של פניצילין )מחורר‬
‫ממברנה( ‪ +‬גנטמיצין‬
‫‪ ,UTI‬זיהומי ‪) GI‬כולל אמבה(‪,‬‬
‫‪ ,STD‬כוויות‪ ,‬נויטרופניה עם‬
‫חום‬
‫יש לתת מנה אחת מרוכזת ביום‬
‫להגברת היעילות והפחתת ת"ל‬
‫ספיגה ופיזור טובים גם‬
‫לעצמות ומפרקים )למעט‬
‫‪ .(CNS‬תחליף לפניצילין‬

‫עמידות צולבת עם מקרולידים‪.‬‬
‫מנגנון עמידות – ‪,drug efflux‬‬
‫פלסמידים‪ ,‬שינוי הריבוזום‬

‫התוויות‬

‫אנאירוביים‪ ,‬גראם )‪(+‬‬

‫עמידות נדירה‬

‫אנארוביים גרם )‪(-‬‬
‫‪H. pylori‬‬
‫טפילים‬

‫גראם )‪(+‬‬
‫אנאירוביים‬

‫אצינובקטריה‬

‫‪174‬‬

‫אוסטאומיאליטיס וזיהומי‬
‫מפרקים ועצם‪ ,‬אבצסים‬
‫זיהומים אנארוביים בבטן‬
‫ובאגן‪ ,TSS ,‬אקנה‪ ,‬מניעת‬
‫אנדוקרדיטיס‬
‫‪ PO‬או ‪ IV‬או ‪PV‬‬
‫זיהומי חיידקים אנאירוביים‬
‫)בטן‪ ,‬אגן‪ ,‬ריאות‪-‬אספירציות‪,‬‬
‫מורסות‪ ,‬מוח‪-‬מורסות‪,‬‬
‫‪,vaginosis‬‬
‫‪,Pseudomembranous colitis‬‬
‫‪ -H.pylori‬עם‬
‫מטרונידזול‪+‬אמוקסיצילין‪,‬‬
‫טפילים‪ -‬אמבות‪ ,‬ג'ארדיה‪,‬‬
‫טריכומונס‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬

‫ת"ל – נדירות‪:‬‬
‫נפרוטוקסיות‬
‫אוטוטוקסיות‬
‫נוירוטוקסיות‬
‫גורמים שמגבירים נפרוטוקסיות‬
‫– היפוולמיה‪ ,‬אצידוזיס‪,‬‬
‫היפוקלמיה‪ ,‬היפומגנזמיה‪.‬‬

‫הערות‬

‫גורמת ל – ‪post antibiotic‬‬
‫‪ – effect‬גם מתחת לרמות‬
‫לא מדידות בפלסמה‪.‬‬
‫שילוב עם ‪ β lactam‬גורם‬
‫לסינרגיזם בעיקר כנגד‬
‫‪ ,Strep.‬פסאודומונס ו –‬
‫‪.Staph.‬‬

‫אין פלביטיס‪ ,‬אלרגיה‪ ,‬כאב‬
‫בהזרקה‪.‬‬

‫אלרגיה‪ ,‬הפטוטוקסי‪,‬‬
‫פגיעה במח העצם‪,‬‬
‫‪pseudomembranous colitis‬‬

‫מטבוליזם בכבד‪ .‬יש‬
‫להפחית מינון בכשל‬
‫כלייתי‪ /‬כבדי‪.‬‬
‫מהווה אלטרנטיביה‬
‫לפניצילין בחולים רגישים‪.‬‬

‫‪ – CNS‬כאבי ראש‪,‬‬
‫אנצפלופתיה‪ ,‬נוירופתיה‬
‫ואטקסיה‪.‬‬
‫‪ – GIT‬הקאות‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬טעם‬
‫מתכתי‪ ,‬פנקריאטיטיס‪.‬‬

‫חדירות ל – ‪.CNS‬‬
‫פינוי בעיקר דרך השתן‬
‫)‪ 15%‬מופרש בצואה(‪.‬‬
‫אינו מושפע מתפקוד‬
‫כלייתי‪ ,‬אבל כן מושפע‬
‫מפגיעה כבדית‪.‬‬

‫נפרוטוקסיות‬
‫נוירוטוקסיות‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫התרופה‬

‫מתגים גראם )‪(-‬‬
‫אנאירוביים‬
‫‪– Cross reaction‬‬
‫פנאומוקוקים שעמידים גם‬
‫לפניצילין‬
‫מנגנוני עמידות – ‪,drug efflux‬‬
‫שינוי הרצפטור‪ ,‬שינוי‬
‫הריבוזום‪.‬‬

‫חיידקים גראם )‪(+‬‬
‫חיידקים תוך תאיים‬
‫)ריקציה‪ ,‬קלמידיה‪,‬‬
‫מיקופלסמה‪,‬‬
‫פרוטוזואה(‬
‫‪- Roxithromycin‬‬
‫המופילוס‬

‫– ‪Trimethoprim‬‬
‫‪Sulfamethoxazole‬‬

‫בקטריוצידית‬
‫פגיעה בסינתזת חומצת‬
‫הגרעין ב‪ 2-‬אתרים‬

‫‪ 50%‬מחיידקי ‪ ,E.coli‬סלמונלה‬
‫ושיגלה פיתחו עמידות‪ ,‬ולכן לא‬
‫ניתן כטיפול אמפירי‬

‫‪Staph. Aureus‬‬
‫)כולל ‪(MRSA‬‬
‫תחליף ל – ‪Vanc.‬‬
‫‪PCP‬‬

‫‪Chloramphenicol‬‬

‫בקטריוסטטי‬
‫הפרעה בסינתזת‬
‫חלבונים‬

‫מניעת כניסה לתא‪ ,‬מוטציות‬
‫בריבוזום‪ ,‬אנזימים לפירוק‬
‫התרופה‬

‫ספקטרום פעולה רחב‪,‬‬
‫בעיקר חיידקים‬
‫ארוביים ואנארוביים‬
‫=< זיהומי בטן‬
‫מעורבים‪.‬‬
‫זיהומי עור ועיניים –‬
‫מקומי‪.‬‬

‫‪Macrolides‬‬
‫‪Erythromycin,‬‬
‫‪ – Roxythromycin‬דור ‪II,‬‬
‫דור ‪Clarythromycin, - 3‬‬
‫‪.Azythromycin‬‬

‫‪Resprim/ Septrin‬‬

‫‪Synthomycin‬‬

‫מנגנון‬

‫בקטריוסטטי‬
‫‪+‬בקטריוצידי‬
‫)כתלות במינון ובחיידק(‬
‫עיכוב סינתזת חלבונים‬
‫ע"י קישור ל‪50S-‬‬

‫‪175‬‬

‫התוויות‬
‫‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫תחליף לפניצילין‬
‫זיהומי עור סטרפ' וסטאפ' –‬
‫אימפטיגו‪ ,‬צלוליטיס )אחרי‬
‫צפלוספורינים(‬
‫‪ – GABHS‬טונזליטיס‪ ,‬שנית‬
‫)אחרי פניצילין(‬
‫‪ GI‬בילדים – שיגלה‪,‬‬
‫קמפילבקטר‬
‫קלמידיה – אורטריטיס‪,‬‬
‫‪conjunctivitis‬‬
‫דלקת ריאות אטיפית –‬
‫מיקופלסמה‪ ,‬לגיונלה‬
‫)‪β+‬לקטם(‬
‫שעלת )גם למניעה(‬
‫‪ ,PID ,H.pylori‬עיניים‪,‬‬
‫אנדוקרדיטיס )למניעה אחרי‬
‫פניצילין(‬
‫טבליות‪ ,‬סירופ‪IV ,‬‬
‫זיהום בדרכי השתן – ‪E.coli‬‬
‫זיהום במעי – סלמונלה‪ ,‬שיגלה‬
‫זיהומי ‪ S.aureus‬כולל ‪MRSA‬‬
‫)‪+‬טיפול מונע(‪) OM ,‬עם‬
‫מקרולידים וכלינדמיצין(‪,‬‬
‫דלקת ראות ע"י ‪PCP‬‬
‫במדוכאי חיסון‬
‫שימוש מצומצם בגלל ת"ל‪.‬‬
‫רמות גבוהות יותר בשימוש ‪PO‬‬
‫לעומת ‪.IV‬‬
‫ריכוז גבוה במוח‪ ,‬פלאורה‪,‬‬
‫פריטונאום‬
‫משחה מקומית לעיניים עור‬
‫ואוזניים‬
‫‪ ,VRE‬אנתרקס‪spotted fever ,‬‬
‫בעבר– מנינגיטיס חיידקי‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬

‫הערות‬

‫‪ – GIT‬כאבי בטן‪ ,‬בחילות‪,‬‬
‫הקאות‪.‬‬
‫תופעות ‪ - CNS‬נדיר‬

‫אין מעבר טוב דרך ה –‬
‫‪.BBB‬‬
‫תרופת בחירה כתחליף‬
‫לאלרגים לפניצילין )בעיקר‬
‫‪.(penicillin G‬‬
‫‪t1/2 – Azythromycin‬‬
‫מאוד ארוך‪ ,‬נישא בדם‬
‫בלויקוציטים ומקרופאגים‪.‬‬
‫הפרשה עיקרית דרך הכבד‬
‫)דור ‪.(II ,I‬‬

‫בחילות‪ ,‬כאבי בטן והקאות‪.‬‬
‫במנות גדולות – המוליזה על‬
‫רקע חסר ‪ ,G6PD‬אנמיה‬
‫אפלסטית )פגיעה במח העצם(‪,‬‬
‫‪ – Steven Jones synd.‬פריחה‬
‫בעור ובריריות‪.‬‬

‫יחס ‪ 5:1‬של המרכיבים‬
‫ספיגה טובה במעי‪ ,‬חודר ל‬
‫– ‪ CSF‬ולעצם‪.‬‬
‫הפרשה בעיקר דרך‬
‫הכליות‪.‬‬

‫השריית אנמיה אפלסטית‬
‫‪Grey baby syndrome‬‬

‫אינטראקציות רבות עם‬
‫תרופות‬
‫מטבוליזם בכבד –‬
‫המטבוליט יותר פעיל‬
‫מהתרופה המקורית‪.‬‬

‫התרופה‬

‫מנגנון‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫‪Oxazolidinones‬‬

‫מניעת יצירת‬
‫הקומפלקס ריבוזום‪-‬‬
‫‪70S‬‬

‫עדיין אין עמידויות‬

‫חיידקים גראם )‪ (+‬כולל‬
‫‪MRSA‬‬
‫פנאומוקוקים‬
‫אנטרוקוקים‬

‫‪Lipopeptides‬‬

‫מנגנון לא ברור‬
‫אתר המטרה – ממברנה‬
‫של גראם )‪(+‬‬

‫גראם )‪(-‬‬

‫גראם )‪ (+‬כולל ‪,MRSA‬‬
‫‪ ,VR‬רגישים‬
‫לגליקופפטידים‬

‫‪Linezolid‬‬

‫‪Daptomycin‬‬

‫)דומה לטטרציקלינים(‬
‫גראם )‪ (+‬כולל ‪VR‬‬
‫אנטרוקוקים‬
‫פנאומוקוקים )כולל‬
‫עמידים לפניצילין(‬
‫מיקופלסמה‪ ,‬ליגיונלה‪,‬‬
‫המופילוס‪ ,‬קלמידיה‬
‫גראם )‪(-‬‬

‫‪Glycyclines‬‬
‫‪Tygecycline‬‬

‫‪Acyclovir‬‬
‫)‪Valcyclovir (pro drug‬‬

‫פוספורילציה בעזרת‬
‫‪thymidine kinase‬‬
‫וירלי ןאח"כ תאי הופכת‬
‫את התרופה לפעילה =<‬
‫טרמינציה בשרשרת ה –‬
‫‪<= DNA‬עיכוב סינתזת‬
‫‪.DNA‬‬

‫‪Gancyclovir‬‬

‫‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫בעיקר אנטרוקוקים עמידים‬
‫לפניצילין וונקומיצין ) ‪fecalis‬‬
‫‪ (faecium‬וב‪MRSA-‬‬
‫פנאומוניה‪ ,‬זיהומי עור‬
‫זיהומי עור ורקמות רכות‬
‫אנדוקרדיטיס‬
‫פנאומוקוקים )?( – עיכוב ע"י‬
‫סורפקטנט‬

‫נוקלאוזיד אציקלי‬
‫שמעכב ‪viral DNA‬‬
‫‪.pol.‬‬
‫הופך לפעיל ע"י‬
‫פוספורילציה ע"י גן של‬
‫‪ CMV‬בתאים מודבקים‬

‫עמידות בעקבות מוטציה בגן‬
‫‪UL97‬‬

‫בעיקר בחולי ‪ AIDS‬עם‬
‫‪ CMV‬מאוד קשה‪.‬‬
‫‪,EBV ,VZV ,HSV1,2‬‬
‫‪.HHV6‬‬

‫‪176‬‬

‫הפרעה בשתן – ‪30-40%‬‬
‫ללא שינוי‬
‫מעט קשירה לחלבוני‬
‫הסרום‬
‫חדירה טובה ל‪CNS-‬‬
‫קישור לחלבונים בפלסמה‬
‫מעט אינטראקציות עם‬
‫תרופות אחרות‬
‫הפרשה בכליה‬
‫נפח פיזור נמוך‬
‫‪ T1/2‬ארוך‬

‫חיידקים עמידים‬
‫לטטרציקלינים‬
‫דלקת ריאות אטיפית‬
‫דריבט של מינוציקלין‬
‫לא בשימוש בארץ‬

‫ריכוז גבוה בתאים נגועים‬

‫עמידות צולבת עם ‪.acyclovir‬‬
‫מוטציה ב‪TK-‬‬

‫)‪Famcyclovir (pro drug‬‬

‫)‪Valgancyclovir (pro drug‬‬

‫מוטציה ב – ‪TK‬‬

‫זיהומי הרפס‬
‫) >‪HSV1> HSV2‬‬
‫)‪VZV> EBV> CMV‬‬

‫התוויות‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬
‫שלשול‪ ,‬בחילות‪ ,‬כאבי ראש‪,‬‬
‫תפרחת‪ ,‬דיכוי מח עצם‪ ,‬עיכוב‬
‫‪ ← MAO‬אינטראקציה עם‬
‫‪ ,SSRI‬נוירופתיות סנסוריות‬
‫פריפריות‬

‫הערות‬

‫‪) PO‬זמינות נמוכה( או ‪IV‬‬

‫בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬בלבול‪ ,‬פגיעה‬
‫כלייתית )קריסטליזציה(‬
‫אינטראקציה עם ‪ Cimetidine‬ו‪-‬‬
‫‪Probenecid‬‬
‫ניתן לתת בהריון‬
‫‪ – Valcyclovir‬הלוצינציות‬
‫בילדים עם כשל חיסוני‪,‬‬
‫‪thrombotic microangiopathy‬‬

‫‪ Valcyclovir‬הופכת ל –‬
‫‪ Acyclovir‬בעזרת אנזימי‬
‫כבד ובמעי‬

‫כאבי ראש ובחילות‬

‫נספג מהר‪ ,‬הופך ל –‬
‫‪ penciclovir‬בכבד ובדופן‬
‫המעי‬

‫ת"ל נפוצות ‪ -‬כאבי ראש‪,‬‬
‫בחילות‪ ,‬שלשול‪ ,‬חום‪ ,‬דיכוי מח‬
‫עצם‪ ,‬נויטרופניה‪,‬‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬אנמיה‬
‫ופוטנציאל טרטוגני‪.‬‬
‫אין לתת בהריון‬

‫הגברת הרעילות במתן‬
‫במקביל ל – ‪pentamidine,‬‬
‫‪,.Ampho. B, septrin‬‬
‫‪Dapsone‬‬

‫התרופה‬

‫מנגנון‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫התוויות‬

‫‪Foscarnet‬‬

‫אנלוג של פירופוספאט‬
‫שמעכב ‪DNA pol.‬‬
‫ו– ‪ RT‬ויראלי‬

‫עמידות נדירה‪.‬‬

‫כל וירוסי ההרפס‪.‬‬

‫בעקבות ריבוי ת"ל משמשת‬
‫בעיקר לזנים העמידי לתרופות‬
‫האחרות‬

‫‪Cidofovir‬‬

‫נוקלאוזיד אציקלי‬
‫ההופך לפעיל ע"י קינאז‬
‫תאי‪.‬‬

‫‪Interferon‬‬

‫שפעול כ‪ 100-‬גנים שונים‬
‫בעלי פעילות‬
‫אנטיויראלית עקיפה‬

‫‪Amantadine‬‬

‫עיכוב תעלות יוניות‬
‫והמגלוטינציה‬

‫‪Zanamivir‬‬

‫מעכב נוירואמינידז =<‬
‫מעכב חדירה או שחרור‬
‫של הוירוס‪.‬‬

‫‪Ribavirin‬‬

‫אנלוג לנוקליאוטידים‬
‫גורם לשינויים בקפסיד‬
‫הוירלי – לא יכול‬
‫להיקשר‪.‬‬
‫אנלוג של ‪ .T‬עוברת‬
‫פוספורילציה ע"י ‪TK‬‬
‫בתאים מודבקים ולא‬
‫מודבקים‬

‫‪Rimantadine‬‬

‫‪Oseltamivir‬‬

‫‪Pleconaril‬‬
‫)‪AZT (Zidovudine‬‬

‫בעיקר ‪ ,CMV‬אך גם‬
‫יתר וירוסי ההרפס‬

‫שפעת העופות‬

‫‪Influenza A‬‬

‫‪.Influenza. A & B‬‬
‫‪RSV, HCV, Lassa‬‬

‫ארוסול‬

‫‪Enterovirus‬‬

‫כאבי בטן ובחילות‪.‬‬
‫אנמיה‪ ,‬נויטרופניה‪ ,‬לויקופניה‪,‬‬
‫‪.Lactic acidosis‬‬
‫אינטראקציות – ‪,paracetamol‬‬
‫מורפיום‪.cimetidine,‬‬
‫נדיר – כאבי ראש‪ ,‬תשישות‪ ,‬מעי‬
‫רגיז‪.‬‬

‫‪HIV‬‬

‫)‪3TC (Lamivudine‬‬

‫אנלוג ל – ‪.dCTP‬‬

‫‪Chronic HBV.‬‬

‫‪Nystatin, Amphotericin B‬‬

‫פגיעה ב – ‪ergosterol‬‬
‫=< עליה בחדירןת‬
‫הממברנה וכניסת אשלגן‬

‫טווח רחב –‬
‫מרבית זני הקנדידה‪,‬‬
‫קריפטוקוקוס‪,‬‬
‫היסטופלסמה‪,‬‬
‫קוקסידיומיקוזיס‪,‬‬
‫עובשים )אספרגילוס‪,‬‬
‫מוקור‪ ,‬פוסריום(‬

‫‪Polyenes‬‬

‫גם במשחות לטיפול בהרפס‬
‫רפרקטורי בחולי ‪HIV‬‬
‫זיהומי אדנווירוס לאחר ‪BMT‬‬
‫יבלות במיתרי הקול‬
‫‪CMV retinitis‬‬
‫‪HBC, HCV‬‬

‫‪177‬‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬
‫פגיעה כלייתית‪ ,‬כלציה של‬
‫קלציום‪ ,‬מגנזיום‪ ,‬אשלגן‪,‬‬
‫אנמיה‪ ,‬לויקופניה‪ ,‬בחילות‪,‬‬
‫הקאות‪ ,‬שלשולים‪ ,‬התקפים‬
‫אפילפטיים‪ ,‬פגיעה כבדית‪ ,‬גירוי‬
‫באברי המין‬
‫מאוד נפרוטוקסי‪ ,‬תסמונת‬
‫דמויית פנקוני‪ ,‬בחילות‪ ,‬חום‪,‬‬
‫נויטרופניה‬
‫אינטראקציה –‪,Probenecid‬‬
‫‪.,fusid‬‬
‫סימפטומים דמויי שפעת – חום‪,‬‬
‫כאבי ראש‪ ,‬עייפות‪.‬‬
‫אנורקסיה‪ ,‬שלשולים‪ ,‬פריחה‪,‬‬
‫סחרחורות‬
‫נפיחות בקרסוליים‪ ,‬פלפיטציות‪,‬‬
‫‪ ,CNS‬אנורקסיה‪.‬‬
‫ל – ‪ Rim.‬פחות תופעות לוואי ב‬
‫– ‪.CNS‬‬
‫בחילות והקאות‪.‬‬
‫בחולי אסטמה ו–‪COPD‬‬
‫החמרת הסימפטומים במתן‬
‫במשאף‬
‫אנמיה המוליטית‪ ,‬טרטוגני‪.‬‬

‫תמיד ‪ IV‬בתמיסת גלוקוז ‪5%‬‬
‫)סליין ‪ -‬קריסטליזציה בכליה(‬
‫מינימום ‪ 4‬שעות ביום‬
‫לשבועיים‪-‬מס' חודשים‬
‫אינדקס תרפויטי צר – ‪0.3-1.5‬‬
‫מ"ג‪/‬ק"ג‬

‫בגלל ההזרקה ושחרור‬
‫ציטוקינים – חום‪ ,‬צמרמורת‪,‬‬
‫כאבי ראש‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬תת‬
‫ל‪.‬ד‪ ,‬מצוקה נשימתית‬
‫נפרוטוקסיות←העמסת נוזלים‬

‫הערות‬
‫מתן ‪ IV‬עם הרבה נוזלים‬
‫כדי למנוע פגיעה בכליות‪.‬‬

‫‪ T1/2‬בדם – ‪ 2.6‬שעות‬
‫‪ T1/2‬בתאים – ‪ 48‬שעות‬
‫שיא פעילות – ‪ 4-10‬שעות‬
‫‪ T1/2‬קצר=< הוכנס‬
‫לשימוש ‪peg-interferon‬‬
‫תרופה אנטי‪-‬פרקינסונית‬
‫יש לתת תוך ‪ 48‬שעות‬
‫מהופעת סימפטומים‪.‬‬
‫מקצרת את המחלה ביום‬
‫הגברת הספיגה בעזרת‬
‫מזון‪.‬‬
‫אין אישור ‪.FDA‬‬
‫כיום ניתן כקוקטייל‬
‫‪:HAART‬‬
‫‪protease +AZT‬‬
‫‪.inhibitor‬‬
‫‪ T1/2‬ארוך‬
‫לא חודרות ‪ ,BBB‬הפרשות‬
‫מוקוזיות או לנוזל העין‬
‫לא עוברות ספיגה ‪.PO‬‬
‫יש כיום תרכיבים ליפידיים‬
‫עם טוקסיות פחותה‬

‫התרופה‬

‫מנגנון‬

‫עמידות‬

‫רגישות‬

‫התוויות‬

‫תופעות לוואי וקונטרא‬
‫אינדיקציות‬

‫הערות‬

‫‪Flucytosine‬‬

‫הפרעה בסינתזת ‪DNA‬‬

‫פיתוח עמידות מהיר ולכן ניתן‬
‫רק בקומבינציה‬

‫ספקטרום פעולה רחב‬

‫‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫פעילות סינרגיסטית עם‬
‫‪AmphoB‬‬

‫דיכוי מח עצם‬

‫ספיגה טובה‬
‫עובר ‪BBB‬‬

‫‪Fluconazole‬‬

‫אספרגילוס‬

‫קנדידה )למע גלברטה‬
‫וקרוזי(‪ ,‬קריפטוקוקוס‪,‬‬
‫היסטופלסמה‬

‫‪ PO‬או ‪ IV‬ביעילות דומה‬
‫זיהומי קנדידה סיסטמיים‬
‫טיפול מונע‬

‫אין ת"ל משמעותיות‬

‫‪Azoles‬‬
‫‪Ketoconazole, Itraconazole,‬‬
‫‪Voriconazole ,Fluconazole‬‬
‫הפרעה בבניית לנוסטרול‬
‫)מרכיב של ארגוסטרול( דרך‬
‫פעולה על ← ‪P-450‬פגיעה‬
‫בבניית הממברנה‬

‫‪Echinocandines‬‬
‫‪Caspofungin‬‬

‫‪Itraconazole‬‬

‫כל זני קנדידה‪,‬‬
‫היסטופלסמה‬
‫ואספרגילוס‪.‬‬

‫‪Voriconazole‬‬

‫כל זני הקנדידה‪,‬‬
‫אספרגילוס‪ ,‬פוסריום‬

‫עיכוב ‪β1,3 glucan‬‬
‫בדופן הפיטריה‬

‫כל סוגי הקנדידה‬
‫והאספרגילוס‬

‫‪178‬‬

‫‪ PO‬או תמיסה ‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫אספרגילוזיס‬
‫‪ PO‬או ‪IV‬‬
‫‪Osteomyelitis‬‬
‫אספרגילוס אינבסיבי‬
‫רק ‪IV‬‬
‫טיפול אמפירי לחולה‬
‫נויטרופניה‪+‬חום‬

‫ספיגה טובה וחדירה‬
‫ל‪BBB‬‬
‫אין ספיגה טובה‬
‫לא חודר ‪BBB‬‬

‫נדיר – פגיעה בכבד ובעיניים‬
‫ללא ת"ל משמעותיות‬

‫ספיגה טובה‬
‫חדירה טובה ל‪CSF-‬‬
‫ועצמות‬

‫אשך וערמונית‬

‫‪179‬‬

‫אנטומיה‪ ,‬פיזיולוגיה ותפקוד אנדוקריני של האשך ‪ -‬פרופ' נתיב‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫שק האשכים )‪ (scrotum‬נמצא מתחת לפין ועצם ה‪ .pubis-‬העור שמכסה אותו הוא עם פיגמנט‪ ,‬יש לו שיער‪ ,‬כמעט‬
‫ואין בו שומן והוא עשיר בבלוטות חלב וזיעה‪ 7 .‬שכבות שק האשכים‪:‬‬
‫עור‬
‫שריר ה‪dartos-‬‬
‫‪ – ext. spermatic fascia‬המשך של ‪ext. oblique aponeurosis‬‬
‫‪ – cremasteric muscle‬המשך של שריר ‪internal oblique‬‬
‫‪ – internal spermatic fascia‬המשך של ‪transversalis muscle‬‬
‫צמוד לאשך יש שתי שכבות של ‪) tunica vaginalis‬שכבה פאריאטלית וויסצרלית( – המשך של פריטונאום‪.‬‬
‫האשך מקובע בחלקו התחתון לחלק הפנימי של שק האשכים ע"י רצועה פיברוטית שנקראת ‪ .gubernaculum‬אם‬
‫הוא חסר האשך לא מקובע והוא עלול להסתובב ויהיה תסביב אשך )‪ .(torsion‬בין האשכים יש את ה‪scrotal -‬‬
‫‪ .septum‬באמצע שק האשכים יש את ה‪ scrotal raphe-‬שמגיע מהשופכה לפי הטבעת‪.‬‬
‫אספקת דם ‪ -‬החלק הקדמי של שק האשכים מסופק ע"י ‪ ,ext. pudental‬החלק האחורי ע"י ‪– int. pudental‬‬
‫אספקת הדם לא עוברת את קו האמצע‪.‬‬
‫עצבוב – קדמי – ‪ ;ilioinguinal & genitofemoral nerves‬אחורי – ‪ perineal branch of pudental nerve‬ו‪-‬‬
‫‪) posterior scortal nerve‬ענף של ‪.(superficial/cutaneous perineal nerve‬‬
‫ניקוז לימפתי של שק האשכים הוא לבלוטות מפשעתיות שטחיות‪ ,‬לעומת הניקוז של האשך‪ .‬לכן כאשר יש סרטן‬
‫האשך‪ ,‬אם יש מעורבות של שק האשכים‪ ,‬צריך לבדוק בלוטות לימפה גם במפשעה‪.‬‬
‫אשכים‪:‬‬
‫ההתמיינות המינית של העובר מתרחשת בשבוע ‪ 7‬של ההריון‪ .‬ה‪) genital ridge-‬המקור להופעת הגונדות( מופיע‬
‫בשבוע ‪ ,4‬ובשבוע ‪ 6‬מופיעים בו מרכיבים תאיים אופיניים‪ .‬מרכיבי האשך מגיעים מ‪ 3 -‬מקומות‪:‬‬
‫‪ – genital ridge .1‬ממנו נוצרים האשכים והגוברנקולום‬
‫‪ – wolfian duct .2‬מקור לאפידידימיס )יותרת האשך(‪) vas deferens ,‬צינור הזרע(‪Appendix epididymis ,‬‬
‫‪ – mullerian duct .3‬מקור ל‪appendix testis-‬‬
‫האשכים נוצרים בבטן ובמהלך ההריון הם יורדים לשק האשכים‪ .‬במהלך הירידה לפעמים נשארים תאים‬
‫במדיאסטנום או ברטרופריטונאום והתאים האלו יכולים להיות מקור לגידול ממאיר )ואז יש גידול של תאי נבט‬
‫מחוץ לאשכים(‪ .‬לאחר הירידה יש תמט של הקפלים שמחברים את האשכים לחלל הבטן‪ .‬אם הם לא עוברים תמט‬
‫והחלל נשאר פתוח‪ ,‬זה יכול להיות מקור לבקע‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫האשך הוא בגודל ‪ 4-5X3X2.5‬ס"מ‪ .‬האפידידימיס מחובר לאזור הפוסטרו‪-‬לטרלי של האשך‪ .‬האשכים מכוסים‬
‫ב‪ 3 -‬עטיפות‪:‬‬
‫‪tunica vaginalis‬‬
‫‪tunica albuginea‬‬
‫‪tunica vasculosa‬‬
‫האשך מחולק ע"י רצועות פיברוטיות ל‪ 200-300 -‬אוניות‪ ,‬שבכל אונה יש ‪ 1-3‬תעלות מפותלות ‪seminiferous -‬‬
‫‪) tubules‬כל אחת באורך של כמטר(‪ .‬לקראת המעבר לאפידידימיס התעלות מתיישרות ויוצרות את ה‪tubuli -‬‬
‫‪ recti‬ונוצרת שם רשת שנקראת ‪ .rete testis‬בסוף יש ‪ 12-20‬צינוריות )‪ (effernt ductuli‬שמחברות את הרשת‬
‫לאפידידימיס‪.‬‬
‫אספקת הדם לאשך – ‪ testicular artery‬שיוצא מאבי העורקים‪ .‬העורק מתפצל סמוך לאשך ל‪cremesteric -‬‬
‫‪ artery‬ו‪) vasal artery-‬שמלווה את צינור הזרע(‪ .‬בנוסף קיים גם ‪ epididimal a.‬שיכול אף הוא לספק דם לאשך‪.‬‬
‫הניקוז הורידי הוא עם מקלעת )‪ (pampiniform plexus‬שמקיפה את צינור הזרע וכלי הדם‪ .‬בתעלה האינגונילית‬
‫המקלעת מתחברת ל‪ 2-3‬ורידים‪ ,‬ועם היציאה מהטבעת האינגוינלית הפנימית הוא מתחבר לוריד אחד )למרות‬
‫שלפעמים יש קצת יותר – חשוב לדעת את זה לקראת ניתוחים(‪ .‬הוריד הספרמטי הימני מתנקז ל‪ ,IVC-‬הוריד‬
‫השמאלי מתנקז לוריד הכליה‪.‬‬
‫הניקוז הלימפתי של האשך מגיע לאזור הלומברי האיפסילטראלי‪ ,‬ולשם יעברו גרורות של גידולי אשך )למעט‬
‫‪ choriocarcinoma‬שמתפשט בצורה המטוגנית(‪ .‬במצבים שבהם הניקוז הלימפתי נפגע )למשל אחרי ניתוח‬
‫במפשעה(‪ ,‬הגידול יתפשט בפיזור אחר‪ ,‬ויתכן שגם באותו צד‪.‬‬
‫יותרת האשך וצינור הזרע‪:‬‬
‫האפידידימיס מורכב מראש‪ ,‬גוף וזנב והצינוריות שבו מגיעות לאורך של כ‪ 6 -‬מ'‪ .‬בחלק הדיסטאלי שלו הוא נהפך‬
‫לצינור הזרע )‪ (vas deference‬שאורכו ‪ 45‬ס"מ‪ .‬הוא עובר דרך התעלה האינגוינאלית‪ ,‬עובר את הכלים‬
‫‪180‬‬

‫האפיגסטרים‪ ,‬מאחורי שלפוחית השתן ומתחבר לערמונית בחלקה האחורית‪ .‬בחלק הדיסטאלי יש לו התעבות‬
‫שנקראת ‪ ampulla of vas deference‬שאחריה נכנסת התעלה מה‪.seminal vesicles-‬‬
‫תפקודי האשך‪:‬‬
‫יש לאשך שני תפקידים‪:‬‬
‫‪ .1‬יצור תאי זרע – ‪ FSH‬מגרה את תאי ‪ Sertoli‬לעזור לתאי הזרע להבשיל‪.‬‬
‫‪ .2‬יצור טסטוסטרון – נוצר בהשפעת ‪ LH‬בתאי ‪ leydig‬שנמצאים במרווח בין הצינוריות המפותלות‪.‬‬
‫רוב האשך מורכב מהתעלות המפותלות שבתוכן תאי הזרע המתפתחים‪ .‬האזור האינטורסטיציאלי מהווה ‪20-‬‬
‫‪ 30%‬מנפח האשך‪ ,‬שם נמצאים את תאי ליידיג‪ ,‬מאקרופאג'ים‪ ,‬רקמת חיבור‪ ,‬עצבים ועוד‪.‬‬
‫מאקרופג'ים משחררים פרקורסור של טסטוסטרון )‪ (25-hydroxycholesterol‬שנקלט ע"י תאי ליידיג ושם נוצר‬
‫טסטוסטרון‪ LH .‬מגביר את הקליטה של הכולסטרול במיטוכונדריה )ששם מתרחש תהליך ייצור הטסטוסטרון(‪,‬‬
‫אבל יש גם חומרים נוספים שעוזרים לתהליך‪ ,FSH :‬פרולקטין‪,EGF, TGF-β, IGF-1, LHRH ,‬‬
‫פרוסטגלנדינים‪ .‬טסטוסטרון עובר לדם ונישא בעיקר ע"י חלבונים‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫לטסטוסטרון יש ‪ 3‬פיקים‪:‬‬
‫בעובר ‪ -‬שבוע ‪ 12-18‬של ההריון‬
‫בתינוק ‪ -‬בגיל חודשיים‬
‫בגיל הבגרות יש עליה שנמשכת במשך החיים הבוגרים )עשור ‪ (2-3‬עד לירידה בגיל מבוגר )‪ ,(andropause‬אך ללא‬
‫העלמות מוחלטת‪.‬‬
‫הטסטוסטרון אחראי להתפתחות מע' המין‪ ,‬הוא גורם לאורגניזציה של הרקמות שהן תלויות אנדרוגנים‪.‬‬
‫הטסטוסטרון גורם להתפתחות שרירים‪ ,‬צבירת שומן‪ ,‬גדילת שומן באזורים מתאימים‪ ,‬שיעור‪.‬‬
‫התעלות המפותלות מורכבות מתאים תמיכה ובתוכם תאי נבט )שמהם נוצרים תאי הזרע(‪ .‬התאים התמוכים הם‬
‫תאי סרטולי ותאים מבניים )פיברוציטים‪ ,‬תאים ‪ myoid‬ועוד(‪ .‬תאי סרטולי נמצאים על הדופן של התעלות‬
‫והציטופלסמה שלהם יוצרת שלוחות שבינהן נמצאים תאי הזרע המבשילים‪ .‬מתחת לתאי סרטולי יש תאים‬
‫בזאליים שיוצרים ‪.blood testis barrier‬‬

‫בכל יום יש יצור של כ‪ 120 -‬מיליון תאי זרע‪ .‬שלבים עיקריים‪:‬‬
‫‪ .1‬שלב פרוליפרטיבי – הגדלה של מספר התאים‪.‬‬
‫‪ .2‬שלב מיוטי – בשלב זה יש חלוקת הפחתה שבסופה יש תאים האפלואידיים‬
‫‪ .3‬שלב מטורציה )‪ – (spermiogenic‬בסיומו נוצר תא זרע בוגר )‪(spermatozoa‬‬
‫התהליך כולו נמשך כ‪ 64 -‬יום ולכן אם החולה עבר תהליך שפוגע ביצור תאי זרע )למשל כמותרפיה(‪ ,‬נצפה לראות‬
‫תאים בריאים חדשים רק לאחר ‪ 2-3‬חודשים‪ .‬הטסטוסטרון שומר על התהליך‪ LH .‬מגרה יצור טסטוסטרון ו‪-‬‬
‫‪ FSH‬אחראי להתחלת התהליך‪ ,‬אבל לא ברור תפקידו‪.‬‬

‫–‬
‫–‬

‫כאשר תאי הזרע נמצאים ביותרת האשך הם חסרי יכולת תנועה והם לא יכולים להפרות‪ ,‬הם עוברים‬
‫באפידידימיס באמצעות תנועה כיווצית של האפידידימיס הודות למיופילמנטים‪ .‬באפידידימיס יש שני סוגי‬
‫תאים‪:‬‬
‫‪ – principal cells‬בחלק הפרוקסימלי הם גדולים עם ריסנים )‪ (cilia‬גדולים ובהמשך הם נעשים נמוכים יותר עם‬
‫ריסנים יותר קטנים‬
‫‪ – basal cells‬בין התאים האחרים‪ ,‬שומרים ומזינים אותם‪.‬‬
‫מעבר תאי הזרע באפידידימיס )מהראש לזנב( אורך ‪ 2-12‬יום והוא מושפע מיצור הזרע היומי‪ ,‬לא מגיל האדם‪.‬‬
‫התנועה של תאי הזרע היא בעזרת כיווץ של התעלה‪ ,‬תנועת סיליה ויצור נוזל‪ .‬תפקיד נוסף של יותרת האשך הוא‬
‫אחסון תאי זרע באזור הזנב‪ ,‬משך הזמן תלוי בפעילות מינית של האדם‪ .‬כאשר תאי הזרע מסיימים את מעברם‬
‫ביותרת האשך הם בעלי יכולת תנועה ויכולת הפרייה‪ .‬לתאים בראש יש יכולת הפרייה ותנועה נמוכים יותר‬
‫מהתאים בזנב האפידידימיס‪.‬‬
‫טמפ' האשך נמוכה במעט מטמפ' הגוף )‪ 2-4‬מעלות(‪ .‬אם היכולת להוריד את הטמפ' באשך נפגעת‪ ,‬יכולת יצור תאי‬
‫זרע נפגעת – וזו יכולה להיות סיבה לאי‪-‬פוריות‪ .‬אם יש דליות )‪ ,(varicocele‬אז יש מעטפת של דם מסביב לאשך‬
‫שיכולה לפגוע ביצור זרע )בגלל הטמפ' הגבוהה של הדם(‪.‬‬

‫‪181‬‬

‫בדיקה פיזיקאלית‪:‬‬
‫החולה עומד מול הבודק שיושב‪ .‬הבדיקה כוללת הסתכלות‪ ,‬מישוש‪ ,‬ניקוש‪ ,‬האזנה ו‪.transillumination-‬‬
‫הסתכלות – מסתכלים על שיער הפוביס )מדד לרמת אנדרוגנים(‪ ,‬צלקות )במיוחד צלקת של ניתוח לקיבוע אשך –‬
‫אשך טמיר הוא גורם סיכון להתפתחות ממאירות של האשך(‪ ,‬שינויים עוריים )סימני דלקת‪ ,‬נפיחות(‪ ,‬בעיה‬
‫בהתפתחות שק האשכים בצד אחד‪ ,‬מסה בולטת‪ ,‬ורידים בולטים‪ ,‬דליפה של נוזל‪.‬‬
‫האזנה – סטטוסקופ משמש רק למצבים של בקע של לולאת מעי – אנחנו נשמע פריסטלטיקה‪ US .‬דופלר משמש‬
‫לבדיקת זרימת הדם‪ ,‬בתסביב אנחנו רוצים לדעת האם אספקת הדם נפגעה‪ ,‬אם היא נפגעה זהו מצב חרום‪.‬‬
‫ניקוש ‪ -‬אין שימוש לניקוש‬
‫מישוש – המישוש הוא ללא כפפות וכולל את כל המבנים‪ .‬בנוסף יש גם בדיקה של התעלה האינגוינאלית לבדוק‬
‫נוכחות בקע‪ .‬מכניסים את האצבע דרך הטבעת החיצונית ומבקשים מהחולה להשתעל‪ ,‬אם מרגישים לחץ‪ ,‬זה‬
‫סימן לבקע‪.‬‬
‫בד"כ האשך השמאלי נמוך יותר‪ ,‬אבל זה לא קריטי‪ .‬מחפשים גושים‪ ,‬בתוך הטוניקה ומחוצה לה‪ .‬אם מרגישים‬
‫מסה צריך לבדוק אם היא ממוקמת או דיפוזית‪ .‬בד"כ אפשר להבדיל בין האשך ויותרת האשך – אם אי‪-‬אפשר זה‬
‫סימן למספר מצבים פתולוגים‪ .‬לפעמים האשך קטן מדי‪ ,‬או שאי אפשר להרגיש אותו כלל‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבות לאטרופיה של אשך‪:‬‬
‫פגיעה בכלי דם – לאחר תיקון בקע )מופיע זמן קצר לאחר הניתוח( או לאחר קיבוע אשך )‪ .(orchidoplexy‬במצב‬
‫של קיבוע אשך הניוון הוא איטי יותר )בגלל שאין פגיעה מוחלטת באספקת דם‪ ,‬אלא חסימה חלקית(‬
‫תסביב אשך שפגע באספקת דם‬
‫‪ – varicocele‬במיוחד בדרגות גבוהות‬
‫חבלה‬
‫חזרת של האשכים – ‪mumps orchitis‬‬
‫סיבות לאשך לא נמוש‪:‬‬
‫‪ – retractile‬אשך שמתכווץ פנימה‬
‫ירידה חלקית של האשך‬
‫הוצאה בניתוח‬
‫אטרופיה מוחלטת ואז הוא מאוד קטן וקשה למשש אותו‬
‫כאשר בודקים את יותרת האשך צריך להבדיל בין החלק העליון והזנב ולהבדיל אותו מהאשך‪ .‬אם יש מסה בחלק‬
‫העליון זה בד"כ ציסטה אפידידימיט )‪ .(spermatocele‬מסה בחלק התחתון היא לרוב דלקת‪ .‬אם יש דלקות‬
‫חוזרות יכול להיות שזה בגלל ‪) reflux epididymis‬כניסה של שתן לצינור הזרע וגירוי יותרת האשך(‪ .‬לפעמים יש‬
‫הגדלה דיפוזית של האזור לאחר ‪.vasectomy‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בדיקות נוספות‪:‬‬
‫‪US‬‬
‫‪ US‬דופלר – מאפשר לגלות ‪varicocele‬‬
‫מיפוי אשך – דלקת האשך ותסביב של אשך יכולים להתייצג בצורה דומה וקשה להבדיל ביניהם‪ .‬אחת השיטות‬
‫היא באמצעות מיפוי‪ .‬בדלקת )‪ (orchitis‬יש אספקת דם מוגברת לאשך הדלקתי )טיפול – אנטיביוטיקה(‪ ,‬בתסביב‬
‫)‪ (torsion‬נראה אזור ללא אספקת דם )טיפול – ניתוח(‪.‬‬
‫טרנסאילומינציה – מאירים את האשך ובודקים האם ההגדלה שלו היא סולידית או לא‪ ,‬וזה יכול להבדיל בין גוש‬
‫גידולי להידרוצלה )נוזל באשך(‬
‫‪ CT‬ולפרוסקופיה לחיפוש אשך טמיר )‪.(UDT‬‬
‫בדיקות מעבדה‪:‬‬
‫‪ – urinalysis‬לפעמים זיהום בדרכי השתן יכול להגיע לאשכים‬
‫תרבית מהשתן‬
‫זיהוי סמנים של גידולי אשכים – ‪α-FP, HCG, LDH‬‬
‫‪:hydrocele‬‬
‫זהו מצב שבו יש צבירת נוזל מסביב לאשך‪ .‬בד"כ יש הפרשה וספיגת נוזל קבועה בין מעטפות האשך‪ .‬אם יש פגיעה‬
‫בספיגה תהיה הידרוצלה – שיכול להיות כרוני או אקוטי‪ .‬באנמנזה צריך לשאול לגבי זיהום‪ ,‬טראומה או גידול‪.‬‬
‫במצבי הידרוצלה אי אפשר למשש את האשך ולכן קשה לפעמים למצוא את הגורם – ולכן אפשר להשתמש בטרנס‬
‫אילומינציה או ‪.US‬‬

‫‪182‬‬

‫‪ - Varicocele‬דליות‪:‬‬
‫דליות נוצרות בגלל הרחבה של המקלעת הורידית שסביב צינור הזרע )‪ .(pampiniform plexus‬זהו מצב הנפוץ ב‪-‬‬
‫‪ 15%‬מהמתבגרים‪ .‬האשך נראה כמו "שק תולעים"‪ .‬לרוב זה בצד מתרחש בצד שמאל‪ ,‬אך לא רק‪ .‬הדליות נגרמות‬
‫בגלל אי‪-‬ספיקה של המסתמים בחד כיווניים בורידים – במצבים של העלאת הלחץ התוך בטני )וולסלבה( נראה‬
‫הרחבה של הורידים )יותר מ‪ 3 -‬מ"מ(‪ .‬לרוב הדליות מתגלות בבדיקה שגרתית )בארץ לרוב בבדיקה שבגיוס‬
‫הצבאי(‪ .‬בהרמת רגלים הדם מתנקז מהמקלעת‪ .‬הדליות לאורך זמן יכולות לגרום לאטרופיה מסוימת של האשך‬
‫ולכן בבדיקה חייבים לבדוק האם האשכים שווים בגודלם‪ .‬כמו כן‪ ,‬המקלעת פוגעת בהורדת הטמפ' לאשך ולכן יש‬
‫בעיות פוריות‪ .‬במצבים קיצונים בלבד יהיו כאבים לאחר עמידה ממושכת )אבל זה די נדיר – אם יש כאבים צריך‬
‫לבדוק קודם גורמים נוספים(‪.‬‬
‫הנזק לאשך אחד שגורם לבעיה ביצירת זרע גורם לפגיעה אימונית באשך השני ולכן יש אי‪-‬פוריות‪.‬‬
‫הטיפול הוא ניתוחי – קושרים את הורידים ומנתקים אותם‪ .‬הניקוז יהיה דרך קולטרלים‪.‬‬
‫גידולים‪:‬‬
‫זו הממאירות הכי שכיחה בגילאי ‪ .15-35‬התלונה העיקרית היא גוש לא רגיש ולא כואב‪ .‬תיתכן היסטוריה של‬
‫אשך טמיר‪ .‬צריך לשלול טראומה או דלקת‪ .‬ב‪ 30% -‬מהמקרים יש תלונות של כאבים או אטרופיה של האשך‪,‬‬
‫ולכן חולים רבים יאובחנו בטעות כחולים באפידידימיטיס‪ .‬חשוב לשאול על משך הסימפטומים – לגידול יהיה‬
‫לרוב מהלך כרוני‪.‬‬
‫בבדיקה גופנית מרגישים מסה נוקשה‪ .‬צריך לבדוק קשריות לימפה‪ ,‬אפילו באזור סופראקלביקולרי ויכול להיות‬
‫גם פיזור בבלוטות אינגוינליות‪ .‬הפרשת הורמונים יכולה לגרום לגניקטומסיה‪ .‬צריך לחפש מסה בבטן כתוצאה‬
‫מגרורות‪ ,‬צלקות ניתוחיות ונוכחות מסה גם באשך השני )חשוב לטיפול(‪.‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סוגי גידולים‪:‬‬
‫‪ – germ cell‬הכי שכיחים‪non-seminoma ,seminoma :‬‬
‫‪ – non-germ cell‬גידול של תאי ליידיג‪ ,‬גידול של תאי סרטולי‬
‫גרורתי מגידולים אחרים– ערמונית‪ ,‬ריאה‪ ,‬מלנומה‪ ,‬כליה‪ .‬זהו מצב מאוד נדיר‪.‬‬
‫הטיפול הוא כריתה בגישה מפשעתית )לא בגישה סקרוטאלית – זה יכול לגרום לפיזור לקשריות לימפה‬
‫מפשעתיות שטחיות(‪.‬‬
‫תסביב אשך‪:‬‬
‫יכול לקרות באזור הלידה )‪ – (neonatal‬אך זהו מצב נדיר‪ .‬התינוק בוכה‪ ,‬אבל כל התינוקות בוכים‪ .‬הסימן יהיה‬
‫אודם ונפיחות באזור שק האשכים‪ .‬יותר שכיח שזה מופיע בגיל הבגרות – יש כאב חד שהחולה מגדיר בדיוק את‬
‫רגע התחלת הכאב )לעומת זיהום שבו הכאב הוא יותר הדרגתי(‪ .‬לעיתים ההתייצגות תהיה כאב בבטן תחתונה‪.‬‬
‫לפעמים זה נגרם מתסביב של תוספתן האשך )או תוספתן יותרת האשך( וחשוב להבחין ביניהם‪ ,‬כי תסביב של‬
‫התוספתנים הוא לא סיבה לניתוח‪ .‬בחלק גדול מהמקרים )‪ (30-70%‬יש סיפור של כאבים לסירוגין‪ .‬קיבוע אשך‬
‫בעבר לא שולל תסביב‪ .‬לפעמים יש בחילות או הקאות‪ .‬לא יהיו הפרשות מהפין או צריבה בשתן )לעומת זיהום‪,‬‬
‫שבו כן יהיו הפרשות לפעמים(‪.‬‬
‫בדיקה גופנית – אין הפרשות‪ ,‬האשך נפוח במנח אורכי והוא גבוה יחסית )בגלל שהעורקים קצרים בגלל התסביב(‪.‬‬
‫אם עבר זמן רב יחסית תתפתח הידרוצלה‪ ,‬דבר שיקשה על האבחנה‪ .‬אם מרימים את האשך ואין הקלה של הכאב‬
‫זה תומך באבחנה של תסביב‪ ,‬אם יש הקלה זה תומך באבחנת דלקת )סימן ‪ .(prehn's‬במצב של תסביב הרלפקס‬
‫הקרמסטרי יהיה שלילי )גירוי חלק פנימי של הירך אמור לגרום לכיווץ של שריר קרימסטרי(‪ .‬אבחנה היא ע"י ‪US‬‬
‫דופלר שיראה שאין זרימת דם לתוך האשך ומיפוי‪.‬‬
‫טיפול‪ :‬ניתוח לשם סיבוב האשך ועטיפה בסליין‪ .‬אח"כ מקבעים את האשך השני )כי יש סיכון מוגבר שזה יקרה‬
‫גם בו בעתיד(‪ .‬לאחר הקיבוע מסתכלים שוב על האשך הפגוע – אם הוא נמקי כורתים אותו )כדי שלא יגרום לנזק‬
‫אימוני לאשך השני ולחוסר פוריות(‪ ,‬אם הוא מבריא‪ ,‬מקבעים אותו‪.‬‬
‫דלקת האשך‪:‬‬
‫הדלקות הן עולות ולכן מתחילות ביותרת האשך )‪ (epididymitis‬ואח"כ מגיעות לאשכים עצמם‪ .‬הכאבים‬
‫מתחילים בהדרגה‪ ,‬עם חום לפעמים ואי נוחות באגן‪ .‬לפעמים יש סימנים אורינרים‪ .‬שיא הכאב מגיע לאחר ‪24-48‬‬
‫שעות )גם אם מטפלים( וצריך להכין את החולה לזה‪.‬‬
‫בשלבים מוקדמים אפשר למשש נפיחות ורגישות של קוטב תחתון של יותרת האשך‪ .‬אם החולה מגיע בשלב יותר‬
‫מאוחר‪ ,‬ויש הידרוצלה תגובתי אז קשה לבדוק את הפרטים באשך‪ .‬פה סימן ‪ prehn's‬יהיה חיובי )ולכן אחת‬
‫המלצות הטיפוליות היא להרים את האשך בעזרת תחתונים צמודים כדי להקל על הכאב(‪ .‬רפלקס קרמסטרי יהיה‬
‫שמור‪ .‬לפעמים יהיו ממצאים פתולוגים בבדיקת שתן‪ US .‬מאפשר לאשר את האבחנה‪.‬‬

‫‪183‬‬

‫הבדלים בין תסביב לדלקת‪:‬‬

‫תסביב‬
‫הופעה‬
‫אשך מעורב‬
‫אשך נגדי‬
‫אפידידימיס‬
‫הפרשה מהשופכה‬
‫רפלקס קרמסטרי‬
‫‪Prehn's sign‬‬
‫חום‬

‫דלקת‬
‫הופעה הדרגתית‬
‫ללא שינוי‬
‫ללא שינוי‬

‫הופעה פתאומית‬
‫מורם‬
‫מורם באוריינטציה‬
‫הוריזונטלית‬
‫לא רגיש‬
‫אין‬
‫לרוב אין‬
‫שלילי‬

‫רגיש‬
‫לפעמים‬
‫קיים‬
‫חיובי‬

‫אין‬

‫יכול להיות‬

‫‪184‬‬

‫אנטומיה ופיזיולוגיה של דרכי השתן התחתונות ‪ -‬ד"ר ורדי‬
‫דרכי השתן העליונות כוללות את הכליות והשופכנים‪ ,‬דרכי השתן התחתונות כוללות את שלפוחית השתן‬
‫והשופכה )‪ ,(urethra‬כולל הערמונית‪ .‬הערמונית היא איבר בלוטי שנמצא מתחת לשלפוחית השתן ודרכה עוברת‬
‫השופכה‪.‬‬
‫בעובר יש איבר משותף של דרכי השתן ודרכי העיכול )‪ (cloaca‬שאליו מתחבר ה‪ mesonephric duct-‬וממנו יוצא‬
‫השופכן הראשוני )‪ (uretheric bud‬שמתחבר לכליה ראשונית‪ .‬בשלב השני יש הפרדה של דרכי העיכול‬
‫והשתן‪.‬הכליה מתחילה לעלות ויש התחלה של יצירת הגונדות‪ .‬בסוף ההריון יש שלפוחית יחסית פרימיטיבית‪,‬‬
‫ערמונית )שנוצרת מצינור הזרע – ‪ (vas deference‬ויש הפרדה בין שופכנים למבנים מסביב‪ .‬שלפוחית השתן‬
‫מחוברת לטבור עם ה‪ urachus-‬שנסגר בהמשך‪.‬‬
‫בבוגר יש שלפוחית שתן המורכבת מאזור שרירי )‪ – detruser‬זהו שריר חלק( המצופה אפיתל מעבר‪ .‬השלפוחית‬
‫נמצא מאחורי עצם הפוביס מחוץ לפריטונאום‪ ,‬רק כיפת השלפוחית מכוסה ע"י פריטונאום‪ .‬בטראומה יכול‬
‫להיות קרע בשלפוחית שיכול להיות לתוך חלל הבטן או לא לחלל הבטן‪.‬‬
‫צוואר שלפוחית השתן הוא המקום שבה מתחילה השופכה‪ .‬באישה השופכה היא קצרה‪ ,‬ישרה ועם פחות מבנים‬
‫מסביב‪ .‬זוהי הסיבה לתנגודת נמוכה יותר בנשים‪ ,‬ולדליפת שתן בנשים בגיל מבוגר‪ .‬גם הנרתיק עובר דרך‬
‫הדיאפרגמה האוריגניטלית‪ ,‬אשר היא פחות מפותחת מגברים ועוברת טראומה לעיתים קרובות יותר )לדוגמא‬
‫בלידה(‪.‬השופכה בגבר עוברת מתחת ל‪ symphysis pubis-‬ובתוך הפין‪ .‬מהשלפוחית ועד המעבר ברצפת האגן‬
‫השופכה עוברת בתוך הערמונית‪ .‬האזור שאחראי על שליטה על שתן זה האזור שבתוך רצפת האגן ) ‪membranous‬‬
‫‪.(urethra‬‬
‫השלפוחית מורכבת מחלק עליון )‪ (dome‬ובסיס שמקובע לאגן ובו יש כניסה לשני שופכנים ויציאה לשופכה –‬
‫‪ .trigone‬רק הבסיס מקובע לאגן‪ ,‬שאר השלפוחית יכולה לעבור הרחבה והתכווצות לפי הצורך‪.‬‬
‫ערמונית – מצוואר השלפוחית ועד רצפת האגן השופכה נקראת השופכה הפרוסטטית‪ .‬באמצע יש אזור‬
‫)‪ (verumontanum‬שאליו נכנסות תעלות הפליטה )פתחים של צינור זרע ו‪ (seminal vesicles-‬ומשם נפלט נוזל‬
‫הזרע‪ .‬האזור נראה ב‪ cystoscope-‬כמו גבעה שבולטת לתוך השופכה – חשוב בניתוחים )דיסטאלית אליו מתחילה‬
‫השופכה הממברנוזית ולכן בניתוחים אסור לפגוע בערמונית שדיסטאלית ל‪.(verumontanum-‬‬
‫השופכה מורכבת משופכה פרוסטטית‪ ,‬שופכה ממברנוזית‪ ,‬שופכה בולברית )האזור שעובר מסביב ל‪symphysis -‬‬
‫‪ (pubis‬ו‪ .penile urethra-‬בחלק הדיסטאלי יש הרחבה של השופכה‪ .‬בגיל מבוגר שכיחה הגדלה שפירה של‬
‫הערמונית שיכולה לגרום לבעיות רבות‪ ,‬ולחסימת מעבר השתן‪.‬‬
‫רצפת האגן מורכבת ממספר שרירים ששומרים על תמיכה לאיברי האגן‪ ,‬בעיקר ה‪ .levator ani-‬ברצפת האגן יש‬
‫מספר פתחים – אנוס‪ ,‬שופכן ובאישה גם הנרתיק – ואילו בד"כ האזורים החלשים יותר של הדיאפרגמה‬
‫האורוגניטאלית‪.‬‬
‫שליטה על מתן שתן – הדבר הכי חשוב בשמירה על השתן הוא לשמור על כך שהלחץ בתוך השלפוחית לא יעלה‬
‫למרות העלייה בנפח )‪ –(compliance‬כל עוד הלחץ במוצא השלפוחית יהיה יותר גדול מהלחץ הפנימי השתן לא‬
‫יצא‪ .‬התנגודת במוצא השלפוחית מורכבת ממספר גורמים – הלחץ מהערמונית‪ ,‬כלי דם‪ ,‬אבל הגורם הכי חשוב‬
‫הוא הלחץ של השרירים סביב השופכה‪ .‬הטונוס של השריר החלק מסביב לשופכה הוא הגורם הכי חשוב בשמירה‬
‫על השתן במקומו‪ .‬יש גם תפקיד לשרירים הרצוניים שברצפת האגן‪ ,‬אבל הם פחות חשובים בגלל שהם לא יכולים‬
‫להיות מכווצים כל הזמן )בגלל שהם שרירים רצוניים(‪ .‬החלק החשוב לשליטה על מתן שתן הוא האורטרה‬
‫הפרוסטטית ועד לדיאפרגמה‪ .‬הספינקטר הפנימי נמצא בחלק העליון של האורטרה )צוואר השלפוחית( והוא בנוי‬
‫משריר חלק‪ ,‬והספינקטר החיצוני נמצא באזור רהדיאפרגמה והוא בנוי משריר משורטט‪ .‬הספינקטר החיצוני‬
‫פחות חשוב‪ ,‬והוא חושב בעיקר במצבים של סטרס למניעת דליפת שתן )כגון שיעול(‪.‬‬
‫יש ‪ 3‬מע' עצביות לשלפוחית ולשופכה‪:‬‬
‫‪ .1‬עצבוב סימפטטי – יוצא מעמ"ש באזור ‪ ,T10-L2‬מעצבבת בעיקר את צוואר השלפוחית והוא אחראי על הטונוס‬
‫של אזור זה‪ .‬זוהי מע' נוראדרנרגית‪ .‬בצוואר השלפוחית הרצפטורים הם מסוג ‪ ,α‬בשאר השלפוחית הרצפטורים‬
‫הם מסוג ‪ .β‬זה חשוב בטיפול בבעיות במתן שתן‪ ,‬למשל בהגדלה של השלפוחית‪ .‬אחד הטיפולים השכיחים‬
‫חוסמים את רצפטורי ‪ α‬ומפחיתים את הטונוס‪.‬‬
‫‪ .2‬עצבוב פרה‪-‬סימפתטי – יוצא מאזור ‪ S2-S4‬ואחראי על כיווץ של שריר השלפוחית‪ .‬זוהי מע' כולינרגית‪ .‬העצב‬
‫העיקרי הוא ה‪.pelvic nerve-‬‬
‫‪ .3‬עצבוב סומטי – ‪ pudendal nerve‬אחראי על כיווץ השריר הרצוני ברצפת האגן‪ .‬הטרנסמיטור הוא ‪.Ach‬‬
‫המע' הסימפ' ופרה‪-‬סימפ' פועלות בצורה מנוגדת – כאשר אחת פועלת‪ ,‬השנייה מעוכבת‪.‬‬

‫‪185‬‬

‫שלבי מתן שתן‪:‬‬
‫‪ .1‬שלב האגירה – במצב זה צריך שיהיה לחץ נמוך בתוך השלפוחית )שריר ה‪ detruser-‬רפוי והמע' אלסטית( ושרירי‬
‫מוצא השלפוחית פעילים )טונוס גבוה(‪.‬‬
‫‪ .2‬שלב ריקון – יש היפוך של המצב – ה‪ detruser-‬פועל‪ ,‬והמע' הסימפ' מעוכבת ולכן שרירי מוצא השלפוחית נרפים‬
‫והשתן יכול לצאת‪.‬‬
‫השליטה על השתן היא יכולת נרכשת‪ .‬לאחר הלידה יש רפלקס ספינלי שכאשר יש לחץ מוגבר בשלפוחית הוא‬
‫מפעיל את שלב הריקון‪ .‬יש שני אזורים במח שאחראים על שליטה רצונית על מתן שתן‪) pons :‬אזור שנקרא‬
‫‪ ,(pontine mictuition center‬הוא אחראי על קואורדינאציה של תהליך מתן השתן; וה‪ – cortex-‬שמאפשר לעכב‬
‫את רפלקס מתן השתן‪ .‬לפעמים לאחר פגיעה מוחית )למשל‪ (CVA ,‬יש פגיעה ביכולת לעכב רפלקס זה ולכן יש‬
‫אובדן של היכולת לשלוט על מתן שתן‪ .‬תחושת הצורך ללכת לשרותים היא לא בגלל לחצים גבוהים בשלפוחית‬
‫)הלחץ בשלפוחית לא עולה יותר מידי בגלל שגם הנפח גדל( אלא בגלל הפעלה של רצפטורי מתיחה בדופן‬
‫השלפוחית‪ .‬עליה של לחץ בשלפוחית השתן )בגלל חסימה ובעיות בריקון( יכול לגרום לפגיעה במרכזים‬
‫הקורטיקלים וזה יכול לפגוע בפעילות מרכזים אלו‪.‬‬
‫הבדיקה האורולוגית‪:‬‬
‫הבדיקה מורכבת מהיסטוריה ובדיקה פיזיקאלית‪ ,‬מבחני מעבדה‪ ,‬מבחנים אורודינמיים )‪ ,(urodynamics‬בדיקות‬
‫רדיולוגיות ובדיקה אנדוסקופית )ע”י ‪.(cystoscope‬‬
‫בדיקה גופנית – מאוד חשובה בדיקה רקטלית על מנת לבדוק את בלוטת הערמונית‪.‬‬
‫מבחנים אורודינמיים – ישנן מספר בדיקות שבודקות את פעילות מע' השתן‪:‬‬
‫‪ – uroflowmetry‬בדיקה שבודקת את תקינות מע' מתן השתן‪ .‬כיום משתמשים במכשירים אלקטרוניים‬
‫שמציירים עקומה של זרם לזמן‪ .‬העקומה התקינה היא בצורת פעמון – הזרם מתגבר בהדרגתיות עד לערך‬
‫מקסימלי )בערך ‪15‬מ"ל לשנייה( ויורד‪ .‬בחסימה יש עקומה הרבה יותר נמוכה עם מספר הפסקות באמצע‪ .‬ויש‬
‫צורות שונות אחרות של מתן שתן האופייניות לפתולוגיות אחרות‪ .‬יש חשיבות גם לכמות השתן הנותרת‬
‫בשלפוחית אחרי מתן שתן‪ .‬שארית שתן יכולה לנבוע מחסימה או מהפגיעה בהתכווצות השלפוחית‪ .‬המבחן הזה‬
‫הוא יחסית לא ספציפי‪.‬‬
‫‪ – Cystometry‬בדיקה של נפח ולחץ בשלפוחית לאורך זמן‪ .‬ממלאים את השלפוחית בעזרת קטטר‪ ,‬ובודקים את‬
‫הלחצים בתוכה וכך בודקים את תקינות שלב האגירה‪ .‬במצב תקין רואים עליה קלה ואחידה בלחץ לאורך כל‬
‫המילוי – לשלפוחית יש הענות גבוהה ולכן העלייה בלחץ היא קטנה‪ .‬בזמן הבדיקה בודקים מתי החולה מרגיש‬
‫תחושת צורך לתת שתן‪ .‬בבדיקה גם מבקשים מהחולה לתת שתן רק כשאומרים לו‪ ,‬אם יש עליית לחץ )כלומר‪,‬‬
‫התכווצות( לא רצונית זה יכול להראות על פתולוגיות כלשהן‪.‬‬
‫בדיקת המע' הספינקטרית )‪ –(EMG‬משתמשים במחט שבודקת את פעילות השרירים באגן‪ .‬בזמן המילוי‬
‫השרירים יפעלו ובמתן שתן הם צריכים לעבור הרפיה‪.‬‬
‫בדיקות רדיולוגיות‪:‬‬
‫הבדיקה הכי חשובה היא ‪ .US‬פעם השתמשו הרבה ב‪ ,IVP-‬אבל משתמשים בזה פחות כיום‪.‬‬
‫‪ – Cysto-urethrogram‬בדיקה המאפשרת לראות את מבנה השלפוחית והשופכה‪ .‬בבדיקה זו ניתן לאבחן ‪.reflux‬‬
‫‪ – Cystoscopic bladder examination‬בדיקה המאפשרת צפייה ישירה בשופכה‪ ,‬ערמונית ושלפוחית‪.‬‬
‫ב‪ CT-‬ו‪ MRI-‬ניתן לראות הגדלה של הערמונית‪ .‬אלו בדיקות שכמעט ואין צורך לבצע אותן‪ ,‬משום שניתן לקבל‬
‫את כל המידע ב‪.US-‬‬
‫‪ - Video urodynamics‬מאפשרת לראות מצב דינמי של השלפוחית‬

‫‪186‬‬

‫הגדלת ערמונית שפירה ‪ - BPH -‬ד"ר מרטיק‬
‫אפידמיולוגיה‪:‬‬
‫‪ Benign prostatic hyperplasia‬זה הגידול השפיר השכיח ביותר‪ 50% .‬מהגברים מעל גיל ‪ 60‬ו‪ 80% -‬מהגברים‬
‫מעל גיל ‪ 80‬סובלים מ‪ .BPH-‬ההגדלה מאוד נדירה תחת לגיל ‪.45‬‬
‫–‬
‫–‬

‫גורמי סיכון‪:‬‬
‫גיל‬
‫רמות אנדרוגנים תקינות – כלומר‪ ,‬אשכים מתפקדים‬
‫ישנן שתי תקופות גדילה עיקריות ב‪ – BPH-‬השלב הראשון הוא של גדילה מהירה מגיל ‪ 5‬עד ‪ .25‬עד גיל ‪ 45‬יש‬
‫יישורת של גודל הערמונית ומעל גיל ‪ 45‬יש עליה נוספת בגודל הערמונית שגורמת להתפתחות ‪.BPH‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫עדויות לצורך באנדרוגנים להתפתחות ‪:BPH‬‬
‫בגברים שעברו כריתת אשכים בגיל צעיר לא תופיע ‪BPH‬‬
‫בגברים עם מחלות גנטיות שמונעות יצירת אנדרוגנים‪ ,‬לא תופיע ‪BPH‬‬
‫רמות אנדרוגנים נשארות גבוהות עם הגיל בחולי ‪BPH‬‬
‫לגברים עם ‪ BPH‬שעושים כריתת אשכים או נותנים חסמי פעילות אנדרוגנים תהיה נסיגה ב‪BPH-‬‬
‫בתאי הפרוסטטה טסטוסטרון הופך לדי‪-‬הידרוקסי‪-‬טסטוסטרון ע"י ‪ 5α-reductase‬שגורם לביטוי גנים רבים‬
‫שגורמים להיפרפלזיה ולהגדלת הערמונית‪ .‬טיפול תרופתי אפשרי הוא חסימת האנזים ‪.5α-reductase‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫קליניקה‪:‬‬
‫הגדלת ערמונית‬
‫ירידה בזרם השתן‬
‫התפתחות סימפטומים )נפרט בהמשך(‬
‫פגיעה בתפקוד כיס השתן‬
‫לכל בכל חולה חייבים להתבטא כל הסימפטומים הללו‬
‫הגדלת ערמונית‪:‬‬
‫בבדיקה רקטלית אפשר להרגיש את הבלוטה‪ .‬ההגדלה מתחילה בבלוטות סביב האורטרה ) ‪periyrethral‬‬
‫‪ (prostatic tissue‬והיא דוחקת את ה‪ true prostate-‬לצדדית‪ .‬הגדילה יכולה להיות גם לכיוון המרכז ולכן נוצר‬
‫הלחץ על האורטרה )לחץ מידת הגדילה לא תמיד משפיעה על הופעת הסימפטומים‪ ,‬אלא בעיקר כיוון הגדילה(‪.‬‬
‫הגבול בין רקמת ה‪ BPH-‬ל‪ true prostate-‬נקראת ‪ .surgical capsule‬המציקות הרגילה היא כמו של קצה האף‬
‫או אזור ‪ thenar/ hypothenar‬בכף היד‪ .‬אם יש אזור בעל מוצקות רבה יותר זה חשוד לגידול )מתפתח בעיקר‬
‫בפריפריה של הבלוטה(‪ .‬ב‪ .BPH-‬בניתוח מוציאים את האזור שגדל )המרכזי( ומשאירים את האזור שנדחק‬
‫לצדדים )מעבר ל‪.(surgical capsule-‬‬
‫בשלב הראשון של המחלה )שלב פתולוגי( יש שינויים היסטולוגיים של היפרפלזיה והיפרטרופיה של תאים‬
‫גלנדולריים‪ ,‬עם‪/‬בלי הגדלה מאקרוסקופית של סך הבלוטה‪ .‬בשלב השני )שלב קליני( יש לחץ על השופכה‬
‫הפרוסטטית שגורם לסימפטומים השונים‪ .‬הלחץ על השופכה הוא גם בגלל הלחץ המכני של הערמונית‪ ,‬אבל גם‬
‫בגלל הפעלת סיבי עצב אדרנרגיים בתוך הערמונית‪ ,‬בקפסולה של הערמונית ובמוצא כיס השתן‪ ,‬שמפעילים את‬
‫סיבי השריר החלק שבערמונית שלוחצים על השופכה הפרוסטטית )לחץ דינמי(‪.‬‬
‫התקדמות המחלה היא לא צפויה – המעבר מהשלב הראשון לשני הוא לא קבוע )יכול להיות מהיר‪ ,‬איטי או‬
‫שהחולה יהיה תמיד בשלב הפתולוגי הראשון(‪ ,‬כמו כן אין קורלציה בין מידת ההגדלה לעוצמת הסימפטומים‪ .‬לא‬
‫תמיד ‪ BPH‬מחמיר עם הזמן – ב‪ 50% -‬מהחולים יש החמרה בסימפטומים עם הזמן‪ ,‬ב‪ 30% -‬יש שיפור‬
‫בסימפטומים‪ .‬ההחלטה הטיפולית צריכה להתבסס על הסימפטומים בזמן הבדיקה‪ ,‬ולא על הערכה של‬
‫הסימפטומים בהמשך‪.‬‬
‫ירידה בזרם השתן‪:‬‬
‫בבדיקת ‪ uroflowmetry‬של חולה עם ‪ BPH‬העקומה שטוחה‪ ,‬גלית‪ ,‬משך ההשתנה יותר ארוך‪ ,‬הזרם‬
‫המקסימאלי הוא נמוך )עד ‪ 15ml/s‬לעומת ‪ 25ml/s‬במצב תקין( והנפח הכולל הוא בד"כ נמוך יחסית‪.‬‬

‫‪187‬‬

‫סימפטומים‪:‬‬
‫יש שתי קבוצות סימפטומים‪:‬‬
‫‪ .1‬סימפטומים איריטטיביים )‪ – irritative‬סימפטומים שקשורים לשלב האגירה(‪:‬‬
‫‪ o‬תדירות‬
‫‪ o‬תכיפות‬
‫‪ – urge incontinence o‬דחיפות עד כדי רמות שונות של חוסר שליטה על מתן השתן‪ .‬השריר מתעבה ונשעה‬
‫רגיש יותר‪ ,‬ולכן מגיב בהתכווצות לנפחים קטנים יותר של שתן‪.‬‬
‫‪ o‬השתנה לילית )‪(nocturia‬‬
‫‪ o‬כאב או צריבה בזמן מתן שתן‬
‫‪ .2‬סימפטומים חסימתיים )‪:(obstructive‬‬
‫‪ o‬היסוס – לוקח זמן רב עד שמתחיל לצאת שתן‬
‫‪ – Straining o‬צורך ללחוץ כדי שהשתן יצא‬
‫‪ o‬זרם חלש‬
‫‪ o‬זרם מקוטע‬
‫‪ o‬טפטוף סופי‬
‫‪ o‬זמן השתנה מאורך‬
‫‪ – retention o‬החולה לא מסוגל לרוקן את כיס השתן לגמרי‬
‫‪ – overflow incontinence o‬בגלל שיש שאריות‪ ,‬יש הצטברות ובסוף הלחץ גדל והשתן בורח‬
‫דרוג חומרת הסימפטומים‪:‬‬
‫ישנה שיטה לנקד את חומרת ה‪ BPH-‬לפי ‪ .IPSS – international prostate symptom score‬יש ‪ 7‬שאלות שלכל‬
‫אחת יש דירוג מ‪ 0 -‬עד ‪ – 0) 5‬אף פעם‪ 20% – 1 ,‬מהזמן‪ – 2 ,‬פחות מ‪ 50%-‬מהזמן ‪ – 3‬כ‪ 50%-‬מהזמן‪ – 4 ,‬מעל‬
‫‪ 50%‬מהזמן‪ 100% – 5 ,‬מהפעמים(‪ .‬ציון כולל של עד ‪ 7‬מוגדר כסימפטומים קלים‪ - 7-19 ,‬סימפטומים בינוניים‪,‬‬
‫מעל ‪ - 20‬סימפטומים קשים‪ .‬סך הניקוד האפשרי – ‪.35‬‬
‫השאלות‪:‬‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון הרגשת שהשלפוחית לא התרוקנה לגמרי ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון נתת שתן בהפרש של פחות משעתיים ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון היה לך הפסקות בזמן מתן השתן ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון היה לך קשה להתאפק ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון היה לך זרם שתן חלש ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון היית צריך להתאמץ כדי להשתין ?‬
‫‪ o‬כמה פעמים בחודש האחרון היית צריך לקום בלילה כדי להשתין ?‬
‫קיימת גם שאלה נוספת ששואלת איך החולה ירגיש אם הוא יישאר במצב זה כל החיים )דרוג בין ‪ .(0-6‬זה חשוב‬
‫בשביל להעריך את ההשפעה של הסימפטומים על איכות החיים של החולה‪.‬‬
‫פגיעה בתפקוד שלפוחית השתן‪:‬‬
‫בגלל החסימה במוצא השלפוחית יש התעבות של הדופן )בגלל עבודה מול התנגדות( ומתחילים להופיע בקעים‬
‫)סאקולות ודיברטיקולים( של הרירית‪ .‬למרות השריר המעובה יש שאריות שתן‪ .‬ה‪ stasis-‬יכול לגרום גם‬
‫לזיהומים וגם להיווצרות אבנים‪ .‬יש לחץ על השופכנים שמתרחבים‪ ,‬ונוצר הידרונפרוזיס‪ .‬יכול להיות נזק לכליות‪,‬‬
‫דבר ראשון פגיעה ביכולת ריכוז השתן‪ ,‬החמצה של השתן ובסוף גם אורמיה‪ .‬יש שאריות שתן ולכן מהר מאוד יש‬
‫אגירת שתן והלחץ של השרירים גורם ל‪ urinary incontinence-‬ו‪ retention-‬אקוטי או כרוני‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫המבחנים מחולקים למבחנים מומלצים )כדאי לעשות אותם תמיד(‪ ,‬מבחנים אפשריים )מבחנים שלא בשימוש‬
‫סטנדרטי‪ ,‬אבל לפעמים צריך אותם( ומבחנים לא מומלצים )שרק במקרים מיוחדים וספציפיים נעשה אותם(‪.‬‬
‫בדיקות מומלצות‪:‬‬
‫‪ o‬אנמנזה‬
‫‪ o‬חישוב ‪IPSS‬‬
‫‪ o‬בדיקה פיזיקאלית – בדיקה רקטאלית למישוש ערמונית מוגדלת‪ ,‬מוצקות הבלוטה‪ ,‬מישוש השלפוחית‬
‫לחיפוש שאריות שתן )לא רגיש‪ ,‬אבל לפעמים אפשר לזהות בקלות(‬
‫‪ o‬בדיקת שתן – לשלילת זיהום או גידול )אריתרוציטים בשתן יכולים להיות סימן לגידול בכיס השתן(‬
‫‪ o‬תפקודי כליות – קריאטינין‬
‫‪ – PSA o‬כסמן לסרטן הערמונית‬
‫‪ o‬בדיקת זרם השתן‬
‫‪ o‬בדיקת שארית שתן – ב‪ US-‬או בעזרת קטטר‬

‫‪188‬‬

‫בדיקות אופציונאליות‪:‬‬
‫‪ o‬בדיקת לחץ‪-‬זרימה )בדיקה אורודינאמית( – בודקים את הזרם והלחץ שמתפתח בשלפוחית השתן‪ ,‬עושים‬
‫כאשר יש חשד להפרעה נוירוגנית‪ ,‬בחולים צעירים או במבוגרים מעל גיל ‪ 80‬או בחולים עם נפח שתן נמוך מ‪-‬‬
‫‪(150ml‬‬
‫‪ o‬אנדוסקופיה – כאשר יש חשד להצרות כלשהי‪ ,‬גידול בשלפוחית השתן‪ ,‬דימום בשתן‪ ,‬בחולה שעבר ניתוחים‬
‫קודמים‪.‬‬
‫‪ o‬הדמיה של דרכי השתן התחתונות או הערמונית ב‪US-‬‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫בדיקות לא‪-‬מומלצות‪:‬‬
‫‪IVP‬‬
‫‪ – filling cystometry‬יבוצע רק בחשד למחלה נוירולוגית‬
‫‪ – retrograde urethrogram‬יבוצע בחשד להיצרות בשופכנים‬
‫‪CT‬‬
‫‪(transrectal) MRI‬‬
‫אבחנה מבדלת‪:‬‬
‫מצבים שמחקים סימפטומים חסימתיים‪:‬‬
‫‪ o‬קרצינומה של הערמונית‬
‫‪ – bladder neck obstruction o‬חסימה של מוצא השלפוחית שלא בגלל ‪BPH‬‬
‫‪urethral stricture o‬‬
‫‪ o‬מצבים שמחקים סימפטומים איריטטיבים‪:‬‬
‫‪bladder stone o‬‬
‫‪UTI o‬‬
‫‪ca. in situ o‬‬
‫‪interstitial cystitis o‬‬
‫‪ – neurogenic bladder o‬ייתן סימפטומים חסימתיים ואיריטטיבים‬
‫טיפול‪:‬‬
‫התוויות מוחלטות לטיפול‪:‬‬
‫‪ – obstructive uropathy o‬הרחבה של דרכי שתן עליונות עם פגיעה בתפקוד כליתי‬
‫‪overflow incontinence o‬‬
‫‪ o‬מקרים חוזרים של עצירת שתן חריפה‬
‫‪ o‬אבנים בכיס השתן‬
‫‪ o‬פגיעה חמורה בתפקוד כיס השתן‬
‫‪ o‬זיהומים כרונים או חוזרים‬
‫התוויות יחסיות – טיפול תרופתי‪:‬‬
‫‪ o‬המטוריה חמורה‬
‫‪ o‬סימפטומים שמפריעים לתפקוד‬
‫‪ o‬הפרעות לשינה‪ ,‬ארוחה וכו'‬
‫ליתר החולים מומלץ לעשות מעקב בלבד‪.‬‬
‫סוגי טיפולים‪:‬‬
‫‪ – watchful waiting‬בחולים עם סימפטומים קלים )ציון ‪ IPSS‬של ‪ (0-7‬או סימפטומים קשים יותר )מעל ‪(7‬‬
‫אבל עם פגיעה קלה בתפקוד היומיומי‪ .‬צריך לעקוב אחר החולה באופן תקופתי )כל ‪ 6‬חודשים‪-‬שנה(‪.‬‬
‫כירורגיה – יש ניתוחים רבים החל מניתוח סגור שמוציאים את האזור ההיפרפלסטי בצורה אנדוסקופית‬
‫)‪ transurethral‬עם ‪ – resectoscope‬או ‪ ,(TURP‬ניתוח שעושים בו חתך לאורך השופכה )‪ (TUIP‬ורבים אחרים‬
‫)ניתוחים פתוחים‪ ,‬ניתוחים עם לייזר‪ ,‬כריתת אשכים ועוד(‪ .‬בניתוח נכנסים לקפסולה של הפרוסטטה ומוציאים‬
‫את כל תוכן הפקוסטטה עם השארת הקפסולה שלמה‪ .‬בגלל שיש פגיעה בצוואר השלפוחית יש פגיעה והרס של‬
‫הספינקטר הפנימי ונותר רק הספינקטר החיצוני‪ .‬בהמשך הקפסולה מצתפה באפיתל והשתן עובר דרכה‪ .‬בזמן‬
‫קיום יחסי מין נוזל הזרע )המעט שעוד יש לאחר הסרת הערמונית‪ ,‬אשר תורמת את מרבית הנפח של נוזל הזרע(‬
‫חוזר אחורה ולא יוצא החוצה )באופן תקין צוואר השלפוחית סגור ולכן נוזל הזרע יוצא החוצה(‪ .‬המצב הזה של‬
‫‪ retrograde ejaculation‬קורה ב‪ 40-50% -‬מהמקרים )זהו הסיבוך הכי שכיח(‪ ,‬ומתרחש גם לאחר מתן חסמי ‪α‬‬
‫אשר מותירים את הספינקטר פתוח‪.‬‬

‫‪189‬‬

‫סיבוכים‪:‬‬
‫‪Retrograde ejaculation o‬‬
‫‪ – UTI‬ב‪ 5-63% -‬מהמקרים )תלוי במחקר(‬
‫‪ o‬אפידידימיטיס‬
‫‪ o‬פגיעה בתפקוד מיני‬
‫‪ incontinence o‬קל‬
‫‪ o‬דימום הדורש עירוי‬
‫‪ o‬כשלון בהטלת שתן‪ ,‬בעקבות כשל של כיס השתן‬
‫‪vesical neck contracture o‬‬
‫‪urethral stricture o‬‬
‫‪ o‬מוות – ‪0.2%‬‬
‫‪ o‬כל הסיבוכים הנ"ל מתרחשים באחוז קטן מהמקרים )‪ 6%‬ומטה(‪ ,‬למעט ‪Retrograde ejaculation‬‬
‫‪ – TUR syndrome – water intoxication‬בניתוח משתמשים בשטיפה עם נוזל המכיל גליצין‪ .‬סינדרום ‪TUR‬‬
‫קורה כאשר משתמשים בהרבה נוזלים‪ ,‬כאשר שקית השטיפה מונחת במקום גבוה )ולכן הלחץ יותר גבוה(‪ ,‬כאשר‬
‫הערמונית גדולה יותר )ולכן הניתוח ארוך(‪ ,‬כאשר הניתוח נמשך יותר משעתיים או כאשר יש אי‪-‬ספיקה כלייתית‬
‫ברקע‪ .‬זהו נוזל חסר אלקטרוליטים‪ ,‬ולכן מתן יתר יכול לגרום לסימפטומים משמעותיים‪ ,‬ובעיקר לבצקת מוחית‪.‬‬
‫סימפטומים‪:‬‬
‫‪ o‬בלבול וחוסר שקט‬
‫‪ o‬בחילות והקאות‬
‫‪ o‬הפרעות בראייה‬
‫‪ o‬יל"ד וברדיקארדיה‬
‫‪ o‬תת‪-‬ל"ד והפרעות קצב‬
‫‪ o‬היפוולמיה והיפונתרמיה‬
‫כיום יש טכנולוגיה חדשה של כריתה בסליין וכך נמנעת התסמונת‪.‬‬
‫טיפול‪ :‬במקרים קלים נוזלים ופוסיד‪ .‬במקרים קשים מתן סליין היפרטוני‪.‬‬
‫המלצות לטיפול כירורגי‪:‬‬
‫‪ o‬חולים עם סימפטומים בינוניים או חמורים שאינם משתפרים תחת טיפול תרופתי או לא רוצים טיפול‬
‫תרופתי‬
‫‪ o‬חולה המגיע עם סיבוכים ‪ -‬עצירת שתן שחוזרת או מתסבכת‪ ,UTI ,‬המטוריה חוזרת‪ ,‬נפח שארי גבוה‪ ,‬אבנים‬
‫בכיס השתן‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫–‬

‫–‬

‫טיפול במכשירים – ‪:medical devices‬‬
‫‪ – Balloon dilatation‬מנפחים באזור הערמונית‪ ,‬כבר לא משתמשים בזה כי זה לא יעיל לאורך זמן‬
‫‪ – microwave hyperthermia‬מחממים את אזור הערמונית‪ ,‬דבר הגורם לאטרופיה‬
‫סטנט תוך‪-‬פרוסטטי – לשם התגברות על ההצרות‬
‫חימום עושים בחולים שלא רוצים או לא מגיבים לטיפול ולא מעוניינים בניתוח )או שהם בסיכון גבוה(‪ .‬בעקרון‬
‫לא משתמשים בסטנט‪ ,‬אלא בחולים שנמצאים בסיכון גבוה לניתוח שיש להם קטטר קבוע‪.‬‬
‫טיפול תרופתי‪:‬‬
‫חסמי ‪ – 5α-reductase‬יש חסם של ‪ 5αreductase‬סוג ‪) II‬נקרא ‪ (finasteride‬וחסם של ‪ I‬ו‪) II-‬נקרא ‪.(dutasteride‬‬
‫לתרופות לוקח מספר חודשים )‪ (3-6‬לפעול‪ ,‬הן מורידות את רמות הדהידרוטסטוסטרון ב‪ ,70-95%-‬מורידות את‬
‫גודל הערמונית ב‪ ,20-30%-‬מורידות את רמות ה‪ PSA-‬ב‪) 20-30%-‬לכן יש לשים לב לכך בחשד לגידול(‪ ,‬משפרות‬
‫את ה‪ IPSS-‬ב‪ 3-4 -‬נק'‪ ,‬משפרות את הזרם המקסימאלי ב‪ 1.5-2.5 -‬מ"ל לשניה ויש ירידה ב‪ 50% -‬בסיכון‬
‫לעצירת שתן‪ .‬תופעות לוואי הן ירידה בזקפה‪ ,‬ירידה בליבידו‪ ,‬בעיות פליטה‪ .‬היפול ניתן בעיקר לחולים עם תלונות‬
‫בינוניות‪-‬חמורות‪ ,‬עם פרוסטטה גדולה מעל ‪ 30-40‬גר'ץ )שם זה משפיע יותר(‪ .‬התרופה יכולה לעכב את התקדמות‬
‫המחלה‪.‬‬
‫חסמי ‪) α1‬אדרנרגי( – ‪ – alfuzosin, doxazosin, tamsilosin, terazosin‬כל התרופות הן ארוכות טווח ומרפות‬
‫את השריר החלק בבלוטת הערמונית‪ ,‬במוצא השלפוחית ובקופסית הערמונית‪ .‬הן לא משפיעות על נפח ערמונית‪,‬‬
‫‪ PSA‬או התקדמות ‪) BPH‬לעומת התרופות האחרות שכן משפרות את המדדים אלו(‪ .‬ההשפעה של התרופות‬
‫האלו היא תוך מספר ימים‪ ,‬יש שיפור ‪ IPSS‬ב‪ 4-6 -‬נק' וזרם השתן ב‪ 2-3 -‬מ"ל לשניה‪ .‬תופעות לוואי – תת ל"ד‬
‫תנוחתי‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬חולשה כללית‪ ,‬עייפות‪ ,‬גודש באף ו‪) retrograde ejaculation-‬ולכן אין פליטת‬
‫זרע‪ ,‬למרות שיש אורגזמה(‪ .‬נותנים את התרופה לחולים במצב בינוני‪-‬קשה‪ .‬כל התרופות יעילות באותה מידה ויש‬
‫להן את אותן תופעות הלוואי‪.‬‬

‫‪190‬‬

‫כיום התחיל שימוש משולב בשתי סוגי התרופות‪ .‬השילוב מקטין את התקדמות המחלה‪ ,‬הסיכון לעצירת שתן‬
‫והצורך בניתוחים‪ .‬בד"כ מתחילים בחסמי ‪ ,α‬אשר משפיעים מיידית‪ .‬אם אין שיפור מספק או שמחלה חמרה‪,‬‬
‫מוסיפים חסמי ‪5α-reductase‬‬
‫תמציות צמחים – מנגנון הפעולה לא ברור‪ ,‬אין מחקרים שבדקו את יעילותם )יש מחקר אחד שנתן תוצאות‬
‫מעודדות‪ ,‬אבל לא תוצאה חד‪-‬משמעית(‪ .‬כיום התמציות לא מומלצות‪.‬‬

‫‪191‬‬

‫סרטן הערמונית ‪ -‬אפידמיולוגיה‪ ,‬אבחנה וטיפול ‪ -‬ד"ר שטיין‬
‫אפידמיולוגיה‪:‬‬
‫סרטן הערמונית )שהוא אדנוקרצינומה( הינו הגידול הממאיר השכיח ביותר בגברים‪ .‬ההיארעות של סרטן‬
‫הערמונית היא ‪ 140‬ל‪ 100,000 -‬בשנה )יותר מסרטן השד‪ ,‬הריאה‪ ,‬הקולון(‪ ,‬אך התמותה היא יותר נמוכה‬
‫מגידולים אלו‪ .‬הסיכון של יהודים שנולדו בארץ לחלות בסרטן הערמונית יותר גבוה משל יהודים שהגיעו‬
‫ממקומות אחרים‪.‬‬
‫ב‪ 30% -‬מהנתיחות לאחר המוות בגברים מעל גיל ‪ 50‬מוצאים אזורים מיקרוסקופים של סרטן )שנקראים‬
‫‪ .(microscopic incidental finding‬בארה"ב‪ ,‬בכל שנה מתים ‪ 40,000‬איש מסרטן הערמונית‪ .‬כלומר‪ ,‬בבדיקה‬
‫מיקרוסקופית המחלה מאוד שכיחה אך מעטים מתים ממנה‪ .‬לא ברור עד כמה המחלה ממאירה והאם שווה‬
‫לעשות בדיקות סקר עבורה )בדיקת ‪ PSA‬ובדיקה רקטלית(‪ .‬במחקר שעשו באירופה‪ ,‬מצאו סרטן ב‪4.7% -‬‬
‫מהאנשים מעל גיל ‪ 55‬שבהם בדיקת הסקר הייתה חיובית )התחום בספרות הוא ‪ .(2-6%‬לחלק גדול‬
‫מהאוכלוסייה יש סרטן ערמונית שלא ניתן לגלות אותו בבדיקות הסקר‪ ,‬בעיקר מחלה אינדולנטית‪.‬‬
‫להבדיל מבדיקת סקר‪ ,‬גילוי מוקדם הוא מצב שבו החולה מגיע עם תלונה מסויימת )למשל‪ ,‬קשיים במתן שתן(‬
‫ובמסגרת הבדיקות מגלים את הסרטן‪ ,‬אך אין סיכוי גבוה יותר לסרטן בחולה עם תלונות לעומת חולה ללא‬
‫תלונות‪.‬‬
‫אבחנה‪:‬‬
‫אמצעים לגילוי סרטן הערמונית – רמות ‪ PSA‬ובדיקה רקטלית‪ 25% .‬מהגידולים הממאירים של הערמונית‬
‫מתגלים עם ‪ PSA‬תקין ולכן תמיד חייבים לעשות בדיקה רקטלית! אם אחד מהנ"ל לא תקין עושים ביופסיה‬
‫טרנס‪-‬רקטלית של הערמונית‪ .‬את בדיקות הסקר חשוב להתחיל מגיל ‪ ,50‬או מגיל ‪ 45‬באדם עם היסטוריה‬
‫משפחתית‪.‬‬
‫רמות ‪ PSA‬תקינות הן עד ‪ ,4ng/ml‬אבל למעשה זה תלוי בגיל‪ ,‬משום שהרמה עולה עם הגיל‪:‬‬

‫גיל‬

‫ערך עליון תקין‬

‫‪2.5 40-50‬‬
‫‪3.5 50-60‬‬
‫‪4.5 60-70‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪6.5 70-80‬‬
‫יש מספר מדדים שמנסים להעלות את הספציפיות של בדיקת ‪:PSA‬‬
‫צפיפות ‪ – PSA‬יחס ‪ PSA‬לנפח הערמונית )כפי שנמדד ב‪ – (US-‬מעל ‪ 0.15‬הוא יחס חשוד‬
‫דינמיקה של ‪ – PSA‬שינויי ‪ PSA‬לאורך זמן – ‪ PSA‬שעולה מעל ‪ 0.75ng/ml/year‬הוא חשוד‬
‫‪ PSA%‬חופשי – יחס ‪ PSA‬חופשי ל‪ PSA-‬כולל )שזה חופשי ‪ PSA +‬שקשור לחלבונים( – אחוז נמוך מעלה את‬
‫החשד לממאירות‪.‬‬
‫ביופסיה‬
‫בכל חולה עם בדיקה רקטלית לא תקינה נבצע ביופסיה‪ .‬ברמות של מעל ‪ 10‬נבצע לכל חולה ביופסיה‪ ,‬אך בין הערך‬
‫העליון תקין ל‪ 10-‬משתמשים במדדים הנוספים הנ"ל‪ .‬אם אחד המדדים חיובי נבצע ביופסיה‪.‬‬
‫יש לקחת ביופסיות מ‪ 10-12 -‬דגימות מאזורים קבועים‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫סיבוכי ביופסיה‪:‬‬
‫דימום בשתן – ‪24%‬‬
‫דימום בזרע – ‪45%‬‬
‫דימום רקטלי‬
‫כאב לאחר הביופסיה‬
‫חום‬
‫ספסיס – אחוז קטן‪ ,‬אבל נותנים אנטיביוטיקה פרופילקטית‬
‫קיימת שיטה דירוג )‪ (grading‬לפי ‪ – Gleason‬נותנים ציון מ‪ 1 -‬עד ‪ 5‬עפ"י צפיפות הבלוטות‪ ,‬לאזור שהכי מתקדם‬
‫)נראה הכי ממאיר( ולאזור שהכי פחות מתקדם ומסכמים‪ ,‬ומקבלים ציון בין ‪ 2‬ל‪ .10 -‬אם יש סרטן רק בדגימה‬
‫אחת‪ ,‬זה לא אומר שאין מחלה מפושטת‪ .‬אם מספר דגימות הדגימו ממאירות‪ ,‬ברור שהגידול מפושט‪.‬‬
‫‪ – Staging‬רוצים לדעת האם הסרטן מוגבל לערמונית‪ ,‬האם הוא חדר את הקפסולה‪ ,‬האם הוא מערב את ה‪-‬‬
‫‪ ,seminal vesicles‬האם הוא הגיע לבלוטות לימפה והאם יש גרורות בעצם )באגן‪ ,‬בפמור ובעמ"ש(‪.‬‬
‫הבדיקה הכי חשובה שעושים לאנשים עם סרטן הערמונית היא סריקת העצם‪ ,‬משום שאת יתר המדדים מאוד‬
‫קשה לאבחן‪ .‬הכי שכיח שסרטן הערמונית שולח גרורות לעצם‪ ,‬הרבה יותר מאיברים אחרים‪ .‬ברמות ‪ PSA‬של‬
‫‪192‬‬

‫מתחת ל‪ ,20 -‬יעילות ‪ CT‬לצורך ‪ staging‬מוטלת בספק‪ .‬גם יעילות בדיקה רקטלית )‪ (DRE‬היא נמוכה יחסית‪.‬‬
‫‪ PET‬לא יעיל בסרטן הערמונית כי תאי הגידול לא קולטים הרבה גלוקוז‪.‬‬
‫שיטת ‪:TNM‬‬
‫‪ – T1 o‬גידול שגילו בביופסיה‪ ,‬אבל הוא לא נמוש בבדיקה רקטלית‪.‬‬
‫ƒ ‪ – T1a‬גידול שהתגלה לאחר ניתוח להוצאת חלק מהערמונית )בעקבות ‪ (BPH‬בפחות מ‪-‬‬
‫‪ 5%‬מהרקמה‬
‫ƒ ‪ - T1b‬ביותר מ‪ 5% -‬מהרקמה‬
‫ƒ ‪ – T1c‬גידול שנתגלה לאחר ‪ PSA‬גבוה‪.‬‬
‫‪ - T2 o‬גידול שאפשר למשש בבדיקה רקטלית‬
‫ƒ ‪ - T2a‬בדיקה רקטלית שמגלה גידול קטן באונה אחת‬
‫ƒ ‪ - T2b‬בדיקה רקטלית שמגלה גידול גדול באונה אחת‬
‫ƒ ‪ - T2c‬בדיקה רקטלית שמגלה גידול בשתי האונות‬
‫‪- T3 o‬‬
‫ƒ ‪ – T3a‬גידול שפרץ מצד אחד‬
‫ƒ ‪ – T3b‬גידול שפרץ משני הצדדים‬
‫ƒ ‪ – T3c‬גידול שהגיע ל‪seminal vesicles-‬‬
‫הפרוגנוזה היא לפי טבלאות שונות לפי ‪ PSA‬ושלב )‪ .(partin tables‬הטבלה קובעת מה הסיכוי שהגידול מוגבל‬
‫לערמונית עם ‪ PSA‬ו‪ gleason score-‬מסויים‪.‬‬
‫טיפול‪:‬‬
‫ההחלטה על הטיפול נעשית לפי גיל החולה ‪ ,‬תוחלת החיים הצפויה ואיכות החיים הצפויה‪.‬‬
‫‪ – watchful waiting‬אחוז חולים שנמצאו להם גרורות לאחר מספר שנים‪:‬‬
‫‪ Grade‬לאחר ‪ 10‬שנים לאחר ‪ 15‬שנים‬
‫‪1‬‬

‫‪19%‬‬

‫‪40%‬‬

‫‪2‬‬

‫‪42%‬‬

‫‪70%‬‬

‫‪3‬‬

‫‪74%‬‬

‫‪85%‬‬

‫התמותה היא יותר גבוהה ככל שדרגת המחלה יותר גבוהה‪.‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – radical prostatectomy‬בפרוצדורה זו מסירים את כל הערמונית‪ ,‬כולל הקפסולה )בניגוד ל‪.(BPH-‬‬
‫יתרונות‪:‬‬
‫אם הגידול מוגבל לאיבר )לא חדר את קפסולה( זוהי פרוצדורה מרפאת‬
‫מאפשר ‪ staging‬אמיתי – ה‪ staging-‬בבדיקה רקטלית הוא לא אמין ומאוד גס‬
‫טיפול ב‪ BHP-‬אם יש‬
‫הטיפול מוריד את רמות ‪ PSA‬בצורה טובה‬
‫חסרונות‪:‬‬
‫ניתוח רציני – תמותה של ‪0.3%‬‬
‫סיבוכים – אימפוטנציה )מעל ‪ ,(50%‬חוסר יכולת לשלוט על מתן שתן‪ ,PE ,‬פגיעה רקטלית‪ ,‬הצרות של השופכה‬
‫ודימומים משמעותיים‪.‬‬
‫היום בניתוח מנסים לשמר את עצבי הזיקפה כדי למנוע את האימפוטנציה‪ .‬חולה שעבר ניתוח ל‪ BHP-‬יש צורך‬
‫לעקוב אחר ‪) PSA‬כי הניתוח של ‪ BHP‬מסיר רק את החלק הפנימי והגידולים לרוב מתפתחים בהיקף הערמונית‬
‫– בקפסולה(‪.‬‬
‫לאחר ניתוח רמות ‪ PSA‬צריכות לרדת לערך שנמוך מ‪ .0.2ng/ml -‬אם זה לא יורד לערך זה‪ ,‬סימן שיש גרורות‬
‫)כאשר העליה ב‪ PSA-‬היא מוקדמת וזמן הכפלה של ‪ PSA‬קטן משנה( או שיש הישנות מקומית )עליה שמופיעה‬
‫יותר משנתיים לאחר הניתוח וזמן הכפלה גדול משנה(‪ .‬במקרה של הישנות מקומית‪ ,‬יכול לקחת כ‪ 8 -‬שנים עד‬
‫שהמחלה תתקדם ולכן ממתינים או שוקלים קרינה מקומית‪.‬‬

‫‪193‬‬

‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬
‫–‬

‫‪ – radiation therapy‬זהו טיפול יעיל שיכול לרפא‪ .‬תאי הגידול הם ‪ .radiosensitive‬היתרונות של קרינה זה‬
‫שזה יכול לרפא‪ ,‬זה מונע ניתוח וזה טיפול אמבולטורי )ללא אשפוז(‪ .‬החסרונות הן‪:‬‬
‫טיפול ממושך – ‪ 5‬פעמים בשבוע ל‪ 20 -‬דק' במשך ‪ 7‬שבועות‬
‫קשה להעריך ריפוי – יש ירידה משמעותית ב‪ ,PSA -‬אבל לא כמו אחרי ניתוח‪.‬‬
‫אין אפשרות ל‪ staging-‬חד‪-‬משמעי‬
‫לא פותר סימפטומים של ‪BHP‬‬
‫יש יותר חרדה של החולה לאחר הטיפול בגלל שיש לו עדיין את הערמונית‬
‫יש סיבוכים של קרינה – אימפוטנציה‪ ,‬פגיעה רקטלית‪ ,‬פגיעה בשלפוחית השתן )כולל דימומים רבים(